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KR20080090495A - 벤즈이미다졸 단위를 함유한 트리시클릭ｎ-헤테로아릴-카르복스아미드 유도체, 이의 제조 방법 및이들의 치료 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 단위를 함유한 트리시클릭ｎ-헤테로아릴-카르복스아미드 유도체, 이의 제조 방법 및이들의 치료 용도 Download PDF

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KR20080090495A
KR20080090495A KR1020087019041A KR20087019041A KR20080090495A KR 20080090495 A KR20080090495 A KR 20080090495A KR 1020087019041 A KR1020087019041 A KR 1020087019041A KR 20087019041 A KR20087019041 A KR 20087019041A KR 20080090495 A KR20080090495 A KR 20080090495A
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South Korea
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alkyl
formula
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cycloalkyl
alkylene
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KR1020087019041A
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English (en)
Inventor
로랑 뒤브와
야니끄 에바노
뤼끄 에방
까뜨린느 질르
앙드레 마랑다
다비드 마슈니끄
나딸리 라꼬또아리소
Original Assignee
사노피-아벤티스
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Publication date
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Abstract

본 발명은 벤즈 이미다졸 단위를 함유한, 염기 또는 산 부가염 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 트리시클릭 N-헤테로아릴-카르복스아미드 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008055676090-PCT00118
상기 식 중, A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고; P는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함한 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 바이시클릭 헤테로사이클 또는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내고; R1은 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 원자 또는 기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자를 나타내고; R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기를 나타내고; R3은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 원자 또는 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
트리시클릭 N-헤테로아릴-카르복스아미드 유도체, 벤즈이미다졸 단위

Description

벤즈이미다졸 단위를 함유한 트리시클릭 Ｎ-헤테로아릴-카르복스아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들의 치료 용도 {TRICYCLIC N-HETEROARYL-CARBOXAMIDE DERIVATIVES CONTAINING A BENZIMIDAZOLE UNIT, METHOD FOR PREPARING SAME AND THEIR THERAPEUTIC USE}
본 발명은 벤즈이미다졸 단위를 함유한 트리시클릭 N-헤테로아릴카르복스아미드 유도체, 이의 제법 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 TRPV1 (또는 VR1) 유형 수용체와 관련된 시험관내 및 생체내 길항제 또는 효능제 활성을 갖는, 벤즈이미다졸 단위를 함유한 트리시클릭 N-헤테로아릴카르복스아미드로부터 유래된 화합물이다.
본 발명의 주제는 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112008055676090-PCT00001
상기 식 중,
A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
P는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함한 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 바이시클릭 헤테로사이클 또는 바이시클릭 헤테로아릴로서; P는 탄소 원자에 의해 -C(Y)- 기에 연결되며;
단, A가 7-원의 포화 헤테로사이클인 경우, P는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산 기, 1-벤조피란-2-온 기 및 이소인돌 기 이외의 것이고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, C3-C7-시클로알킬티오, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)-C3-C7-시클로알킬, -S(O)-C1-C3-알킬렌- C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C5-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 원자 또는 기이고;
R1의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되며;
단, R1이 P의 질소 원자에 부착된 경우, R1은 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, 시아노, 니트로, SF5, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 티오아릴, 티오헤테로아릴, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6COR7 및 NR6SO2R8 기와 상이하고;
Y는 산소 또는 황 원자이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기이고;
R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 옥시 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 원자 또는 기이거나; 또는
R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, C1-C6-알킬-O-C(O)-, 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-O-C(O)-, 아릴-O-C(O)- 또는 헤테로아릴-O-C(O)- 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 원자 또는 기이고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진 기를 형성하고, NR4R5 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알 킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O), C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 히드록실, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬렌, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴옥시 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
R6 및 R7은 함께, 이들을 수반하는 질소 원자 및 C(O) 기를 포함한 4- 내지 7-원의 락탐을 형성하고;
R8은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
R6 및 R8은 함께, 이들을 수반하는 질소 원자 및 S(O)2 기를 포함한 4- 내지 7-원의 술탐을 형성하고;
R9는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노, NR4R5, R4R5N-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴 옥시 또는 헤테로아릴티오 기이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노, NR4R5 또는 R4R5N-C1-C3-알킬렌 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서,
헤테로사이클 A의 황 원자(들)은 산화 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고;
질소 원자(들)는 산화 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기 위해 사용될 수 있는 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 또는 용매 분자와 함께 연합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 명세서에서, 용어는 하기 의미를 갖는다.
- "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된다.
- "Ct-Cz"는 t 내지 z개의 탄소 원자 (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음)를 가질 수 있는 탄소-기원의 쇄를 의미하는 것으로 의도되며; 예를 들어, C1-C3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소-기원의 쇄이다.
- "알킬"은 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 언급될 수 있다.
- "알킬렌"은 선형 또는 분지형, 포화 2가 알킬 기, 예를 들어 C1 -3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 2가 탄소-기원의 쇄, 보다 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 의미하는 것으로 의도된다.
- "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 언급될 수 있다.
- "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다.
- "알콕시"는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 것인 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
- "플루오로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시 기를 의미하는 것으로 의도된다.
- "티오알킬 또는 알킬티오"는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 것인 -S-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
- "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 아릴 기의 예로는, 페닐 또는 나프틸 기가 언급될 수 있다.
- "헤테로사이클"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8원의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 17-원의 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 기를 의미하는 것으로 의도된다.
모노시클릭 헤테로사이클의 예로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피롤릴 또는 테트라히드로피리디닐 기가 언급될 수 있고;
바이시클릭 헤테로사이클의 예로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸리닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤족사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴 나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로벤조[1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[1,4]티아제피닐 기가 언급될 수 있고;
트리시클릭 헤테로사이클의 예로는, 디히드로이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 디히드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 디히드로티아졸로[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 테트라히드로디아제피노[1,3][1,2-a]벤즈이미다졸릴, 디히드로옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸릴 또는 테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸릴 기가 언급될 수 있다.
- "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 14-원의 방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 기를 의미하는 것으로 의도된다.
모노시클릭 헤테로아릴의 예로는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 기가 언급될 수 있고;
바이시클릭 헤테로아릴의 예로는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티아졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b] 피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐 기가 언급될 수 있고;
트리시클릭 헤테로아릴의 예로는, 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 티아졸로[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸릴, 피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸릴 또는 피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸릴 기가 언급될 수 있다.
- "옥소"는 "=O"를 의미한다.
- "티오"는 "=S"를 의미한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제1 군은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
Figure 112008055676090-PCT00002
상기 식 중,
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; 상기 X는 서로 동일하거나 상이하고, X = N인 갯수는 2개 이하이고;
R1, R2, R3, Y 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R1이 바이사이클의 6-원소 또는 5-원소 단위에 연결되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제2 군은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
Figure 112008055676090-PCT00003
상기 식 중,
R1a는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, NR4R5 또는 니트로 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 원자 또는 기이고;
R1b는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬렌 기이고;
R1b의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고;
R9는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR4R5 또는 아릴티오 기이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노 또는 R4R5N-C1- C3-알킬렌 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, A, X 및 Y는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제3 군은 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
Figure 112008055676090-PCT00004
상기 식 중,
W는
Figure 112008055676090-PCT00005
로부터 선택된 트리시클릭 헤테로사이클 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3, P 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제4 군은 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다.
Figure 112008055676090-PCT00006
상기 식 중,
R1, R2, R3, A 및 P는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제5 군은
R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기이고;
R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 및 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 히드록실 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 원자 또는 기이거나; 또는
R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 및 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-O-C(O)- 또는 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)- 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 원자 또는 기이고;
R1, A 및 P는 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제6 군은
A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3 및 P는 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제7 군은 하기 화학식 Va의 화합물을 포함한다.
Figure 112008055676090-PCT00007
상기 식 중,
A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로 아릴이고;
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; 상기 X는 서로 동일하거나 상이하고, X = N인 갯수는 1개 이하이고;
R1a는 수소 원자, 할로겐 원자, 보다 구체적으로 불소, 브롬 또는 염소, 또는 C1-C6-알킬 기, 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, C1-C6-플루오로알킬 기, 보다 구체적으로 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시 기, 보다 구체적으로 메톡시, C1-C6-티오알킬 기, 보다 구체적으로 SCH3, C1-C6-알킬-S(O)2- 기, 보다 구체적으로 -SO2CH3, NR4R5 기 또는 니트로 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 원자 또는 기이고;
R1b는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, 보다 구체적으로 메틸, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 보다 구체적으로 피리디닐옥시에틸, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 보다 구체적으로 벤질옥시에틸, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 보다 구체적으로 R4R5NC(O)CH2, 아릴, 보다 구체적으로 페닐, 헤테로아릴, 보다 구체적으로 피리디닐, 아릴-C1-C6-알킬렌, 보다 구체적으로 벤질 또는 나프틸메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬렌, 보다 구체적으로 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리디닐프로필, 티아졸릴메틸, 피리미디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 퀴녹살리닐메틸, 푸라닐메틸, 피라지닐메틸 또는 벤조티아졸릴메틸 기이고;
R1b의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자이고;
R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, C1-C6-알킬 기, 보다 구체적으로 메틸, C1-C6-알콕시 기, 보다 구체적으로 메톡시, 또는 히드록실 기로부터 선택된 원자 또는 기이거나; 또는
R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, C1-C6-알킬 기, 보다 구체적으로 메틸, 및 C1-C6-알킬-O-C(O)- 기, 보다 구체적으로 (CH3)3C-O-C(O)-로부터 선택된 원자 또는 기이고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 기, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 모르폴린 기를 형성하고;
R9는 할로겐 원자, 보다 구체적으로 불소 또는 염소, 또는 C1-C6-알킬, 보다 구체적으로 메틸, C1-C6-알콕시, 보다 구체적으로 메톡시, C1-C6-플루오로알킬, 보다 구체적으로 트리플루오로메틸, 아릴, 보다 구체적으로 페닐, 헤테로아릴, 보다 구체적으로 이미다졸릴, NR4R5, 또는 아릴티오, 보다 구체적으로 페닐티오 기이고, 상 기 아릴 기는 하나 이상의 C1-C6-알킬 기, 보다 구체적으로 메틸로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제8 군은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3, 및/또는 A, 및/또는 P 및/또는 Y가 동시에 상기 기에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제9 군은 하기 화학식 I'의 화합물을 포함한다.
<화학식 I'>
Figure 112008055676090-PCT00008
상기 식 중,
A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
P는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유한 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 바이시클릭 헤테로사이클 또는 바이시클릭 헤테로아릴이며;
단, A가 7-원의 포화 헤테로사이클인 경우, P는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산 기 및 1-벤조피란-2-온 기와 상이하고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, C3-C7-시클로알킬티오, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)-C3-C7-시클로알킬, -S(O)-C1-C3-알킬렌-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C5-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 원자 또는 기이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노, NR4R5 또는 R4R5N-C1-C3-알킬렌 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
단, R1이 P의 질소 원자에 부착되어 있는 경우, R1은 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, 시아노, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 티오아릴, 티오헤테로아릴, C1-C6-알 콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6COR7 및-NR6SO2R8 기와 상이하고;
Y는 산소 또는 황 원자이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기이고;
R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 원자 또는 기이거나; 또는
R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2, C1-C6-알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-O-C(O), C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-O-C(O)-, 아릴-O-C(O)- 또는 헤테로아릴-O-C(O)- 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 원자 또는 기이고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진 기이고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)- 또는 C1-C6-플루오로알킬-C(O)- 기를 형성하고;
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-, 아릴-C1-C6-알킬렌- 또는 아릴 기이고;
R8은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-, 아릴-C1-C6-알킬렌- 또는 아릴 기이다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제10 군은 하기 화학식 II'의 화합물을 포함한다.
<화학식 II'>
Figure 112008055676090-PCT00009
상기 식 중,
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; 상기 X는 서로 동일하거나 상이하고, X = N인 갯수는 2개 이하이고;
R1, R2, R3, Y 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같고; R1이 바이사이클의 5- 또는 6-원소 단위에 연결되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제11 군은 하기 화학식 III'의 화합물을 포함한다.
<화학식 III'>
Figure 112008055676090-PCT00010
상기 식 중,
R1a는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 원자 또는 기이고;
R1b는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌- 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬렌- 기이고, 상기 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬 기로 부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 또는 원자로 임의로 치환되고;
R2, R3, A, X 및 Y는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제12 군은 하기 화학식 IV'의 화합물을 포함한다.
<화학식 IV'>
Figure 112008055676090-PCT00011
상기 식 중,
W는
Figure 112008055676090-PCT00012
로부터 선택된 트리시클릭 헤테로사이클 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고,
R1, R2, R3, P 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제13 군은 화학식 V'의 화합물을 포함한 다.
<화학식 V'>
Figure 112008055676090-PCT00013
상기 식 중,
R1, R2, R3, A, P 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제14 군은
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬 기이고;
R1, A, P 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 V' 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 화합물의 제15 군은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3, 및/또는 A, 및/또는 P 및/또는 Y가 동시에 상기 제9 내지 제14 군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이후 내용에서, 용어 "이탈기"는 한쌍의 전자의 이탈과 함께 불균일 결합의 파괴를 통해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 이 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기에는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이 있다. 이탈기의 예 및 이의 제법에 대한 참조는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공된다.
이후 내용에서, 용어 "보호기"는 반응 동안 분자의 부분을 일시적으로 불활성화하기 위해 화학 구조에 일시적으로 혼입될 수 있고, 합성의 추후 단계에서 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호 기의 예 및 이들의 성질과 관련된 참고는 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999]에 제공된다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00014
화합물 I은 화학식 VI의 화합물 (여기서, B는 C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시 또는 아릴-C1-C3-알킬렌옥시 기이고, P, Y 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 화학식 VII의 화합물의 아미드 (여기서, A, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 톨루엔과 같은 용매의 환류에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 VII의 화합물의 알루미늄 아미드는 화학식 VII의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 작용에 의해 제조된다.
화학식 VI의 화합물 (여기서 B는 히드록실 기이고, P, Y 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)로부터 출발하여, 카르복실산 관능기를 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매의 환류에서, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 산 클로라이드와 같은 산 할라이드로 미리 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물 (여기서 B는 염소 원자이고, P, Y 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 화학식 VII의 화합물 (여기서, A, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 얻는다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물 (여기서 B는 히드록실 기이고, P, Y 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)은 커플링제, 예컨대 디알킬카르보이미드, [(벤조트리아졸-1-일)옥시][트리스(피롤리디노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디에틸시아노포스포네이트 또는 당업자들에게 공지된 임의의 기타 커플링제의 존재하에, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물과 커플링될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 VI 및 VII의 화합물 및 기타 시약은, 이들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판 구입가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [R.S. Begunov et al., Russian J. Org. Chem., 2004, 40(11), 1740-1742; V.M. Reddy et al., J. Indian Chem. Soc., 1984, (111), 89-91; K.V.B. Rao et al., Eur. J. Med. Chem., 1981, 16(1), 35-38; R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655; A.R. Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257; Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6), 829-833]).
아릴 또는 헤테로아릴 기 상에서 알킬 기로 C-치환된 화학식 VI 또는 I의 화합물은 예를 들어 문헌에 기재된 방법 (문헌 [A. Furstner et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124(46), 13856; G. Qu guiner et al., J. Org. Chem., 1998, 63(9), 2892]), 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬아연 할라이드의 존재하에 염소와 같은 할로겐 원자로 치환된 상응하는 화학식 VI 또는 I의 화합물 상에서 수행되는, 팔라듐 또는 철과 같은 금속에 의해 촉매화되는 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기 상에서 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴 기로 C-치환된 화학식 VI 또는 I의 화합물은 트리메틸실릴 시아니드, 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산의 존재하에, 예를 들어 브롬 원자로 치환된 상응하는 화학식 VI 또는 I의 화합물에서 수행되는, 팔라듐과 같은 금속에 의해 촉매화되는 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있거나, 또는 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 얻어질 수 있다.
P가 아릴 또는 헤테로아릴 기 상에서 상응하는 치환기 R1로 N-치환된 화학식 VI 또는 I의 화합물은, 뷰흐발트(Buchwald) 방법 (문헌 [S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 11684])에 따라 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라 이드의 존재하에 화학식 VI 또는 I의 상응하는 아민 상에서 수행되는, 구리와 같은 금속에 의해 촉매화되는 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있거나, 또는 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 임의의 다른 방법에 의해 얻어질 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 상에서 NR4R5, NR6COR7 또는 NR6SO2R8 기로 C-치환된 화학식 I 또는 VI의 화합물은, 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 염기, 포스핀 및 팔라듐-기원 촉매의 존재하에 아민, 아미드 또는 술폰아미드와의 각각의 커플링 반응에 의해, 예를 들어 브롬 원자로 치환된 상응하는 화학식 I 또는 VI의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
C(O)NR4R5 기로 치환된 화학식 I 또는 VI의 화합물은 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 시아노 기로 치환된 상응하는 화학식 I 또는 VI의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
-S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기로 치환된 화학식 I 또는 VI의 화합물은 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 티오알킬 기로 치환된 상응하는 화학식 VI 또는 I의 화합물의 산화에 의해 얻어질 수 있다.
NR4R5, NR6COR7 또는 NR6SO2R8 기로 치환된 화학식 VI 또는 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 환원에 이은 아실화 또는 술폰화에 의해 니트로 기로 치환된 상응하는 화학식 VI 또는 I의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
SO2NR4R5 기로 치환된 화학식 VI 또는 I의 화합물은 문헌 [Pharmazie, 1990, 45, 346]에 기재된 바와 유사한 방법에 의해, 또는 문헌에 기재되거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
Y가 황 원자인 화학식 I 또는 VI의 화합물은, 예를 들어, Y가 산소 원자인 상응하는 화학식 I 또는 VI의 화합물과 라우슨 시약(Lawesson's reagent)과 같은 시약의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
R3이 질소에 의해 수반되는 보호기, 예컨대 에톡시카르보닐 기, tert-부틸옥시카르보닐 기 또는 벤질옥시카르보닐 기에 상응하는 화학식 I의 화합물은 당업자들에게 공지된 화학 방법에 따라 탈보호되어, R3이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 주제는, 이의 또다른 측면에 따라서, 또한 x가 a 내지 n인 화학식 VII-x의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00015
아민 VII-b, VII-j, VII-k 및 VII-l은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00016
라세미 형태의 아민 VII-b, VII-j, VII-k 및 VII-l의 제조 방법은 반응식 2에 요약되어 있다. 첫번째 단계에서, 이것은 2-플루오로-5-니트로아닐린 IX을 라세미 아민 VIII으로 치환하는 것으로 이루어진다. 이 반응은, 예를 들어, 용매 없이 2가지 시약을 가열함으로써 수행된다. 이에 따라 얻어진 부가 생성물 X는 추후에 트리플루오로아세트산과 같은 시약 및 과산화수소와 같은 시약의 존재하에 헤테 로사이클 XI로 고리화되며, 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중 용액에서 수행된다 (문헌 [A.R. Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257]에 기재된 방법의 최적화에 의해). R3이 수소 원자와 상이한 것인 경우, 고리화는 위치이성질체의 혼합물을 제공할 수 있다.
화합물 XI (R3 = 히드록실)은, 수소화나트륨과 같은 염기 및 메틸 요오다이드 또는 디메틸 술페이트와 같은 알킬화제의 존재하에, 예를 들어 알킬화에 의해 R3 = 메톡시인 화합물 XII로 전환될 수 있다. 화합물 XI 또는 XII의 니트로 기는 추후에 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된 니트로기의 아민으로의 환원의 임의의 기타 방법에 의해 환원되어 아민 VII-b, VII-j, VII-k 또는 VII-l을 제공한다.
아민 VII-e 및 VII-f는 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00017
아민 VII-e 및 VII-f의 제조 방법은, 첫번째 단계에서, 2-플루오로-5-니트로 아닐린 IX을, 질소 중 하나에서 보호기 G로 치환된 피페라진 XIII으로 치환하는 것으로 이루어진다. 이 반응은, 예를 들어, 용매 없이 2가지 시약을 가열함으로써 수행된다. 이에 따라 얻어진 부가 생성물 XIV은 이후 트리플루오로아세트산 또는 포름산과 같은 시약 및 과산화수소와 같은 시약의 존재하에 헤테로시클릭 화합물 XV로 고리화되며, 이 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중 용액에서 수행된다. 이어서, 헤테로시클릭 화합물 XV은, 예를 들어, G = CO2CH3인 경우 탈보호될 수 있고, 염산과 같은 산의 존재하에 XV의 가수분해는 아민 XVI을 제공하고, 이는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기 및 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제의 존재하에 알킬화되어 헤테로사이클 XVII를 제공할 수 있다. 화합물 XVII의 니트로 기는 이후 환원되어, 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 아민 VII-e을 제공한다. 아민 VII-f은 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서 염화주석과 같은 시약과의 반응에 의해, 예를 들어 G = CO2CH2Ph인 화합물 XV의 니트로 기를 환원시킴으로써 제조된다.
아민 VII-a, VII-c 및 VII-d는 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00018
아민 VII-a는 문헌에 기재된 상응하는 니트로 전구체 XVIII (문헌 [R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655])의 환원에 의해, 예를 들어, 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 제조될 수 있다.
아민 VII-c는 상기 기재된 니트로 전구체 XVIII로부터 2단계로 제조될 수 있다. 중간체 XIX는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기 및 요오드화메틸과 같은 알킬화제를 사용하여 전구체 XVIII로부터 제조된다. 이에 따라 얻어진 화합물 XIX는 이후 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 아민 VII-c로 전환될 수 있다.
아민 VII-d는 상기 기재된 니트로 전구체 XVIII로부터 2단계로 제조될 수 있다. 중간체 XX은 수소화나트륨 및 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 염기를 사용하여 전구체 XVIII로부터 제조된다. 이에 따라 얻어진 화합물 XX은 이후 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지 된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 아민 VII-d로 전환될 수 있다.
아민 VII-g는 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00019
아민 VII-g는 2-요오도-4-니트로클로로벤젠 XXI (문헌 [G.A. Olah, J. Org. Chem., 1993 (58), 3194-3195])로부터 2단계로 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 XXI은 팔라듐 디아세테이트와 같은 촉매, 포스핀, 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 아미노피라진 XXII과 반응시킨다. 이러한 조건 하에, 고리화 생성물 XXIII을 단리하고, 최종적으로 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 아민 VII-g을 얻을 수 있다.
아민 VII-h 및 VII-i는 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00020
2-아미노-5-니트로벤즈이미다졸 XXIV와, 디아세탈 XXV과 같은 시약의 축합은 2개 이성질체의 혼합물인 고리화 생성물 XXVI을 단리하는 것을 가능하게 한다. 헤 테로사이클 XXVI의 니트로 기는 염화주석과의 반응에 의해, 또는 당업자들에게 공지된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 아민 기로 환원될 수 있다. 이에 따라 아민 VII-h 및 VII-i가 얻어진다.
아민 VII-m 및 VII-n은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008055676090-PCT00021
아민 VII-m 및 VII-n은 포름아미드 XXVII (S.L. Chupak, US2006135447)로부터 4개 단계로 제조될 수 있다. 포름아미드 XXVII은 SOCl2와 SO2Cl2의 혼합물과의 반응에 의해 디클로로이민 XXVIII의 형태로 활성화될 수 있다. 화합물 XXVIII은 이후 n = 3 또는 4인 구조 XXIX의 디아민으로 치환되어 구조 XXX의 화합물을 제공할 수 있다. 구조 XXX의 화합물은 이후 팔라듐 디아세테이트와 같은 촉매, 포스핀, 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 트리시클릭 벤즈이미다졸 XXXI로 전환될 수 있다. 차콜-상-팔라듐과 같은 촉매의 존재하의 촉매 수소화에 의해, 또는 당업자들에게 공지된, 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 기타 방법에 의해 XXXI의 니트로 기를 환원시켜 아민 VII-m 또는 VII-n을 얻는 것이 가능해 진다.
하기 표는 본 발명에 따른 화학식 VII의 중간체 화합물의 일부 예에 대한 화학 구조 및 물리적 성질을 나타낸다.
이 표에서,
- 컬럼 "Mp (℃)"는 섭씨 (℃) 단위의 생성물 융점을 나타내고, "NMR"은 NMR 스펙트럼이 실시예에 기재되어 있음을 나타내고;
- "염/염기" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내며, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이다.
Figure 112008055676090-PCT00022
Figure 112008055676090-PCT00023
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 VII의 일부 중간체 화합물의 제법을 기재한다. 예시된 화합물의 번호는 표 1의 번호를 나타낸다. 원소 미량분석, LC-MS (액체 크로마토그래피 - 질량 분광계) 분석, 또는 IR 또는 NMR 스펙트럼은 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 I (화합물 VII-a)
6-아미노-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸
10％ 차콜-상-팔라듐 1 g을 아르곤 하에 메탄올 100 ml 중 2,3-디히드로-6-니트로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655]) 2.7 g (13.22 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄 15 g (0.23 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 현탁액을 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 회수하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올). 감압하에 건조시킨 후에 목적 생성물 0.82 g을 회색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 235-236℃
Figure 112008055676090-PCT00024
실시예 II (화합물 VII-b)
6-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
II-1. 2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-니트로아닐린
2-플루오로-5-니트로아닐린 5 g (32.03 mmol) 및 2-메틸피롤리딘 (라세미) 4.9 ml (48.04 mmol)를 스크류 반응기에 넣었다. 반응기를 막고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 100 ml 및 디클로로메탄 100 ml로 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 다음 반응에서와 같이 사용하였다.
II-2. 2,3-디히드로-1-메틸-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
과산화수소 35％ 수용액 2 ml (22.6 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중 이전 단계에서 얻어진 2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-니트로아닐린 1 g (4.52 mmol)과 트리플루오로아세트산 4 ml (51.92 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 디클로로메탄 100 ml 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 100 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 오일 (0.89 g)을 다음 반응에서와 같이 사용하였다.
II-3. 6-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (VIIb)
에탄올 15 ml와 1 N 염산 수용액 1 ml의 현탁액 중, 이전 단계에서 얻어진 2,3-디히드로-1-메틸-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 0.25 g (1.15 mmol)과 10％ 차콜-상-팔라듐 10 mg의 혼합물을 4시간 동안 상온에서 수소 4 bar 하에서 교반하였다. 상기 기간 후에, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 디클로로메탄 100 ml와 30％ 수산화나트륨 수용액 100 ml로 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄-메탄올)로 정제하였다. 감압하에 건조시킨 후에 목적 생성물 0.133 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 168-172℃
Figure 112008055676090-PCT00025
실시예 III: 6-아미노-2,3-디히드로-3-메틸-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-c)
III-1. 2,3-디히드로-3-메틸-6-니트로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XIX)
테트라히드로푸란 10 ml 중 2,3-디히드로-6-니트로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655]) 0.1 g (0.49 mmol)을 아르곤 하에 테트라히드로푸란 5 ml 중 60％ 수소화나트륨 0.023 g (0.59 mmol)의 20℃에서 교반된 현탁액에 첨가하였다. 20℃에서 45분 동안 교반한 후에, 요오도메탄 30 ㎕ (0.54 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 기간 후에, 반응 혼합물을 물 100 ml에 부은 다음, 디클로로메탄 30 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감 압하에 농축하였다. 이에 따라 목적 생성물 XIX 0.1 g을 황색 고체 형태로 수득하고, 이를 추후 합성에서와 같이 사용할 것이다.
융점 (염기): 208-209℃.
III-2. 6-아미노-2,3-디히드로-3-메틸-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-c)
10％ 차콜-상-팔라듐 0.5 g을 아르곤 하에 메탄올 70 ml 중 이전 단계에서 제조된 화합물 XIX 0.81 g (3.71 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄 10 g (0.153 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 이후 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄-메탄올)로 정제하였다. 감압하에 건조시킨 후에 목적 생성물 0.26 g을 회색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 185-190℃
Figure 112008055676090-PCT00026
실시예 IV: 6-아미노-2,3-디히드로-3-tert-부톡시카르보닐-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-d)
IV-1. 6-니트로-2,3-디히드로-3-tert-부톡시카르보닐-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XX):
2,3-디히드로-6-니트로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655]) 13.9 g (57.86 mmol)을 테트라히드로푸란 482 ml 중 60％ 수소화나트륨의 3.47 g (86.8 mmol)의 20℃에서 아르곤 하에 교반된 현탁액에 여러 단계에서 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 15.1 ml (65.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 상기 기간 후에, 반응 혼합물을 물 50 ml에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 이에 따라 목적 생성물 XX 14.31 g을 황색 고체의 형태로 수득하고, 이를 다음 합성에서와 같이 사용할 것이다.
융점 (염기): 222-224℃
IV-2. 6-아미노-2,3-디히드로-3-tert-부톡시카르보닐-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-d):
에탄올 150 ml 중 화합물 XX 0.1 g (0.33 mmol)과 10％ 차콜-상-팔라듐 0.5 g의 현탁액을 20℃에서 수소 5 bar 하에 4시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후에, 생성된 에탄올계 용액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 목적 생성물 70 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 198-200℃
Figure 112008055676090-PCT00027
실시예 V: 7-아미노-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-e)
V-1. 2-[4-(에톡시카르보닐)피라진-1-일]-5-니트로아닐린 (화합물 XIV, G = CO2Et):
2-플루오로-5-니트로아닐린 10 g (64.06 mmol)과 N-(에톡시카르보닐)피페라진 20.08 ml (137.72 mmol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 기간 후에, 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 아세트산 5 ml를 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 건조시켰다. 이에 따라 목적 생성물 18.5 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00028
V-2. 3-에톡시카르보닐-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2a]벤즈이미다졸 (화합물 XV, G = CO2Et):
35％ 과산화수소 수용액 15 ml (169.5 mmol)를 이전 단계에서 얻어진 화합물 XIV 17 g (57.76 mmol)과 포름산 60 ml (51.92 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열한 다음, 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 디클로로메탄 200 ml와 중탄산칼륨 포화 수용액 300 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 발포체를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 화합물 3.9 g을 고체 형태로 단리하고, 이를 다음 합성에서와 같이 사용할 것이다.
V-3. 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XVI)
6 N 염산 100 ml 중 이전 단계에서 얻어진 화합물 XV 3.9 g (13.44 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 상기 기간 후에, 냉각된 용액을 진한 수산화나트륨의 연속 첨가에 의해 pH > 9가 되게 한 다음, 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 150 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 화합물 0.3 g을 고체의 형태로 단리하고, 이를 다음 합성에서와 같이 사용할 것이다.
Figure 112008055676090-PCT00029
V-4. 3-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XVII)
요오도메탄 20 ㎕ (1.65 mmol) 중 이전 단계에서 얻어진 화합물 XVI 0.3 g (1.37 mmol)을 아르곤 하에 테트라히드로푸란 15 ml 중 60％ 수소화나트륨 0.07 g (1.65 mmol)의 20℃에서 교반된 현탁액에 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 기간 후에, 반응 혼합물을 물 100 ml에 부은 다음, 디클로로메탄 30 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 이에 따라 목적 생성물 XVII 0.13 g을 수득하고, 다음 합성에서와 같이 사용할 것이다.
Figure 112008055676090-PCT00030
V-5. 7-아미노-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-e)
이전 단계에서 얻어진 화합물 XVII 0.13 g (0.56 mmol), 10％ 차콜-상-팔라듐 0.2 g 및 포름산암모늄 5 g (79.36 mmol)의 현탁액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거한 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 목적 생성물 80 mg을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00031
실시예 VI: 7-아미노-3-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-f)
VI-1. 2-[4-(벤질옥시카르보닐)피라진-1-일]-5-니트로아닐린 (화합물 XIV, G = CO2CH2Ph):
2-플루오로-5-니트로아닐린 9.44 g (60.5 mmol)과 N-(벤질옥시카르보닐)피페라진 24.98 ml (130.08 mmol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 기간 후에, 혼합물을 디클로로메탄 200 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 탄산칼륨 포화 수용액 및 물 50 ml (3회)로 연속 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 8.6 g을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00032
VI-2. 3-벤질옥시카르보닐-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XV, G = CO2CH2Ph):
35％ 과산화수소 수용액 17.7 ml (0.2 mol)를 이전 단계에서 얻어진 2-[4-(벤질옥시카르보닐)피라진-1-일]-5-니트로아닐린 8.6 g (24.13 mmol)과 포름산 34.4 ml (29.4 mmol)의 0℃에서 교반된 용액에 2시간 내에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 및 12시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 얼음 300 g 상에 부었다. 암모니아 수용액을 첨가함으로써 매질의 pH를 8로 조정한 다음, 디클로로메탄 200 ml로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 얻고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 1.2 g을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00033
VI-3. 7-아미노-3-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-f)
염화주석 이수화물 7.68 g (34.06 mmol)을 디메틸포름아미드 56 ml 중 이전 단계에서 얻어진 화합물 XV 2 g (5.68 mmol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 2.6 g (8.85 mmol)의 용액에 여러 단계로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축하고 물 100 ml로 용해시켰다. 이에 따라 얻어진 용액의 pH를 수성 암모니아 용액을 첨가함으로써 9로 조정하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 50 ml로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 1.45 g을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00034
실시예 VII: 7-아미노피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-g)
VII-1. 7-니트로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 XXIII):
무수 톨루엔 20 ml 중 2-요오도-4-니트로클로로벤젠 XXI (문헌 [G.A. Olah, J. Org. Chem., 1993 (58), 3194-3195]) 0.6 g (2.12 mmol), 2-아미노피라진 XXII 0.2 g (2.1 mmol), 탄산세슘 2.8 g (8.5 mmol), 크산트포스(Xantphos)® (9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐) 0.15 g (0.25 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 30 mg (0.13 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 기간 후에, 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 디클로로메탄 350 ml와 물 200 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액 100 ml로 세척하고, 황산마그 네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 목적 생성물 0.23 g을 여과로 회수되는 침전물의 형태로 단리하였다. 여액을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 생성물 추가 25 mg을 단리하였다.
VII-2. 7-아미노피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-g)
에탄올 100 ml 중 이전 단계에서 얻어진 7-니트로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 0.22 g (1.03 mmol), 레이니 니켈(Raney nickel) 0.5 g 및 히드라진 일수화물 0.1 ml (2.05 mmol)의 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 목적 생성물 0.16 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00035
실시예 VIII: 7-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-h) 및 8-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-i)
VIII-1. 7-니트로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 및 8-니트로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 (화합물 XXVI)
에탄올 50 ml와 진한 염산 2 ml 중 2-아미노-5-니트로벤즈이미다졸 (문헌 [J. Med. Chem., 1995, 38(20), 4098-4105]) 2 g (11.2 mmol)과 1,1,3,3-테트라에톡시프로판 3.6 ml (15 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 베이지색 침전물 1.97 g을 여과로 회수하고, 감압하에 건조시켰다. 이성질체의 혼합물을 수득하 고, 이를 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
VIII-2. 7-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-h)
물 4 ml 중 염화주석 이수화물 4.5 g (19.95 mmol)을 진한 염산 8 ml 중 이전 단계에서 제조된 화합물 XXVI 1 g (3.99 mmol)의 혼합물의 100℃로 가열된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 매질의 pH를 30％ 암모니아 수용액의 연속 첨가에 의해 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 다음, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 7-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸을 오렌지색 고체의 형태로 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00036
VIII-3. 8-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-i)
실시예 VIII-2에 기재된 추출 동안, 불용성 물질이 수성상 중에 침전되었다. 이 불용성 물질을 소결 유리 상에서 여과로 회수하고, 이는 화합물 VII-i에 상응하는 오렌지색 고체 0.13 g을 단리하는 것을 가능하게 한다.
Figure 112008055676090-PCT00037
실시예 IX: 6-아미노-2,3-디히드로-3-히드록시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-j) 및 6-아미노-2,3-디히드로-2-히드록시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이 미다졸 히드로클로라이드 (화합물 VII-k)
IX-1. 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-니트로아닐린
실시예 II-1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 2-플루오로-5-니트로아닐린 3 g (19.22 mmol) 및 3-히드록시피롤리딘 1.76 ml (21.14 mmol)로부터 출발하여, 목적 화합물 2 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
IX-2. 2,3-디히드로-3-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 및 2,3-디히드로-2-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
실시예 II-2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 얻어진 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-니트로아닐린 2 g (7.7 mmol)으로부터 출발하여, 2,3-디히드로-3-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸에 상응하는 황색 고체 48 mg 및 2,3-디히드로-2-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸에 상응하는 황색 고체 280 mg을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 수득하였다.
IX-3. 6-아미노-2,3-디히드로-3-히드록시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-j)
실시예 VII-2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 단계 IX-2에서 제조된 2,3-디히드로-3-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 0.13 g (0.56 mmol)으로부터 출발하여, 목적 아민 0.1 g을 갈색 고체의 형태로서 단리하였다 (이 경우, 반응 혼합물을 20℃에서 2일 동안 교반함).
Figure 112008055676090-PCT00038
IX-4. 6-아미노-2,3-디히드로-2-히드록시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 (화합물 VII-k)
에탄올 15 ml와 1 N 염산 2 ml 중 단계 IX-2에서 얻어진 2,3-디히드로-2-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 0.3 g (1.36 mmol)과 10％ 차콜-상-팔라듐 100 mg의 혼합물을 20℃에서 수소 4 bar 하에 몇시간 동안 교반하였다. 상기 기간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 완충제 상에서 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고, 목적 생성물 0.35 g을 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00039
실시예 X: 6-아미노-2,3-디히드로-2-메톡시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-l)
X-1. 2,3-디히드로-2-메톡시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
테트라히드로푸란 5 ml 중 2,3-디히드로-2-히드록시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (실시예 IX의 단계 IX-2) 0.28 g (1.28 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 10 ml 중 60％ 수소화나트륨 0.2 g (5 mmol)의 아르곤 하에 20℃에서 교반된 현탁액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 디메틸 술페이트 0.24 ml (2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 70 mg을 발포체 형태로 단리하였다.
X-2. 6-아미노-2,3-디히드로-2-메톡시-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-l)
실시예 VII-2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 2,3-디히드로-2-메톡시-6-니트로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 0.185 g (0.79 mmol)으로부터 출발하여, 목적 생성물에 상응하는 베이지색 고체 60 mg을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00040
실시예 XI: 7-아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 VII-m)
XI-1. N-(2-브로모-5-니트로페닐)포름이미도일 디클로라이드 (XXVIII)
티오닐 클로라이드 12 ml (164 mmol)와 술푸릴 클로라이드 4.5 ml (56 mmol) 중 N-(2-브로모-5-니트로페닐)포름아미드 XXVII 5 g (20.4 mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 회색 고체 5.3 g을 수득하고, 이를 다음 합성에서와 같이 사용할 것이다.
XI-2. N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(1-메틸-1H-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일리덴)아민 (XXX)
테트라히드로푸란 30 ml 중 중간체 XXVIII 5.3 g (17.8 mmol)의 현탁액을 테트라히드로푸란 50 ml 중 N-메틸-1,3-프로판디아민 (XXIX, n = 3) 10.5 ml (0.1 mol)의 0℃에서 교반된 용액에 여러 단계에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 물 200 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 염화나트륨 포화 수용액 100 ml로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라, 목적 생성물 XXIX 0.72 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
XI-3. 4-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 (XXXI)
톨루엔 20 ml 중 중간체 (XXX) 0.72 g (2.3 mmol), 크산트포스® (9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐) 0.16 g (0.28 mmol), 탄산세슘 1.5 g (4.6 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 30 mg (0.14 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 기간 후에, 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 XXXI 0.44 g을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00041
XI-4. 7-아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 VII-m)
히드라진 일수화물 0.2 ml (3.8 mmol)를 화합물 XXX 0.44 g (1.89 mmol) 및 레이니 니켈 0.3 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 완충제 상에서 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 VII-m 0.36 g을 단리하였다. 이소프로판올 중 염산 0.1 N 용액 50 ml 중에 용해시키고 감압하에 얻어진 용액을 농축함으로써 화합물을 히드로클로라이드의 형태로 임의로 단리할 수 있다. 이에 따라 아민 VII-m의 히드로클로라이드를 단리하였다.
Mp (HCl 1:1): 335-340℃
Figure 112008055676090-PCT00042
실시예 XII: 8-아미노-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-5-H-[1,3]디아제피노[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 VII-n)
화합물 VII-n을 실시예 XIII에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 중간체 XXVIII 및 XXIX (n = 4)를 사용하여 제조하였다.
Mp (2HCl): 330-336℃
Figure 112008055676090-PCT00043
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 단지 설명하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 표 2, 3 및 4에서의 번호를 나타낸다. 원소 미량분석, LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분석계) 분석, 및 IR 또는 NMR 스펙트럼은 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1 (표 2의 화합물 1)
N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
1.1 에틸 5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 톨루엔 15 ml 중 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘 5.5 g (21.72 mmol)의 용액을 아르곤 하에 20℃에서 톨루엔 200 ml 중 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 3 g (14.48 mmol), 4-피리딜카르비놀 2.37 g (21.72 mmol) 및 n-트리부틸포스핀 5.45 ml (21.72 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이에 따라 목적 생성물 3.2 g을 단리하고, 이를 다음 합성에서와 같이 사용하였다.
1.2 N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1)
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.26 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Saunders et al., J. Chem. Soc., 1955, 3275-3287]) 0.376 g (2.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 교반을 유지하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 단계 1.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 첨가하였다. 수성상 pH를 9로 조정하였다. 여과에 의해 회수된 불용성 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올). 이에 따라 정제된 생성물을 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물으로부터 재결정하였다. 감압하에 건조시킨 후에 백색 고체 0.41 g을 수득하였다.
융점 (염기): 292-293℃
Figure 112008055676090-PCT00044
실시예 2 (표 2의 화합물 2)
N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
2.1 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
디메틸포름아미드 50 ml 중 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.035 g (5 mmol), 3-플루오로벤질 클로라이드 0.865 g (6 mmol) 및 탄산칼륨 1.38 g (10 mmol)의 현탁액을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수와 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 침전에 의해 분리한 후에, 유기상을 분리한 다음, 물 200 ml에 이어 염화나트륨 포화 용액 200 ml로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 오일 0.97 g을 수득하고, 이 오일을 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
2.2 N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 2)
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.43 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Saunders et al., J. Chem. Soc., 1955, 3275-3287]) 0.426 g (2.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.6 g (1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 12시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 첨가하였다. 수성상의 pH를 pH 9로 조정하였다. 불용성 물질을 여과로 회수하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄-메탄올)로 정 제하였다. 이에 따라 정제된 생성물을 메탄올로부터 재결정하였다. 감압하에 건조시킨 후에 백색 고체 0.46 g을 수득하였다.
융점 (염기): 286-287℃
Figure 112008055676090-PCT00045
실시예 3 (표 2의 화합물 3)
N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
3.1 에틸 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
에틸 피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (WO2004101563) 2 g (10 mmol)을 20℃에서 교반된 DMF 50 ml 중 수소화나트륨 0.44 g (11 mmol)의 현탁액에 부분씩 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후에, 벤질 브로마이드 2.1 g (12 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후 물 150 ml 및 에틸 에테르 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 에테르 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헵탄과 디클로로메탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 2.3 g을 단리하였다.
융점 = 71-72℃.
3.2 N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤 질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 3)
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.1 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 20 ml 중 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Saunders et al., J. Chem. Soc., 1955, 3275-3287]) 0.32 g (1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 3.1에서 얻어진 에틸 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.4 g (1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 물 150 ml, 수산화나트륨 35％ 수용액 2방울 및 디클로로메탄 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올-디클로로메탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 생성물 0.55 g을 단리하고, 이 생성물을 에탄올로부터 재결정하여, 진공하에 건조시킨 후에 목적 화합물 0.45 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 = 233-235℃
Figure 112008055676090-PCT00046
실시예 4 (표 2의 화합물 4)
N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-5-트리플 루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
4.1 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
벤질 알콜 0.58 g (5.23 mmol), 트리페닐포스핀 1.4 g (5.23 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 0.94 g (5.23 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 45 ml 중 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Nazare, M. et al., Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528]) 0.9 g (3.5 mmol)의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
융점 = 72-73℃.
4.2 N-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 4)
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 0.65 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 20 ml 중 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Saunders et al., J. Chem. Soc., 1955, 3275-3287]) 0.19 g (1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 4.1에서 얻어진 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.3 g (0.86 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 물 150 ml, 수산화나트륨 35％ 수용액 2방울 및 디클로로메탄 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 함치고, 물 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올-디클로로메탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 생성물 0.4 g을 단리하고, 이 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 진공하에 건조시킨 후에, 목적 화합물 0.35 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 = 241-243℃
Figure 112008055676090-PCT00047
실시예 5 (표 2의 화합물 5)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.26 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.35 g (2.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 1.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 부었다. 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 불용성 물질을 여과로 회수하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올). 이에 따라 정제된 생성물을 디클로로메탄-헵탄 혼합물로부터 재결정하였다. 감압하에 건조시킨 후에 백색 고체 0.23 g을 수득하였다.
융점 (염기): 266-267℃
Figure 112008055676090-PCT00048
실시예 6 (표 2의 화합물 6)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.43 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.39 g (2.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.6 g (1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 부었다. 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 불용성 물질을 여과로 회수하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올 ). 이에 따라 정제된 생성물을 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물로부터 재결정하였다. 백색 고체 0.45 g을 감압하에 건조시킨 후에 수득하였다.
융점 (염기): 256-257℃
Figure 112008055676090-PCT00049
실시예 7 (표 2의 화합물 7)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 0.67 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 20 ml 중 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.185 g (1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 3.1에서 얻어진 에틸 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.25 g (0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 물 150 ml, 수산화나트륨 35％ 수용액 2방울 및 디클로로메탄 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 생성물 0.34 g을 단리하고, 이 생성물을 에탄올로부터 재결 정하여, 진공하에 건조시킨 후에 목적 화합물 0.31 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 = 251-252℃
Figure 112008055676090-PCT00050
실시예 8 (표 2의 화합물 8)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 0.65 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 20 ml 중 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.18 g (1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 4.1에서 얻어진 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.3 g (0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 물 150 ml, 수산화나트륨 35％ 수용액 2방울 및 디클로로메탄 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 물 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올-디클로로메탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 생성물 0.37 g을 단리하고, 이 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 진공하에 건조시킨 후에, 목적 화합물 0.3 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 = 268-270℃
Figure 112008055676090-PCT00051
실시예 9 (표 3의 화합물 148)
N-(피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.19 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 7-아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Begunov et al., Russian J. Org. Chem., 2004, (40), 11, 1694-1696]) 0.348 g (1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 12시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 첨가하였다. 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 불용성 물질을 여과로 회수하고, 제조용 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올). 이에 따라 정제된 생성물을 메탄올로부터 재결정하였다. 감압하에 건조시킨 후에 목적 생성물 0.53 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 261-262℃
Figure 112008055676090-PCT00052
실시예 10 (표 3의 화합물 149)
N-(피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M) 1.51 ml를 아르곤 하에 무수 톨루엔 70 ml 중 7-아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Begunov et al., Russian J. Org. Chem., 2004, (40), 11, 1694-1696]) 0.442 g (2.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 50℃가 되게 하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 1.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-[(피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.6 g (2.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 염산의 빙냉 1 N 용액 20 ml에 첨가하였다. 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 불용성 물질을 여과하고, 정제용 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄-메탄올). 이에 따라 정제된 생성물을 메탄올로부터 재결정하였다. 감압하에 건조시킨 후에 목적 생성물 0.35 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 277-278℃
Figure 112008055676090-PCT00053
실시예 11 (표 3의 화합물 150)
N-(피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
11.1 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
물 50 ml 중 수산화나트륨 펠렛 1.15 g (28.92 mmol)으로부터 제조된 수산화나트륨의 수용액을 에탄올 240 ml 중 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (단계 2.1에서 얻어짐) 7.6 g (24.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 물 200 ml 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 에테르 100 ml로 2회 세척하고, 소량의 진한 염산을 연속 첨가하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 마지막으로 유기상을 물 100 ml로 2회 및 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 50℃에서 감압하에 건조시킨 후에, 목적 생성물 6.4 g을 고체의 형태로 수득하여, 이를 다음 단계에서와 같이 사용할 것이다.
11.2 N-(피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 150)
70％ 순수한 7-아미노피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-h 140 mg (0.532 mmol)을 DMF 5 ml 중 단계 11.1에서 제조된 화합물 0.22 g (0.76 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보이미드 히드로클로라이드 (EDAC) 146 mg (0.76 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 103 mg (0.76 mmol)의 20℃에서 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 물 50 ml에 부었다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 물 20 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 90 mg을 단리하였다.
Mf = 295-298℃
Figure 112008055676090-PCT00054
실시예 12 (표 4의 화합물 154)
N-(2-메톡시피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
화합물 154를, 실시예 11.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 단계 11.1에서 제조된 산 및 6-아미노-2-메톡시피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-l로부터 제조하였다. 이후 생성된 고체를 이소프로판올 중 0.1 N 염산 2.1 ml와 메탄올 1 ml의 혼합물 중에서 고온 조건하에 용해시켰다. 매질을 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 회수하고, 감압하에 건조시켰다. 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드의 형태로 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00055
실시예 13 (표 3의 화합물 151)
N-(피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
화합물 151을, 실시예 12에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 단계 11.1에서 제조된 산 및 7-아미노피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-g로부터 제조하였다.
Figure 112008055676090-PCT00056
실시예 14 (표 2의 화합물 26)
N-(2,3-디히드로-3-메틸이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
화합물 26을, 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 6-아미노-2,3-디히드로-1-메틸이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-c로부터 제조하였다.
Figure 112008055676090-PCT00057
실시예 15 (표 2의 화합물 50)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(퀴놀린-2-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
15.1 에틸 1-[(퀴놀린-2-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
(퀴놀린-2-일)메탄올 0.14 g (0.871 mmol), 트리페닐포스핀 0.228 g (0.871 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 0.151 g (0.871 mmol)을 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 2 ml 중 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Nazare, M. et al., Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528]) 0.15 g (0.581 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물 0.18 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
15.2 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(퀴놀린-2-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 50)
화합물 50을, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 단계 15.1에서 얻어진 화합물 0.18 g (0.45 mmol) 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.094 g (0.541 mmol)으로부터 제조하였다. 이에 따라 목적 생성물 0.22 g을 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00058
실시예 16 (표 2의 화합물 25)
N-(1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
16.1 N-(2-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
상기 화합물을, 실시예 11.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 실시예 11.1에 기재된 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 및 아민 VII-f로부터 제조하였다.
16.2 N-(1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 25)
에탄올 100 ml 중 이전 단계에서 제조된 화합물 1 g (1.69 mmol)과 10％ 차콜-상-팔라듐 0.1 g의 현탁액을 20℃에서 6시간 동안 수소 5.5 bar 하에 교반하였다. 이후 현탁액을 셀라이트 완충제 상에서 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다. 정제된 생성물을 이소프로판올 중 염산 0.1 N 용액 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 고체를 에틸 에테르로부터 연화처리하여, 목적 생성물 0.48 g을 단리하는 것을 가능하게 하였다.
Mp (1HCl) = 276-284℃
Figure 112008055676090-PCT00059
실시예 17 (표 2의 화합물 81)
N-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
화합물 81을, 실시예 6에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 7-아미노-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-e로부터 제조하였다.
Figure 112008055676090-PCT00060
실시예 18 (표 2의 화합물 84)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-(2-벤질옥시에틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드
18.1 에틸 5-플루오로-1-(2-벤질옥시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
2-벤질옥시에탄올 94 ㎕ (0.657 mmol) 및 (시아노메틸렌)트리메틸포스포란 (문헌 [Tet. Lett., 1996, 37, 2459-2462]) 50.4 mg (0.438 mmol)을 톨루엔 2 ml 중 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 68 mg (0.329 mmol)의 20℃에서 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 감 압하에 농축하고, 에틸 에테르 20 ml에 용해시키고, 셀라이트 완충제 상에서 여과하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 황색 오일 99 mg을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00061
18.2 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-(2-벤질옥시에틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 84)
화합물 84를, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(2-벤질옥시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
Mp = 186-187℃
Figure 112008055676090-PCT00062
실시예 19 (표 2의 화합물 82)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-{2-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]에틸}-1H-인돌-2-카르복스아미드
19.1 2-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]에탄올
디메틸포름아미드 3 ml 중 2-브로모에탄올 0.291 ml (4.12 mmol), 2-히드록 시-5-메틸피리딘 0.3 g (2.75 mmol) 및 탄산칼륨 0.85 g (6.18 mmol)의 현탁액을 12시간 동안 환류에서 격렬하게 교반하였다. 이후 혼합물을 물 100 ml로 희석시키고, 디클로로메탄 100 ml로 추출하였다. 유기상을 물 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 다음, 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 생성물을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00063
19.2 에틸 5-플루오로-1-{2-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]에틸}-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 5-플루오로-1-[2-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 중간체를, 실시예 18.1에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 이전 단계에서 제조된 2-(5-메틸피리딘-2-일옥시)에탄올로부터 제조하였다.
19.3 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-{2-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]에틸}-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 82)
화합물 82를, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 얻어진 화합물, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
Mp = 209-210℃
Figure 112008055676090-PCT00064
실시예 20 (표 2의 화합물 83)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-[2-{[(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
20.1 2-[(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시]에탄올
화합물을, 실시예 19.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 2-브로모에탄올 및 2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
20.2 에틸 5-플루오로-1-[2-{[(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
이 중간체를, 실시예 18.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트, 및 이전 단계에서 제조된 2-[[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시]에탄올로부터 제조하였다.
20.3 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-[2-{[(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 83)
화합물 83을, 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-[2-[[(5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시]에틸]-1H- 인돌-2-카르복실레이트, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
[MH]+ = 524
Figure 112008055676090-PCT00065
실시예 21 (표 2의 화합물 127)
N-(3,4-디히드로-1H-옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
21.1 2-아미노-3-요오도-5-플루오로피리딘
2-아미노-5-플루오로피리딘 5 g (44.6 mmol), 은 술페이트 13.9 g (44.6 mmol) 및 에탄올 400 ml를 자기 교반기를 장착한 500 ml 2-목 플라스크에 도입하였다. 이후 분말 요오드 11.31 g (44.6 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (200 ml)와 탄산나트륨 (200 ml) 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 분리 후에, 유기상을 나트륨 티오술페이트 25％ 수용액 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출 하였다. 목적 생성물 2.67 g (11.22 mmol)을 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00066
21.2 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
단계 5.1에서 얻어진 2-아미노-3-요오도-5-플루오로피리딘 0.5 g (2.10 mmol), 피루브산 0.55 g (6.3 mmol), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 0.71 g (6.3 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 15 ml를 자기 교반기가 장착된 25 ml 밀봉 튜브에 도입하고, 아르곤을 살포하였다. 몇분 후에, 팔라듐 아세테이트 0.05 g (0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속 교반하고, 20분 동안 아르곤을 살포한 다음, 신속하게 밀봉하고 2시간 30분 동안 100℃가 되게 하였다. 냉각된 용액을 감압하에 농축하였다. 이후 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (75 ml)에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척한 다음, 수산화나트륨 2 N 수용액 50 ml로 2회 추출하였다. 염기성 수성상을 합치고, 0℃로 냉각시킨 다음, 염산 (pH 3)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 매질을 에틸 아세테이트 (4 × 50 ml)로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물 0.158 g (0.88 mmol)을 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112008055676090-PCT00067
21.3 에틸 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
단계 21.2에서 얻어진 산 0.2 g (1.11 mmol) 및 에탄올 10 ml를 자기 교반기가 장착된 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 진한 황산 1 ml를 반응 혼합 물에 첨가하고, 이후 이것을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각된 용액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 생성물을 수산화나트륨의 일반 수용액 (2 × 10 ml), 물 (10 ml) 및 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물 0.21 g을 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00068
21.4 에틸 1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
에틸 1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를, 실시예 4.1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 벤질 알콜 및 이전 단계에서 제조된 에틸 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Mp = 74-75℃.
21.5 N-(3,4-디히드로-1H-옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 127)
화합물 127을, 실시예 4.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 기재된 에틸 1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트, 및 7-아미노모르폴리노[4,3-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Mullock, E.B., J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6), 829-833])로부터 제조하였다.
Mp = 231-232℃
Figure 112008055676090-PCT00069
실시예 22 (표 2의 화합물 128)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
화합물 128을, 실시예 4.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 실시예 21.4에 기재된 에틸 1-벤질-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
Mp = 259-260℃
Figure 112008055676090-PCT00070
실시예 23 (표 2의 화합물 129)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
23.1 3-아미노-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘
요오드 1.56 g (6.17 mmol)을 에탄올 40 ml 중 3-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘 1 g (6.17 mmol)과 은 술페이트 1.25 g (6.17 mmol)의 아르곤 하에 20℃ 에서 교반된 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 18시간 동안 계속 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 100 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 수산화나트륨 5％ 수용액 20 ml, 물 40 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 차례로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 다음, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 헵탄-에틸 아세테이트). 이에 따라 목적 생성물 1.17 g을 단리하고, 이 생성물을 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
23.2 5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산
단계 23.1에서 얻어진 3-아미노-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 0.5 g (1.74 mmol), 피루브산 0.45 g (5.21 mmol), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 0.51 ml (5.21 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 10 ml를 아르곤 하에 밀봉 튜브에 도입하였다. 용액을 몇분 동안 탈기시킨 다음, 팔라듐 아세테이트 0.19 g (0.87 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 전체를 130℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각된 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 수산화나트륨 2 N 수용액 50 ml으로 2회 연속 추출하였다. 염기성 수성상을 합치고, 0℃로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 50 ml로 4회 추출하였다. 이러한 유기상을 합치고, 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성물 0.22 g을 수득하고, 이 생성물을 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
23.3 에틸 5-(트리플루오로메틸)피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이 트
진한 황산 1 ml (18.71 mmol)를 에탄올 10 ml 중 단계 23.2에서 얻어진 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 0.2 g (0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류에서 20시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄 50 ml로 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 ml, 물 40 ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20 ml로 차례로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성물 0.19 g을 수득하고, 이 생성물을 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
23.4 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트를, 실시예 4.1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 벤질 알콜 및 이전 단계에서 제조된 화합물로부터 제조하였다.
23.5 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 129)
화합물 129를, 실시예 4.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 기재된 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
Mp = 251-252℃
Figure 112008055676090-PCT00071
실시예 24 (표 2의 화합물 130)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
24.1 에틸 1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 9.18 g (36.02 mmol)을 15분 내에 톨루엔 150 ml 중 에틸 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 21.3) 5 g (24.02 mmol), (피리딘-4-일)메탄올 3.97 g (36.02 mmol) 및 트리부틸포스핀 7.5 g (36.02 mmol)의 20℃에서 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 완충제 상에서 여과하고, 감압하에 농축한 다음, 디클로로메탄 100 ml에 용해시켰다. 유기 용액을 탄산칼륨 5％ 수용액 50 ml로 2회 및 이어서 물 50 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하였다. 이에 따라 목적 에스테르 4.5 g을 단리하였다.
Mp = 120-121℃.
24.2 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 130)
화합물 130을, 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 기재된 에틸 1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트, 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259])로부터 제조하였다.
Mp = 283-285℃
Figure 112008055676090-PCT00072
실시예 25 (표 2의 화합물 131)
N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
25.1 에틸 1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
실시예 24.1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 23.3) 5 g (18.4 mmol) 및 (피리딘-4-일)메탄올 3.04 g (27.6 mmol)을 사용하여, 목적 화합물 4.2 g을 단리하였다.
Mp = 130-131℃
25.2 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-[(피리딘-4-일)메틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 131)
실시예 24.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 이전 단계에서 얻어진 화합물 0.3 g (0.86 mmol) 및 6-아미노-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259]) 0.178 g (1.03 mmol)을 사용하여, 목적 화합물 0.25 g을 백색 고체의 형태로 단리하였다.
Mp = 270-271℃
Figure 112008055676090-PCT00073
실시예 26 (표 2의 화합물 132)
N-(4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
화합물 132를, 실시예 11.2와 유사한 방법에 따라, 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 0.312 g (1.09 mmol) 및 7-아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-m 0.22 g (1.09 mmol)으로부터 제조하였다. 목적 생성물 0.41 g을 담황색 고체의 형태로 단리하였다. 화합물을 이소프로판올 중 염산 0.1 N 용액 50 ml 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 감압하에 농축하고, 이에 따라 화합물 139를 히드로클로라이드의 형태로 단리하였다.
Mp (HCl 1:1) = 343-349℃
1H NMR (DMSO D6), δ (ppm):
실시예 27 (표 2의 화합물 24)
N-(3,4-디히드로-1H-옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸-7-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
화합물 24를, 실시예 4.2에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 실시예 4.1에 기재된 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트와 7-아미노옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Mullock, E.B., J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6), 829-833])의 반응에 의해 제조하였다.
Mp = 236-237℃
Figure 112008055676090-PCT00074
실시예 28 (표 2의 화합물 15)
N-(3,4-디히드로-1H-옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸-7-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
화합물 15를, 실시예 6에 기재된 바와 유사한 방법에 따라, 단계 2.1에서 얻어진 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트와 7-아미노옥사지노[1,4][4,3-a]벤즈이미다졸 (문헌 [Mullock, E.B., J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6), 829-833])의 반응에 의해 제조하였다.
Mp = 216-217℃
Figure 112008055676090-PCT00075
실시예 29 (표 2의 화합물 133)
N-[2,3-디히드로-3-(tert-부톡시카르보닐)이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일]-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
화합물 133을, 실시예 11에 기재된 방법에 따라, 6-아미노-2,3-디히드로-1-tert-부톡시카르보닐이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸 VII-d 및 에틸 1-벤질-5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (23.4)로부터 제조하였다.
Mp = 169-174℃
Figure 112008055676090-PCT00076
실시예 30 (표 2의 화합물 137)
N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸-6-일)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
디에틸 에테르 중 2 M 염산 10 ml 중 화합물 133 (실시예 29) 0.18 g (0.31 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 기간 후에, 목적 생성물 137을 황색 침전물을 여과하고 이를 감압하에 건조시킴으로써 단리하였다.
Figure 112008055676090-PCT00077
하기 표 2, 3 및 4는 본 발명에 따른 일부 화합물의 예의 화학 구조 및 물성을 설명하는 것이다.
표에서,
- 컬럼 "G1"은 왼쪽부터 오른쪽으로 읽는 원자 또는 원자의 기를 나타내고;
- 컬럼 "Mp (℃) 또는 [MH]+"는 섭씨 (℃) 단위의 생성물 융점, 또는 화학 이온화 후 질량 분석계에 의해 얻어진 피크를 제공하고;
- 컬럼 "염/염기"에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내며, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이고;
- "CH3"은 메틸 기에 상응하고, "CF3"은 트리플루오로메틸 기에 상응하고, "Et"는 에틸 기에 상응하고, "t-Bu"는 tert-부틸 기에 상응하고, "i-Pr"은 이소프로필 기에 상응하고, "벤질"은 페닐메틸 기에 상응한다.
Figure 112008055676090-PCT00078
Figure 112008055676090-PCT00079
Figure 112008055676090-PCT00080
Figure 112008055676090-PCT00081
Figure 112008055676090-PCT00082
Figure 112008055676090-PCT00083
표로부터의 일부 실시예의 NMR 데이타는 예를 들어 하기와 같이 나타낸다.
화합물 9의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00084
화합물 10의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00085
화합물 11의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00086
화합물 12의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00087
화합물 13의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00088
화합물 14의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00089
화합물 17의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00090
화합물 18의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00091
화합물 49의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00092
화합물 136의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00093
화합물 138의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00094
화합물 139의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00095
화합물 143의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00096
화합물 144의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00097
화합물 145의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00098
화합물 146의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00099
Figure 112008055676090-PCT00100
Figure 112008055676090-PCT00101
표로부터의 일부 화합물의 NMR 데이타는 예를 들어 하기에 나타낸다.
화합물 152의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00102
화합물 153의 NMR:
Figure 112008055676090-PCT00103
본 발명에 따른 화합물을 치료 활성을 갖는 성분으로서 장점을 입증하는 시험관내 및 생체내 약리학적 검정법에 적용하였다. 화합물은 TRPV1 (또는 VR1) 수용체에 대한 길항제 또는 효능제 활성을 갖는다.
래트 DRG 상에서 캡사이신에 의해 유도된 전류 억제에 대한 시험
- 래트 배근 신경절 (DRG) 세포의 1차 배양:
DRG의 뉴런은 TRPV1 수용체를 천연적으로 발현시킨다.
신생 래트 DRG의 1차 배양물을 1-일령 래트 새끼로부터 준비하였다. 간단하게, 절개 후에, 신경절을 트립신 처리하고, 조절된 연화처리에 의해 세포를 기계적으로 분리하였다. 세포를 10％ 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 젠타마이신 및 50 ng/ml NGF를 함유한 이글(Eagle) 기원의 배양 배지 중에 현탁시킨 다음, 라미닌-코팅된 유리 커버 슬립(cover slip) 상에 침착시키고 (커버 슬립 당 0.25 × 106 개의 세포), 이어서 이것을 12-웰 코닝(Corning) 디쉬에 놓았다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유한 가습 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 배양액에 넣은 후 48시간에 사이토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 첨가하여, 비-뉴런 세포의 발생을 방지하였다. 배양 7 내지 10일 후 커버 슬립을 패치-클램프(patch-clamp) 연구를 위한 실험 챔버로 옮겼다.
- 전기생리학:
세포 제제를 함유한 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 광학기를 장착한 반전 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2) (뉴욕주 소재의 모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast))의 플랫폼에 놓고, X400의 배율로 관찰하였다. 8개의 유입구를 갖는 용액 분산 장치를 이용하여 중력 (2.5 ml/분)으로 챔버를 계속 관류시키고, 폴리에틸렌 튜브 (500 ㎛ 구경)로 이루어진 단일 유출구는, 연구되는 세포로부터 3 mm 내에 위치하였다. 패치-클램프 기술의 "전세포" 구성을 사용하였다. 보로실리케이트 유리 피펫 (저항 5 내지 10 MOhms)을 3D 압전 미세조작기 (부를레(Burleigh), PC1000)에 의해 세포에 근접하게 이동시켰다. 전체 전류 (-60 mV로 고정된 막 전위)를 Pclamp8 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))에 의해 조절되는 PC에 연결된 악소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (캘리포니아주 포스터 시티 소재의 액손 인스트루먼츠)로 기록하였다. 전류 추적은 종이에 기록함과 동시에 디지탈화하고 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz), PC의 하드 드라이브에 저장하였다.
캡사이신 300 nM 용액의 적용은 DRG 세포 (-70 mV에서 전압 고정) 상에서 내부 양이온 전류를 야기하였다. 수용체의 탈감작을 최소화하기 위해, 캡사이신의 2회 적용 사이에 최소 1분이 관찰되었다. 조절 기간 후에 (캡사이신 반응 만 안정화), 시험하고자 하는 본 발명의 화합물을 단독으로 소정 농도 (농도 10 nM 또는 1 nM)로, 몇몇 캡사이신 + 화합물 시험이 수행되는 4 내지 5분 동안 적용하였다 (최대 억제가 얻어짐). 결과는 대조군 캡사이신 반응의 ％ 억제로서 표현하였다.
VR1 길항제 화합물의 경우에, 캡사이신 반응 (1 microM)의 억제율은 0.1 내지 10 nM의 농도에서 시험된 본 발명의 가장 활성인 화합물에 대해 20％ 내지 100％였다. 따라서, 이들은 TRPV1-형 수용체의 효과적인 길항제이다. 표 5는 본 발명의 화합물로 관찰된 ％ 억제의 일부 예를 제공한다.
화합물 DRG 패치에서의 ％ 억제
1 37％ (10 nM)
5 53％ (10 nM)
화합물의 실제 효능제 효과는 캡스아제핀의 존재 또는 부재하에 래트 DRG 상에서 다양한 농도의 화합물이 유도하는 전류를 측정함으로써 평가할 수 있다.
마우스 각막 자극 시험
각막이 C 섬유에 의해 가장 자극되는 것 중 하나이기 때문에, 캡사이신의 자극 성질은 상기 기관의 수준에서 용이하게 평가될 수 있다. 본문에서, 예비 실험에 따라, 매우 소량의 캡사이신 (농도 160 μM의 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 도포하여, 자극과 연관되고 용이하게 열거될 수 있는 일정 수의 상동 거동을 생성시켰다. 특히, 여기에는 눈의 깜빡거림, 동측 앞다리를 사용한 눈 문지름, 양측 앞다리를 사용한 얼굴 문지름, 뒷다리를 사용한 동측 얼굴 긁음이 있다. 이러한 거동의 지속기간은 관찰 2분을 넘지 않고, 이어서 동물은 그의 정상 활동으로 복귀하였다. 또한, 그의 외형도 또한 정상이었다. 마우스는 그의 외피를 곤두세우면서 코너로 숨지 않고, 임의의 관찰가능한 고통 신호를 나타내지 않았다. 이것으로부터 상기 투여량의 캡사이신의 활동 지속기간이 2분 미만인 것으로 결론지을 수 있다.
방법의 요약:
일련의 실험의 원리는 본 발명의 화합물이 소정량의 캡사이신에 의해 유도된 거동 반응에 영향을 미칠 수 있는지를 측정하는 것이다. 캡사이신은 먼저 DMSO 중 25 mM로 희석시키고, 이의 최종 사용을 위해 10％ 트윈(Tween) 80을 함유한 생리 식염수 중에 희석시킨다. 대조군 연구를 기준으로, 이러한 조건 하에서 용매는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
실제로, 시험하고자 하는 생성물을 DMSO 중 25 mM로 제조하고, 최종 사용을 위해 10％ 트윈 80을 함유한 생리 식염수 중에 최고 농도 500 μM로 희석하여, 캡사이신 도포 10분 전에 이를 2 ㎕의 부피로 각막 표면에 국부 도포로 투여하였다. 동물에게 상기 나타낸 바와 같이 제조된 160 μM의 캡사이신 용액 2 ㎕의 점안액을 투여하였다. 점안 후 2분의 관찰 기간에 걸쳐, 점안된 눈을 동측 앞다리로 문지르는 횟수를 각 동물에 대해 카운팅하였다.
소정 군에 대하여, 보호율은 하기와 같이 계산하였다:
P = 100 - ((화합물 처리군의 평균 긁음 횟수/용매 처리군의 평균 긁음 횟수) × 100).
이러한 보호율은 각 동물 군에 대하여 평균하였다 (n = 본 발명의 화합물로 처리된 동물의 수).
이 모델에서 500 μM의 농도로 사용된 본 발명의 가장 활성인 화합물에 대해 평가된 보호율은 20％ 내지 100％였다 (표 6의 예 참조):
화합물 ％ P 500 μM
8 71％
15 56％
26 46％
이러한 검정법의 결과는 본 발명의 가장 활성인 화합물이 생체내에서 TRPV1 수용체의 자극에 의해 유도되는 효과를 차단함을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약 제조, 특히 TRPV1-형 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TRPV1-형 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이러한 의약은, 치료제, 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경성 통증 (외상-관련성, 당뇨병성, 대사성, 감염-관련 또는 독성 통증, 또는 항암 또는 의원성 치료에 의해 유도된 통증), (골)관절염 통증, 류마티스 통증, 섬유근통, 등 통증, 암-관련 통증, 안면 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교상 또는 곤충 교상, 헤르페스-후 신경통, 근육통, 트랩 신경 (중추 및/또는 말초), 척수골 및/또는 뇌 외상, 허혈 (척수골 허혈 및/또는 뇌 허혈), 신경퇴행, 출혈성 졸중 (척수골 졸중 및/또는 뇌 졸중) 및 줄중-후 통증의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병과 같은 대사 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비뇨기과적 장애, 예컨대 방광 과민, 방광 과반사, 방광 불안정성, 실금, 급뇨, 요실금, 방광염, 신장통, 골반 과민증 및 골반 통증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부인과적 장애, 예컨대 성기통, 및 난관염 또는 월경불순과 연관된 통증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
이들 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위식도 역류 질환, 위궤양, 십이지장궤양, 기능성 소화불량, 결장염, IBS, 크론병, 췌장염, 식도염 및 간 산통의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 생성물은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지수축 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
이러한 생성물은 또한 건선, 소양증, 피부, 눈 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 중추 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자들에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상기 언급된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 것으로 의도된다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제와 같은 경구 형태, 설하, 구강, 기관내, 안구내 및 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 구성성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 생약 형태에 따라 체중 kg 당 활성 성분 0.001 내지 30 mg의 일일 투여량을 허용하도록 투여된다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 존재할 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 범주에서 벗어난 것은 아니다. 통상의 수행에 따라서, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 화합물은 또한 의약 제조, 특히 상기 언급된 바와 같은 TRPV1-형 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 사용될 수 있다.
이의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (16)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008055676090-PCT00104
    상기 식 중,
    A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    P는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함한 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 바이시클릭 헤테로사이클 또는 바이시클릭 헤테로아릴로서; P는 탄소 원자에 의해 -C(Y)- 기에 연결되며;
    단, A가 7-원의 포화 헤테로사이클인 경우, P는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산 기, 1-벤조피란-2-온 기 및 이소인돌 기 이외의 것이고;
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아 릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, C3-C7-시클로알킬티오, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)-C3-C7-시클로알킬, -S(O)-C1-C3-알킬렌-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C5-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 원자 또는 기이고;
    R1의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되며;
    단, R1이 P의 질소 원자에 부착된 경우, R1은 할로겐 원자, 및 옥소, 티오, 시아노, 니트로, SF5, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 티오아릴, 티오헤테로아릴, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR6COR7 및 NR6SO2R8 기와 상이하고;
    Y는 산소 또는 황 원자이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬 또는 C1-C6-알콕시 기이고;
    R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 원자 또는 기이거나; 또는
    R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, C1-C6-알킬-O-C(O)-, 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-O-C(O)-, 아릴-O-C(O)- 또는 헤테로아릴-O-C(O)- 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 원자 또는 기이고;
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
    R4 및 R5는, 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진 기를 형성하고, NR4R5 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O), C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 히드록실, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬렌, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴옥시 기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
    R6 및 R7은 함께, 이들을 수반하는 질소 원자 및 C(O) 기를 포함한 4- 내지 7-원의 락탐을 형성하고;
    R8은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1- C6-알킬렌 또는 아릴 기이거나; 또는
    R6 및 R8은 함께, 이들을 수반하는 질소 원자 및 S(O)2 기를 포함한 4- 내지 7-원의 술탐을 형성하고;
    R9는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노, NR4R5, R4R5N-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오 기이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노, NR4R5 또는 R4R5N-C1-C3-알킬렌 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    헤테로사이클 A의 황 원자(들)은 산화 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고;
    질소 원자(들)는 산화 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008055676090-PCT00105
    상기 식 중,
    X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; 상기 X는 서로 동일하거나 상이하고, X = N인 갯수는 2개 이하이고;
    R1, R2, R3, Y 및 A는 제1항에 따라 화학식 I에 정의된 바와 같고, R1이 바이사이클의 6-원소 또는 5-원소 단위에 연결되는 것이 가능하다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112008055676090-PCT00106
    상기 식 중,
    R1a는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, NR4R5 또는 니트로 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 원자 또는 기이고;
    R1b는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬렌 기이고;
    R1b의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고;
    R9는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR4R5 또는 아릴티오 기이고, 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 할로겐 원자, 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로, 시아노 또는 R4R5N-C1-C3-알킬렌 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, A, X 및 Y는 제2항에 따른 화학식 II에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008055676090-PCT00107
    상기 식 중,
    W는
    Figure 112008055676090-PCT00108
    로부터 선택된 트리시클릭 헤테로사이클 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3, P 및 Y는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112008055676090-PCT00109
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, A 및 P는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112008055676090-PCT00110
    상기 식 중,
    R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기이고;
    R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 및 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 히드록실 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 원자 또는 기이거나; 또는
    R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, 및 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-O-C(O)- 또는 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)- 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 원자 또는 기이고;
    R1, A 및 P는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112008055676090-PCT00111
    상기 식 중,
    A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3 및 P는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Va에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
    <화학식 Va>
    Figure 112008055676090-PCT00112
    상기 식 중,
    A는, 이것이 융합되어 있는 벤즈이미다졸 단위의 C-N 결합과 함께, 벤즈이미다졸 단위의 질소 원자를 포함하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로사이클 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; 상기 X는 서로 동일하거나 상이하고, X = N인 갯수는 1개 이하이고;
    R1a는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬 기, C1-C6-플루오로알킬 기, C1-C6-알콕시 기, C1-C6-티오알킬 기, C1-C6-알킬-S(O)2- 기, NR4R5 기 또는 니트로 기로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 원자 또는 기이고;
    R1b는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, R4R5NC(O)-C1-C3-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴-C1-C6-알킬렌 기이고;
    R1b의 상기 헤테로아릴 또는 아릴 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자이고;
    R3은, R3이 탄소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, C1-C6-알킬 기, C1-C6-알콕시 기, 또는 히드록실 기로부터 선택된 원자 또는 기이거나; 또는
    R3은, R3이 질소 원자에 의해 수반되는 경우, 수소 원자, C1-C6-알킬 기 및 C1-C6-알킬-O-C(O)- 기로부터 선택된 원자 또는 기이고;
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 기이거나; 또는
    R4 및 R5는, 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 모르폴린 기를 형성하고;
    R9는 할로겐 원자, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR4R5, 또는 아릴티오 기이고, 상기 아릴 기는 하나 이상의 C1-C6-알킬 기로 임의로 치환된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및/또는 R2 및/또는 R3, 및/또는 A, 및/또는 P 및/또는 Y가 동시에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형 태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  10. 하기 화학식 VI의 화합물과, 화학식 VII의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 작용에 의해 제조된 하기 화학식 VII의 화합물의 아미드를 용매의 환류에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112008055676090-PCT00113
    <화학식 VII>
    Figure 112008055676090-PCT00114
    상기 식 중,
    P, R1, R2, R3, Y 및 A는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고,
    B는 C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시 또는 아릴-C1-C3-알킬렌옥시 기이다.
  11. 하기 화학식 VI의 화합물 (식 중, P, R1 및 Y는 제1항에 따라 화학식 I에 정의된 바와 같고, B는 히드록실 기임)을 용매의 환류에서 티오닐 클로라이드의 작용 에 의해 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 얻어진 화학식 VI의 화합물 (식 중, P, R1 및 Y는 제1항에 따라 화학식 I에 정의된 바와 같고, B는 염소 원자임)을 염기의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물 (식 중, A, R2 및 R3은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시키거나, 또는 용매 중 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물 (식 중, P, R1 및 Y는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, B는 히드록실 기임)과 하기 화학식 VII의 화합물 (식 중, A, R2 및 R3은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음) 사이의 커플링 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112008055676090-PCT00115
    <화학식 VII>
    Figure 112008055676090-PCT00116
  12. 하기 화학식 VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, VIIf, VIIg, VIIh, VIIi, VIIj, VIIk, VIIl, VIIm, VIIn의 화합물.
    Figure 112008055676090-PCT00117
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. TRPV1-형 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 통증, 염증, 대사 장애, 비뇨기과적 장애, 부인과적 장애, 위장 장애, 호흡 기 장애, 건선, 소양증, 피부, 눈 또는 점막 자극, 헤르페스, 대상포진, 다발성 경화증 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2888848B1 (fr) * 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911605B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
WO2010005528A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Ironwood Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridine carboxylic acid derivatives
WO2010051561A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
RU2011137419A (ru) 2009-02-11 2013-03-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты гистамина н3 и способы их применения
AU2010292285A1 (en) * 2009-09-11 2012-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
JP5673676B2 (ja) * 2010-04-27 2015-02-18 アステラス製薬株式会社 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
SI2825541T1 (sl) * 2012-03-16 2016-10-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji jetrnega receptorja X
BR112014022780A8 (pt) 2012-03-16 2021-06-15 Vitae Pharmaceuticals Inc composto modulador de receptor de fígado x, composição farmacêutica que o compreende e seu uso
SG11201408397SA (en) 2012-06-18 2015-01-29 Dart Neuroscience Cayman Ltd Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6h)-one compounds
CA2957046C (en) 2014-08-04 2022-11-15 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
JP6862368B2 (ja) 2015-06-25 2021-04-21 プロメガ コーポレイションＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ チエノピロール化合物、及びそのＯｐｌｏｐｈｏｒｕｓ由来ルシフェラーゼの阻害剤としての使用
AU2017336074A1 (en) * 2016-09-30 2019-03-28 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
US10815247B2 (en) 2016-12-28 2020-10-27 Promega Corporation Functionalized NANOLUC inhibitors
CA3060416A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
CN109761974B (zh) * 2019-01-21 2021-05-14 河南大学 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂及其应用
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN114276354B (zh) * 2022-01-07 2023-06-02 中山大学 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用
CN114539265B (zh) * 2022-03-02 2023-07-21 中山大学 靶向a2a的苯并咪唑并吡嗪-3-甲酰胺及其肿瘤免疫功能

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE455104T1 (de) * 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
EP1535922A4 (en) * 2002-07-11 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE AND ITS USE
ATE551324T1 (de) * 2003-02-03 2012-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin-amid-derivate als modulatoren von vanilloid-vr1-rezeptoren
GB0322016D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
JP4018739B2 (ja) * 2004-07-15 2007-12-05 日本たばこ産業株式会社 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤

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Publication number Publication date
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UY30130A1 (es) 2007-09-28

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