PT1633355E - Derivados de benzotiazole e sua utilização no tratamento de doenças relacionadas com os receptores a2a da adenosina - Google Patents
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I 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZOTIAZOLE E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS COM OS RECEPTORES A2A DA ADENOSINA" A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral
na qual o símbolo R1 representa um grupo cicloalquilo C5-C6, comportando como substituinte um grupo CF3, alquilo inferior, -ch2oh, ou representa um grupo l-bicic-lo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo, ou representa um grupo 1-adamantan-l-ilo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior; e seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Surpreendentemente tem-se constatado que os .compostos de fórmula geral I são ligandos dos receptores da adenosina. Especificamente, os compostos de acordo com a presente 2 invenção apresentam grande afinidade para os receptores A2a e selectividade elevada para os receptores Ai e A3. A adenosina modula uma ampla sequência de funções fisiológicas por interagir com receptores específicos da superfície das células. A potencialidade dos receptores da adenosina como alvos de fármacos foi revista pela primeira vez em 1982. A adenosina está relacionada estruturalmente e metabolicamente com os nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP); difosfato de adenosina (ADP); monofosfato de adenosina (AMP) monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); o agente de metilação bioquímico S-adenosil-L-metionina (SAM); e estruturalmente com as coenzimas NAD, FAD e coenzima A; e com o ARN. Em conjunto a adenosina e esses compostos relacionados são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diferentes actividades do sistema nervoso central
Os receptores de adenosina, que pertencem à família dos receptores acoplados a proteínas G, têm sido classificados como receptores Ai, A2a, A2b e A3. A activação dos receptores de adenosina pela própria adenosina inicia o mecanismo de transdução de sinal.· Esses mecanismos dependem da proteína G associada aos receptores. Cada um dos' subtipos de receptores de adenosina tem-se caracterizado de um modo habitual por meio do sistema efector de ad$nilato ciclase que utiliza AMPc como um mensageiro secundário. Os receptores Ai e A3, acoplados a proteínas G inibem a adenilato ciclase, conduzindo a um decréscimo dos níveis celulares dos AMPc. Sabe-se que o sistema de receptores Al inclui a activação da fosfolipase C e da modulação de ambos os canais dè potássio e de cálcio. 0 subtipo A3, além da sua associação ‘ com a 3 adenilato ciclase, estimula também a fosfolipase C e activa assim os canais de iões de cálcio. 0 receptor Αχ (326-328 aminoáçidos) clonou-se a partir de diferentes espécies (canina, humana, murina, de aves, bovina, de cobaia) para identificar 90 a 95% das sequências de espécies de mamíferos. O receptor A2a (409-412 aminoáçidos) clonou-se a partir das espécies canina, murina, humana, de cobaia, e de murganhos. 0 receptor A2b (332 aminoáçidos) foi clonado a partir do homem e do murganho com homologia de 45% deste A2B humano com os receptores Ai e Ά2Α humanos. O receptor A3 (317-320 aminoáçidos) clonou-se a partir de humanos, ratos, cães, coelhos e gado caprino.
Os subtipos de receptores Αχ e A2a são apontados por exercerem funções complementares na regulação do fornecimento de energia da adenosina.· A adenosina, que é um produto metabólico do ATP, difunde-se a partir da célula e act.ua localmente para activar os seus próprios receptores, receptores da adenosina, para reduzir a necessidade de oxigénio (Al) ou para aumentar o fornecimento de oxigénio (A2A) e assim restaurar o equilíbrio entre fornecimento de energia:necessidade no interior do tecido. As acções de ambos os subtipos consistem em aumentar a quantidade de oxigénio disponível para os tecidos e proteger as células contra danos causados por um desequilíbrio de oxigénio durante um curto espaço de tempo. Uma das funções importantes da adenosina endógena consiste em prevenir lesões durante traumatismos como hipoxia, isquémia, hipotensão e actividade convulsiva.
Além disso, sabe-se que a ligação de um agonista dos receptores da adenosina a mastócitos expressando um receptor A3 murino resultou no aumento das concentrações de trifosfato 4 de inositol e de cálcio intracelular, antígénio esse que quando mais potente induziu a secreção de mediadores inflamatórios. Consequentemente, o receptor A3 desempenha uma função na mediação de ataques asmáticos e de outras respostas alérgicas. A adenosina é um neuromodelador, capaz dê modular muitos aspectos da função cerebral fisiológica. A adenosina endógena, uma ligação central entre o metabolismo da energia e a actividade neural, varia de acordo com o estado comportamental e as situações (pato) fisiológicas.. Sob condições de maior procura e de reduzida disponibilidade de energia (como hipóxia, hipoglicémia, e/ou actividade neural excessiva), a adenosina proporciona um poderoso mecanismo protector de feedback. A interacção . com receptores da adenosina representa um alvo promissor para a intervenção terapêutica em uma série de doenças neurológicas e psiquiátricas como epilepsia, sono, distúrbios do movimento (doença de Parkinson ou de Huntington), doença de Alzheimer, depressão, esquizofrenia, ou adição. Um aumento na libertação de neurotransmissores resulta em traumatismos como hipóxia, isquémia e convulsões. Esses neurotransmissores são em última análise responsáveis pela degeneração neural e pela morte neural, que são responsáveis por lesão ou morte cerebral do indivíduo. Os agonistas Αχ da adenosina que mimetizam os efeitos inibitórios centrais da adenosina podem consequentemente ser úteis como agentes neuroprotectores. A adenosina tem sido apresentada como um agente anticonvulsivante endógeno, inibidor da libertação de glutamato a partir dos neurónios excitados e inibidor do disparo neural ("neuronal firing"). Consequentemente os agonistas da adenosina podem utilizar-se como agentes antiepilépticos. Os antagonistas da adenosina estimulam a 5 actividade do SNC e têm provado serem eficazes como promotores da cognição. Os antagonistas selectivos dos receptores A2A apresentam capacidade terapêutica no tratamento de diversas formas de demência, por exemplo na doença de Alzheimer, e em distúrbios neurodegenerativos, por exemplo acidente vascular cerebral. Os antagonistas dos receptores A2A da adenosina modulam a actividade dos neurónios GABAérgicos do corpo estriado e regulam movimentos suaves e bem coordenados, apontando assim para uma possível terapia para os sintomas parkinsonianos. A adenosina está também envolvida em uma série de processos fisiológicos que participam em sedação, hipnose, esquizofrenia, ansiedade, dor, respiração, depressão, e adição a fármacos (anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides). Os fármacos que actuam nos receptores da adenosina apresentam consequentemente potencial terapêutico como sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos,. analgésicos, estimulantes respiratórios, antidepressivos, e para tratar o abuso de drogas. Os mesmos podem também utilizar-se no tratamento da ADHD ("Perturbação de Hiperactividade e de Défice de Atenção").
Uma importante função da adenosina no sistema cardiovascular é como agente protector. Os niveis de adenosina endógena aumentam em resposta a isquémia e a hipóxia, e protegem o tecido cardíaco durante e após o traumatismo (pré-condicionamento). Mediante actuação nos receptores Ai, os agonistas Ai da adenosina podem proteger contra as lesões causadas por isquémia ou reperfusão do miocárdio. A influência da modulação pelos receptores Αζά sobre a função adrenérgica pode ter consequências relativamente a uma diversidade de distúrbios como doenças das artérias coronárias e insuficiência cardíaca. Os 6 antagonistas dos . receptores A2a podem apresentar vantagens terapêuticas em situações em que. é útil uma resposta antiadrenérgica intensificada, como durante a isquémia aguda do miocárdio. Antagonistas selectivos dos receptores A2a podem intensificar também a eficácia da adenosina na terminação das arritmias supraventiculares A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo a libertação da renina, a taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal. Os compostos que antagonizam os efeitos renais da adenosina apresentam potencial como agentes protectores renais. Além disso, os antagonistas dos receptores A3 e/ou A2B da adenosina podem ser úteis no tratamento da asma e de outras respostas alérgicas ou/e no tratamento da diabetes mellitus e da obesidade.
Numerosos documentos . descrevem o conhecimento actual respeitante aos receptores da adenosina, por exemplo as seguintes publicações:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem.,' (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126 -2133, J. Med. Chem., (1999) , 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996) , 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Méd. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) ou
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000). • Os objectivos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I de per si, a utilização de compostos de 7 fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças, relacionadas com os receptores A2 da adenosina, a sua fabricação, medicamentos baseados em um composto de acordo com a presente invenção e a sua produção bem como a utilização de compostos de fórmula geral I no controlo ou na prevenção de enfermidades baseadas na modulação do sistema da adenosina, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défice respiratório, depressão, adição a fármacos, como anfetaminas, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinóides, ou contra asma, respostas alérgicas, hipóxia, isquémia., convulsões e abuso de substâncias. Além disso, compostos de acordo com a presente invenção podem ser úteis como sedativos, relaxantes musculares, antipsicótiços, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores para distúrbios como doença arterial coronária e insuficiência cardíaca. As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas, que baseadas na actividade antagonística para os receptores A2a e que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer, alguns distúrbios depressivos, adição a drogas, neuroprotecção e doença de Parkinson bem como ADHD (Perturbação de Hiperactividade e de Défice de Atenção).
Quando utilizada na presente invenção, a expressão "alquilo inferior", significa um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n--butilo, i-butilo, 2-butílo, t-butilo e similares. 8 A expressão "sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" inclui sais derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido clorídrico, ácido azótico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e similares.
Compostos preferidos são aqueles, em que R1 representa um grupo cicloalquilo C5”Cg, comportando como substituinte grupos CF3, alquilo inferior ou -CH2OH por exemplo os compostos seguintes: 3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l--(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureia,' (trans)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il~benzotiazol-2-il)-1--metil-1-(4-metilciclo-hexil)-ureia, (trans)-1-(4-hidroximetil-ciclo-hexil)-3-(4-metoxi—7--morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (rac),{cis}-l-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metoxi--7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia.
Os compostos em que R1 representa um grupo 1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2--ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo, l-(5--exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo ou 1-adamantan-l--ilo, são os mais preferidos, por exemplo os compostos seguintes: 1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxi-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, (exo)-(+)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-me-til-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, (exo)-(-)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-me- 9 til-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, (rac)-(endo)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1--metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, (rac)-1-{5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4-me-toxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il)-3-(4-me-toxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, ou l-adamantan-l-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se por processos conhecidos na arte, por exemplo, pelos processos descritos seguidamente, processos esses que consistem em a) fazer reagir um composto de fórmula
11 com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral
r 10 na qual R1 e R2 têm os significados definidos antes, ou b) fazer reagir um composto de fórmula geral.
IV com um composto de fórmula geral /¾1
HM * a
R V para se obter um composto de fórmula geral
em que R1 e R2 têm os significados definidos antes, L representa um grupo eliminávei como halogéneo, -0-fenilo ou 0-alquilo inferior, e se for desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos Exemplos 1 a 12 e nos esquemas 1 e 2 seguintes descreve-se a preparação de compostos de fórmula geral I mais detalhadamente.
Os materiais iniciais são compostos conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos na arte. 11
Preparação de compostos de fórmula geral I 0 composto intermédio 7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzo-tiazol-2-ilamina(II) pode preparar-se de acordo com processos descritos na Patente de invenção internacional WOOl/97786. A preparação de compostos de fórmula geral (I) utilizando o composto intermédio de fórmula (II) é também descrita nessa mesma patente WOOl/97786.
Um processo de preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com o esquema 1 imediato é como segue: A uma solução do composto de fórmula (II) em diclorometano adiciona-se subsequentemente uma base, por exemplo piridina ou diisopropiletilamina e um composto de fórmula geral (III), e agita-se a solução resultante· durante aproximadamente 45 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, separa-se a fase orgânica e seca-se.
Esquema 1
R1 e R2 têm os significados definidos antes.
Um outro processo de preparação de compostos de fórmula geral (I) é como segue: A uma solução de um composto de fórmula geral (IV), que se pode preparar de acordo com processos bem conhecidos* na especialidade e que são descritos na Patente de invenção internacional WOOl/97786, em um solvente inerte, por exemplo diclorometano, adiciona-se 12 subsequentemente uma base, por exemplo plridina . ou diisopropiletilamina e um composto de fórmula geral (V) , e agita-se a solução resultante durante aproximadamente 45 minutos à temperatura de 45 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, separa-se a fase orgânica e seca-se.
Esquema 2 5dtôme2
R1 e R2 têm os significados definidos antes, L representa um grupo elímínável como halogéneo, -O-fenilo ou 0-alqui.lo inferior.
Isolamento e purificação dos compostos
Isolamento e purificação dos compostos e compostos intermédios descritos na presente invenção podem produzir-se, se assim se desejar, mediante qualquer técnica de separação ou de purificação apropriada como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em . camada espessa, cromatografia liquida de baixa ou alta resolução preparativa ou uma associação dessas técnicas. Esclarecimentos específicos de técnicas apropriadas de separação e de isolamento podem utilizar-se a título de 13 referência em relação às preparações e exemplos abaixo citadas(os) na presente memória descritiva. Contudo, poderão também utilizar-se, naturalmente, outras técnicas equivalentes de separação ou de isolamento.
Sais de compostos de fórmula geral I
Os compostos de fórmula geral I podem ser básicos, por exemplo em casos em- que um resto representado pelo símbolo R contém um grupo alcalino como um radical amina alifática ou aromática. Nesses casos podem converter-se compostos de fórmula geral I nos correspondentes sais de adição de ácidos. A conversão realiza-se mediante tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido azótico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico,' ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e similares. Caracteristicamente, dissolve-se a base livre no seio de um solvente orgânico inerte como éter dietílico, acetato de etilo, clorofórmio, etanol ou metanol e similares, e adiciona-se o ácido em um solvente similar. Mantém-se a temperatura entre 0 °C e 50 °C. O sal resultante precipita espontaneamente ou pode revelar-se na solução com um solvente menos polar.
Os sais de adição de ácidos dos compostos básicos de fórmula geral I podem converter-se nas bases livres 14 correspondentes mediante tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base apropriada como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amoníaco, e similares.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas indispensáveis. Especificamente, tem-se observado que os compostos de acordo com a. presente invenção são ligantes dos receptores da adenosina e possuem uma elevada afinidade reiativamente aos receptores A2A da mesma adenosina.
Pesquisaram-se compostos· de acordo- com o ensaio apresentado em seguida.
Receptores A2a humanos da. adenosina
Um receptor A2A humano da adenosina foi expresso recombinahtemente em células derivadas do ovário do hamster chinês (células CHO) utilizando um sistema de expressão em virus Semliki Forest. Colheram-se as células, lavaram-se duas vezes por centrifugação, homogeneizaram-se e lavaram-se novamente por centrifugação. Em um tampão Tris (50 mM) contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2 e 10 mM de MgC12 (pH 7,4) (tampão A) suspendeii-se o pellet final de membranas lavado. O ensaio de ligação a [3HJ-ScH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; lnM) realizou-se em placas de 96 "wells" (cavidades) na presença de 2,5 μg de proteínas das membranas, 0,5 mg de esferas de Ysi-poli-l-lisina SPA e 0,1 U de adenosina desaminase em um volume final de 200 μΐ de tampão A. A ligação não específica definiu-se utilizando . congéneres de aminas xantinas (XAC; 2 15 μΜ) . Avaliaram-se os compostos em concentrações a partir de 10 μΜ a 0,3 nM. Os ensaios realizaram-se todos em duplicado e repetiram-se pelo menos duas vezes. Incubaram-se as placas de ensaio durante 1 hora à temperatura ambiente antes da centrifugação e determinaram-se em seguida os ligantes ligados utilizando um contador de cintilações TopCount de Packard. Os valores de CI50 calcularam-se utilizando um programa de disposição não linear de uma curva e os valores de Ki calcularam-se utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Os valores de pKi dos compostos de acordo com o presente Pedido de Patente de invenção situam-se entre7,3 a 8,5, como descrito no quadro seguinte.
Exemplo N° hA2 (pKi) Exemplo N° hA2"{pKi) 1 7,7 8 00 > 0 2 7,8 9 7,9 . 3 ' 7,8 10 8,1 4 7,7 11 8,1 5 8,4 12 7,3 6 8,1 7 8,5
Os compostos de fórmula geral I e os sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral 1 podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, realizar-se também por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por 16 via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Os compostos de fórmula geral I podem processar-se com veículos inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidos esteáricos ou os seus sais e similares podem utilizar-se, por exemplo, como esses veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são,' por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Contudo, no caso de cápsulas de gelatina mole, e dependendo da natureza da substância activa, não são geralmente necessários veículos. Veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, um óleo vegetal e similares. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubílízantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais reguladores da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. As mesmas ainda podem conter também outras substâncias úteis sob o ponto de vista terapêutico.
Medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico constituem também um objectivo da presente invenção, tal como um 17 processo para a sua produção, que consiste em utilizar um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se assim se desejar, uma ou mais outras substâncias úteis sob o ponto de vista terapêutico em uma forma de administração galénica em associação com um ou mais veículos inertes também sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção compostos de fórmula geral I bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são úteis no controlo ou na prevenção de enfermidades baseadas na actividade de antagonistas dos receptores da adenosina, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défice respiratório, depressão, asma, respostas alérgicas, hipóxia, isquémia, convulsões e abuso de substâncias. Além disso, compostos de acordo com a presente invenção podem ser úteis como agentes sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e cardioprotectores e para a produção . de medicamentos correspondentes.
As indicações mais preferidas de acordo com â presente invenção são as que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de alguns distúrbios depressivos, neuroprotecção e doença de Parkinson. A posologia pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, terá de se ajustar às exigências individuais em cada caso particular: No caso de administração oral a posologia para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg até aproximadamente 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de. um seu sal 18 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A posologia diária pode administrar-se como dose unitária ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode igualmente exceder-se quando se considera indicado.
Formulação de Comprimidos (Granulação a Húmido)
Item Componentes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula geral I 5 25 100 500 2. Lactose anidra DTG (direct tablet grade) 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 (um derivado do amido de milho) 6 6 6 30 . 4. Celulose microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Método de Fabrico 1. Misture os itens 1, 2,.3 e 4 e granule-os com água purificada.
2. Seque os grânulos à temperatura de 50 °C 3. Passe os grânulos através de um equipamento calibra dor apropriado. 4. Adicione o..item 5. e misture durante três minutos; comprima utilizando uma máquina de compressão apropriada. 19
Formulação de Cápsulas
Item Componentes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula geral I 5 25 100 500 2. Lactose hidratada 159 123 148 3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Método de Fabrico 1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador apropriado durante 30 minutos.. 2. Adicione os itens 4. e 5. e misture durante 3 minutos . 3. Acondicione em uma cápsula apropriada.
As preparações e exemplos seguintes elucidam a presente invenção mas não se destinam a restringir o âmbito da mesma.
Exemplo 1 3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4--trifluorometil-ciclo-hexil)-ureia
Primeiro faz-se reagir a 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo-tiazol-2-ilamina com cloroformato de fenilo como descrito para o éster benzilico do ácido (4-metoxi-7-fenil-benzotia-zol-2-il)carbâmico na Patente de invenção internacional WO 01/97786 e depois com metil-(4-trifluorometil-ciclo-he-xil)-amina. Preparação habitual, cromatografia em coluna "flash" (sílica,· eiuente diclorometano/metanol) e evaporação 20 final do solvente forneceram o composto do título sob a forma de cristais brancos (rendimento 96%), p.f. 157-167 °C. EM: m/e = 473 (M+H+) .
Seguindo o método geral do exemplo 1 prepararam-se os compostos dos exemplos 2 a 12.
Exemplo 2 (trans)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-me-til-1-(4-metil-ciclo-hexil)-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina, cloroformato de fenilo e (trans)-metil-(4-metil-ciclo-hexil) -amina preparou-se o composto do título sob a forma de cristais esbranquiçados (rendimento 7.0%), p.f. 171-173 °C. EM; m/e = 420 (M+H+) ,
Exemplo 3 (trans)-1-(4-hidroximetil-ciclo-hexil)-3-(4-metoxi-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilarni-na, cloroformato de fenilo e (trans)-(4-hidroximetil-ciclo--hexil)-metil-amina, preparou-se o composto do título sob a forma de cristais castanhos-claros (rendimento 42%) . EM: m/e = 436 (M+H+) , p.f. 190 °C (com decomposição)..
Exemplo 4 (trans)-1-(4-metoxirnetil-ciclo-hexil)-3-(4-metoxi-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia 21
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e (trans)-(4-metoxim.etil-ciclo-he-xil)-metil-amina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (rendimento 73%), p.f. 141-143 °C. EM: m/e = 450 (M+H+) .
Exemplo 5 (rac), (cis)-1-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metoxi-7-mor-folin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfoiin-4-il-benzotiazol-2-ilamina, cloroformato de fenilo e (rac) - (eis) - (3-me.tilamino-ciclo-pentil)-metanol preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento 58%), p.f. 115-118 °C. EM: m/e = 421 (M+H+) .
Exemplo 6 1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxi-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e (endo)-(rac)-(biciclo[2.2.1]-hept-2-il-metil-amina preparou-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (rendimento 65%), p.f. 199-202 °C. EM; m/e = 417 (M+H+) .
Exemplo 7 (exo)-{+)-3-(4-metoxi-?-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-me-til-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia 22
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-àlaini-na, cloroformato de fenilo e (-)-(exo)-metil-(7-oxabiciclo- [2.2.1] hept-2-il)-amina preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos claros (rendimento 82%), p.f. 202-204 °C. EM: m/e = 419 (M+H+) .
Exemplo 8 (exo)-(-)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-l-me-til-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e (+}-(exo)-metil-(7-oxabiciclo- [2.2.1] hept-2-il)-amina preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais amarelos claros (rendimento 82%), p.f. 202-203 °C. EM: m/e = 419 (M+H+) .
Exemplo 9 (rac)-(endo)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1--metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia
Utilizando 4-rnetoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e (rac)-(endo)-metil-(7-oxabici-clo[2.2.1]hept-2-il)-amina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais brancos (rendimento 47%), p.f- 191--193 °C. EM: m/e = 419 (M+H+) .
Exemplo 10 (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4-me-toxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-l-metil-ureia 23
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e 5-(exo)-metilamino-biciclo- [2.2.1] heptan-2-(exo)-ol preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais brancos (rendimento 10%), EM: m/e = 433 (M+H+) , p.f. 189 °C.
Exemplo 11 (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-êndo-il)-3-(4-me-toxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilami-na, cloroformato de fenilo e 5-(endo)-metilamino-biciclo- [2.2.1] heptan-2-(exo)-ol, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais brancos (rendimento 12%), EM: m/e = 433 (M+H+), p.f. 189 °C.
Exemplo 12 l-Adamantan-l-íl-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-ben2otiazol-2--il)-1-metil-ureia
Utilizando 4-metoxi-7-morfoliii-4-il-benzotiazol-2-ilamina, cloroformato de fenilo e adamantan-l-il-metilamina, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais brancos (rendimento 76%), p.f. 165-176 °C. EM: m/e = 458 (M+H+) .
Compostos Intermédios:
Exemplo 13
Metil-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-amina 24
tt O composto do titulo preparou-se a partir de 4-trifluo-rometil-ciclo-hexilamina (DE 2630562) mediante introdução de um grupo etoxicarbonilo sob condições convencionais (cloroformato de etilo/diisopropil-etilamina) , e redução final com hidreto de tetra-hidretoaluminato de litio em tetra-hidrofurano sob condições convencionais para se obter o composto do titulo sob a.forma de um óleo amarelo claro, EM: m/e = 168 (M+H+) . O composto do titulo pode cristalizar-se sob a forma do seu cloridrato mediante utilização de uma solução etanólica de ácido clorídrico. Cristais brancos, p.f. 202-204' °C.
Exemplo 14 l-metil-4-(cis)-metilamino-ciclo-hexanol i
H 0 composto do título preparou-se a partir de (cis)-4--amino-l-metil-ciclo-hexanol (WO 9607657) de um modo exactamente igual ao descrito para a metil-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-amina. Cristais brancos, p.f. 123-124 °C, EM: m/e = 14 4 (M+H+) .
Exemplo 15
Cloridrato de (-)-(exo)-metil-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2--il)-amina
25 0 composto do titulo preparou-se a partir de (rac)-- (exo)-metil-(7'oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amina (J. Med. Chem. 1971, 14, 698) mediante benzilação sob condições convencionais (brometo de benzilo/diisopropilo-etilamina), resolução quiral utilizando HPLC quiral preparativa (Chrialpak AD, eluente isopropanol a 2% em heptano) e desprotecção final sob condições convencionais (cloroformato de cloroetilo/metanol) para se obter o composto do titulo sob a forma de um. sólido branco. [a]D=-6,2 (c=0,23, diclorometano). O enantiómero cloridrato de (+)-{exo)-metil-(7“Oxa-bici-cio[2.2.1]hept-2-il)-amina obteve-se a partir das fracções de eluição anteriores da mesma resolução.
Lisboa, 04 de Julho de 2008
Claims (10)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral
na qual o símbolo R1 representa um grupo cicloalquilo C5-C6, comportando como substituinte um grupo CF3, alquilo Ci-C6, -CK2OH, ou representa um grupo 1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, · 1- (7-oxa-biciclo [2.2. 1]hept-2-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept“2-exo-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-iio, ou representa um grupo 1-adamantan-l-ilo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-Cg; e seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1., nos quais o símbolo R1 representa um grupo cicloalquilo C5-C6/ comportando como substituinte um grupo CF3, alquilo Ci~C6, ou -CH2OH.
3. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2.,.sendo esses compostos 2 a 3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l-(4--trifluorometil-ciclo-hexil)-ureia, a (trans)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-l- (4-metilciclo-hexil)-ureia, a (trans)-1-(4-hidroximetil-ciclo-hexil)-3-(4-metoxi-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, ou a (rac),(cis)-1-(3-hidroximetil-ciclopentil)-3-(4-metòxi-7--morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia.
4. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação l.,.nos quais o símbolo R1 representa um grupo 1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1- (7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-ilo, 1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-ilo ou 1-adamantan-l-ilo.
5. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 4.,.sendo esses compostos. a 1-(endo)-(rac)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(4-metoxí-7-morfo-lin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, a (exo)-(+)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1--metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, a (exo)-(-)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1--metil-1-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, a (rac)-(endo)-3-(4-metoxí-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)--1-metil-l-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-ureia, a (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il)-3-(4--metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, a (rac)-1-(5-exo-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-endo-il)-3-(4--metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia, ou a l-adamantan-l-il-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-ureia. 3
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I como definido nas reivindicações 1. a 5.,.processo esse que consiste em a) fazer reagir um composto de fórmula
com um composto de fórmula geral
m para se obter um composto de fórmula geral
na qual R1 e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1., ou b) fazer reagir um composto de fórmula geral
IV com um composto de fórmula geral h/ % 3, * V para se obter um composto de fórmula geral 4
em que R1 e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1., L representa um grupo eliminável como halogéneo, -O-feni-lo ou O-alquilo inferior, e se for. desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5., sempre que preparado por um processo de acordo com a reivindicação 6.
8. Medicamento contendo um ou mais composto(s) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5. e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8., para o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Párkinson, doença . de Huntington, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défice respiratório, depressão, adição a fármacos, asma, respostas alérgicas, hipóxia, isquémia, convulsões e abuso de substâncias bem como ADHD (Perturbação de Hiperactividade e de Défice de Atenção) e para utilização como sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores.
10. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5., para o fabrico de medicamentos correspondentes destinados ao tratamento de doença de 5 Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, neuroprotecção, esquizofrenia, ansiedade, dor, défice respiratório, depressão, adição a fármacos, asma, respostas alérgicas, hipóxia, isquémia, convulsões e abuso de substâncias bem como ADHD (Perturbação de Hiperactividade e de Défice de Atenção) e para utilização como sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes e agentes cardioprotectores. Lisboa, 04 de Julho de 2008
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