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ES2283652T3 - Ureas de 2-aminobenzotiazoles como modulares de adenosina. - Google Patents

Ureas de 2-aminobenzotiazoles como modulares de adenosina. Download PDF

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ES2283652T3
ES2283652T3 ES02804578T ES02804578T ES2283652T3 ES 2283652 T3 ES2283652 T3 ES 2283652T3 ES 02804578 T ES02804578 T ES 02804578T ES 02804578 T ES02804578 T ES 02804578T ES 2283652 T3 ES2283652 T3 ES 2283652T3
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ES
Spain
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aza
methoxy
acid
benzothiazol
bicyclo
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ES02804578T
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English (en)
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Alexander Flohr
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Claus Riemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

El uso de compuestos de la fórmula general en donde R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno; R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre

Description

Ureas de 2-aminobenzotiazoles como moduladores de adenosina
La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos de la fórmula general
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1}-C_{6},
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{22} es cicloalquilo, sustituido por uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6} o hidroxilo;
X es -O- o -CH_{2}- y
n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4
y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de receptor A_{2} de adenosina. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles además como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las basadas en la actividad antagonista del receptor A_{2A} e incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el ADHD (attention deficit and hyperactivity disorder).
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptor de adenosina. De forma específica, los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con el receptor A_{2A} y una gran selectividad con los receptores A_{1} y A_{3}.
La adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas interaccionando con los receptores específicos de la superficie celular. En 1982 se estudió por primera vez el potencial de los receptores de adenosina en su condición de dianas de medicamentos. La adenosina se relaciona tanto estructural como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos, el trifosfato de adenosina (ATP), el difosfato de adenosina (ADP), el monofosfato de adenosina (AMP) y el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); con el agente metilante bioquímico, la S-adenosil-L-metionina (SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima A; y con el RNA. Tanto la adenosina como estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se han clasificado en receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y pertenecen al grupo de los receptores asociados a la proteína G. La activación de los receptores por parte de la adenosina inicia un mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos dependen de la proteína G asociada al receptor. Cada subtipo de receptor de adenosina se ha caracterizado por el método clásico mediante el sistema de efector de adenilato-ciclasa (= adenilciclasa), que utiliza el cAMP como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, asociados a proteínas G_{i}, inhiben a la adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en una disminución de los niveles celulares del cAMP, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se fijan sobre proteínas G_{s} y activan la adenilato-ciclasa, lo cual se traduce en un aumento de los niveles celulares del cAMP. Se sabe que el sistema de receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales tanto de iones potasio como de iones calcio. El subtipo A_{3}, además de estar asociado a la adenilato-ciclasa, estimula también la fosfolipasa C y, de este modo, activa los canales de iones calcio.
Se ha clonado el receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) de varias especies (canina, humana, rata, perro, pollito, bovina, cobaya) con un 90-95% de identificación de secuencia entre las especies mamíferas. Se ha clonado el receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) de las especies canina, rata, humana, cobaya y ratón. Se ha clonado el receptor A_{2B} (332 aminoácidos) de la especie humana y de ratón con un 45% de homología del receptor A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A} humanos. Se ha clonado el receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) de las especies humana, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{24} se creen que desempeñan papeles complementarios en la regulación de adenosina del suministro energético. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula y actúa localmente activando los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o para aumentar el suministro de oxígeno (A_{2A}) y de este modo restaurar el equilibrio en el suministro energético: demanda dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos consisten en incrementar la cantidad de oxígeno disponible en el tejido y en proteger las células contra el deterioro provocado por un breve desequilibrio en el oxígeno disponible. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir las lesiones durante los traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad convulsiva.
Se sabe además que la fijación del agonista de receptor de adenosina sobre los mastocitos (= células cebadas) que se expresan en receptor A_{3} de la rata producen un aumento de las concentraciones trifosfato de inositol y de las concentraciones intracelulares del calcio, lo cual favorece la secreción inducida por antígeno de mediadores inflamatorios. El receptor A_{3} interviene además como mediador de ataques asmáticos y de otras reacciones alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de regular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La adenosina endógena, un eslabón fundamental entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía en función del estado de comportamiento y el estado (pato)fisiológico. Cuando aumenta la demanda y disminuye la disponibilidad energética (por ejemplo hipoxia, hipoglucemia y/o actividad neuronal excesiva), la adenosina proporciona un poderoso mecanismo de retroalimentación protectora. La interacción con los receptores de adenosina constituye una diana prometedora para la intervención terapéutica en un gran número de enfermedades neurológicas y siquiátricas, tales como la epilepsia, disgripnia (= trastorno del sueño) y trastornos motores (enfermedades de Parkinson y de 
\hbox{Huntington}
), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. El aumento en la liberación de neurotransmisores puede ser la consecuencia de traumas, por ejemplo hipoxia, isquemia y crisis convulsivas. Estos neurotransmisores son la causa principal de la degeneración y de la muerte neuronales, que provoca lesión cerebral o incluso la muerte del individuo. Por lo tanto, los agonistas A_{1} de adenosina, que simulan los efectos inhibidores centrales de la adenosina pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. Se ha propuesto la adenosina como agente anticonvulsivo endógeno que inhibe la liberación de glutamato de las neuronas excitadoras y que inhibe el disparo neuronal. Por consiguiente, los antagonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y han dado buenos resultados como intensificadores cognitivos. Los antagonistas selectivos de A_{2a} tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y en trastornos neurodegenerativos, p.ej. en la apoplejía. Los antagonistas de receptor A_{2a} de adenosina regulan la actividad de las neuronas GABAérgicas estriadas y regulan los movimientos de ejecución fina y bien coordinada, por lo cual proporcionan un potencial terapéutico para los síntomas parkinsonianos. La adenosina interviene además en un gran número de procesos fisiológicos que se despliegan en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adicción a las drogas (anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides). Por lo tanto, los fármacos que actúan sobre los receptores de adenosina tienen un potencial terapéutico en calidad de sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para tratar el abuso de medicamentos. Pueden utilizarse también para tratar el ADHD (deficiencia de atención y trastorno de hiperactividad).
Un papel importante que desempeña la adenosina en el sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector. En respuesta a la isquemia y a la hipoxia aumentan los niveles de adenosina endógena, protegiendo el tejido cardíaco durante y después del trauma (preacondicionado). Cuando actúan sobre el receptor A_{1}, los agonistas A_{1} de adenosina pueden proteger de la lesión causada por la isquemia de miocardio y la reperfusión. El efecto regulador de los receptores A_{2a} sobre la función adrenérgica puede tener implicaciones sobre un gran número de trastornos, por ejemplo las enfermedades de la arteria coronaria y el fallo cardíaco. Los agonistas A_{2a} pueden aportar beneficios terapéuticos en situaciones en las que sea deseable una respuesta adrenérgica intensificada, por ejemplo durante una isquemia aguda de miocardio. Los antagonistas selectivos de los receptores A_{2a} pueden intensificar también la eficacia de la adenosina en terminar las arritmias supraventriculares.
La adenosina regula muchos aspectos de la función renal, incluida la liberación de renina, la velocidad de filtración glomerular y el flujo sanguíneo en los riñones. Los compuestos que contrarrestan los efectos renales de la adenosina tienen un potencial terapéutico como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A_{3} y/o A_{2B} de adenosina pueden ser útiles en el tratamiento del asma y de otras reacciones alérgicas o bien en el tratamiento de la diabetes mellitus o de la obesidad.
Son numerosos los documentos que describen el conocimiento actual de los receptores de adenosina, por ejemplo las publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
El documento WO 01/57008 describe además derivados ureas de benzotiazolilo y su utilización como inhibidores de proteinacinasa. Estos compuestos son útiles como inhibidores de tirosinacinasa, importantes en enfermedades hiperproliferantes, en especial en el cáncer y en el proceso de la angiogénesis. Los siguientes compuestos de las fórmulas 1A y 1B no están comprendidos dentro del alcance del documento WO 01/57008.
La WO01/97786 describe derivados de benzotiazol que tienen actividad receptora de A_{2A}. Estas ureas no se describen como son descritas en la presente solicitud. La WO01/97786 se ha publicado después de la fecha de presentación del presente invento.
Los nuevos compuestos de la fórmula IA, en la que X es -O-, son por ejemplo los siguientes:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1R)-1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano-4-carboxílico o
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
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Son también nuevos compuestos de la fórmula IA aquellos en los que X es -CH_{2}, por ejemplo el siguiente:
(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico.
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Son nuevos compuestos de la fórmula IB, en la que X es -O-, por ejemplo los siguientes:
1-(4cis-fluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
1-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
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Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula IA o IB de por sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas receptor A_{2} de adenosina, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto acorde con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de las enfermedades basados en la modulación del sistema de la adenosina, como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles además como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las basadas en la actividad antagonista del receptor A_{2A} e incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, la adicción a las drogas, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson así como el ADHD (attention deficit and hyperactivity disorder).
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo de bajo peso molecular" significa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo de bajo peso molecular preferidos son los grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi de bajo peso molecular" significa un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
Los compuestos actuales de la fórmula IA o IB y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por procedimientos descritos seguidamente, dichos procesos consisten en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
2
con cloroformiato de fenilo y después con un compuesto de la fórmula
NHR^{11}R^{21} \hskip0,5cm (3A) \hskip1cm o \hskip1cm HNR^{12}R^{22} \hskip0,5cm (3B)
para obtener un compuesto de la fórmula
3
en las que R y X tienen los significados definidos anteriormente y R^{11} y R^{21} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, elegido entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 3-aza-espiro[5.5]undecano, 8-aza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, [1,4]oxazepano, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3-aza-biciclo[3.2.1]octano, dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de bajo peso molecular, y R^{12} es alquilo y R^{22} es cicloalquilo sustituido una o dos veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, alcoxi de bajo peso molecular e hidroxi; o bien, si se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula IA y IB pueden obtenerse con arreglo a la variante a) del proceso y al siguiente esquema 1. El esquema 2 presenta la obtención del compuesto intermedio de la fórmula (2). Se describe con más detalle 37 ejemplos de obtención de compuestos de la fórmula IA y IB.
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Esquema 1
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4
en el que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Obtención de un compuesto de la fórmula IA o IB
A una solución de un compuesto de la fórmula (2), por ejemplo la 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina en diclorometano se añade sucesivamente piridina y cloroformiato de fenilo y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 45 min. Entonces se añade un compuesto de la fórmula (3A) o (3B), por ejemplo el (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante unos 15 min. y a 40ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa saturada de carbonato sódico, se separa la fase orgánica y se seca.
La obtención del compuesto de partida de la fórmula (2) se ha descrito en el documento EP-00113219.0 como sigue:
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Esquema 2
5 
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en el que los números de 1 a 5 tienen los significados siguientes:
1
morfolina o piperidina, base, catalizador de Pd
2
H_{2} y Pd sobre carbón, o H_{2} y Ni Raney, o TiCl_{3}, o Fe,
3
Ph(CO)NCS,
4
NaOMe,
5
Br_{2}.
R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno y R^{3} es piperidin-1-ilo o morfolinilo.
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Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en este documento puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo por filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía preparativa de líquidos de alta o de baja presión o una combinación de estos procedimientos. De las obtenciones y ejemplos que se describen seguidamente pueden extraerse ilustraciones concretas de los procedimientos idóneos de separación y de aislamiento. Sin embargo, como es obvio, se pueden utilizar también otros procedimientos equivalentes de separación o de aislamiento.
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Sales de compuestos de la fórmula IA o IB
Los grupos básicos de los compuestos de la fórmula IA o IB pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido inorgánico apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, o de un ácido orgánico, por ejemplo del ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera y se añade el ácido disuelto en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede extraerse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado específicamente que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de adenosina y poseen una gran afinidad con el receptor A_{2A} de adenosina y una buena selectividad con los receptores A_{1} y A_{3}.
Los compuestos se investigan con arreglo al ensayo que se describe seguidamente.
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Receptor A_{2A} de adenosina humana
Se expresa de modo recombinante el receptor A_{2A} de adenosina humana en células de ovario de hámster chino (CHO) empleando el sistema de expresión del virus del bosque semliki. Se recolectan las células, se lavan dos veces por centrifugación, se homogeneízan y se lavan otra vez por centrifugación. El perdigón final de membrana lavada se suspende en tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). Se lleva a cabo el ensayo de fijación [H^{3}]-SCH-58261 (Dionisotti y col., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) en placas de 96 hoyos, en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de bolas de SPA de Ysi-poli-1-lisina y 0,1 U de desaminasa de adenosina en un volumen final de 200 \mul de tampón A. Se define la fijación no específica empleando "xanthine amine congener" (XAC; 2 \muM). Los compuestos se ensayan en 10 concentraciones, desde 10 \muM hasta 0,3 nM. Todos los ensayos se efectúan por duplicado y se repiten por lo menos 2 veces. Se incuban las placas de ensayo a temperatura ambiente durante 1 hora, se centrifugan y después se determina el ligando fijado con un contador de centelleo del tipo Packard Topcount. Se calculan los valores CI_{50} empleando un programa no lineal de ajuste de curvas y se calculan los valores Ki mediante la ecuación de Cheng-Prussoff.
\newpage
Los compuestos preferidos tienen un pKi > 7,5.
6
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, es decir, en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos o excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparados farmacéuticos. En calidad de vehículos para tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los vehículos idóneos para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etcétera. Los vehículos idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, secuestrantes y antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Son también objeto de la invención los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte, al igual que un proceso para su fabricación que consiste en introducir dentro de una forma de administración galénica uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables junto con uno o varios vehículos o excipientes terapéuticamente inertes.
Según la invención, los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la actividad antagonista de receptores de adenosina, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles además como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de ciertos trastornos depresivos, la neuroprotección y la enfermedad de Parkinson.
La dosis a tomar puede variar dentro de amplios límites y deberá ajustarse obviamente a las peculiaridades de cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosis que puede tomar un adulto puede situarse entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula I por día, o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una toma única o dividirse en varias dosis, además el límite superior podrá sobrepasarse a criterio del facultativo.
Formulación de tabletas (granulación húmeda)
8 
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por el molino apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se prensa en una máquina apropiada.
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Formulación de cápsulas
9 
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 durante 30 minutos en una mezcladora idónea.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
La obtención y los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no pretenden limitar su alcance.
Ejemplo 1 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico
A una solución de 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-ilamina (265 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añaden sucesivamente piridina (0,24 ml, 3,0 mmoles) y cloroformiato de fenilo (0,15 ml, 1,2 mmoles) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 45 min. A continuación se añade (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano (490 mg, 3,6 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. y a 40ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml), se separa la fase orgánica, se seca y se evapora el disolvente con vacío. Se somete a cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: diclorometano que contiene metanol (gradiente: desde el 0 al 5%)), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (135 mg, 35% de rendimiento). EM: m/e = 391 (M+H^{+}).
Se obtienen los compuestos de los ejemplos de 2 a 37 con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 2 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Partiendo del 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-endo-ol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 49%. EM: m/e = 419 (M+H^{+}).
Ejemplo 3 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Partiendo de la 4-espiro-[3-(N-metil-2-pirrolidona)]piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 43%. EM: m/e = 460 (M+H^{+}).
Ejemplo 4 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Partiendo de la 4-espiro-[3-(2-pirrolidona)]piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 40%. EM: m/e = 446 (M+H^{+}).
Ejemplo 5 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
Partiendo del 3-aza-espiro[5.5]undecano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 38%. EM: m/e = 445 (M+H^{+}).
Ejemplo 6 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Partiendo del 8-aza-espiro[4.5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 48%. EM: m/e = 431 (M+H^{+}).
Ejemplo 7 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-aza-espiro[2.2.2]octano-2-carboxílico
Partiendo del 2-aza-espiro[2.2.2]octano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 47%. EM: m/e = 403 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Partiendo del 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos en un rendimiento del 40%. EM: m/e = 433 (M+H^{+}).
Ejemplo 9 (4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Partiendo de la 4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-ilamina y del 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color beige en un rendimiento del 52%. EM: m/e = 431 (M+H^{+}).
Ejemplo 10 1-(4cis-fluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (cis)-(4-fluor-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del 24%), p.f. 201-204ºC. EM: m/e = 423 (M+H^{+}).
Ejemplo 11 1-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (4,4-difluor-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del 44%), p.f. 189-192ºC. EM: m/e = 441 (M+H^{+}).
Ejemplo 12 (cis)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (cis)-(4-metoxi-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del 39%), p.f. 198-200ºC. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
Ejemplo 13 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1R)-1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Partiendo de la canfidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del 75%), p.f. 185-189ºC EM: m/e = 445 (M+H^{+}).
Ejemplo 14 (trans)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento del 44%), p.f. 158-162ºC. EM: m/e = 421 (M+H^{+}).
Ejemplo 15 (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido [1,4]oxazepano-4-carboxílico
Partiendo del [1,4]oxazepano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento del 57%), p.f. 171-172ºC. EM: m/e = 393 (M+H^{+}).
Ejemplo 16 (cis)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (cis)-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento del 66%), p.f. 169-171ºC. EM: m/e = 421 (M+H^{+}).
Ejemplo 17 (4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano-5-carboxílico
Partiendo del 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento del 69%), p.f. 164-170ºC. EM: m/e = 405 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano-4-carboxílico
Partiendo del 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo claro (rendimiento del 51%). EM: m/e = 404 (M+H^{+}).
Ejemplo 19 (trans)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea
Partiendo de la (trans)-(4-metoxi-ciclohexil)-metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento del 48%), p.f. 211-213ºC. EM: m/e = 435 (M+H^{+}).
Ejemplo 20 (4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Partiendo del (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (rendimiento del 67%), p.f. 149ºC. EM: m/e = 389 (M+H^{+}).
Preparación de productos intermedios de los ejemplos 1 a 9.
Ejemplo 21 3-aza-espiro[5.5]undecano
Se obtiene partiendo de la 3,3-tetrametilenglutarimida por reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano en condiciones estándar. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: diclorometano/metanol/trietilamina 10:2:0,1) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento del 94%). EM 140 (M+H^{+}).
Ejemplo 22 8-aza-espiro[4.5]decano
Se obtiene partiendo de la 3,3-pentametilenglutarimida por reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano en condiciones estándar. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: diclorometano/metanol/trietilamina 10:2:0,1) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento > 95 %). EM 154 (M+H^{+}).
Ejemplo 23 (trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-amina por reacción con el dicarbonato de di-tert-butilo en hidróxido sódico acuoso en condiciones estándar y posterior reducción con hidruro de litio y aluminio en THF en condiciones estándar.
A menos que se indique lo contrario, las demás aminas N-metiladas se obtienen del mismo modo.
Ejemplo 24 (cis)-(4-fluor-ciclohexil)-metil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del (cis)-(4-fluor-ciclohexil)-carbamato de bencilo por reducción con hidruro de litio y aluminio en condiciones estándar, en un rendimiento del 91%.
Ejemplo 25 (cis)-(4-fluor-ciclohexil)-carbamato de bencilo
Se disuelve el (trans)-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbamato de bencilo (900 mg, 3,6 mmoles) en diclorometano (30 ml) y se trata con trifluoruro de dietilamino-azufre (1 ml, 7,2 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente se añade hidrogenocarbonato sódico al 5% en agua (15,3 g, 7,2 mmoles) y se agita durante una hora más. Se separan las capas, se extrae la fase acuosa dos veces con 20 ml de diclorometano cada vez, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano que contiene del 0 al 30% de acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color ligeramente amarillo (rendimiento del 14%), p.f. 105-107ºC. EM: m/e = 252 (M+H^{+}).
Ejemplo 26 (4,4-difluor-ciclohexil)-metil-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la 4,4-difluor-ciclohexanona (obtenida partiendo del 8,8-difluor-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano por desprotección con ácido sulfúrico en condiciones estándar) y metilamina por aminación reductora en condiciones estándar (hidróxido de Pd en metanol, 1 atm de hidrógeno), en un rendimiento de \approx 50%. Por recristalización del clorhidrato en etanol/éter de dietilo se obtiene un material analíticamente puro. Sólido de color ligeramente pardo, p.f. 137-144ºC. EM: m/e = 186 (M+H^{+}).
Ejemplo 27 8,8-difluor-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano
Se hacen reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (9,0 g, 56 mmoles) y el trifluoruro de (dietilamino)azufre (19 g, 112 mmoles) en diclorometano (180 ml). Se vierte la mezcla sobre agua (300 ml), se separan las capas y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano (50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se destila a presión reducida a través de una columna Vigreux, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro (6,0 g, 60%), p.eb. 65-72ºC a 13-14 mbar, EM: m/e = 186 (M^{+}), contaminado con \approx un 30% de 8-fluor-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno, EM: m/e = 158 (M^{+}).
Ejemplo 28 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-6-ona (J. Polymer Sci. 1990, 28, 3251-60) por reducción con hidruro de litio y aluminio en condiciones estándar, en un rendimiento del 84%. EM: m/e = 113 (M^{+}).
Ejemplo 29 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano
Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en el documento US-3 954 766 (1976). EM: m/e = 112 (M^{+}).
Ejemplo 30 (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona por reducción con hidruro de litio y aluminio en condiciones estándar, en un rendimiento del 88%. EM: m/e = 97 (M^{+}).

Claims (11)

1. El uso de compuestos de la fórmula general
10
en donde
R es alcoxi de bajo peso molecular o halógeno;
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano,
3-aza-espiro[5.5]undecano,
8-aza-espiro[4.5]decano,
1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
[1,4]oxazepano,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1}-C_{6},
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{22} es cicloalquilo, sustituido por uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6} o hidroxilo;
X es -O- o -CH_{2}- y
n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4
y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 1, en los que X es -O-.
3. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, dichos compuestos son:
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-aza-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1R)-1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano-5-carboxílico,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano-4-carboxílico o
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido (1S,4R)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
4. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 1 en los que X es -CH_{2}-.
5. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 4, en los que el compuesto es:
(4-metoxi-7-piperidin-1-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-oxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico.
6. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 1, en la que X es -O-.
7. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 6, en cuyo caso los compuestos son los siguientes:
1-(4cis-fluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
1-(4,4-difluor-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(trans)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea,
(cis)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea o
(trans)-1-(4-metoxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1-metil-urea.
8. Un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula IA o IB, definido en las reivindicaciones de 1 a 7, dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
11
con cloroformiato de fenilo y después con un compuesto de la fórmula
NHR^{11}R^{21} \hskip0,5cm (3A) \hskip1cm o \hskip1cm HNR^{12}R^{22} \hskip0,5cm (3B)
para obtener un compuesto de la fórmula
12
en las que R y X tienen los significados definidos anteriormente y R^{11} y R^{21} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, elegido entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 3-aza-espiro[5.5]undecano, 8-aza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1,8,8-trimetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, [1,4]oxazepano, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 1,4-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3-aza-biciclo[3.2.1]octano, dicho anillo puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1-6}, y R^{12} es alquilo y R^{22} es cicloalquilo sustituido una o dos veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, alcoxi de bajo peso molecular e hidroxi; o bien, si se desea, convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un medicamento según la reivindicación 9 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina, en donde estas enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos y pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo cardíaco.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina, en donde estas enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de 
\hbox{Huntington}
, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, las deficiencias respiratorias, la depresión, la adicción a las drogas, por ejemplo anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o el asma, las reacciones alérgicas, la hipoxia, la isquemia, las crisis convulsivas y el abuso de medicamentos y pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores en trastornos del tipo de enfermedad de la arteria coronaria y de fallo cardíaco.
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