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PT1695965E - Forma cristalina beta do cloridrato de ivabradina, o seu processo de preparação, e as composições farmacêuticas que a contenham - Google Patents

Forma cristalina beta do cloridrato de ivabradina, o seu processo de preparação, e as composições farmacêuticas que a contenham Download PDF

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Publication number
PT1695965E
PT1695965E PT06290326T PT06290326T PT1695965E PT 1695965 E PT1695965 E PT 1695965E PT 06290326 T PT06290326 T PT 06290326T PT 06290326 T PT06290326 T PT 06290326T PT 1695965 E PT1695965 E PT 1695965E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
degrees
ivabradine hydrochloride
strokes
ivabradine
quot
Prior art date
Application number
PT06290326T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephane Horvath
Gerard Damien
Marie-Noelle Auguste
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34954954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1695965(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PT1695965E publication Critical patent/PT1695965E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO "Forma cristalina beta do cloridrato de ivabradina, o seu processo de preparação, e as composições farmacêuticas que a contenham" A invenção presente diz respeito à forma cristalina β do cloridrato de ivabradina com a fórmula (I), ao seu processo de preparação, bem como às composições farmacêuticas que o contenham.
,HCl A ivabradina, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais em especial o seu cloridrato, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades bradicardisantes, que tornam estes compostos úteis para o tratamento ou a prevenção das diferentes situações clínicas de isquémia do miocãrdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocãrdio e as perturbações de ritmo que lhe estão associadas, bem como as diferentes patologias que comportam perturbações do ritmo, nomeadamente supra-ventriculares, e ma insuficiência cardíaca. 2 A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais particularmente do seu cloridrato, foram descritas na patente europeia EP 0 534.859.
Tendo em conta o interesse farmacêutico deste composto, era primordial obtê-lo com um grau de pureza excelente. Era igualmente importante poder sintetizá-lo de acordo com um processo facilmente transponível para a escala industrial, e nomeadamente sob uma forma que permita uma filtração e uma secagem rápidas. Por último, esta forma deve ser perfeitamente reprodutível, facilmente formulada e suficientemente estável para permitir a sua armazenagem prolongada sem condições especiais de temperatura, de luz incidente nem de taxa de oxigénio. A patente EP 0 534.859 descreve um processo de síntese da ivabradina e do seu cloridrato. no entanto, este documento não pormenoriza as condições em que se obtém a ivabradina sob uma forma que apresente essas características, de um modo reprodutível. A solicitante verificou presentemente que era possível obter um sal específico da ivabradina, o cloridrato, sob uma forma cristalina bem definida, e que apresenta características interessantes de estabilidade e de processabilidade.
Mais especificamente, a invenção presente diz 3 respeito à forma cristalina β do cloridrato de ivabradina, caracterizada pelo diagrama de difracção de ra.ios-X de pôs que se segue, medido num difractõmetro PANalytical X'Pert
Pro com um detector X 1 'Celerator, e expresso em termos de posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), de altura de risca (expresso em golpes), de superfície de risca (expressa em golpes x graus), de largura das riscas a meia altura ("FWHM", expressa em graus) e de distância inter-recticular d (expressa em Á) : 1 1 . jj Risca i i n° 1 !! í "Ij í ií lAngulo 2 | 1 Altura | teta f. ] (golpes) | (graus) 1 L_....................._ I _ | { Superfície 1 í (golpes x \ i . I graus) 1 1 1 i \ Distância } 1? í! | | f I FWHM li inter- j S (graus) li recticular i| ϊ ** I'· í !j o íi \ ! (A) I» jr~~“ i 1 ϋ 6,8 1 13 0 86 | 0,6691 | 13,019 ji a 1 2 9,2 r~ " í 6141 í ..j 507 I p i i 0,0836 I 9,613 J ir* 1 — d L 3 9,7 I [ 882 58 I i | 0,0669 1 9,083 1 ! 4 10,0 1 875 72 j 0,0836 | 8,837 | 1 5 11, 9 1 190 19 1 0,1004 1 7,433 | 1 iS í 6 12,2 | 500 1 58 II 0,1171 í| 7,236 | 1 7 lí 13,2 r~.........................‘"if............................... } 224 ........|............3 0___ | 0,1338 !Í _ 6,694 ] í J 8 ; 13'8..........- \ ·; [_ 63 3____________|___ _ _ 52 f 0,0836 J 6,419 § * ji i| 14,3 | 466 1 54 | 0,1171 j 6,209 ! | 10 i 14,8 1 926 ! ________75__________ | 0,0836 1 5,977 | r ~~— í 11 ;.........' '.........| " 15,0 | 716 | 94 í................................................j.................................................................. í 0,1338 í 5,887 | 12 | 15,7 I 531 1 1 79 I ii ! | 0,1506 I 5,636 ) ? íf f 1 I 13 j 16,1 I 121 ! 16 j 14 | 16,9 1 1354 | 223 Γ-" Ί .........1 0,1338 i; 5,502 | \ :Γ " " li· i 0,1673 Ί 5,254 f 4 I 15 ií |Risca jí I n° II 3 | Γ ' 1 Ângulo 2 I j teta l 1 (graus) s .............................................. í..................................................................ir \ | | Altura | l í| l (golpes) jj 1 I Superfície (golpes x graus) Γ f ; í FWHM [(graus) \ \ Distância inter- j j j recticular 1 ! (á) jj.................«· 1 15 k ' S I 18,4 r i 6 72 jj 562 | 0,1004 í ! 4,824 1 16 Γ j 18,8 Ϊ 1328 1 ?..... ··.· 131 j 0,1004 f j: 1 4,716 j: j 17 _ j 19,7 f *““* j 1617 | 347 ! 0,2175 ! 4,508 jj j 18 Ϊ 1 20,4 j 2 96 jj ......................34.............................................. l 0 , X171 j 4,341 l Γ j 19 h I 20,7 Γ ™" ]i 1 767 jj 51 ! 0,0669 4,286 | s................... ............... r ! 20 ! 21,3 í 1419 1 211 i 0,1506 i 4,178 | 21 fc | 21,6 ! 2458 | 243 | 0,1004 j| 4,114 ; s 1 |........................................1 ‘ 1 Γ* ' " ---1Γ"' 1 0,1506 ! 22 I________......._ ! 22,6 í 1737 1 258 3,937 | 23 23 , Ο 1467 73 0,0502 3,865
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Os exemplos seguintes ilustram a invenção. 0 espectro de difracção de raios-X de pós foi medido nas seguintes condições experimentais: • Difractómetro PANalytical X’Pert Pro, detector XOelerator, câmara com temperatura regulada, • Tensão 45 KV, intensidade 40mA, • Montagem θ-θ, • Filtro de níquel (Κβ), • Fenda de Soller sobre o feixe incidente e sobre o feixe difractado: 0,04 rad, • Fendas de divergência fixa: ângulo 1/8°, • Máscara: 10 mm,
Fenda anti-difusão: 1/4°, 7 • Modo de medição: contínuo de 3o a 30°, com incrementos de 0,017°, • Tempo de medição por passo: 19,7 s, • Tempo total: 4 minutos a 32 s, • Velocidade de medição: 0,108 °/s. • Temperatura de medição: ambiente. EXEMPLO 1 ϊ Forma cristalina β do cloridrato de ivabradína
Aquecem-se previamente 720 mL de água purificada a 50°C, e em seguida adicionam-se-lhe em porções e sob agitação 250 g do cloridrato de ivabradína obtido de acordo com o processo descrito na patente EP 0 534.859, e aquece-se a mistura a 74°C até se completar a dissolução. Aquece-se a solução límpida resultante durante mais duas horas a 74°C, e depois arrefece-se progressivamente, primeiro até 40°C, e em seguida até à temperatura ambiente. A solução é em seguida armazenada â temperatura ambiente durante 2 dias, e em seguida espalha-se a suspensão sólida em camada fina sobre uma placa de cristalização. Arrasta-se a água em excesso com um caudal suave de azoto. 0 teor em água no produto, determinado por coulometria, é de 12,4 %, o que corresponde a um tetrahidrato. δ
Diagrama de difracção de Raios-X de pôsi O perfil de difracção de raios-X do pó (ângulos de difracção) da forma β do cloridrato de ivabradina é constituído por riscas significativas que se listam na tabela seguinte: ií Risca % I I I Ângulo 2 | 1 Altura
Superfície |
FWHM íi Distancia inter- teta (golpes x | (graus) recticular (graus) | (golpes) graus) (A) 1" · — ΊΓ” \\ fs 1 i i 6,8 i i 130 j 86 1 0,6691 Γ '' j 13,019 \ j si k ll - δ [{ 2 « 9,2 *--jp* 6141 ! L.......... 507 1 I 0,0836 9, 613 I 0,0669 I 9,083 3 9,7 882 58 < í 4 ·:.rr ~Ζ7·$Χ3Κ£ 1 5 | f 10,0 | 875 1 72 S 0,0836 | 8,837 t i.......... í 11,9 Í 190 j| 19 I 0,1004 í . 7,433 í....................7,236...............j l \ 6 f“ - ' ! 12,2 ! 500 | 58 | 0,1171 i f 7 | 13,2 í 224 | 30 | 0,1338 i l! [ 6,694 1 i 8 ! 13,8 1 1 ! 633 1 52 Γ~' 1 0,0836 j 6,419 j ! 9 14,3 |....................................... I 1 466 6 54 1 1 0,1171 1 6,209 j f“ ---- 5 1 s í 14,8 j--- —f— ’ ' ” 1 926 s 76 I ! 0,0836 ‘ - ----- i ! í 1 i_ 5,977 _ _j ] 5,887 ' H H 15,0 | 716 1 94 i | 0,1338 Γ - 1 12 Γ ' ” ' ' 1 1.5,7........... f"......M ^ ii 1 531 I 79 l ' -i >.} P ? f; 1 0,1506 1 5,636 j; i ........................ 1 ! 13 L . .... í | 16,1 1 1 II i 121 1 16 | 0,1338 1 ;> 1 5,502 j | 5,254 í 14 1 16,9 Γ— ” ΠΡ " ΐ " ™ 1354 1 223 | 0,1673 f ..... f" j 15 I 18,4 ! 5672 1 562 ........... | 0,1004 | 4,824 ! 16 fi 18,8 í 8 | 1328 1 131 | J 0,1004 | 4,716 9 1 1 1 Risca j n° j jj........................................................................ 1 Ângulo 2 1 1 teta i jj (graus) 1 j \ | Altura f | (golpes) í i í l Superfície f 1 (golpes x jj graus) S i j J Distância |f j FWHM jj inter- | 1 § il | (graus) ;; recticular | l ri 1 8 (A) li 1 i I 17 1 19,7 í 1617 \ 347 t :} % 1 0,2175 j[ 4,508 | l................. í............... r ^ .............1..... ~™ j 18 ; É 20,4 1 296 1 i................. „34..............._ \ 0,1171 j) 4,341 1 í 19 j 1 20,7 i 767 j ! 51 , “jj | 0,0669 I 4,286 j 1 20 Γ 1 21,3 í 1419 Γ 1 211 p -1 1 0,1506 1 4,178 jj ( 21 f~.................................................................... j 21,6 ! 2458 | 243 | jí |) j 0,1004 I 4,114 1 I 22 | 22,6 \ 1737 H 258 ij 0,1506 i 3,937 í 23 1 23,0 j 1467 | 73 •Ϊ 1 1 0,0502 i 3,865 i 24 | 23,7 486 128 jj 0,2 676_ f 0,1004 || 3 £ 751 3,718 i 26 I 25,3 Ϊ 27 | 25,7 4606 791 304 91 0,0669 J[_____ 3,513 0,1171 3,464
If” Ί! j( 2 8 | 26,2 | 458 ............)i ' 1 15 91 j 0,2007 ! j 3,406 li lí !j 2 9 « li is 26,6 1 221 44 j 0,2007 j 3,352 li í i S 3 0 I - - J* 27,4 S Ϊ 3 i 706 "T........ 151 j 0,2175 3,251 '5“~ *.- ‘--τ;" “* 1 1 H 0-1 t í!...............31 1 27,7 J .208 a 1 27 j 0,1338 [ 3,215 f —ir— S 32 | 28,1 í j 483 if 1 40 1 " ' s j 0,0836 í 1 3,176 1 (Γ~** if í1 1 1 ""....... ú u 1 33 jj 28,8 1 242 24 0,1004 I 3,096 i! 34 I 29,3 | 1 450 _i 74 r — ! j 0,1673 1 3,049 EXEMPLO 2 i Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1.000 comprimidos doseados a 5 mg de ivabradina base: 25 23,9 504 50 10 | Composto do exemplo 1 __ ______ |s,3 9 g
(Amido de milho L· J 2 0 3 i! ÍSílica coloidal anidro 0,2 Hí .9.................. 8 I jManitol |δ3 , jl 9i g 1 bvp i — |io I" f» g li i 5 jEstearato de magnésio j lo, 5 jj g I
Lisboa, 29 de Setembro de 2008

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina β do cloridrato de ivabradina com a fórmula (I):
caracterizada pelo diagrama de difracção de raios-X de pós seguinte, medido com um difractõmetro PANalytical X'Pert Pro com um detector X'Celerator, e expresso em termos de posição de risca (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus) , de largura de risca a média altura ("FWHM", expressa em graus) e de distância inter-recticular d (expressa em Á): f“ — jRisca í |n° í............_ lÂngulo 2 teta (graus) |Altura I < í(golpes) 1 r ' ........ fSuperf ície i | (golpes x s jgraus) i L.............................................................. IfWHM l!bistância 1 | (graus) jiinter- f 1 1 1 ! iírecticular í, i I . í i....................................................................m....................................t ! i ..................................................... |j ................................ 6,8 | 130 r~ ~ i 86 | 0,6691 | 13,019 f i 2 9,2 i 6141 í 507 í í 1: j 0,0836 j| 9,613 \ j— 1 3 9,7 | 882 |Í 58 í 0,0669 | 9,083 | 2 ϋ !?Risca L [Ângulo Altura s"" ϊ [Superfície Jj [fwhm p...........................................”]! 1* í Distância |η° \ϊ [2 teta| (golpes) jj (golpes x k 1 (graus) íí ; jfinter- j ι 1(graus) j. i! jj! ! graus) \í recticular I !í \\ 1 ...... ................... s ! 3 (ã) ι k I 4 1 10,0 1 875 1 72 1 0,0836 S 8,837 | , . | “ i 11,9 1 190 1 :j ! 19 i 1 0,1004 -*v 1 7,433 1 !γ ί? S 6 . 'í 12,2 ΐ_____________f,............... 500 ... — 1 1 58 í 0,1171 Í 7,236 | 1 1 7 !.........n.·2 ...... 224 l i 30 i_______________________....... l J 0,1338 i 6,694 j Ιί ρ 8 i j 13,8 633 Í 52 ] 0,0836 | Ij 1 6,419 j I 5 i 14,3 466 í 54 j 0,1171 j 6,209 | ίΠ"“ “ “ !Ρ ίο S 14,8 j 926 ϊ í 75 ί 0,0836 ί 5,977 | ψ~~· "~“ \ϊ \! 11 Ϊ .......................' ...... i 15,0 ! 716 r...................................................... j 94 I 0,1338 í 5,887 8 ί;Γ.......... I 12 í 15,7 531 F ' | 79 || 0,1506 1 5,636 i | I 13 í 1 16,1 ! 121 1 1 16 Γ ‘ .......I................. 1 í 0,1338 1 5,502 I 14 χ_ _________ 1 S 16,9 i 1354 \ \ 223 \ 1 0,1673 í 1 l j 5,254 | 1 S 15 | 18,4 j 5672 | 562 5 0,1004 i 4,824 -í f j 16 í 18,8 I 1328 131 | 0,1004 í 4,716 Γ ί 1 17 ............ 1 19,7 ! 1617 i 347 1 1 0,2175 i 4,508 1 ι ' ί 18 ί.............. | 20,4 i 296 34 ΐ 0,1171 j ..... Ι ! 4,341 ΐ] ’ί. \ 1 19 t . ””*Ή 20,7 r— -— 767 ' 51 Ι 0,0669 F | j 4,286 [ ί 20 Ε.......................................... ; 21,3 í 1419 • “™ -----H * 211 Ϊ. ........................................ Λ 0,1506 1 5 4,178 Π | 21 | 21, 6 ! 2458 243 j 0,1004 ! 1 4,114 ί; 1 22 ϊ 22,6 1737 258 0,1506 3,937 | jRisca i j Ângulo Altura Superfície FWHM Distância 1} \η° ί 2 teta|(golpes) j ' (golpes x (graus) .inter- | ί ι ; ί (graus) i . ; ; graus) li recticular ( L.. ............. ί í j ; í | í í (A) 1 3 í 23 1 1 π 23,0 1--- ii 1467 1 73 1 0,0502 1 3,865 i ! 24 3______________ - -—\i- 1$ J*. 23,7 486 S 128 1 0,2676 I 3,751 1 r 1 25 23,9 .........1 5 04 | 50 j 0,1004 1 3,718
2. Processo de preparação da forma cristalina β do cloridrato de ivabradina, caracterizado por se aquecer uma mistura de cloridrato de ivabradina com água ou uma mistura de cloridrato de ivabradina, isopropanol e água até ã dissolução completa, se arrefecer em seguida progressivamente até à cristalização completa, e se recolherem os cristais formados.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a solução do cloridrato de ivabradina sofrer uma sementeira durante o passo de arrefecimento.
4. Composição farmacêutica contendo a titulo de princípio activo a forma cristalina β do cloridrato de ivabradina de acordo com a reivindicação 1, em combinação 4 com um ou mais veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
5. Utilização da forma cristalina β do cloridrato de ivabradina de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de medicamentos úteis como bradicardisantes.
6. Utilização da forma cristalina β do cloridrato de ivabradina de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de medicamentos úteis para o tratamento ou a prevenção de diversas situações clínicas de isquémia do miocãrdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmos associadas, bem como nas diversas patologias que incluam perturbações do ritmo, nomeadamente supra-ventriculares, e na insuficiência cardíaca. Lisboa, 29 de Setembro de 2008
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