PT100943B

PT100943B - Processo aperfeicoado para a sintese de (5r)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetiletilo

Info

Publication number: PT100943B
Application number: PT100943A
Authority: PT
Inventors: Alan Millar; Donald Engene Butler; Thomas Norman Nanninga; Turgan Van Le
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1999-07-30
Also published as: EP0643689A1; DE69228073D1; CA2116973C; CA2116973A1; ZA927793B; DE69228073T2; SG46599A1; FI941632A0; AU2764192A; EP0643689B1; US5155251A; AU667320B2; NO941280D0; JP2002030060A; FI941632A; ES2129457T3; DK0643689T3; NO941280L; JPH07500105A; MX9205824A

Description

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO i 0 (4R-Cis )-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo é um intermediário chave na preparação de (2R-trans)-5-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-N-4-difenil]-1-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)í -etil]-1 H-pirrol-3-carboxamida ou o sal do hidroxi-ácido, sal | de cálcio do ácido [R-(R* ,R*) ]-2-(4-fluorfenil)-J3,S-di-hidroxi-5- (1 -metil-etil)-3-fenil~4-[ ( fenilamino)-carbonil ]-1 H-'pirrol-i1-heptenóico (2:1), que corresponde ao anel de lactona aberta do composto acima mencionado, descrito nas patentes de Invenção ij Norte-Americanas Números 4 647 576 e 4 681 893, que se incorporam na presente memória descritiva como referência. 0 composto acima mencionado é útil como inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) e é portanto útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico.

E.I

Por sua vez, o (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-Ί,3-dioxano-4-acetato de 1 ,1-dimetil-etilo pode preparar-se a partir de (4R-cis)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo que, por seu lado, se pode preparar a partir de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil. -etilo.

Um processo sintético para a preparação de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo é descrito, na patente de Invenção Norte-Americana 5 003 080. 0 procedimento acima referido compreende uma via sintética linear que contém cinco fases operacionais que envolvem a utilização de produtos intermediários protegidos. Muito embora este procedimento proporcione o composto pretendido, é difícil de realizar em grande escala, necessita a utilização de materiais de partida dispendiosos e compreende o emprego no processo de reagentes que proporcionam a protecção do grupo e que realizam a desprotecção dispendiosos.

Há diversos relatórios na literatura em que se faz reagir o anião de acetato de butilo terciário com um éster de 3-hidroxi de acordo com a maneira de proceder pretendida para se obter um beta-ceto-delta-éster, por exemplo, J. E. Lynch e col., Tetrahedron Lett. , Vol. 23, páginas 1385 - 1388 (1987) e Patente de Invenção Norte-americana Número 4 970 313· No entanto, nenhum deste exemplo contém um grupo nitrilo. Além disso, a patente de Invenção Norte-Americana Número 4 983 759 refere-se à reacção de um nitrilo com o anião de acetato de butilo terciário que tem como resultado a reacção na extremidade de nitrilo da molécula.

Assim, a Requerente descobriu surpreende e inesperadamente que a reacção do acetato de butilo terciário com os ésteres do ácido (3R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico se realiza muito eficientemente de maneira a obter-se o (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de >1 ,1-dimetil-etilo.

objecto da presente invenção é um processo aperfeiçoado, curto, eficiente e económico para a preparação de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo. Assim,

o presente processo evita a utilização de materiais de partida i dispendiosos, a protecção e a desprotecção de produtos intermediários do processo conhecido da técnica anterior e pode realizar-se sob a forma de uma síntese em larga escala.

SUMÃRIO DA INVENÇÃO ! Por consequência, um primeiro aspecto da presente iní venção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação

do composto de fórmula geral I
OH 0		0	CH_
		II	I ³
NC-CH₂-CH-CH₂- c -	CH₂ ·	- C - 0	- C - CH

ch₃

I que compreende

a) tratar-se um composto de fórmula geral V OH 0 ▼ n

X - CH₂ - CH - CH₂ - C - OR

V na qual R é um radical alquilo com um a dez átomos de carbono, alilo ou benzilo; e X é um grupo de saída fácil, com um composto de fórmula geral IV ,1

.......................................R - CN .......

í| IV na qual R^ é tetralquilamónio, prata, cobre (I), cobre (II), um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura de refluxo do dis• solvente, para se obter um composto de fórmula geral II

- 3 i na ou qual R é como opcionalmente

se definiu acima, tratar-se um composto de fórmula

ii /1

CH₂-CH-CH₂

II

C -0R

VI qual R é como se definiu na com um composto de fórmula geral IV no seio de um uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e mente a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral acima, dissolvente aproximadaII; e tratar-se um composto f órmula geral III de f órmula geral

II com um composto

R²-CH₂ ch₃

III na qual R seio de ou lítio, é zinco, magnésio um dissolvente a uma temperatura compreendida entre -O„ . _t .

no cerca de -80^uCe aproximadamente a temperatura ambiente, para se obter o composto de fórmula geral I.

Um segundo aspecto da presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de um composto de fórmula geral II

OH 0 'V II nc - ch₂-ch-ch₂ - C - OR

I

II

na qual R é alquilo com um a dez átomos de carbono, alilo ou benzilo, o qual compreende tratar-se um composto de fórmula geral V

OH 0 I

V II !

X - CH₂ - CH - CH₂ - C - OR

V na qual X é um grupo de saída fácil e R é como se definiu acima ,i com um composto de fórmula geral IV r'¹-cn

IV

Ί na qual R é tetralquilamónio, prata, cobre (I), cobre(II), um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral II.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na presente memória descritiva, o termo alquilo significa um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada, que tem um até dez átomos de carbono e que inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundário, isobutilo, butilo terciário, n-pentílo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e semelhantes............

Arilo significa um radical aromático que é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um a três substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com um a três átomos de carbono, halogéneo e nitro.

Halogéneo é iodo, bromo, cloro e flúor.

Metal alcalino é um metal do Grupo IA da tabela periódica que inclui, por exemplo, lítio, sódio, potássio e semelhantes.

Metal alcalino-terroso é um metal do Grupo tabela periódica e inclui, por exemplo, cálcio, bário, cio,

IIA da estronmagnésio e semelhantes.

, , , , 3

Grupo de saída fácil éhalogéneo, R -SO^-, alquilo com um a quatro átomos de carbono ou arilo, em em que . . , ou que R é alquilo com um a quatro átomos de carbono ou processo de acordo com a presente invenção é um novo, aperfeiçoado, económico e comercialmente pratiprocesso cável para a preparação de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo. 0 processo de acordo com a presente invenção é esquematizado no seguinte Esquema Reaccional I:

i;

ο /< ch₂-ch

ί

X - CH

0	CH,
	1 ³
R-CH₂ - C - 0 -	C -CH, I j
	1 CH_
	3
III
OH	0
V	II

NC - CH₂-CH-CH₂ -ο-


0	CH,
II	1 ³
CH₂ - c -	O-C - CH, 1 ³ CH₃

ι

Prepara-se um composto de fórmula geral II na qual R é alquilo com um a dez átomos de carbono, alilo ou benzilo, tratando um composto de fórmula geral V, na qual X é um grupo de saída fácil, tal como, por exemplo, halogéneo, como cloro, 3 3 bromo, iodo, fluor e semelhantes, R -SO^-, em que R e alquilo com um a quatro átomos de carbono ou arilo, tal como, por exem plo, para-tolueno-sulfonilóxi

4© 4 , ou R^N-, ^em Que ^{R e} alquilo ou benzilo e semelhantes e R composto de fórmula geral IV, , metano-sulfonilóxi e semelhantes com um a quatro átomos de carbono é como se definiu acima, com um na qual R é tetralquilamónio, prata, cobre(I), cobre(II), um átomo de metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, no seio de um dissolvente tal como, por exemplo, etanol, dimetil-formamida, tetra-hidrofurano, á gua, suas misturas, por exemplo, etanol/água, dimetil-formamida/água, tetra-hidrofurano/água e semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral II. Preferivelmente, quando R é etilo, a reacção de preparação dum composto de fórmula geral II realiza-se no seio de etanol/água, a uma temperatura compreendida entre cerca de Ί5 e cerca de 20°C.

Opcionalmente, prepara-se um composto de fórmula geral ΙΪ tratando um composto de fórmula geral VI, na qual R é como se definiu acima, com um composto de fórmula geral IV no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral II. Preferivelmente, quando R é etilo num composto de fórmula II, a sua reacção de preparação no seio de etanol/água, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15 e 20°C.

Prepara-se o composto de fórmula I tratando um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III, na qual R é zinco, magnésio, lítio, sódio ou potássio, no seio de um dissolvente aprótico tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, hexanos, éter dietílico, éter butilo terciário-metílico, suas misturas, por exemplo, tetra-hidrofurano/hexano, tetra -hidrofurano/éter dietílico, tetra-hidrofurano/éter butilo ter-

ciário-metílico, hexanos/éter dietílico, hexanos/éter butilo terciário-metílico, éter dietílico/éter butilo terciário-metílico e semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca de -80° e cerca de 10°C, durante cerca de um minuto até cerca de quatro horas, na presença de um composto adicional de fórmula geral III ou de uma base, tal como, por exemplo, di-isopropilamida de lítio e semelhantes, e opcionalmente na presença de um sal adicionado tal como, por exemplo, cloreto de zinco, cloreto de lítio, cloreto de cério e semelhantes, para se obter um composto de fórmula geral I. Preferivelmente, a reacção realiza-se no seio de tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20 e cerca de -30°C, durante cerca de cinco a cerca de trinta minutos.

Prepara-se um composto de fórmula geral III tratando acetato de butilo terciário com uma base forte tal como, por exemplo, di-isopropilamida de lítio. Como variante, prepara-se um composto de fórmula geral III a partir de, por exemplo, 2-cloro-acetato de butilo terciário ou de 2-bromo-acetato de butilo terciário, por reacção com um metal livre tal como zinco, magnésio ou lítio, usando metodologia convencional.

Prepara-se um composto de fórmula geral V na qual X é halogéneo usando uma metodologia convencional a partir de materiais de partida conhecidos. Assim, prepara-se um composto de fórmula geral V em que X é bromo de acordo com a metodologia descrita por K. Bock e col. em Acta Chemica Scandinavica B37 , páginas 3^1 - 3^4 (-1983). Este composto pode preparar-se por outros métodos convencionais. Adicionalmente, pode preparar-se um composto de fórmula geral V na qual X é cloro usando a metodologia descrita por M· .Kitamura e. col . , Tetrahedron Letters, Volume 29, páginas 1555 - 1556 ( 1988). Preparar-se um composto de fórmula geral V na qual X é iodo a partir de um composto de fórmula cional.

r³-so₃de partida conhecidos. Assim, prepara-se um composto de fórmula geral V na qual X e cloro usando a metodologia convenPrepara-se um composto de fórmula geral V na qual X é usando metodologia convencional a partir de materiais geral V na qual X é para-tolueno-sulfoniloxi ou metano-sulfoniloxi fazendo reagir éster de etilo do ácido (S)-3, 4-di-hidroxi-butanóico, que se prepara pelo método de S. Saito e col·., Chemistry Letters , páginas 1389 - 1392 (1984), com respectivamente cloreto de para-tolueno-sulfonilo ou cloreto de metano-sulfonilo.

_ Prepara-se um composto de fórmula geral V na qual X é

4©

RN- a partir de um composto de formula geral V em que X e bromo, usando a metodologia mica Scandinavica B 37, descrita por K. Bock e col., Acta Chepáginas 341 - 344 (1983).

Prepara-se um composto de fórmula geral VI a partir de um composto de fórmula geral V utilizando metodologia convencional.

Os compostos de fórmula geral IV são compostos conhecidos ou podem preparar-se por processos conhecidos na técnica.

A Patente de Invenção Norte-Americana Número 5 003 080 descreve a utilização de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo na preparação de (4R-cis)-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo, o qual, por sua vez, é utilizado para preparar (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1 ,1-dimetil-etilo, o qual por sua vez se utiliza para preparar (2R-trans)-5-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-N,4-difenil-1-[2-(tetra-hidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1H-pirrol-3-carboxamida ou o sal do hidroxi-ácido, sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)J-2-(4-fluorfenil)-β,6-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-di-hidroxi-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-heptanóico (2:1), que corresponde ao anel de lactona aberta do composto acima mencionado que é descrito nas patentes de Invenção Norte-Americanas Números 4 647 576 e 4 681 893, como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico útil.

Os seguintes Exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção, a preparação dos materiais de partida e a utilização do (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo obtido pelo presente processo para preparar (4R-cis)-

- -6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1 ,1 -dimetil i -etilo que, por seu turno, é utilizado para preparar o produto intermediário chave, (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1 ,1 -dimetil-etilo, na síntese de (2R-trans)-5-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-N,4-difenil-1-[2h - (tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il )-etil]-1H-pirrol-3i -carboxamida ou o sal de hidroxi-ácido, sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorf enil)-p,S-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-heptanóico (2:1), ι que corresponde ao anel de lactona aberta do composto acima mencionado útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico.

EXEMPLOS

Exemplo 1 (5R)-6-Ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo

Fase A: Preparação de éster de etilo do ácido (R)-4-ciano-3i -hidroxi-butirico ! Método A

Num reactor de 189,25 litros (50 galões) de capacidade que contém uma solução de 2,2 quilogramas (44 moles) de cianeto de sódio dissolvidos em 40 litros de água desmineralizada, adicionam-se 7 quilogramas (33 moles) de éster de etilo do ácido (S)-4-bromo-3-hidroxi-butírico dissolvidos em 8 litros de etanol. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dezasseis horas. Adiciona-se acetato de etilo (65 litros) e agita-se a mistura e deixam-se separar as fases. Transi fere-se a fase aquosa inferior para um vaso de 189,25 litros (50 galões) contendo 2,5 quilogramas de cloreto de sódio e 65 litros de acetato de etilo e agita-se a mistura e deixa-se que as fases se separem e rejeita-se a fase aquosa inferior. Combinam-se as fases orgânicas e concentram-se em vácuo. Destila-se o resíduo para se obterem 3,1 quilogramas do composto indicado em título.

ί Ponto de ebulição : 1 10 - 125°C, sob 0,5 mm de Hg; Coeficiente de rotação óptica [c^^²⁵ = -33,1° (C = 1,08, clorofórmio); cro- i : matografia em fase de vapor (VPC) : coluna capilar DB-5 de 30 j |j metros 100 (2) a 280 ( 15) a 15°C/minuto, 7,28 minutos de tempo I i de retenção, 95,6% de área; Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (clorofórmio deuteriado - CDCl^): 1,29 (3H, t) 2,64 (4H, m), 3,84 (1H, bs), 4,18 (2H, quarteto), 4,36 (1H, : quinteto). >

i

Método B

A um balão de fundo redondo de 100 ml contendo 3,5 ί gramas (24 milimoles) de éster de etilo do ácido (S)-3,4-di-hidroxi-butírico (preparado pelo método de S. Saito e col., Chemistry Letters, páginas 1389 - 1392 ( 1984)), dissolvidos em 40 ml de cloreto de metileno, adicionam-se 7 ml de trietilamina. Arrefece-se a mistura reaccional a 10°C, adiciona-se cloreto de para-tolueno-sulfonilo (3,7 gramas, 20 milimoles) e agita-se a mistura reaccional durante dezasseis horas à temperatura ambiente. Adiciona-se água (50 ml), seguida de 5 ml de solução aquosa concentrada de ácido clorídrico. Depois de se agitar, separa-se a fase inferior e lava-se três vezes com 100 ml de água e em seguida concentra-se em vácuo de maneira a obter-se um óleo. Faz-se uma suspensão do óleo bruto em .16 ml de etanol e 20 ml de água e adicionam-se 1,2 gramas de cianeto de sódio à solução agitada. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante dezasseis horas, dilui-se a mistura reaccional por adição de 50 ml de acetato de etilo e 2 gramas de cloreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional cuidadosamente e deixam-se separar as fases. Lava-se de novo a fase aquosa inferior com 50 ml de acetato de etilo. Combinam-se as fases orgânicas e concentram-se em vácuo. Dissolve-se o produto bruto em 60 ml de água e lava-se a fase aquosa com 10 ml de tolueno. Extrai-se então a fase aquosa adicionando 10 gramas de cloreto de sódio e 100 ml de acetato de etilo, agitando vigorosamente e separando as fases orgânicas superiores. Concentra-se a fase orgânica em vácuo e purifica-se o produto por cromatografia em coluna em gel de sílica de uma passagem, elui-se com 1 : 1 de hexano: acetato de

composto referido em título.

Ponto de ebulição: 110 - 125°C sob o,5 mm de Hg. Cromatografia j em fase de vapor (VPC) : coluna capilar DB-5 de 30 metros 100 ί! (2) até 280 ( 15) a 15°C/minuto. Tempo de retenção : 7,28 minutos, 85,6% da área. GC/MS m/e >157, 130, 112, 94, 71, 43j Fase B : Preparação de (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo

Método A :| A uma solução agitada e à temperatura de -50°C de di-isopropilamida de lítio (100 quilogramas de solução 2 molar) em tetra-hidrofurano/heptano, adiciona-se acetato de butilo terciário (30 quilogramas, 255 moles), seguido de uma lavagem com 3 quilogramas de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre -45 e -5°C durante cinquenta minutos. A esta mistura adiciona-se seguidamente éster de etilo do ácido (R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico (10 quilogramas, 64 moles) sob a forma de uma solução em 30 quilogramas de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante trinta minutos a uma temperatura compreendida entre -5 e -30°C e transfere-se para 240 litros de solução aquosa de ácido clorídrico 2,8 N a 0°C. Extrai-se a fase aquosa com 50 quilogramas de acetato de j etilo, separa-se a fase aquosa e extrai-se novamente com 36 i

quilogramas de acetato de etilo; combinam-se os extractos e concentram-se em vácuo para se obter (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo, que não se isola. Purifica ί -se uma pequena amostra por cromatografia em coluna com gel de sílica eluindo com 1:1 de _hexano.:acetato de etilo.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica: (CDCl^) 1,48 (9H, s), 2,61 (2H, m), 2,88 (2H, d), 3,43 (2H, s), 3,58 (1H, bs), 4,40 (1H, m).

MS: (EI) m/e (?) : 229 (3), 228(26), 173(10), 172 (100), 154 (62), 112(30), 59(50), 57(77).

Método Β

Λ temperatura de -50°C, a uma solução agitada de acetato de butilo terciário (60 ml, 0,44 mole), éster de n-butilo i i do ácido (R )-4-ciano-3-hidroxi-butírico (20 gramas, 0,1 il mole)

I e 150 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se di-isopropilamida de lítio (300 ml de solução 1,5 molar em tetra-hidrofurano) durante quinze minutos e agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre -45 e -50°C durante noventa minutos. A esta solução adicionam-se 700 ml de solução aquosa a 5% de ácido cloi rídrico juntamente com 300 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase superior restante com solução aquosa de cloreto de sódio. Concentra-se então a fase orgânica para se obter (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo, que não se isola e que se transforma em (4R-cis)-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo, como se descreveu no Exemplo 2.

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,15 (1:1) de acetato de etilo:hexano) numa placa para cromatografia em camada fina de sílica Kieselgel 60 Γ₂^^ 0,254 mm.

Exemplo 2 (4R-Cis )-6-Ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de ,1-dimetil-etilo

Fase A: Preparação de [R-(R* ,R* ) ]-6-ciano-3,5-di-hidroxii-hexanoato de 1 ,1-dimetil-etilo

Dissolve-se (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo bruto (Exemplo 1), aproximadamente 52 moles, em 90 litros de tetra-hidrofurano e 19 litros de metanol, sob uma atmosfera de azoto. Arrefece-se esta solução até -85°C e adicionam-se 24 litros de solução a 50% de metoxi-dietil-borano em tetra-hidrofurano. Arrefece-se a mistura reaccional até -97°C e adicionam-se 3,6 quilogramas (126 moles) de boro-hidreto de sódio em porções de 0,2 quilograma durante três horas. Mantém-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre -93 e -85°C durante cinco horas e deixa-se aquecer até à

Ί temperatura ambiente e deixa-se repousar durante dez horas sob | i ji uma atmosfera de azoto. Interrompe-se a reacção por adição de I

7.5 litros (.118,5 moles) de acido acético e concentra-se por ! destilação em vácuo até se obter um óleo. Dissolve-se o resíduo ί com 40 litros de metanol, concentra-se por destilação em vácuo, I

I redissolve-se com 44 litros de metanol e reconcentra-se por destilação em vácuo para se obter um óleo de cor castanha. Retoina-se este óleo em 90 litros de acetato de etilo e lava-se com 30 litros de água desionizada. Concentra-se a solução em ! acetato de etilo sob vácuo para se obter o composto indicado em título, [R-(R* ,R* ) ]-6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo, que se utiliza sem qualquer purificação posterior.

I Fase B : Preparação de (4R-cis)-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo

Dissolve-se [R-(R*,R*)]-6-ciano-3,5-di-hidroxi-hexanoato de 1,1-dimetil-etilo bruto (aproximadamente 50 moles) em

67.5 litros de 2,2-dimetoxipropano e 38 litros de acetona. Adiciona-se ácido metano-sulfónico (167 ml) e agita-se a solução à temperatura ambiente durante duas horas. Depois de se ter adicionado 50 litros de solução aquosa de bicarbonato de sódio e 80 litros de acetato de etilo, agita-se a mistura reaccional, separam-se as fases e dilui-se a fase orgânica com 80 litros de hexano. Lava-se a fase orgânica duas vezes com 100 litros de água. Depois de realizada a concentração por destilação em vácuo, dissolve-se o resíduo em 80 litros de hexano morno. Formam-se cristais por arrefecimento e obtêm-se 10,1 quilogramas de produto com. a ..forma de um sólido esbranquiçado, depois.de se colectar por filtração e se secar. Recristaliza-se este material dissolvendo-o em 80 litros de heptano por aquecimento a 50°C, arrefecendo lentamente até 10°C e recolhendo o produto por filtração. Depois da secagem, obtêm-se 9,1 quilogramas de (4R-cis)-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo sob a forma de um sólido esbranquiçado (ponto de fusão : 64,7 - 68°C) com espectros de infravermelho, ressonância magnética nuclear, ressonância magnética nuclear de carbono

- e análises aceitáveis.

Espectro de ressonância magnética nuclear a 200 MHz (CDCl^) £ =1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,50 (s, 3H) , 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H9, 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H) .

Espectro de ressonância magnética nuclear de C (CDCl^, 50 MHz) 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.

ί GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.

Η Transformada de Fourier do espectro de infravermelho (FTIR) j (KBr) 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm^-1.

Exemplo 3

Preparação de (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxa~ no-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo

Faz-se reagir uma solução de (4R-cis)-6-cianometil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo (Exemplo 2), 8,2 quilogramas (30,5 moles) no seio de 100 litros de metanol contendo 15 quilogramas de amoníaco anidro com hidrogé2 nio gasoso sob uma pressão de 3,5 kg/cm (50 libras por polegada quadrada psi), e 30°C, na presença de uma suspensão de 8 quilogramas de níquel de Raney dopado com 1% de molibdénio. Depois de seis horas e a absorção do hidrogénio ter cessado, arrefece-se a mistura reaccional até 20°C, descarrega-se a pressão para a atmosfera e subtitui-se o hidrogénio por azoto; e filtra-se a suspensão,-concentra-se o filtrado por destilação e destila-se sob vácuo para se obterem 7,8 quilogramas de (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo com o grau de pureza de 96%, sob a forma de i . , um oleo castanho.

Ponto de ebulição; 125 - 135°C a 0,5 mm de Hg.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica a 200 MHz (CDCip : 1,0-1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,3516

-1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1Η, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).

Espectro de ressonância magnética nuclear de ^JC a 50 MHz (CDC1₃) :^19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,6-1, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.

GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.

FTIR (puro) 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm^-1.

Exemplo 4

Mistura dos isómeros [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)] e [S-(R*,S*)J de (±)-4-flúor-alfa-(2-metil-1-oxopropil)-gama-oxo-N, beta-difenil-benzeno-butanamida

Fase A : Preparação de 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metileno)-pentanamida

Sob agitação e uma atmosfera de azoto, trata-se uma suspensão de 100 quilogramas de 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida (Exemplo A) em 660 quilogramas de hexanos com 8 quilogramas de beta-alanina, 47 quilogramas de benzaldeído e 13 quilogramas de ácido acético glacial. Aquece-se a refluxo a suspensão resultante com eliminação de água durante vinte horas. Adicionam-se mais 396 quilogramas de hexanos e 3 quilogramas de ácido acético glacial e continua-se o aquecimento a refluxo com eliminação de água durante uma hora. Arrefece-se a mistura reaccional até 20 e 25°C e isola-se o produto por filtração. Purifica-se o produto suspendendo-o em hexanos entre 50 e 60°C, arrefecendo e filtrando. Suspende-se o produto duas vezes em água entre 20 e 25°C, filtra-se e seca-se em vácuo para se obterem 110 quilogramas de 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metileno )-pentanamida, com o ponto de fusão igual a 143,7 - 154,4°C. Cromatografia em fase de vapor (VPC) : coluna capilar DB-5 com 30 metros, entre 50 e 270°C a 15°C/minuto, 19,33 minutos, 99,7% (área).

- 17 Cromatografia em fase gasosa/Espectrometria de Massas (GC/MS) :

M/Z 293 (M) ⁺ .

Espectro de ressonância magnética nuclear 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quint.), 7,09 (1H 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).

(¹H-NMR) : (CDC1₃) £ m), 7,28 (5H, m)

Fase B : Preparação dos isómeros [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)J e [S-(R*,S*)J de (±)-4-flúor-alfa-(2-metil-1-oxopropil)-gama-oxo-N-beta-difeni1-benzeno-butanamida

Concentra-se uma solução de ÍI7,5 quilogramas de brometo de 3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólio em 300 litros de etanol anidro por destilação de 275 litros do etanol. Sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 100 quilogramas (340 moles) de 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metileno)-pentanamida, 47,5 litros (340 moles) de trietilamina e 40 litros (375 moles) de 4-flúor-benzaldeído. Agita-se a solução resultante e aquece-se a 35 a 80°C durante vinte e três horas. Dissolve-se a suspensão em 600 litros de isopropanol a 80°C. Arrefece-se lentamente a solução resultante e isola-se o produto por filtração. A lavagem do precipitado com isopropanol e a secagem em vácuo fornecem 99 quilogramas da mistura de isómeros [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)J e [S-(R»,S*)1 de (+)-4-flúor-alfa-(2-metil-1-oxopropil)-gama-oxo-N-beta-difenil-benzeno-butanamida. Ponto de fusão : 206,8 - 207,6°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^) & '1,03 (3H, d), Ί,22 (3H, d), 2,98 (ílH, quinta), 4,91 (ΊΗ, d,

J =: 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 - 7,43 (12H, m),

8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).

Cromatografia em fase líquida sob alta pressão (HPLC) : (acetonitrilo : tetra-hidrofurano : água) (40 : 25 : 55)

Econosil C ^g5 99,2% (área).

ml/minuto, 254 nm, 16,77 minutos,

- Exemplo 5 (2R-Trans )-5-( 4-Flúor-fenil )-2-(1 -metil-etil )-N, 4-difenil-1 Ί -[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piri rol-3-carboxamida

Método A

Fase A : Preparação de (4R-cis)-6-^2-(2-(4-fluor-fenil)-5-(1!j -metil-etil)-3-fenil-4-[ (fenilamino)-carbonil ]-1 H-pirrol-il-il ]i -etil^-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,í-dimetil-etilo

Aquece-se a refluxo durante vinte e quatro horas uma ί solução de (4R-cis)-6-(2-amino-etil-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4j -acetato de 1,1-dimetil-etilo (Exemplo 3) (1,36 gramas, 4,97 I „ milimoles) e uma mistura dos isomeros [R-(R*,R*)J, (R-(R*,S*)], (S-(R*,R*)] e (S-(R*,S*)J de (±)-4-flúor-alfa-(2-metil-1-oxopropil)-gama-oxo-N-beta-difenil-benzeno-butanamida (Exemplo 4) i (1,60 gramas, 3,83 milimoles) em 50 ml de heptano/tolueno (9:1)· Arrefece-se ligeiramente a solução e adicionam-se 15 ml de 2-propanol. Deixa-se arrefecer a mistura até 25°C e filtra-se para se obterem 1,86 gramas de (4R-cis)-6-{2-(4-fluorfenil)-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-il]-etil^-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo sob a forma de um sólido amarelo.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^, 200 MHz) £ 1 - 1,7 (m, 5H) , 1,30 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H) , ί 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 i Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,9 (m, 3H),

4,0 - 4,2 (m, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 14H).

Espectro de ressonância magnética nuclear de C (CDCl^, 50 MHz) ^19,69, 21 ,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34,

I 1 15,42, .1 19,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.

Fase B : Preparação de (2R-trans)-5-(4-flúor-fenil)-2-(1-metil-etil)-N,4-difenil-1-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1H-pirrol-carboxamida

Dissolve-se (4R-cis )-6- [2- [2-(4-fluorfenil)-5-(1-metil-)etil)-3-fenil-4-[ (fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-ilJ-etil^-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1 , 1-dimetil-etilo (4,37 gramas, 6,68 milimoles) em 200 ml de tetra-hidrofurano e adicionam-se 15 ml de solução de ácido clorídrico a 10% e agita-se a solução durante quinze horas. A esta solução adiciona-se hidróxido de sódio (3,6 gramas) e agita-se a mistura durante trinta horas. Interrompe-se a reacção adicionando 150 ml de água e 90 ml de hexano e separando as fases. Acidula-se a fase aquosa com solução de ácido clorídrico diluído, agita-se durante três horas e extrai-se com 150 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução em acetato de etilo e deixa-se repousar a solução durante dezoito horas. Concentra-se a solução em vácuo e redissolve-se o concentrado em 50 ml de acetato de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vácuo e dissolve-se em 3 ml de tolueno. Isola-se (2R-trans)-5-(4-flúor-fenil)-2-(1-metil-etil)-Ν,4-difenil-1 -[2-tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil] —1H-pirrol-3-carboxamida (3,01 gramas) em dois jactos.

Método B

Aquece-se a refluxo durante vinte e quatro horas uma solução de (4R-cis)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetil-etilo (Exemplo 3) (2,56 gramas, 9,36 milimoles) a uma mistura dos isómeros [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] e [S-(R*,S*)] de (^±)-4-flúor-alfa-[2-metil-1-oxopropil]-gama-oxo-N-beta-difenil-benzeno-butanamida (Exemplo 4) (3 gramas, 7,20 milimoles) em 60 ml de hgtano : tolueno (9:1). Arrefece-se a solução e despeja-se em 300 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de solução saturada de cloreto de amónio em água. Separam-se as fases e adiciona-se a fase orgânica a 15 ml de solução de ácido clorídrico a 10% e agita-se a solução durante

< quinze horas. A esta solução adiciona-se hidróxido de sódio (3,6 gramas) e agita-se a mistura durante trinta horas. Interrompe-se a reacção por adição de 150 ml de água e 90 ml de heb xano e separam-se as fases. Acidula-se a fase aquosa com solui| ção de ácido clorídrico diluído, agita-se durante três horas e extrai-se com 150 ml de acetato de etilo. Adiciona-se uma gota de ácido clorídrico concentrado à solução em acetato de etilo e deixa-se repousar durante dezoito horas. Concerítra-se a solução em vácuo e redissolve-se o concentrado em 50 ml de acetato

II de etilo e trata-se com uma gota de ácido clorídrico concentrai do. Agita-se a solução durante duas horas, concentra-se em vácuo e dissolve-se em 3 ml de tolueno. Isola-se (2R-trans)-5-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-N,4-difenil-1-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1H-pirrol-3-carboxamida

I (2,92 gramas) em dois jactos.

i

I

PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA i Εχθπψΐο A

4-Metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida

Carrega-se um balão de fundo redondo de doze litros de capacidade, com três tubuladuras, equipado com agitador mecânico, termómetro e conjunto para destilação, com 2,6 litros de tolueno, 1,73 quilogramas (12 moles) de 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo e 72 gramas (1,18 moles) de etilenodiamina. Aquece-se a mistura a 80°C e adiciona-se 0,49 quilogramas de anilina. Aquece-se a mistura a refluxo e inicia-se a destilação. Depois de quarenta minutos, adiciona-se mais 0,245 quilogramas de anilina e, em intervalos de quarenta minutos, adicio| nam-se mais duas porções de anilina (0,245 e 0,25 quilograma).

Continua-se a destilação durante mais uma a cinco horas até se ter eliminado um total de 985 ml de dissolvente. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante dezasseis horas e eliminam-se mais 550 ml de dissolvente por destilação em vácuo (utilizando aproximadamente 85 mm de Hg). Arrefece-se a mistura e

-,ί adicionam-se 2 litros de água de maneira a formar-se um óleo. ' | Aquece-se a mistura a 40°C e junta-se mais 1 litro de água. I | Eliminam-se por destilação 700 ml de mistura de tolueno/água por destilação em vácuo (aproximadamente 20 mm de Hg). Adicio- | ii nam-se 2 litros de água e deixa-se repousar a mistura durante dez dias. Isola-se o produto por filtração e lava-se com três porções de hexano. A secagem em vácuo origina 1,7 quilogramas de 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentanamida sob a forma de hidrato.

I Ponto de fusão : 46,5 - 58,8°C.

i HPLC : 98,8%; tempo de retenção : 3,56 minutos; 65/35 de acetonitrilo/água em relação a base seca.

VPC : 87,6%; tempo de retenção : 12,43 minutos, também 10,8% de anilina (decomposição).

Claims

_ 1ã _

Processo para fórmula I a preparação do composto de

OH 0 ▼ II

NC - CH₂ - CH - CH₂ - C

0 II CH_O I ³ 2 - ^C - 0 - C - CH_O I ³ ^CH3 I

caracterizado por compreender tar-se um composto de fórmula a operação que consiste em traII

OH 0

V II

NC - CH₂ - CH - CH₂ - C

OR II na qual R é alquilo com um a dez átomos de carbono, alilo ou benzilo, com um composto de fórmula III qual R é zinco, magnésio ou lítio, no seio de um dissolvena uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e a temperatura ambiente, de maneira a obter-se

I.

na te composto de fórmula

Processo de acordo com ra a preparação do composto de fórmula I reivindicação

OH 0 0

V || ||

NC - CH₂ - CH - CH₂ - C - CH₂ - C caracterizado por compreender as operações que consistem em na

a) tratar-se um composto de fórmula V

OH 0

I II

CH₂ - CH - CH₂ - C - OR qual benzilo alquilo com um até dez átomos de carbono, alilo ou é um grupo de saída fácil, com um composto de fórmula IV

R¹-CN

IV

R é tetralquilamonio, prata, cobre (I), cobre (II), um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, no seio dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter posto de fórmula II na qual de um de 0°C um comOH 0

T II

NC - CH₂ - CH - CH₂ - C - OR

II

- na qual R é como se definiu acima; ou opcionalmente, tratar-se um composto de fórmula VI

Í! 00 /Al| i CH₂ - CH - CH₂ - c - ORVI na qual R é como se definiu acima, com um composto de fórmula [ IV, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida I entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de maneira a obter-se um composto de fórmula II; e

b) tratar-se um composto de fórmula III h

0CH_

R - CH- - C - 0 - C - CH_III ²I

CH₃
2 , _f na qual R é zinco, magnésio ou lítio, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e a temperatura ambiente, de maneira a obter-se o composto de fórmula I.

- 3a -

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, na operação (a), o dissolvente ser escolhido do grupo que consiste em uma mistura de etanol-álcool, uma mistura de dimetilformamida-água e uma mistura de tetra-hidrofurano/água.

- 4» -

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, na operação (a), o composto de fórmula IV ser escolhido do grupo que consiste em cianeto de tetralquilamónio, cianeto de prata, cianeto cuproso, cianeto cúprico, cianeto de sódio e cianeto de potássio.

- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula IV ser escolhido do grupo que consiste em cianeto de sódio e cianeto de potássio .

- 6^ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, na operação (a), o composto de fórmula V ser escolhido do grupo que consiste em (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de etilo, (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de metilo, (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de n-butilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de etilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de metilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de n-butilo, (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de etilo, (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de metilo e (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de n-butilo.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula V ser escolhido do grupo que consiste em (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de etilo e (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de etilo.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula III ser tércio butil-acetato de lítio.

_ ga _

Processo de acordo com a reivindicação 2, ^-ii caracterizado pelo facto de, na operação (b), o dissolvente ser escolhido do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, hexanos, éter dietílico, éter tércio butil-metílico, tetra-hidrofurano/i| hexanos, tetra-hidrofurano/éter dietílico, tetra-hidrofurano/h éter tércio butil-metílico, hexanos/éter dietílico, hexanos/éter tércio butil-metílico e éter dietílico/éter tércio butil-metílico.

- 10* h‘ Processo para a preparação de um composto de fórmula II

OH0 vII

NC - CH₂ - CH - CH₂ - C - 0RII

I na qual R é alquilo com um até dez átomos de carbono, alilo ou benzilo, caracterizado por compreender a operação que consiste em tratar-se um composto de fórmula V

OH0

XII

X - CH₂ - CH - CH₂ - C - ORV na qual X é um grupo de saída fácil e R é como se definiu acima, com um composto de fórmula IV

R'¹ - CNIV

1 na qual R e tetralquilamonio, prata, cobre (I), cobre (II), i um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de maneira a obter-se um composto de fórmula II.

- 1Processo de acordo com a reivindicação 10,

-ij caracterizado pelo facto de o dissolvente ser escolhido do gru|| po que consiste em uma mistura de etanol-água, uma mistura de dimetilformamida-água e uma mistura de tetra-hidrofurano/água.

- ί Processo de acordo com a reivindicação 10, í

caracterizado pelo facto de o composto de fórmula IV ser escolhido do grupo que consiste em cianeto de tetralquilamónio, cianeto de prata, cianeto cuproso, cianeto cúprico, cianeto de sódio e cianeto de potássio.

- 13§ - ί i

Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula IV ser escolhido do grupo que consiste em cianeto de sódio e cianeto de potássio.

I

- ,14a -

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula V ser escolhi, do do grupo que consiste em (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de etilo, (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de metilo, (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de n-butilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroi xibutirato de etilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de metilo, (S)-4-metanossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de n-butilo, (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de etilo, (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de metilo e (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de n-butilo.

- 15^ Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula V ser esco27 lhido do grupo que consiste em (S)-4-bromo-3-hidroxibutirato de etilo e (S)-4-para-toluenossulfoniloxi-3-hidroxibutirato de etilo.