JPH11171850A - 酪酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
酪酸エステル誘導体の製造方法Info
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- JPH11171850A JPH11171850A JP9362821A JP36282197A JPH11171850A JP H11171850 A JPH11171850 A JP H11171850A JP 9362821 A JP9362821 A JP 9362821A JP 36282197 A JP36282197 A JP 36282197A JP H11171850 A JPH11171850 A JP H11171850A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 下記一般式（１）で表される化合物を効率よ
く除去することが可能であり、かつ高収率な下記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法を提供
する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物を含
有する下記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、エチレン結合に付加能力を有し、下記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物を形
成する付加試薬で処理することによる、下記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法、及
び、下記一般式（３）で表される化合物と青酸塩とを、
流通法で反応させることによる、下記一般式（２）で表
される酪酸エステル誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、置換若しくは
無置換のフェニルスルフォニルオキシ基からなる群より
選択される１種の基を表す。）
く除去することが可能であり、かつ高収率な下記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法を提供
する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物を含
有する下記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、エチレン結合に付加能力を有し、下記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物を形
成する付加試薬で処理することによる、下記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法、及
び、下記一般式（３）で表される化合物と青酸塩とを、
流通法で反応させることによる、下記一般式（２）で表
される酪酸エステル誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、置換若しくは
無置換のフェニルスルフォニルオキシ基からなる群より
選択される１種の基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式
（２）；
（２）；
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は
分岐状のアルキル基を表す。）で表される酪酸エステル
誘導体の製造方法に関する。上記一般式（２）で表され
る酪酸エステル誘導体は、下記式（４）；
分岐状のアルキル基を表す。）で表される酪酸エステル
誘導体の製造方法に関する。上記一般式（２）で表され
る酪酸エステル誘導体は、下記式（４）；
【０００４】
【化８】
【０００５】で示される高脂血症治療薬アトルバスタチ
ン（特表平７−５００１０５号公報）等の医薬品、農薬
等の精密化学品の製造上、重要な鍵中間体となる化合物
である。
ン（特表平７−５００１０５号公報）等の医薬品、農薬
等の精密化学品の製造上、重要な鍵中間体となる化合物
である。
【０００６】
【従来の技術】上記一般式（２）で表される酪酸エステ
ル誘導体の製造方法としては、従来より、下記一般式
（３）；
ル誘導体の製造方法としては、従来より、下記一般式
（３）；
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒは、上記と同じ。Ｘは、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ
基、及び、置換若しくは無置換のフェニルスルフォニル
オキシ基からなる群より選択される１種の基を表す。）
で表される化合物と、青酸塩とを反応させる方法が知ら
れている。
子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ
基、及び、置換若しくは無置換のフェニルスルフォニル
オキシ基からなる群より選択される１種の基を表す。）
で表される化合物と、青酸塩とを反応させる方法が知ら
れている。
【０００９】具体的には、例えば、４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルエステル又は４−トルエンスルフォ
ニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルに、シ
アン化ナトリウムを反応させる方法（特表平７−５００
１０５号公報）；４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル又は４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステルに、シアン化ナトリウムを反応させる方法
（特開平５−３３１１２８号公報）等が知られている。
ドロキシ酪酸エチルエステル又は４−トルエンスルフォ
ニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルに、シ
アン化ナトリウムを反応させる方法（特表平７−５００
１０５号公報）；４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル又は４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステルに、シアン化ナトリウムを反応させる方法
（特開平５−３３１１２８号公報）等が知られている。
【００１０】しかしながら、これらの公知文献中には、
目的生成物中に混入する可能性のある不純物とその生成
抑制方法又はその除去方法に関する特別な記載は一切存
在しない。本発明者らによる上記の公知文献記載の製造
方法に関する検討の結果、これら公知の製造方法におい
ては、反応中に下記一般式（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、上記と同じ。）で表される化合物等のエ
チレン結合を有する化合物の副生が避けられず、また、
これらのエチレン結合を有する副生成物を前駆物質とす
る不純物も副生することが判明した。
目的生成物中に混入する可能性のある不純物とその生成
抑制方法又はその除去方法に関する特別な記載は一切存
在しない。本発明者らによる上記の公知文献記載の製造
方法に関する検討の結果、これら公知の製造方法におい
ては、反応中に下記一般式（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、上記と同じ。）で表される化合物等のエ
チレン結合を有する化合物の副生が避けられず、また、
これらのエチレン結合を有する副生成物を前駆物質とす
る不純物も副生することが判明した。
【００１１】更に、抽出、洗浄、蒸留、晶析等の通常の
精製方法では、上記のエチレン結合を有する不純物の除
去効率が低い、上記一般式（２）で表される酪酸エステ
ル誘導体の多大の精製ロスを伴う等の問題があるため、
上記文献にも記載のある通常工業的に実施可能な方法で
単離精製を行っても、医薬品、農薬等の精密化学品製造
の中間体として用いることができる高品質の上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を、高収率で経済
的に得ることは困難であることが判明した。
精製方法では、上記のエチレン結合を有する不純物の除
去効率が低い、上記一般式（２）で表される酪酸エステ
ル誘導体の多大の精製ロスを伴う等の問題があるため、
上記文献にも記載のある通常工業的に実施可能な方法で
単離精製を行っても、医薬品、農薬等の精密化学品製造
の中間体として用いることができる高品質の上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を、高収率で経済
的に得ることは困難であることが判明した。
【００１２】また、上記一般式（３）で表される化合物
と青酸塩との反応は、激しい発熱反応であるため、上記
一般式（３）で表される化合物及び青酸塩の両方を反応
器に全量仕込んだ後、所望の反応温度に温調して反応さ
せる回分式の反応は、実験室レベルでの小スケールの反
応においては充分な除熱効果が得られるため実施可能で
あるが、工業スケールにおいては、反応熱による反応液
温の急激な上昇のため反応温度の制御が困難であり、反
応液が突沸する場合もあり、強い毒性を有する青酸塩を
使用する本反応を、安全にかつ工業的に実施するために
は問題があった。また、上記一般式（３）で表される化
合物又は青酸塩の何れか一方を先に反応器に仕込み、所
望の反応温度に温調して後、他方を徐々に添加する半回
分式の反応は、発熱速度を調整できるため反応温度を所
望の温度に制御しつつ反応することが可能となるもの
の、意外にも、実験室レベルでの回分式反応に比し収率
が低下することが判明した。
と青酸塩との反応は、激しい発熱反応であるため、上記
一般式（３）で表される化合物及び青酸塩の両方を反応
器に全量仕込んだ後、所望の反応温度に温調して反応さ
せる回分式の反応は、実験室レベルでの小スケールの反
応においては充分な除熱効果が得られるため実施可能で
あるが、工業スケールにおいては、反応熱による反応液
温の急激な上昇のため反応温度の制御が困難であり、反
応液が突沸する場合もあり、強い毒性を有する青酸塩を
使用する本反応を、安全にかつ工業的に実施するために
は問題があった。また、上記一般式（３）で表される化
合物又は青酸塩の何れか一方を先に反応器に仕込み、所
望の反応温度に温調して後、他方を徐々に添加する半回
分式の反応は、発熱速度を調整できるため反応温度を所
望の温度に制御しつつ反応することが可能となるもの
の、意外にも、実験室レベルでの回分式反応に比し収率
が低下することが判明した。
【００１３】このように従来は、上述の不純物の生成を
抑制する上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導
体の製造方法、及び、目的生成物である上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体から、上述の不純
物を除去する効率のよい精製方法は知られておらず、上
述の不純物を含まない又はその混入量の極めて少ない高
品質の上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、高収率で経済的で生産性よくかつ簡便に、工業的に
製造することは、非常に困難であった。
抑制する上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導
体の製造方法、及び、目的生成物である上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体から、上述の不純
物を除去する効率のよい精製方法は知られておらず、上
述の不純物を含まない又はその混入量の極めて少ない高
品質の上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、高収率で経済的で生産性よくかつ簡便に、工業的に
製造することは、非常に困難であった。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、従来の技術ではその副生が避けられなかった各種不
純物、特に、上記一般式（１）で表される化合物を効率
よく除去することが可能な上記一般式（２）で表される
酪酸エステル誘導体の製造方法を提供することを目的と
するものである。また、更には、簡便、経済的、高収率
かつ生産性に優れた上記一般式（２）で表される酪酸エ
ステル誘導体の製造方法を提供することを目的とするも
のである。
み、従来の技術ではその副生が避けられなかった各種不
純物、特に、上記一般式（１）で表される化合物を効率
よく除去することが可能な上記一般式（２）で表される
酪酸エステル誘導体の製造方法を提供することを目的と
するものである。また、更には、簡便、経済的、高収率
かつ生産性に優れた上記一般式（２）で表される酪酸エ
ステル誘導体の製造方法を提供することを目的とするも
のである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表す。）で表される化合物を不純物として含有
し、下記一般式（２）；
（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表す。）で表される化合物を不純物として含有
し、下記一般式（２）；
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒは、上記と同じ。）で表される
酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、
エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、上
記一般式（１）で表される化合物を上記一般式（２）で
表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換
する付加試薬により処理する上記一般式（２）で表され
る酪酸エステル誘導体の製造方法である。以下に本発明
を詳述する。
酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、
エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、上
記一般式（１）で表される化合物を上記一般式（２）で
表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換
する付加試薬により処理する上記一般式（２）で表され
る酪酸エステル誘導体の製造方法である。以下に本発明
を詳述する。
【００１８】本発明の酪酸エステル誘導体の製造方法
は、上記一般式（１）で表される化合物を不純物として
含有し、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導
体を主成分として含有する混合物を、特定の付加試薬に
より処理することにより、上記混合物中から高品質の上
記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を、簡
便、経済的、高収率かつ生産性よく採取するものであ
る。
は、上記一般式（１）で表される化合物を不純物として
含有し、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導
体を主成分として含有する混合物を、特定の付加試薬に
より処理することにより、上記混合物中から高品質の上
記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を、簡
便、経済的、高収率かつ生産性よく採取するものであ
る。
【００１９】上記混合物としては、上記一般式（１）で
表される化合物を不純物として含有し、上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含
有するものであればその状態は特に限定されず、例え
ば、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体の
蒸留品、乾燥結晶等の精製品として提供されているも
の；上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体の
濃縮物等の粗精製品として提供されているもの；上記一
般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造する際
の反応液、溶剤抽出液等の溶液等を挙げることができ
る。
表される化合物を不純物として含有し、上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含
有するものであればその状態は特に限定されず、例え
ば、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体の
蒸留品、乾燥結晶等の精製品として提供されているも
の；上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体の
濃縮物等の粗精製品として提供されているもの；上記一
般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造する際
の反応液、溶剤抽出液等の溶液等を挙げることができ
る。
【００２０】上記混合物の主成分である上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体としては特に限定
されず、例えば、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピル
エステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチ
ルエステル等を挙げることができる。これらの酪酸エス
テル誘導体は、そのヒドロキシ基が、アルキル保護基、
アシル保護基等で保護されたものであってもよい。
（２）で表される酪酸エステル誘導体としては特に限定
されず、例えば、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピル
エステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチ
ルエステル、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチ
ルエステル等を挙げることができる。これらの酪酸エス
テル誘導体は、そのヒドロキシ基が、アルキル保護基、
アシル保護基等で保護されたものであってもよい。
【００２１】上記付加試薬は、エチレン結合に付加能力
を有する付加試薬であって、上記一般式（１）で表され
る化合物を上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体と分離可能な水溶性化合物等の付加物に変換する能
力を有するものである。
を有する付加試薬であって、上記一般式（１）で表され
る化合物を上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体と分離可能な水溶性化合物等の付加物に変換する能
力を有するものである。
【００２２】上記付加試薬としては特に限定されず、例
えば、亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜
硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸アンモニ
ウム等の亜硫酸塩等を挙げることができる。これらは単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らのうち、経済性、工業的な入手のしやすさ、処理効果
等の面から、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムを用
いることが好ましい。
えば、亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜
硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸アンモニ
ウム等の亜硫酸塩等を挙げることができる。これらは単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らのうち、経済性、工業的な入手のしやすさ、処理効果
等の面から、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムを用
いることが好ましい。
【００２３】上記付加試薬として亜硫酸塩を使用する場
合、亜硫酸塩は、上記一般式（１）で表される化合物
と、下記一般式（５）；
合、亜硫酸塩は、上記一般式（１）で表される化合物
と、下記一般式（５）；
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、Ｒは水素原子、系中に存在する陽
性イオン種、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐し
たアルキル基を表し、Ｍは水素原子、又は、系中に存在
する陽性イオン種を表す。）で表される化合物等の付加
物を形成する。上記一般式（５）で表される付加物は、
上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体とは、
水溶性、沸点等の物性が大きく異なるため、通常工業的
に実施される溶剤抽出、洗浄、蒸留等の簡便な精製操作
により極めて容易に効率良く、上記混合物中から除去す
ることが可能である。
性イオン種、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐し
たアルキル基を表し、Ｍは水素原子、又は、系中に存在
する陽性イオン種を表す。）で表される化合物等の付加
物を形成する。上記一般式（５）で表される付加物は、
上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体とは、
水溶性、沸点等の物性が大きく異なるため、通常工業的
に実施される溶剤抽出、洗浄、蒸留等の簡便な精製操作
により極めて容易に効率良く、上記混合物中から除去す
ることが可能である。
【００２６】上記付加試薬の使用量は、上記混合物中に
おける上記一般式（１）で表される化合物の含有量、用
いる付加試薬の種類等を考慮して適宜設定されるが、上
記一般式（１）で表される化合物に対して、１倍モル以
上の過剰量であればよい。好ましくは、１〜１０倍モル
である。
おける上記一般式（１）で表される化合物の含有量、用
いる付加試薬の種類等を考慮して適宜設定されるが、上
記一般式（１）で表される化合物に対して、１倍モル以
上の過剰量であればよい。好ましくは、１〜１０倍モル
である。
【００２７】上記付加試薬による上記混合物の処理は、
上記付加試薬と上記混合物とを混合することにより行わ
れる。上記混合は、溶媒中で行うことが好ましい。
上記付加試薬と上記混合物とを混合することにより行わ
れる。上記混合は、溶媒中で行うことが好ましい。
【００２８】上記溶媒としては、水、又は、有機溶媒を
用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定さ
れず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、アセ
トアミド、ホルムアミド、アセトニトリル等の含窒素有
機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を
挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの有機溶媒のうちの１種若しくは２種以上と水との混
合溶媒を用いるか、又は、水を用いることが好ましく、
１種若しくは２種以上の有機溶媒と水との混合溶媒を用
いることがより好ましい。上記溶媒の使用量は、用いる
付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の種類等を考慮し
て適宜設定される。
用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定さ
れず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、アセ
トアミド、ホルムアミド、アセトニトリル等の含窒素有
機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を
挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの有機溶媒のうちの１種若しくは２種以上と水との混
合溶媒を用いるか、又は、水を用いることが好ましく、
１種若しくは２種以上の有機溶媒と水との混合溶媒を用
いることがより好ましい。上記溶媒の使用量は、用いる
付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の種類等を考慮し
て適宜設定される。
【００２９】上記付加試薬による処理の条件は、用いる
付加試薬の種類や使用量、処理温度、処理時間にもよる
が、強酸性や強塩基性下での処理は、上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体が加溶媒分解、加水分
解、エステル交換等の副反応を受けやすいので、好まし
くない。この観点から、例えば、上記溶媒として、有機
溶媒と水との混合溶媒又は水を用いる場合には、上記付
加試薬による処理の際のｐＨは、通常、ｐＨ１〜１２、
好ましくは、ｐＨ２〜１１、更に好ましくは、ｐＨ３〜
１０、特に好ましくは、ｐＨ４〜９である。
付加試薬の種類や使用量、処理温度、処理時間にもよる
が、強酸性や強塩基性下での処理は、上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体が加溶媒分解、加水分
解、エステル交換等の副反応を受けやすいので、好まし
くない。この観点から、例えば、上記溶媒として、有機
溶媒と水との混合溶媒又は水を用いる場合には、上記付
加試薬による処理の際のｐＨは、通常、ｐＨ１〜１２、
好ましくは、ｐＨ２〜１１、更に好ましくは、ｐＨ３〜
１０、特に好ましくは、ｐＨ４〜９である。
【００３０】上記付加試薬による処理の際の処理温度
は、処理液の凝固点〜沸点の範囲内において処理時間等
の他の条件に応じて適宜設定されるが、通常、０〜１０
０℃であり、好ましくは、室温付近〜９０℃である。
は、処理液の凝固点〜沸点の範囲内において処理時間等
の他の条件に応じて適宜設定されるが、通常、０〜１０
０℃であり、好ましくは、室温付近〜９０℃である。
【００３１】上記付加試薬による処理の時間は、ガスク
ロマトグラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィー
によるモニターにより決定することができるが、例え
ば、処理温度として好ましい室温付近〜９０℃で処理す
る場合には、通常、５分〜４時間である。上記付加試薬
による処理は、酸化等の副反応を極力抑制するために、
窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で行われることが好ま
しい。
ロマトグラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィー
によるモニターにより決定することができるが、例え
ば、処理温度として好ましい室温付近〜９０℃で処理す
る場合には、通常、５分〜４時間である。上記付加試薬
による処理は、酸化等の副反応を極力抑制するために、
窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で行われることが好ま
しい。
【００３２】上記付加試薬による処理終了後は、溶剤抽
出、洗浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又
は複合して実施する操作により、上記一般式（１）で表
される化合物が上記付加試薬との付加物として除去さ
れ、高品質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル
誘導体を採取することができる。この場合においては、
上記付加物が分解しやすい条件は避けることが好まし
い。
出、洗浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又
は複合して実施する操作により、上記一般式（１）で表
される化合物が上記付加試薬との付加物として除去さ
れ、高品質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル
誘導体を採取することができる。この場合においては、
上記付加物が分解しやすい条件は避けることが好まし
い。
【００３３】本発明においては、上記混合物の主成分で
ある上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体が
光学活性体である場合は、上記付加試薬による処理によ
り得られる上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体も光学活性体となる。
ある上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体が
光学活性体である場合は、上記付加試薬による処理によ
り得られる上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体も光学活性体となる。
【００３４】本発明は、また、下記一般式（３）；
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は
分岐状のアルキル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、
置換若しくは無置換のフェニルスルフォニルオキシ基か
らなる群より選択される１種の基を表す。）で表される
化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であって、上
記反応を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬で
あって、前記一般式（１）で表される化合物を前記一般
式（２）で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付
加物に変換する付加試薬の存在下で行う酪酸エステル誘
導体の製造方法である。
分岐状のアルキル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、
置換若しくは無置換のフェニルスルフォニルオキシ基か
らなる群より選択される１種の基を表す。）で表される
化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であって、上
記反応を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬で
あって、前記一般式（１）で表される化合物を前記一般
式（２）で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付
加物に変換する付加試薬の存在下で行う酪酸エステル誘
導体の製造方法である。
【００３７】すなわち、上記一般式（３）で表される化
合物と青酸塩とを反応させることにより上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造するにあた
り、上記反応を、上述した付加試薬の存在下で行うこと
により、高品質の上記一般式（２）で表される酪酸エス
テル誘導体を得るものである。
合物と青酸塩とを反応させることにより上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造するにあた
り、上記反応を、上述した付加試薬の存在下で行うこと
により、高品質の上記一般式（２）で表される酪酸エス
テル誘導体を得るものである。
【００３８】上記一般式（３）で表される化合物として
は特に限定されず、例えば、４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−プロピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
ｉ−プロピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｎ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｉ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｓ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸メチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プ
ロピルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−
プロピルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ
−ブチルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロ
ピルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステル、４−メタンスルフォニルオキシ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステル、４−メタンスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−メタ
ンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル等を挙げることができる。
は特に限定されず、例えば、４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−プロピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
ｉ−プロピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｎ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｉ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｓ−ブチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸メチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プ
ロピルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−
プロピルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ
−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ
−ブチルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロ
ピルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブ
チルエステル、４−ヨード−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステル、４−メタンスルフォニルオキシ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステル、４−メタンスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−メタ
ンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル等を挙げることができる。
【００３９】また、４−メタンスルフォニルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−メタンス
ルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエス
テル、４−メタンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ
酪酸ｉ−ブチルエステル、４−メタンスルフォニルオキ
シ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステル、４−メタ
ンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
エステル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸メチルエステル、４−フェニルスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−フェ
ニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロ
ピルエステル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−
ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−フェニルス
ルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエス
テル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキ
シ酪酸ｉ−ブチルエステル、４−フェニルスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステル、４−
フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、４−トルエンスルフ
ォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４
−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−プロピルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ
−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−トル
エンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒ
ドロキシ酪酸ｉ−ブチルエステル、４−トルエンスルフ
ォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステ
ル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−メタンス
ルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエス
テル、４−メタンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ
酪酸ｉ−ブチルエステル、４−メタンスルフォニルオキ
シ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステル、４−メタ
ンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
エステル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸メチルエステル、４−フェニルスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−フェ
ニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロ
ピルエステル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−
ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−フェニルス
ルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエス
テル、４−フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキ
シ酪酸ｉ−ブチルエステル、４−フェニルスルフォニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステル、４−
フェニルスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、４−トルエンスルフ
ォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４
−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ
−プロピルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ
−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル、４−トル
エンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチ
ルエステル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒ
ドロキシ酪酸ｉ−ブチルエステル、４−トルエンスルフ
ォニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチルエステ
ル、４−トルエンスルフォニルオキシ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
【００４０】これらのうち、経済性、工業的な入手のし
やすさ等の面から、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロ
ピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピルエ
ステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
エステルを用いることが好ましく、４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステルを用いることがより好ましく、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを用いることが更に
好ましい。
やすさ等の面から、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピ
ルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロ
ピルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブ
チルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−プロピルエ
ステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｉ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｓ−ブチル
エステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
エステルを用いることが好ましく、４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステル、４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸メチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−
ブチルエステルを用いることがより好ましく、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを用いることが更に
好ましい。
【００４１】上記一般式（３）で表される化合物は、例
えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
３２巻、３８８８頁（１９６７年）等に記載されてい
るような対応するエピハロヒドリンのカルボアルコキシ
化による方法、テトラヘドロン レターズ ３５巻 ４
４号 ８１１９頁（１９９４年）及び特開昭６４−６０
３９１号公報等に記載されているような対応するβ−ケ
トエステルを化学的又は酵素的に還元する方法、特表平
７−５００１０５号公報等に記載されているような対応
するβ、γ−ジヒドロキシエステルをスルフォニル化す
る方法等に従って製造することができる。
えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
３２巻、３８８８頁（１９６７年）等に記載されてい
るような対応するエピハロヒドリンのカルボアルコキシ
化による方法、テトラヘドロン レターズ ３５巻 ４
４号 ８１１９頁（１９９４年）及び特開昭６４−６０
３９１号公報等に記載されているような対応するβ−ケ
トエステルを化学的又は酵素的に還元する方法、特表平
７−５００１０５号公報等に記載されているような対応
するβ、γ−ジヒドロキシエステルをスルフォニル化す
る方法等に従って製造することができる。
【００４２】上記青酸塩としては特に限定されず、例え
ば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の青酸と
無機塩基との塩；青酸とアミン等の有機塩基との塩等を
挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、
２種以上を併用してもよい。これらのうち、経済性、工
業的な入手のしやすさ等の面から、青酸と無機塩基との
塩を用いるのが好ましく、シアン化ナトリウム又はシア
ン化カリウムを用いることがより好ましい。
ば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の青酸と
無機塩基との塩；青酸とアミン等の有機塩基との塩等を
挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、
２種以上を併用してもよい。これらのうち、経済性、工
業的な入手のしやすさ等の面から、青酸と無機塩基との
塩を用いるのが好ましく、シアン化ナトリウム又はシア
ン化カリウムを用いることがより好ましい。
【００４３】上記青酸塩の使用量に特に制限はないが、
上記一般式（３）で表される化合物の使用量に対して、
１〜２当量が好ましい。より好ましくは、１〜１．５当
量、更に好ましくは、１．１〜１．４当量である。
上記一般式（３）で表される化合物の使用量に対して、
１〜２当量が好ましい。より好ましくは、１〜１．５当
量、更に好ましくは、１．１〜１．４当量である。
【００４４】上記付加試薬の使用量は、用いる付加試薬
の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式
（３）で表される化合物の使用量に対して、０．０１〜
１倍モルが好ましい。より好ましくは、０．１〜０．５
倍モルである。
の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式
（３）で表される化合物の使用量に対して、０．０１〜
１倍モルが好ましい。より好ましくは、０．１〜０．５
倍モルである。
【００４５】上記付加試薬の存在下における上記一般式
（３）で表される化合物と上記青酸塩との反応は、上記
一般式（３）で表される化合物と上記青酸塩と上記付加
試薬とを混合することにより行われる。上記混合は、溶
媒中で行うことが好ましい。
（３）で表される化合物と上記青酸塩との反応は、上記
一般式（３）で表される化合物と上記青酸塩と上記付加
試薬とを混合することにより行われる。上記混合は、溶
媒中で行うことが好ましい。
【００４６】上記溶媒としては、水、又は、有機溶媒を
用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定さ
れず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、アセ
トアミド、ホルムアミド、アセトニトリル等の含窒素有
機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を
挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの有機溶媒のうちの１種若しくは２種以上の水と相溶
性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用いるか、又
は、水を用いることが好ましく、１種若しくは２種以上
の水と相溶性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用い
ることがより好ましい。
用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定さ
れず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、アセ
トアミド、ホルムアミド、アセトニトリル等の含窒素有
機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を
挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単
独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの有機溶媒のうちの１種若しくは２種以上の水と相溶
性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用いるか、又
は、水を用いることが好ましく、１種若しくは２種以上
の水と相溶性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用い
ることがより好ましい。
【００４７】上記溶媒の使用量は、上記一般式（３）で
表される化合物の種類や使用量、用いる青酸塩の種類や
使用量、用いる付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の
種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（３）
で表される化合物の濃度が、１〜１００ｗ／ｖ％となる
量が好ましい。より好ましくは、１０〜５０ｗ／ｖ％と
なる量である。
表される化合物の種類や使用量、用いる青酸塩の種類や
使用量、用いる付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の
種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（３）
で表される化合物の濃度が、１〜１００ｗ／ｖ％となる
量が好ましい。より好ましくは、１０〜５０ｗ／ｖ％と
なる量である。
【００４８】上記反応の際の反応温度は、反応液の凝固
点〜沸点の範囲内において処理時間等の他の条件に応じ
て適宜設定されるが、通常、０〜１００℃であり、好ま
しくは、室温付近〜９０℃である。
点〜沸点の範囲内において処理時間等の他の条件に応じ
て適宜設定されるが、通常、０〜１００℃であり、好ま
しくは、室温付近〜９０℃である。
【００４９】上記反応の際の反応時間は、ガスクロマト
グラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィーによる
モニターにより決定できるが、例えば、反応温度として
好ましい室温付近〜９０℃で反応させる場合には、主反
応の終了後更に付加物に変換する時間として、５分〜４
時間余分に処理時間をとることが好ましい。上記反応
は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気
下等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
グラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィーによる
モニターにより決定できるが、例えば、反応温度として
好ましい室温付近〜９０℃で反応させる場合には、主反
応の終了後更に付加物に変換する時間として、５分〜４
時間余分に処理時間をとることが好ましい。上記反応
は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気
下等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
【００５０】上記反応の後は、反応液を、溶剤抽出、洗
浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又は複合
して実施する操作により、上記一般式（１）で表される
化合物が上記付加試薬との付加物として除去され、高品
質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を
採取することができる。この場合においては、上記付加
物が分解しやすい条件は避けることが好ましい。
浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又は複合
して実施する操作により、上記一般式（１）で表される
化合物が上記付加試薬との付加物として除去され、高品
質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を
採取することができる。この場合においては、上記付加
物が分解しやすい条件は避けることが好ましい。
【００５１】上記一般式（３）で表される化合物が光学
活性体である場合は、上記一般式（３）で表される化合
物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を得ることができ
る。
活性体である場合は、上記一般式（３）で表される化合
物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を得ることができ
る。
【００５２】本発明は、また、上記一般式（３）で表さ
れる化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であっ
て、上記反応を、流通法により行う上記一般式（２）で
表される酪酸エステル誘導体の製造方法である。
れる化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であっ
て、上記反応を、流通法により行う上記一般式（２）で
表される酪酸エステル誘導体の製造方法である。
【００５３】すなわち、上記一般式（３）で表される化
合物と、上述した青酸塩とを反応させることにより上記
一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造する
にあたり、上記反応を流通法により行うことにより、上
記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を高収率
で得るものである。
合物と、上述した青酸塩とを反応させることにより上記
一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を製造する
にあたり、上記反応を流通法により行うことにより、上
記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を高収率
で得るものである。
【００５４】上記一般式（３）で表される化合物と上記
青酸塩との反応は、大量の熱を発生するので温度のコン
トロールが困難であるが、上記反応を流通法により行う
ことにより温度のコントロールが可能となる。
青酸塩との反応は、大量の熱を発生するので温度のコン
トロールが困難であるが、上記反応を流通法により行う
ことにより温度のコントロールが可能となる。
【００５５】上記流通法は、管状反応器、薄膜反応器、
又は、多段槽型流通反応器を用いて行うことが好まし
い。これらの反応器は、一般に、回分法又は半回分法で
の反応に通常用いられる攪拌機付き槽型反応器に比べ高
い熱交換能力を有するため好ましい。
又は、多段槽型流通反応器を用いて行うことが好まし
い。これらの反応器は、一般に、回分法又は半回分法で
の反応に通常用いられる攪拌機付き槽型反応器に比べ高
い熱交換能力を有するため好ましい。
【００５６】上記流通法による反応は、上記一般式
（３）で表される化合物と上記青酸塩とを並流的に反応
器に導入して反応器内で混合するか、又は、上記一般式
（３）で表される化合物と上記青酸塩とを予め混合した
後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行わ
れる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させる
ことが好ましい。
（３）で表される化合物と上記青酸塩とを並流的に反応
器に導入して反応器内で混合するか、又は、上記一般式
（３）で表される化合物と上記青酸塩とを予め混合した
後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行わ
れる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させる
ことが好ましい。
【００５７】上記流通法による反応において、反応混合
物の流通速度は、上記一般式（３）で表される化合物の
種類や使用量、用いる青酸塩の種類や使用量、用いる溶
媒の種類や使用量、反応温度等に応じて適宜設定され
る。通常、反応混合物を反応器に１回流通する間の滞留
時間が、反応に要する時間と同等又はそれ以上となるよ
うに設定すればよいが、反応混合物を反応器に複数回流
通させ、滞留時間の合計が、反応に要する時間と同等又
はそれ以上となるように設定することもできる。
物の流通速度は、上記一般式（３）で表される化合物の
種類や使用量、用いる青酸塩の種類や使用量、用いる溶
媒の種類や使用量、反応温度等に応じて適宜設定され
る。通常、反応混合物を反応器に１回流通する間の滞留
時間が、反応に要する時間と同等又はそれ以上となるよ
うに設定すればよいが、反応混合物を反応器に複数回流
通させ、滞留時間の合計が、反応に要する時間と同等又
はそれ以上となるように設定することもできる。
【００５８】上記流通法による反応において、用いる溶
媒の種類及び使用量、反応温度、上記青酸塩の種類及び
使用量、反応終了後の付加物の分離操作等は、上記に詳
述した上記付加試薬の存在下における上記一般式（３）
で表される化合物と上記青酸塩との反応の場合と同様で
ある。また、上記一般式（３）で表される化合物が光学
活性体である場合は、上記一般式（３）で表される化合
物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を得ることができ
ることも同様である。
媒の種類及び使用量、反応温度、上記青酸塩の種類及び
使用量、反応終了後の付加物の分離操作等は、上記に詳
述した上記付加試薬の存在下における上記一般式（３）
で表される化合物と上記青酸塩との反応の場合と同様で
ある。また、上記一般式（３）で表される化合物が光学
活性体である場合は、上記一般式（３）で表される化合
物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体を得ることができ
ることも同様である。
【００５９】また、上記流通法による反応を、上述した
付加試薬の存在下において行うことにより、不純物であ
る上記一般式（１）で表される化合物の混入量が極めて
少ない上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、高収率で得ることができる。
付加試薬の存在下において行うことにより、不純物であ
る上記一般式（１）で表される化合物の混入量が極めて
少ない上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
を、高収率で得ることができる。
【００６０】上記付加試薬の使用量は、上記一般式
（１）で表される化合物の含有量、用いる付加試薬の種
類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（３）で
表される化合物の使用量に対して、０．０１〜１倍モル
が好ましい。より好ましくは、０．１〜０．５倍モルで
ある。
（１）で表される化合物の含有量、用いる付加試薬の種
類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（３）で
表される化合物の使用量に対して、０．０１〜１倍モル
が好ましい。より好ましくは、０．１〜０．５倍モルで
ある。
【００６１】上記付加試薬の存在下における上記流通法
による反応は、上記一般式（３）で表される化合物と上
記青酸塩と上記付加試薬とを並流的に反応器に導入して
反応器内で混合するか、又は、上記一般式（３）で表さ
れる化合物と上記青酸塩と上記付加試薬とを予め混合し
た後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行
われる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させ
ることが好ましい。
による反応は、上記一般式（３）で表される化合物と上
記青酸塩と上記付加試薬とを並流的に反応器に導入して
反応器内で混合するか、又は、上記一般式（３）で表さ
れる化合物と上記青酸塩と上記付加試薬とを予め混合し
た後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行
われる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させ
ることが好ましい。
【００６２】以上、詳述したように、上記一般式
（１）で表される化合物を不純物として含有し、上記一
般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を主成分とし
て含有する混合物を、エチレン結合に付加能力を有し、
上記一般式（１）で表される化合物を上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変
換する付加試薬により処理する（上記一般式（３）で表
される化合物と青酸塩とを上記付加試薬の存在下で反応
させる方法を含む）、上記一般式（３）で表される化
合物と青酸塩とを流通法で反応させる、の二つの方法の
うち、上記の方法を行うことにより、不純物である上
記一般式（１）で表される化合物の含有量が極めて少な
い高品質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体を得ることができる。また、上記の方法を行うこ
とにより、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体を高収率で得ることができる。また更に、上記及
び上記の方法を複合して行うことにより、不純物であ
る上記一般式（１）で表される化合物の含有量が極めて
少ない高品質の上記一般式（２）で表される酪酸エステ
ル誘導体を高収率で得ることができる。
（１）で表される化合物を不純物として含有し、上記一
般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を主成分とし
て含有する混合物を、エチレン結合に付加能力を有し、
上記一般式（１）で表される化合物を上記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変
換する付加試薬により処理する（上記一般式（３）で表
される化合物と青酸塩とを上記付加試薬の存在下で反応
させる方法を含む）、上記一般式（３）で表される化
合物と青酸塩とを流通法で反応させる、の二つの方法の
うち、上記の方法を行うことにより、不純物である上
記一般式（１）で表される化合物の含有量が極めて少な
い高品質な上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体を得ることができる。また、上記の方法を行うこ
とにより、上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体を高収率で得ることができる。また更に、上記及
び上記の方法を複合して行うことにより、不純物であ
る上記一般式（１）で表される化合物の含有量が極めて
少ない高品質の上記一般式（２）で表される酪酸エステ
ル誘導体を高収率で得ることができる。
【００６３】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００６４】以下の実施例においては、エチレン結合に
付加能力を有する付加試薬での処理に供する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体として、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（一般
式（２）においてＲ＝エチル基）を用い、青酸塩との反
応に供する上記一般式（３）で表される化合物として、
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（一般式（３）において、Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝エチル
基）を用いた。
付加能力を有する付加試薬での処理に供する上記一般式
（２）で表される酪酸エステル誘導体として、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（一般
式（２）においてＲ＝エチル基）を用い、青酸塩との反
応に供する上記一般式（３）で表される化合物として、
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（一般式（３）において、Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝エチル
基）を用いた。
【００６５】なお、以下の実施例中に記載されている４
−ヒドロキシクロトン酸エチルエステル（一般式（１）
においてＲ＝エチル基）、４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル及び４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルの生成量及び含有量の測定には次の分
析系を用いた。
−ヒドロキシクロトン酸エチルエステル（一般式（１）
においてＲ＝エチル基）、４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル及び４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルの生成量及び含有量の測定には次の分
析系を用いた。
【００６６】 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 装置：ＵＶ検出器付きＨＰＬＣシステム カラム充填剤：オクチルシリル化シリカゲル（Φ５μｍ） カラムサイズ：４．６ｍｍ×２５０ｍｍ 移動層：ＨＰＬＣ用アセトニトリル１８部＋ＨＰＬＣ用蒸留水８２部 カラム温度：２５土１℃ 流速：１．０ｍＬ／分 検出器：ＵＶ ２０５ｎｍ 保持時間：４−ヒドロキシクロトン酸エチルエステル 約９〜１０分 ４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル 約８分 ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル 約１５分
【００６７】実施例１ ４−ヒドロキシクロトン酸エチルエステルを５．２ｗ／
ｗ％（４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
に対する重量比（以下同様））含有する４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸エチルエステル１０．６ｇと酢酸エチ
ル２５．２ｇを混合した。この混合物１０．１ｇをと
り、水１０．２ｇ及び亜硫酸ナトリウム１．０ｇを加
え、室温にて攪拌し４時間処理した。塩化ナトリウム
３．２ｇを加え水層を塩化ナトリウムにてほぼ飽和させ
た。
ｗ％（４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
に対する重量比（以下同様））含有する４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸エチルエステル１０．６ｇと酢酸エチ
ル２５．２ｇを混合した。この混合物１０．１ｇをと
り、水１０．２ｇ及び亜硫酸ナトリウム１．０ｇを加
え、室温にて攪拌し４時間処理した。塩化ナトリウム
３．２ｇを加え水層を塩化ナトリウムにてほぼ飽和させ
た。
【００６８】酢酸エチル層中の４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステルの回収率は９３％、４−ヒドロ
キシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０１ｗ／
ｗ％（４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
に対する重量比（以下同様）、除去率９９．９％）であ
った。
キシ酪酸エチルエステルの回収率は９３％、４−ヒドロ
キシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０１ｗ／
ｗ％（４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
に対する重量比（以下同様）、除去率９９．９％）であ
った。
【００６９】４−ヒドロキシクロトン酸エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） σ：１．２９（３Ｈ、ｔ）、２．７５（１Ｈ、ｂｒ）、
４．２０（２Ｈ、ｑ）、４．３３（２Ｈ、ｂｒ）、６．
０９（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、１００ＭＨｚ） σ：１４．２２、６０．５３、６１．８１、１２０．１
３、１４７．０４、１６６．６２
４．２０（２Ｈ、ｑ）、４．３３（２Ｈ、ｂｒ）、６．
０９（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、１００ＭＨｚ） σ：１４．２２、６０．５３、６１．８１、１２０．１
３、１４７．０４、１６６．６２
【００７０】実施例２ 実施例１において、亜硫酸ナトリウム１．０ｇに代え、
亜硫酸カリウム１．１ｇを用いて実施例１と同様の操作
を行った。酢酸エチル層中の４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステルの回収率は９４％、４−ヒドロキ
シクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０１ｗ／ｗ
％（除去率９９．９％）であった。
亜硫酸カリウム１．１ｇを用いて実施例１と同様の操作
を行った。酢酸エチル層中の４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステルの回収率は９４％、４−ヒドロキ
シクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０１ｗ／ｗ
％（除去率９９．９％）であった。
【００７１】比較例１ 実施例１において、亜硫酸ナトリウム１．０ｇの添加を
行わずに、実施例１と同様の操作を行った。酢酸エチル
層中の４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の回収率は９４％、４−ヒドロキシクロトン酸エチルエ
ステルの含有量は５．５ｗ／ｗ％（除去率０．６％）で
あった。
行わずに、実施例１と同様の操作を行った。酢酸エチル
層中の４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の回収率は９４％、４−ヒドロキシクロトン酸エチルエ
ステルの含有量は５．５ｗ／ｗ％（除去率０．６％）で
あった。
【００７２】実施例３ ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル１０．
０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム３．０ｇ、亜硫酸
ナトリウム１．４ｇ、水１７．６ｇ及びホルムアミド１
５．０ｇを混合し、６０℃で攪拌し２時間反応させた
後、室温まで放冷した。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルの収率は６７％、４−ヒドロキシクロ
トン酸エチルエステルの含有量は０．０８ｗ／ｗ％（４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルに対する
重量比（以下同様））であった。
０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム３．０ｇ、亜硫酸
ナトリウム１．４ｇ、水１７．６ｇ及びホルムアミド１
５．０ｇを混合し、６０℃で攪拌し２時間反応させた
後、室温まで放冷した。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルの収率は６７％、４−ヒドロキシクロ
トン酸エチルエステルの含有量は０．０８ｗ／ｗ％（４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルに対する
重量比（以下同様））であった。
【００７３】実施例４ 実施例３において、亜硫酸ナトリウム１．４ｇに代え、
亜硫酸カリウム１．８ｇを用い、実施例３と同様の操作
を行った。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの収率は６６％、４−ヒドロキシクロトン酸エチル
エステルの含有量は０．０３ｗ／ｗ％であった。
亜硫酸カリウム１．８ｇを用い、実施例３と同様の操作
を行った。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの収率は６６％、４−ヒドロキシクロトン酸エチル
エステルの含有量は０．０３ｗ／ｗ％であった。
【００７４】比較例２ 実施例３において、亜硫酸ナトリウム１．４ｇの添加を
行わずに、実施例３と同様の操作を行った。４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの収率は６９％、
４−ヒドロキシクロトン酸エチルエステルの含有量は
３．３ｗ／ｗ％であった。
行わずに、実施例３と同様の操作を行った。４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの収率は６９％、
４−ヒドロキシクロトン酸エチルエステルの含有量は
３．３ｗ／ｗ％であった。
【００７５】実施例５ 比較例２の操作により得られた４−ヒドロキシクロトン
酸エチルエステル３．３ｗ／ｗ％の混入する反応混合物
を１５．０ｇとり、亜硫酸ナトリウム０．６ｇを加え、
室温にて４時間攪拌処理した。４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステルの回収率は９３％、４−ヒドロ
キシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．４６ｗ／
ｗ％（除去率８５％）であった。
酸エチルエステル３．３ｗ／ｗ％の混入する反応混合物
を１５．０ｇとり、亜硫酸ナトリウム０．６ｇを加え、
室温にて４時間攪拌処理した。４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステルの回収率は９３％、４−ヒドロ
キシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．４６ｗ／
ｗ％（除去率８５％）であった。
【００７６】実施例６ 実施例５において、亜硫酸ナトリウム０．６ｇに代え、
亜硫酸カリウム０．６ｇを用い、実施例５と同様の操作
を行った。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの回収率は９８％、４−ヒドロキシクロトン酸エチ
ルエステルの含有量は０．０６ｗ／ｗ％（除去率９８
％）であった。
亜硫酸カリウム０．６ｇを用い、実施例５と同様の操作
を行った。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの回収率は９８％、４−ヒドロキシクロトン酸エチ
ルエステルの含有量は０．０６ｗ／ｗ％（除去率９８
％）であった。
【００７７】実施例７ 氷冷しつつ、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル３６．０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム１
３．０ｇ、水３２．０ｇ及びホルムアミド７４．５ｇを
混合した。この混合物を直ちに、８０℃に温調された内
径５ｍｍ×長さ１ｍの反応管に約５ｍＬ／分で流通させ
た。流通後の反応液は直ちに氷冷した。反応液中の４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを高速液体
クロマトグラフィーにてモニターしつつ、繰り返し反応
管に流通させた。８度反復流通させた時点で収率が最大
に達した。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの収率は８５．０％であった。４−ヒドロキシクロ
トン酸エチルエステルの含有量は１．３ｗ／ｗ％であっ
た。
ステル３６．０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム１
３．０ｇ、水３２．０ｇ及びホルムアミド７４．５ｇを
混合した。この混合物を直ちに、８０℃に温調された内
径５ｍｍ×長さ１ｍの反応管に約５ｍＬ／分で流通させ
た。流通後の反応液は直ちに氷冷した。反応液中の４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを高速液体
クロマトグラフィーにてモニターしつつ、繰り返し反応
管に流通させた。８度反復流通させた時点で収率が最大
に達した。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テルの収率は８５．０％であった。４−ヒドロキシクロ
トン酸エチルエステルの含有量は１．３ｗ／ｗ％であっ
た。
【００７８】比較例３ ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル３６．
０ｇ（純度９２％）をホルムアミド７４．５ｇと混合
し、８０℃に温調した。この混合物に攪拌下、青酸ナト
リウム１３．０ｇの水溶液（水３２．０ｇ）を約５０分
かけ滴下し反応させた。滴下終了後８０℃にて更に約１
時間反応させた。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルの収率は７７．５％であった。
０ｇ（純度９２％）をホルムアミド７４．５ｇと混合
し、８０℃に温調した。この混合物に攪拌下、青酸ナト
リウム１３．０ｇの水溶液（水３２．０ｇ）を約５０分
かけ滴下し反応させた。滴下終了後８０℃にて更に約１
時間反応させた。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステルの収率は７７．５％であった。
【００７９】比較例４ 青酸ナトリウム１３．０ｇ、ホルムアミド７４．５ｇ及
び水３２．０ｇを混合し、８０℃に温調した。この混合
物に攪拌下、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル３６．０ｇ（純度９２％）を約５０分かけ滴下し
反応させた。滴下終了後８０℃にて更に約１時間反応さ
せた。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の収率は５５．４％であった。
び水３２．０ｇを混合し、８０℃に温調した。この混合
物に攪拌下、４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル３６．０ｇ（純度９２％）を約５０分かけ滴下し
反応させた。滴下終了後８０℃にて更に約１時間反応さ
せた。４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の収率は５５．４％であった。
【００８０】実施例８ 氷冷しつつ、４−クロロ−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル３６．０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム１１．０
ｇ、亜硫酸ナトリウム２５．０ｇ、水２１．５ｇ及びホ
ルムアミド８５．０ｇを混合した。この混合物を直ち
に、８０℃に温調された内径５ｍｍ×長さ１ｍの反応管
に約５ｍＬ／分で流通させた。流通後の反応液は直ちに
氷冷した。反応液中の４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを高速液体クロマトグラフィーにてモニ
ターしつつ、繰り返し反応管に流通させた。８度の反復
流通で４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の収率は８５．４％で最大に達した。この時、４−ヒド
ロキシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０７ｗ
／ｗ％であった。
ル３６．０ｇ（純度９２％）、青酸ナトリウム１１．０
ｇ、亜硫酸ナトリウム２５．０ｇ、水２１．５ｇ及びホ
ルムアミド８５．０ｇを混合した。この混合物を直ち
に、８０℃に温調された内径５ｍｍ×長さ１ｍの反応管
に約５ｍＬ／分で流通させた。流通後の反応液は直ちに
氷冷した。反応液中の４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルを高速液体クロマトグラフィーにてモニ
ターしつつ、繰り返し反応管に流通させた。８度の反復
流通で４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル
の収率は８５．４％で最大に達した。この時、４−ヒド
ロキシクロトン酸エチルエステルの含有量は０．０７ｗ
／ｗ％であった。
【００８１】
【発明の効果】本発明の酪酸エステル誘導体の製造方法
は、上述の通りであるので、不純物である上記一般式
（１）で表される化合物の混入量の極めて少ない高品質
の上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を、
簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で得ることができ
る。
は、上述の通りであるので、不純物である上記一般式
（１）で表される化合物の混入量の極めて少ない高品質
の上記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体を、
簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で得ることができ
る。
Claims (33)
- 【請求項１】 下記一般式（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表す。）で表される化合物を不純物として含有
し、下記一般式（２）； 【化１】 （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル
誘導体を主成分として含有する混合物を、エチレン結合
に付加能力を有する付加試薬であって、前記一般式
（１）で表される化合物を前記一般式（２）で表される
酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加
試薬により処理することを特徴とする前記一般式（２）
で表される酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒは、エチル基又はｔ−ブチル基である
請求項１記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒは、エチル基である請求項２記載の酪
酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 付加物は、水溶性化合物である請求項
１、２又は３記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 付加試薬は、亜硫酸塩である請求項１、
２又は３記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 付加試薬は、亜硫酸ナトリウム又は亜硫
酸カリウムである請求項５記載の酪酸エステル誘導体の
製造方法。 - 【請求項７】 一般式（２）で表される酪酸エステル誘
導体は、光学活性体である請求項１、２、３、４、５又
は６記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 下記一般式（３）； 【化２】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、置換若しくは
無置換のフェニルスルフォニルオキシ基からなる群より
選択される１種の基を表す。）で表される化合物と、青
酸塩とを反応させてなる下記一般式（２）； 【化３】 （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル
誘導体の製造方法であって、前記反応を、エチレン結合
に付加能力を有する付加試薬であって、下記一般式
（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を前記
一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体と分離可能
な付加物に変換する付加試薬の存在下で行うことを特徴
とする前記一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体
の製造方法。 - 【請求項９】 Ｒは、エチル基又はｔ−ブチル基である
請求項８記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 Ｒは、エチル基である請求項９記載の
酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１１】 付加物は、水溶性化合物である請求項
８、９又は１０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１２】 付加試薬は、亜硫酸塩である請求項
８、９又は１０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１３】 付加試薬は、亜硫酸ナトリウム又は亜
硫酸カリウムである請求項１２記載の酪酸エステル誘導
体の製造方法。 - 【請求項１４】 Ｘは、塩素原子又は臭素原子である請
求項８、９、１０、１１、１２又は１３記載の酪酸エス
テル誘導体の製造方法。 - 【請求項１５】 Ｘは、塩素原子である請求項１４記載
の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１６】 青酸塩は、シアン化ナトリウム又はシ
アン化カリウムである請求項８、９、１０、１１、１
２、１３、１４又は１５記載の酪酸エステル誘導体の製
造方法。 - 【請求項１７】 青酸塩は、シアン化ナトリウムである
請求項１６記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項１８】 一般式（３）で表される化合物、及
び、一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体は、光
学活性体である請求項８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６又は１７記載の酪酸エステル誘導
体の製造方法。 - 【請求項１９】 下記一般式（３）； 【化４】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアル
キル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メタンスルフォニルオキシ基、及び、置換若しくは
無置換のフェニルスルフォニルオキシ基からなる群より
選択される１種の基を表す。）で表される化合物と、青
酸塩とを反応させてなる下記一般式（２）； 【化５】 （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル
誘導体の製造方法であって、前記反応を、流通法により
行うことを特徴とする上記一般式（２）で表される酪酸
エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２０】 流通法を、管状反応器、薄膜反応器、
及び、多段槽型流通反応器からなる群より選択される反
応器を用いて行う請求項１９記載の酪酸エステル誘導体
の製造方法。 - 【請求項２１】 反応器は、管状反応器である請求項２
０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２２】 反応器は、薄膜反応器である請求項２
０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２３】 Ｒは、エチル基又はｔ−ブチル基であ
る請求項１９、２０、２１又は２２記載の酪酸エステル
誘導体の製造方法。 - 【請求項２４】 Ｒは、エチル基である請求項２３記載
の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２５】 Ｘは、塩素原子又は臭素原子である請
求項１９、２０、２１、２２、２３又２４記載の酪酸エ
ステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２６】 Ｘは、塩素原子である請求項２５記載
の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２７】 青酸塩は、シアン化ナトリウム又はシ
アン化カリウムである請求項１９、２０、２１、２２、
２３、２４、２５又は２６記載の酪酸エステル誘導体の
製造方法。 - 【請求項２８】 青酸塩は、シアン化ナトリウムである
請求項２７記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項２９】 一般式（３）で表される化合物、及
び、一般式（２）で表される酪酸エステル誘導体は、光
学活性体である請求項１９、２０、２１、２２、２３、
２４、２５、２６、２７又は２８記載の酪酸エステル誘
導体の製造方法。 - 【請求項３０】 反応を、エチレン結合に付加能力を有
する付加試薬であって、下記一般式（１）； ＨＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ （１） （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を下記
一般式（２）； 【化６】 （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル
誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬の存在下
で行う請求項１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
５、２６、２７、２８又は２９記載の酪酸エステル誘導
体の製造方法。 - 【請求項３１】 付加物は、水溶性化合物である請求項
３０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項３２】 付加試薬は、亜硫酸塩である請求項３
０記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項３３】 付加試薬は、亜硫酸ナトリウム又は亜
硫酸カリウムである請求項３２記載の酪酸エステル誘導
体の製造方法。
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