PL99819B1

PL99819B1 - Sposob wytwarzania nowych 5,9 beta-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfanow

Info

Publication number: PL99819B1
Application number: PL1975190658A
Authority: PL
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1978-08-31
Also published as: DE2437610A1; RO72736A; NO143460C; GB1513950A; CH615678A5; FR2320096A2; BG25090A3; NO143460B; NO752731L; JPS60358B2; ES452767A1; SU591147A3; ES452764A1; FI63229C; DD122685A5; AT348140B; ES452766A1; DK138992B; AU8364675A; IE42216L

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5,9/?-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfu- rylo-6,7-benzomorfanów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, a R1 oznacza rodnik metylowy lub feny- lowy, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzo¬ rze 1, w których podstawniki w pozycjach 5 i 9 karbocyklicznego pierscienia znajduja sie w polo¬ zeniu trans. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atorn wo¬ doru, a zwlaszcza 2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydro- ksy-5,9/?-dwumetylo-6,7-benzomorfan i jego prze¬ strzenne izomery.W podanym wyzej okresleniu zwiazków o wzo¬ rze 1, z punktu widzenia chemii przestrzennej trzeba uwzglednic fakt, ze norbenzomorfan o wzo¬ rze 2, bedacy podstawa zwiazków o wzorze 1, ma 3 osrodki asymetrii. Poniewaz jednak osrodki asy¬ metrii C-l i C-5 sa sztywno wbudowane w uklad pierscieniowy z mostkiem i poniewaz ustalono kon¬ figuracje przy C-9 (ograniczenie do zwiazków sze¬ regu /?), przeto zwiazki o wzorze 2, bedacym pod¬ stawa zwiazków o wzorze 1, istnieja tylko w jednej odmianie racemicznej i w postaci odpowiadajacych jej optycznych antypodów, jak podano w nastepu¬ jacym zestawieniu.Oznaczenie wzoru 1 (±)-2 (-)-2 (+)-2 Postac zwiazków o wzorze 2 racemiczna lewoskretna prawoskretna Konfiguracja IR, 5R, 9S IS, 5S, 9R Wraz z podstawieniem N-tetrahydrofurfurylu po¬ jawia sie w czasteczce dodatkowy osrodek asymetrii przy atomie wegla C-2" w pierscieniu tetrahydro- furanowym. Nalezy przeto oczekiwac, ze wzór 1 obejmuje dwa szeregi (l1 i l2) racemicznych diaste- reoizomerów i odpowiadajace im optycznie anty¬ pody, których istnienie wynika z mozliwych kombi¬ nacji podanych w nastepujacym zestawieniu: Ozna¬ czenie wzoru 11 12 Konfiguracja 1 Benzomorfan IR, 5R, 9S-(—) lS,5S,9R-(+) lR,5R,9S-(—) lS,5S,9R-(+) Grupa N-tetra- hydro- furylowa D-(-) L-(+) L-(+) D-(—) racemiczny diastereo- izomer 1 | racemiczny diastereo- izomer 1 2 99 81909 819 Które z optycznych antypodów szeregu l1 lub l2 sa lewoskretne, a które prawoskretne, nie mozna zasadniczo ustalic na podstawie podanej konfigu¬ racji, ale trzeba prowadzic pomiar za pomoca po¬ larymetru. Pomiary skrecalnosci optycznej wyka¬ zaly, ze kierunek skrecania zwiazku o wzorze 2 nie ulega zmianie po wprowadzeniu grupy D-(—) lub L-C+) tetrahydrofurfui^lowej.Jak wynika z podanego wyzej zestawienia, od¬ nosnie nazewnictwa zwiazków o wzorze 1 nie ma w przypadku zwiazków optycznie czynnych zadnych trudnosci. Jezeli stosuje sie oznaczanie IR, 5R, 9S lub 1S, 5S, 9R, to tym samym okresla sie jedno¬ znacznie konfiguracje przy atomie wegla C-9 i w nazwie chemicznej mozna nie stosowac symbolu.W przypadku zwiazków racemicznych nie mozna natomiast przewidziec, o który z obu mozliwych diastereoizomerów w danym przypadku chodzi.W opisie oba racemiczne diastereoizomery oznacza sie symbolem (±) i odróznia je na wzajem dodajac okreslenie „diastereoizomer 1" lub „diastereoizo- mer 2", przy czym liczby 1 i 2 oznaczaja kolejnosc wyosobnienia* Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze 3, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, korzystnie rodnik metylowy, Y ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, a A(—) oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego. Reakcje te mozna prowadzic wszystkimi sposobami poda¬ nymi wyzej przy redukcji tiokarbonamidów, ale z tym ograniczeniem, ze trzeba uwzglednic fakt, iz zwiazki o wzorze 3 ulegaja latwo rozkladowi i moga zachodzic reakcje uboczne, np. hydroliza i amino- liza. Korzystnie jest stosowac kompleksowe wodorki metali o malej sile redukcyjnej, np. borowodorek sodowy. Mozna tez stosowac wodór in statu nascendi lub wodór w obecnosci katalizatorów uwodorniania, np. niklu Raneya. W zaleznosci od warunków re¬ akcji, .moze podczas redukcji zachodzic takze od- szczepianie grupy 0-acylowej.Otrzymane produkty reakcji wyosobnia sie z mieszanin poreakcyjnych znanymi sposobami i otrzymane produkty surowe mozna oczyszczac spec¬ jalnymi sposobami, np. metoda chromatografii ko¬ lumnowej, a nastepnie krystalizowac je w postaci zasad lub odpowiednich zwiazków addycyjnych z kwasami. W zaleznosci od warunków reakcji i rodzaju skladników reakcji otrzymane produkty stanowia zwiazki przestrzennie jednolite lub mie¬ szaniny racemicznych albo optycznie czynnych dia¬ stereoizomerów. Diastereoizomery mozna rozdzielac znanymi sposobami na podstawie ich róznych wla¬ sciwosci chemicznych i fizycznych, np. przez frak¬ cjonowana krystalizacje. Zwiazki racemiczme mozna rozdzielac na antypody optyczne sposobami znany¬ mi, stosowanymi do rozdzielania racematów.S'osowane jako produkty wyjsciowe amidy kwa¬ sów karboksylowych o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie przez acylowanie nor-zwiazków o wzorze 2 z chlorkiem tetrahydrofuroilu do tetrahydrofuroilo- benzomorfanu i nastepnie alkilowanie zwiazkami o wzorze R2-X, przy czym R2 ma wyzej podane zna- czenje, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Z tetrahydrofuroilobenzomorfanów wytwarza sie przez reakcje z pieciosiarczkiem fosforu odpowied¬ nie amidy kwasów tiokarboksylowych, które przez alkilowanie zwiazkiem o wzorze R2-X, przeprowa- dza sie w zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 i w któ¬ rym Y oznacza atom siarki.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zasadami i moga byc w zna¬ ny sposób przeprowadzane w fizjologicznie nie- io szkodliwe sole addycyjne z kwasami. Do wytwa¬ rzania soli odpowiednie sa np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodo- rowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, ii maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, pirogronowy, winowy, cytry¬ nowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoeso- wy, salicylowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cyna- M monowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas me- tanosulfonowy, etanosulfonowy itp.Zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwa¬ sami oddzialywuja farmakologicznie uzytecznie na frodkowy uklad nerwowy. Szczególnie wyrazne jest ft znieczulajace dzialanie tych zwiazków, co wykazuja np. próby na myszach metoda skrecania ogona, me¬ toda goracej plyty i metoda Hoffnera. W zaleznosci od sposobu badania, najskuteczniej dzialajace zwiazki o wzorze 1 wstrzykiwane podskórnie wy- wieraja dzialanie 10—30 razy silniejsze od dzialania morfiny, a równoczesnie nie powoduja ubocznych skutków typowych dla morfiny, np. takich jak zja¬ wisko ogonowe Strauba i dolegliwosci zoladkowe.Fakt, ze zwiazki nie wykazuja ubocznych skutków, typowych zwlaszcza dla zwiazków przejawiajacych aktywnosc w próbie Hoffnera, wskazuje na to, ze zwiazki te nie maja równiez i innych niepozadanych wlasciwosci morfiny, zwlaszcza nie powoduja sklon¬ nosci do wpadania w nalóg. Zwiazek pomiedzy wy- 4§ nikami próby ogonowej metoda Strauba i sklon¬ noscia do popadania w nalóg udokumentowano w literaturze, patrz. np. I. Shemano i H. Wendel, A Rapid Screening Test for Patential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. 45 Pharmacol. 6, 334—339 (1964). Zwiazki wytwarzana sposobem wedlug wynalazku maja równiez zakres farmakologicznego dzialania szerszy niz morfina.Zwiazki te, podawane szczurom opanowanym nalo¬ giem morfinowym, nie wykazuja dzialania podob- 50 nego do dzialania morfiny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami mozna stosowac dojelitowo lub pozajeli- towo, w dawkach 0,5—100 mg korzystnie 1—20 mg.Mozna je stosowac razem z innymi srodkami usmie- 55 rzajacymi ból lub z substancjami czynnymi o innym dzialaniu, np. srodkami uspokajajacymi, kojacymi i nasennymi. Zwiazki te stosuje sie w postaci pre¬ paratów galenowych takich jak np. tabletki, kap¬ sulki, czopki, roztwory, zawiesiny, proszki lub 00 emulsje, które wytwarza sie przy uzyciu znanych, galenowych substancji pomocniczych, nosników, substancji rozsadzajacych lub zwiekszajacych po¬ slizg, albo substancji stosowanych w celu opóznie¬ nia dzialania. Preparaty te wytwarza sie znanymi o* sposobami.Tabletki moga zawierac kilka warstw, a drazetki moga miec powloke wykonana znanymi sposobami na rdzeniu wytworzonym sposobami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Powloke wykonuje sie np. z poliwinylopirolidonu, szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru.W celu uzyskania opóznionego dzialania lub w celu unikniecia niezgodnosci, równiez i rdzen dra¬ zetki moze skladac sie z kilku warstw. W celu uzy¬ skania opóznionego dzialania mozna tez stosowac powloke drazetek wykonana z kilku warstw, przy uzyciu substancji pomocniczych wspomnianycli wyzej przy omawianiu tabletek.Ciekle preparaty zawierajace substancje czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lub kom¬ binacje substancji czynnych moga zawierac dodat¬ kowo substancje slodzace, np. sacharyne, cyklami- nian, gliceryne lub cukier, jak równiez substancje polepszajace smak, np. substancje zapachowe, takie jak wanilina lub wyciag pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace wytwa¬ rzanie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulózy, substancje zwil¬ zajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczo¬ wych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronna np. p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zna¬ ny sposób, np. z dodatkiem substancji konserwuja¬ cych, takich jak p-hydroksybenzoesany, albo stabi¬ lizatorów, takich jak kompleksony, po czym wlewa je do butelek lub ampulek stosowanych przy wstrzykiwaniu.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub ich kombinacje wytwarza sie np. w ten sposób, ze sub¬ stancje czynne miesza sie z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i umieszcza w zelatynowych kapsulkach.Czopki mozna wytwarzac np. mieszajac substancje czynna lub kombinacje substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy.Przyklad I. /-/-2-(L-tetrahydrofurfurylo)- -[(1R, 5R, 9S)-2,-hydroksy-5,9-dwumetylo-6, 7-benzo- morfan] i /-/-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lR,5R,9S)- ^'-hydroksy-S^-dwumetylo-ej-benzomorfan]. 4,34 g (0,02 mola) (lR,5R,9S-/-/-2'-hydroksy-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu rozpuszcza sie ogrze¬ wajac w 80 ml metanolu i roztwór zadaje w tempe¬ raturze pokojowej mocno mieszajac 5 g rozpuszczo¬ nego w 8 ml wody weglanu potasowego. Wytraca sie przy tym drobnokrystaliczna mieszanina czesci zasady organicznej i weglanu. Podczas dalszego energicznego mieszania wkrapla sie do zawiesiny w ciagu 30 minut 4,44 g (0,33 mola) chlorku kwasu DL-tetrahydrofurano-2-karboksylowego i miesza dalej przez 1 godzine. Nastepnie odparowuje sie w prózni i pozostalosc wytrzasa z 70 ml chloroformu i 30 ml wody. Po rozdzieleniu w rozdzielaczu faze wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 20 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe laczy sie i ko¬ lejno przemywa 20 ml In HC1 i 20 ml wody, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozo¬ stalosc sklada sie z mieszaniny /-/-(2-tetrahydro-2- -furoilo)-i/-/-2-(D-tetrahydro-2-furoilo)-[(lR,5R,9S)- -2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu], Otrzymana mieszanine amidów rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny i roztwór ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 4 g pieciosiarczku fosforu przez 3 godziny.Nastepnie odparowuje sie w prózni i pozoslalof 5 wytrzasa z 150 ml chlorku metylenu i 150 ml wody.Po rozdzieleniu faz w rozdzielaczu faze wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chlorku metylenu.Polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie kolejno w obecnosci lodu 50 ml 2n HC1 i 3X50 ml wody. Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odpa¬ rowaniu w prózni pozostalosc sklada sie z surowej mieszaniny /-/-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroilo)- i I-/-2- (L-tetrahydro-2-tiofuroilo) - [(1R,5R,9S) -2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu].Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, w absolutnym acetonie z 7,5 g jodku metylu przez 2 godziny, z wykluczeniem wilgotnosci.Nastepnie produkt reakcji po dodaniu 600 ml abso¬ lutnego eteru wytraca sie i roztwór nad osadem dekantuje po odstaniu. Otrzymana mieszanine me- tylojodku /-/-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroilo) i/-/-2-(L- -tetrahydro-2-tiofuroilo)-[(lR, 5R, 9S) -2'-hydroksy- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu] redukuje sie borowodorkiem sodowym. W tym celu, wytra¬ cony produkt rozpuszcza sie w 40 ml absolut¬ nego etanolu i mieszajac traktuje w ciagu 5 minut 2,3 g drobno sproszkowanego wodorku sodowego, który dodaje sie w 5 porcjach, przy czym tempera¬ tura mieszaniny wzrasta do 50°C. Reakcja trwa lacznie okolo 1 godziny, po czym mieszanine chlodzi sie i wkrapla 100 ml 2n HC1 i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.Nastepnie chlodzi sie, alkalizuje stezonym amonia¬ kiem i ekstrahuje najpierw 100 ml, a nastepnie 50 ml chloroformu. Polaczone roztwory w chloro¬ formie plucze sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie na tlenku glinowym i krysta¬ lizuje z uwodnionego metanolu, otrzymujac 0,45 g produktu o temperaturze topnienia 164—165°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: /-/-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lR,5R,9S)- -2-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia 171°C, [a] ^ =-- —112°C (c = 1, metanol), (+)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)- -[1S, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5, 9 -dwumetylo-6, 7-benzo- morfan], o temperaturze topnienia 143°C [a] D = =+102°C (c = 1, metanol) /-/-2-(D-tetrahydrofur- furylo) - [IR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan], o temperaturze topnienia 144°C, [a] 2^ =—102°C (c = 1, metanol), (+)-2-(D-tetrahy- drofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R) -2'- hydroksy - 5, 9 - dwu- -metylo-ej-benzomorfan], o temperaturze topnienia 171°C, [a] ^ = +112°C (c = 1, metanol), 2-tetra- hydrofurfurylo -2'- hydroksy-5, 9 /? -dwumetylo -6, 7- benzomorfan (mieszanina racemicznych diastereo- merów I i II), o temperaturze topnienia 144—146°C, 2-[L-tetrahydrofurfurylo/-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy- -5-fenylo-9-metylo-6,7-benzomorfan], o temperatu¬ rze topnienia 193—197°C. 2-(D-tetrahydro£ur£urylo)- -[(lR,5R,9S)-2'-hydroksy-5-fenylo-9-metylo-6,7-ben- id 40 45 50 55 60r zomorfan], o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad II. Chlorowodorek (—)-2-(L-tetra- hydrofurfurylo) - [(1R,5R,9S) - 2'-hydroksy-5, 9-dwu- metylo-6,7-benzomorfainu]. ,3 g (—-2-[(L-tetrahydrofurfurylo)-((lR,5R,9S)- -2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu] roz¬ puszcza sie w 80 ml etanolu i 40 ml 2n etanolowego kwasu solnego i roztwór zadaje 20& ml absolutnego eteru. Wykrystalizowuje chlorowodorek, który po pozostawieniu przez noc w lodówce odciaga sie, przemywa mieszanina etanolu/eteru 1:1, po czym eterem i suszy najpierw na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C. Wydajnosc: 15,7 g ¦= £1,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia; 257QG, nie zmienia sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu/eteru.Przyklad IIL Chlorowodorek (+)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)- [(lS,5S,&R)-2'-hydroksy-&,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfanu].Wychodzac z 8-2 g (+)-2-(D-tetfahydrofurfurylo)- -[<1S,5S,9R) -2'-hydroksy -5,9-dwumetylo -6,7-benzo- morfanu] otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie II 8,0 g (79,1% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku o temperaturze topnienia: 257°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu.Przyklad IV. Chlorowodorek (-^-)-2+(D.-tetra- hydrofurfurylo)- [(IR, 5R, 9S) -2'-hydroksy -5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Wychodzac z 14,7 g (—)-2-(D-tetrahydrofurfuryjo)- -[(1R, 5R, 9S) -2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6l7-benzo- morfanu] otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie II 14,8 g (79,6% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku, o temperaturze topnienia 290— —291°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowa¬ niu.Przyklad V. Chlorowodorek (+)-2-(L-tetra- hydrofurfurylo) - [<1S;5S, 9R) -2'-hydroksy -5*9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Wychodzac z 5,0 g ( +ML-tetrahydrofurfury;.o)- -[(1S, 5S; 9R)-2'Jhydroksy-5,9-dw*imetylo ^7-benzo- mm B iv .o.Lcmu] otrzymuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II 5,4 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku, o temperaturze topnienia 290—291°C. nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu. PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 5^-dwupodsta- wionych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorianów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub acetylowy, a R1 oznacza l0 rodnik metylowy lub fenylowy oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 maja wyzej" podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, 15 korzystnie rodnik metylowy, a A(~) oznacza anion organicznego lub nieorganicznego kwasu redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z kwasem. 30

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 stosuje sie w postaci racematów lub racemicznych mieszanin albo zwiaz¬ ków optycznie czynnych.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 25 stosuje sie zwiazki zawierajace raeemiczne lub optycznie czynne grupy tetrahydrofurfurylowe.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego roz¬ puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszani¬ ny rozpuszczalników.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N- lub O-acylowanie lub N-alkilowanie prowadzi 55 sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie aminy, wegla¬ ny metali, wodoroweglany metali, wodorotlenki lub tlenki metali.MSM ^-CHj-O Wzór 3 PL PL PL PL PL