NO143460B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner.

Description

Patent nr .i 1(12o 0 angår en analogif remgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorfaner med den generelle formel

hvor R"<1>" betyr metyl, etyl eller propyl,

R 2 betyr hydrogen, metyl eller etyl,

R 3 betyr hydrogen eller metyl, og

R 4 betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller acyl med

2-5 karbonatomer,

og syreaddijsonssalter derav.

Foreliggende oppfinnelse gjelder en videreutvikling av oppfinnelsen ifølge ovennevnte patent, og angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,9-j3-disubstituerte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorfaner med den generelle formel

hvor

R betyr hydrogen, metyl eller acetyl og

R betyr metyl eller fenyl, og

syreaddisjonssalter derav.

Oppfinnelsen omfatter fremstilling av forbindelser med formel I hvori substituentene i 5- og 9-stilling i den karbo-cykliske ringen er anordnet transstående.

Foretrukket er forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen. Særlig foretrukket er 2-tetrahydrofurfuryl-2<1->hydroksy-5 ,9-/3-dimetyl-6 , 7-benzomorf an og dennes stereoisomere.

Ved den ovenfor angitte definisjon av forbindelsene med formel I gis det følgende situasjon når det gjelder stereo-

kjemien :

Det for forbindelsene til grunn liggende norbenzomorfan

med formelen:

har 3 asymmetrisentra. På grunn av den stive oppbygning av asymmetrisentrene C-l og C-5 i et ringsystem med broforbindelse og på grunn av fastleggelsen av konfigurasjonen ved C-9 (be-grenset til /3-rekken) eksisterer norforbindelsene med formel II' som er utgangsproduktet for forbindelsene med formel I', bare i en eneste racemisk form og de tilhørende optiske antipoder:

Med N-tetrahydrofurfuryl-substitusjonen opptrer et ytterligere asymmetrisentrum i molekylet (ved C-2" i tetrahydrofuranringen). Det er derfor å vente at det under den ovenfor definerte formel I'kan forekomme to rekker (l',l) og (I',2) av racemiske diastereomere og de tilhørende optiske antipoder, som kan takke følgende kombinasjonsmuligheter for sin eksistens:

Hvilke av de til (IM) henholdsvis til (I',2) hørende optiske antipoder er av venstredreiende og hvilke er av høyre-dreiende form, kan ikke alene angis på grunnlag av konfigurasjonen, men fremgår bare ved måling i polarimeter. Når det ble målt optisk dreining, viste det seg at dreieretningen-for grunn- - produktet IlMkke blir forandret ved innføring av D-(-)- eller L-(+)-tetrahydrofurfurylresten.

Med hensyn til nomenklaturen for forbindelsene med formel I forekommer det ingen vanskeligheter med -de optisk aktive forbindelsene, slik det fremgår av den ovenfor angitte tabell. Dersom det anvendes kjennetegnene 1 R, 5 R, 9 S henholdsvis IS, 5 S, 9 R så er konfigurasjonen ved C-9 entydig fastlagt og i den kjemiske betegnelsen kan " j3" bortfalle. Hos de racemiske forbindelsene kan det imidlertid ikke forutsies hvilke av de to mulighetene som foreligger. I oppfinnelsens beskrivelse blir begge racemiske diastereomere kjennetegnet med (+) og skilt fra hver-andre ved tillegget "diastereomer 1" henholdsvis "diastereomer 2", hvorved 1 og 2 betyr rekkefølgen av isoleringen.

Følgende fremgangsmåter kan anvendes for fremstilling av de 5 ,9-0-disubstituerte 2-tetrahydrofurfuryl-6 , 7-benzomorf anene :

A) Alkylering av et norbenzomorfan med formelen:

hvor R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger , med en forbindelse med formelen:

hvor X betyr en nukleofil fjernbar gruppe, fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod, eller en arylsulfony1-

oksy-, aralkylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksygruppe.

Den beregnede mengde eller fortrinnsvis et overskudd anvendes av alkyleringsmidlet med formel III'og det arbeides hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende stoff, som for eksempel trietylamin, dicykloheksylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og kalsiumoksyd eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat. Selv om løsningsmidler ikke er nødvendige, er det mere hensiktsmessig å arbeide i inerte løsningsmidler som for eksempel kloroform, toluen, eter, nitrometan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd og fortrinnsvis dimetylformamid. Det kan også anvendes blandinger av disse løsningsmidler. Endelig kan også

et overskudd alkyleringsmiddel, for eksempel overskudd tetrahydrofurfurylbromid, tjene som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser, som nedad begrenses av for lav reaksjonshastighet og oppad ved opptreden av mange bireaksjoner. Temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis omkring 100°C er hensiktsmessig. Dersom det arbeides med mindre reaksjonsdyktige alkyleringsmidler, for eksempel med tetrahydrofurfurylklorid,

kan reaksjonen påskyndes ved tilsetning av katalytiske eller ekvimolare mengder kalium- eller natriumjodid.

B) Reduksjon av et karboksylsyreamid resp. tioamid med formelen:

1'

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger og Y betyr et oksygen- eller svovelatom.

Reduksjonen av karboksylsyreamidene (forbindelse med formel IV hvor Y betyr et oksygenatom) kan gjennomføres etter forskjellige metoder. Særlig egnet er reduksjonen med komplekse hydrider med høy reduksjonskraft, særlig med litiumaluminiumhydrid. Hydridet anvendes i beregnet mengde eller et overskudd, fortrinnsvis opp til det dobbelte av den neregnede mengde. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter , diisopropyleter og særlig tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen er variabel innen vide grenser og ligger fordelaktig mellom 0°C og kokepunktet for løsningsmidlet.

Ved reduksjon av O-acylderivater med formel IV, hvor Y

er et oksygenatom, med komplekse metallhydrider, for eksempel ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid, blir samtidig med reduksjonen av karbonylgruppen også O-acylgruppen spaltet reduktivt og det oppnås i dette tilfelle forbindelser med formel I'hvor R betyr et hydrogenatom.

Reduksjonen av tioamidene (forbindelser med formel IV hvor Y betyr et svovelatom) foregår vesentlig lettere enn reduksjonen av karboksylsyreamidene. Den kan gjennomføres med komplekse hydrider eller med nascerende hydrogen (for eksempel Zn/saltsyre, Zn/eddiksyre eller aluminiumamalgam/vann). Det er også mulig å avsvovle med Raney-nikkel eller å foreta reduksjonen elektro-kjemisk. Ved anvendelse av reduksjonsmidler med sterkere reduksjonskraft kan det avspaltes O-acylgrupper reduktivt. I dette tilfelle oppstår forbindelser med formel I'hvor R er hydrogen .

C) Reduksjon av en forbindelse med formelen:

1' 2'

hvor R, R og Y er som ovenfor angitt og R betyr en alkylrest med opp til 4 karbonatomer, fortrinnsvis en metylgruppe, og å' ^

betyr anionet av en organisk eller uorganisk syre.

Reaksjonen kan gjennomføres med alle de forholdsregler som er angitt for reduksjon av tiokarboksylsyreamidene. En be-grensning er dog at forbindelser med formel V<;>kan spaltes og har tendenser til bireaksjoner (for eksempel hydrolyse, aminolyse). Det har vist seg fordelaktig straks å omsette forbindelsene med formel V videre uten isolering. Det er fordelaktig å anvende komplekse metallhydrider med forminsket reduksjonskraft, for eksempel natriumborhydrid. Det er videre mulig å bevirke reduksjon ved nasærende hydrogen eller ved hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som for eksempel Raney-nikkel. Avhengig av reaksjonsbetingelsene kan det spaltes en O-acylgruppe i løpet av reaksjonen.

D) Ringslutning av forbindelser med de generelle formler

hvor R og R <1>'er som ovenfor angitt, og Z betyr et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksy-, acyloksy-, arylsulfonyloksy-eller alkylsulfonyloksygruppe.

Ringslutningsreaksjonen foregår under betingelser ifølge

Friedel-Crafts-reaksjonen med aluminiumklorid i karbondisulfid, eller ringslutningen gjennomføres med sterke syrer som for eksempel fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 150°C. Under ringslutningsreaksjons-betingelsene kan under visse omstendigheter foregå en avspaltning av 0-acyl eller 0-alkylgrupper, hvorved det oppnås forbindelser med formel l'med fri fenolisk hydroksylgruppe (R = hydrogen).

E) Tetrahydrofuranringslutning av forbindelser med formelen:

1'

hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.

For å oppnå tetrahydrofuranringslutning kan vannavspalt-ningen eksempelvis foregå ved innvirkning av sure katalysatorer på forbindelser med formel Vill'. Egnede sure katalysatorer er for eksempel uorganiske eller organiske syrer eller sure salter,

som for eksempel svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre, natriumhydrogensulfat eller vannfritt sinkklorid.

Det arbeides fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, best

mellom 100 og 200°C. Det kan være hensiktsmessig å fjerne det avspaltede vannet med vannbindende midler som for eksempel over-

skudd svovelsyre eller overskudd sinkklorid eller ved azeotrop destillasjon. Ofte er det også fordelaktig å erstatte en av de to hydroksygruppene med en mere reaksjonsdyktig gruppe. Således kan eksempelvis ringslutningen gjennomføres med toluensulfonsyre-klorid i pyridin uten at det som mellomprodukt dannede 0-toluen-sulfonyloksyderivatet av forbindelsen med formel VIIl'isoleres. Avhengig av de relativt drastiske reaksjonsbetingelsene kan 0-acyl-

og 0-alkylgrupper spaltes til frie fenoliske hydroksygrupper, hvorved det oppnås forbindelser med formel i'hvor R betyr hydrogen.

F) Forbinfelser med den generelle formel I' hvor R betyr et hydrogenatom er tilgjengelige ved esterspaltning av forbindelser med den generelle formel:

1' 4'

hvor R har den ovenfor angitte betydning og R betyr en acyl-rest som er avledet fra en uorganisk eller organisk syre. Av praktisk betydning er fremfor alt lavere alifatiske eller enklé aromatiske og heterocykliske acylrester, spesielt acetyl-, propionyl-, benzoyl og tetra-hydro-2-furoyl.

Spaltningen kan foretas med sur eller alkalisk hydrolyse , som fortrinnsvis gjennomføres i vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsning. Den innen vide grenser varierbare reaksjonstemperatur ligger hensiktsmessig mellom 20 og 100°C.

O-acyl-grupperingen kan også spaltes reduktivt. Blandt de anvendbare fremgangsmåtene er spesielt reduksjonen med komplekse metallhydrider egnet. Derved arbeides det analogt den for reduksjonen av karboksylsyreamidene beskrevne arbeidsmåte. Fordelaktig er en samtidig reduksjon av amid- og fenolester-grupperingen.

G) Forbindelser med den generelle formel I'hvor R betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved eterspaltning av forbindelser med den generelle formel:

1' 5'

hvor R er som ovenfor angitt og R betyr en alkyl- eller aralkyl-gruppe.

Eterspaltningen fra forbindelser med formel X'til forbindelser med formel I'må foregå slik at tetrahydrofuranringen bibeholdes. Egnet er for eksempel den selektive spaltning av fenoleter-grupperingen med natriumhydroksy og kaliumhydroksyd i høytkokende løsningsmidler, som for eksempel dietylenglykol og trietylenglykol. Derved arbeides det hensiktsmessig ved temperaturer mellom 150°C og kokepunktet for løsningsmidlet med. overskudd alkalihydroksyd. Benzyleter lar seg også spalte ved katalytisk hydrering. Metoksymetyletere er meget syrelabile og kan allerede spaltes under milde betingelser med fortynnede mineralsyrer.

H) For fremstilling av forbindelser med formel I' hvor R betyr

en acetylgruppe, acetyleres forbindelser med formel I'hvor R

betyr hydrogen.

Acetyleringen skjer fordelaktigst med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. Det kan arbeides i et inert løsningsmiddel med den beregnede mengde eller et lite overskudd av acetylerings-middel. Det er imidlertid også mulig å anvende overskudd acetyl-eringsmiddel som samtidig tjener som løsningsmiddel. Det er å an-befale å tilsette et syrebindende middel til reaksjonsblandingen. For dette formål er pyridin spesielt egnet. Dette kan tilsettes

i katalytiske mengder, ekvimolare mengder eller i overskudd såvel som som løsningsmiddel. Enda en base som er egnet for dette formål er trietylamin. Som reaksjonstemperatur har området fra 20 til 150, fortrinnsvis 50 til 100°C, vist seg egnet.

I ) For fremstilling av forbindelser med formel I1 hvor R betyr en metylgruppe, metyleres forbindelser med formel r hvor R betyr

hydrogen.

Alkyleringen foretas foretrukket under slike reaksjonsbetingelser som gjør en selektiv 0-alkylering mulig, uten at kvaternering av nitrogenet opptrer. Særlig egnet for dette formål er anvendelse av diazometan eller fenyltrimety1-ammonium-hydroksyd som alkyleringsmidler. Med diazometan arbeides i egnede inerte løsningsmidler, som for eksempel dimetyleter eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved romtemperatur. Ved anvendelse av fenyltrimetylammoniumhydroksyd oppvarmes utgangsforbindéIsene med alkyleringsmidlet i egnede inerte løsningsmidler, fortrinnsvis i dimetylformamid.

De oppnådde reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjons-blandingene ved hjelp av vanlige metoder. Naturligvis kan de oppnådde råproduktene renses under anvendelse av spesielle fremgangsmåter, for eksempel søylekromatografi, før de krystalliseres i form av baser eller egnede syreaddisjonsforbindelser.

Avhengig av valg av reaksjonsbetingelser og reaksjons-partnere er de oppnådde reaksjonsproduktene enten sterisk enhetlige forbindelser eller blandinger av racemiske respektive optisk aktive diastereomere.

Diastereomere kan på grunn av sine forskjellige kjemiske og fysikalske egnekspaer skilles ifølge kjente fremgangsmåter,

for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon. Racemiske forbindelser kan skilles i de tilsvarende antipoder ved hjelp av racematspaltingsmetoder.

En stor del av utgangsforbindeIsene som anvendes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene, er kjente. Således er for eksempel norbenzomorfanene med den generelle formel II'beskrevet mange ganger i litteraturen.

De optisk aktive tetrahydrofurfurylhalogenider med formel III'kan fremstilles fra de kjente optisk aktive alkoholer (F. C. Hartmann og R. Barker, J. org. Chem. 29, 873-877 (19.64)) ved halogenering, for eksempel med fosforpentaklorid eller fosforpenta-bromid (Org. Synth. 23, 88): L-(+)-tetrahydrofurfurylalkohol: [<x]^= + 15,3° (c = 5 , nitrometan)

kp. 76°C/16 mm Hg D-(-)-tetrahydrofurf urylalkohol: .[ a]^5= - 15 , 7°C (c = 5 , nitrometan)

kp. 76°C/16 mm Hg

L-(+)-tetrahydrof ur f urylbromid: ^ a^ 5= + 3,9°C (c = 5, nitrometan)

kp. 66-67°C/16 mm Hg D-(-)-tetrahydrofurf urylbromid : 25 = ~ 3,8 oC (c = 5, nitrometan)

kp. 67°C/16 mm Hg

Ved omsetning av tetrahydrofurfurylalkoholer med sulfon-syrehalogenider kan det fremstilles tilsvarende sulfonsyreestere.

Karboksylsyreamider med den generelle formel IV oppnås ved omsetning av norforbindeIser med formel II' med tetrahydro-furoylklorid. Fra de tilsvarende karboksylsyreamider med formel IV kan de tilsvarende tiokarboksylsyreamider fremstilles ved omsetning med fosforpentasulfid.

Forbindelser med formel V kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IV med alkyleringsmidler.

Fremstilling av forbindelser med formel VI' foregår ved omsetning av norforbindelser med formel II'med j3-fenyletylklorid, naftyletylklorid eller 1,2-difenyletylklorid og etterfølgende kvaternisering av de tertiære aminene med forbindelser med formel

III'.

Utgangsforbindelsene med de generelle formlene Vila' og Vllb' kan fremstilles ved alkylering av piperidiner som er kjente fra litteraturen med formlene:

hvor R, R 1'pg Z har de ovenfor angitte betydninger. Utgangsforbindelsene med formel VIII' fremstilles ved omsetning av norforbindelser med formel II'med y-ketosyreestere med formel hvor X har den ovenfor nevnte betydning, og reduksjon av de derved oppnådde mellomprodukter med formel:

med komplekse hydrider.

Utgangsforbindelsene med formel IX'og X'kan fremstilles ved alkylering av tilsvarende norbenzomorfaner med formel II' med alkyleringsmidler med formel III'.

Forbindelsene méd den generelle formel I' som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse er eksempelvis mineralsyrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, branndruesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, p-hydroksy-benzosyre, salicylsyre, p-aminobenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, askorbinsyre, 8-klor-teofyllin, metansulfonsyre, etanfosfonsyre og lignende.

Forbindelsene med formel I- som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk nyttbar virkning på sentralnervesystemet. Særlig utpreget er den analgetiske virkning, som for eksempel kan demonstreres på mus i Writhing-, Hot-Plate- og Haffner-testene. De mest virksomme representanter oppnår ved subkutan injeksjon avhengig av testen ti til tredve ganger så stor styrke som morfin. På tross av denne store virksomhet mangler de typiske bivirkninger som morfin har, for eksempel det Straubske halefenomen og manesjedrift.

Manglen av disse, særlig for forbindelser med aktivitet i Haffner-testen typiske bivirkninger, gjør at det også kan sluttes at andre uønskede egenskaper hos morfin, særlig avhengighetsvirkning,

mangler hos forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Sammenhengen mellom Straub-hale og avhengighets-potensial er dokumentert i litteraturen. Sammenlign i denne forbindelse I.

Shemano og H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl.

Pharmacol. 6, 334-339 (1964). De nye forbindelsene utmerker seg videre ved en sammenlignet med morfin større terapeutisk bredde. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser utover dette ingen morfinlignende virkning på morfin avhengige rotter.

Forbindelsene med formel I' som fremstilles ifølge oppfinnelsen, såvel som deres syreaddisjonssalter kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for den enterale og parenterale anvendelse ligger på ca. 0,5 - 100 mg, fortrinnsvis mellom 1 og 20 mg. Forbindelsene med formel I'respektive deres syreaddisjonssalter kan kombineres med andre smertestillende midler eller med annerledes virkende stoffer, for eksempel seda-

tiver, beroligende midler eller hypnotiske midler. Egnede galeniske tilberedningsformer er eksempelvis tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger, suspensjoner, pulvere eller emulsjoner.

Herved kan de vanlig brukte galeniske hjelpe-, bære-, spreng-

eller smøremidler eller substanser for oppnåelse av en depot-virkning anvendes. Fremstilling av slike galeniske tilberedningsformer foregår på vanlig måte etter kjente fremstillingsmetoder.

Særlig fra beskrivelsene i de norske patenter 134.054 og 137.694 og US-patent 3.499.906 er det kjent 5,9-dialkyl-benzomorfaner med analgetisk.. virkning som er nært beslektet med de foreliggende forbindelser, og med slike forbindelser er det utført sammen-lignende undersøkelse med hensyn til analgetisk virkning, idet denne virkning ble bestemt ved vridningsprøven (H. Blumberg. et al., Proe. Exp. Biol. Med. 118, 763 (1965)).

De i nedenstående tabell anførte resultater viser at de

ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tetrahydrofurf urylbenzomorfaner har en bedre analgetisk virkning enn de kjente furylmetyl-benzomorfaner eller de kjente 5,9-dietyl-substituerte tetrahydrofurfurylbenzomorfaner.

Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen på en ikke-begrensende måte.

Fremstillingseksempler

Eksempel 1 ( Fremgangsmåte A)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfury1)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2 '- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomor£an]

6,5 g (0,03 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, 3,8 g natriumhydrogenkarbonat og 5,46 g (0,033 mol) L-(+)-tetrahydrofurfurylbromid holdes i 60 ml dimety1-formamid under omrøring i 14 timer ved en temperatur på 95-lOO°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og resten rystes

med 100 ml kloroform og 100 ml vann.

Etterat fasene er blitt adskilt i skilletrakt blir den vandige løsningen ekstrahert enda to ganger med hver gang 50 ml kloroform. Kloroformløsningene renses, vaskes med 50 ml vann,

tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det som inndampningsrest oppnådde rå reaksjonsprodukt kan enten krystalliseres direkte eller bedre etter rensing ved kromatografi på aluminiumoksyd. For søylekromatografi oppløses råproduktet i 75 ml kloro-

form og løsningen påføres på en kromatografisøyle som består av 100 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III, nøytral). Søylen elueres med en blanding av 99 volumdeler kloroform og 1 volumdel metanol og eluatet oppsamles i fraksjoner på 25 ml. Etter tynnsjiktkromatografisk undersøkelse forenes fraksjonene med ren substans og inndampes i vakuum. Inndampningsresten løses i 35

ml metanol og løsningen tilsettes 35 ml vann. Tittelforbindelsen krystalliserer og den avsuges etter henstand over natten ved 2°C, vaskes med vandig metanol og tørkes ved 80°C. Utbytte 5,9 g =

65,3 % av det teoretiske; smeltepunkt 171°C, uforandret etter omkrystallisasjon fra metanol/vann. Substansen hadde en spesifikk dreining på [ a]^ = -112° (c = 1, metanol).

Eksempel 2 ( Fremgangsmåte A)

( + )- 2-( D- tetrahvdrofurfuryl)-[( 1 S, 5 S, 9 R)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

6,5 g (0,03 mol) (1 S, 5 S, 9 R)-( + )-2 '-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan, 3,8 g (0,015 mol) natriumhydrogenkarbonat og 5,42 g (0,033 mol) D-(-)-tetrahydrofurfurylbromid holdes i 60

ml dimetylformamid under omrøring i 8 timer ved en temperatur av 95-l00°C. Reaksjonsblandingen tilsettes etter fjerning av varme-kilden under fortsatt omrøring 150 ml vann, som tildryppes raskt. Derved utskiller reaksjonsproduktet seg i krystallinsk form.

Etter henstand i kjøleskapet over natten avsuges bunnfallet, vaskes flere ganger grundig med vann og tørkes ved 80°C inntil vektkonstans. Utbytte 6,3 g = 69,5 % av det teoretiske, smeltepunkt 166°C. Etter omkrystallisasjon fra metanol/vann smelter substansen ved 171°C og har en spesifikk dreining på [ a]^ =

+ 112° (c = 1, metanol). Den på denne måte oppnådde tittel-forbindelse er den optiske antipode til den ifølge eksempel 1 fremstilte substans.

Eksempel 3 ( Fremgangsmåte A)

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

13,0 g (0,06 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2 '-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, 7,6 g natriumhydrogenkarbonat og 10,9 g (0,066 mol) D-(-)-tetrahydrofurfurylbromid holdes i 120 ml dimety1-formamid under omrøring i 14 timer ved en temperatur av 95-100°C. Reaksjonsproduktet opparbeides deretter analogt eksempel 1, råproduktet renses ved søylekromatografi og det rensede produkt krystalliseres fra vandig metanol. Utbytte 12,1 g = 66,5 % av det teoretiske, smeltepunkt 141°C, etter omkrystallisasjon fra vandig metanol 144°C. Spesifikk dreining [ ct]^ = -102°.

Eksempel 4 ( Fremgangsmåte A)

(+)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 S, 5 S, 9 R)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

6,5 g (0,03 mol) (1 S, 5 S, 9 R)-(+)-2'-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan, 3,8 g (0,015 mol) natriumhydrogenkarbonat og 5,42 g (0,033 mol) L-(+)-tetrahydrofurfurylbromid omsettes analogt eksempel 2 og reaksjonsproduktet isoleres som beskrevet der. Utbytte 5,8 g = 64,0 % av det teoretiske, smeltepunkt 143°C. Etter omkrystallisering fra metanol/vann smelter substansen ved 144°C og har en spesifikk dreining på [a]^<5>= + 102° (c = 1, metanol) . Ved den således oppnådde tittelfor.bindelse.-dreier det seg om den optiske antipode til den i eksempel 3 fremstilte substans .

Eksempel 5 ( Fremgangsmåte A)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

og

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

6,5 g (0,03 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan, 3,8 g natriumhydrogenkarbonat og 5,46 g (0,033 mol) D,L-tetrahydrofurfurylbromid omrøres i 60 ml dimety1-formamid i 8 timer ved 100°C. Etter fjerning av varmebadet tilsettes reaksjonsblandingen dråpevis 300 ml vann. Derved utskilles reaksjonsproduktet i krystallinsk form. Etter henstand i kjøle-skap over natten avsuges bunnfallet, det vaskes tre ganger med vann, tørkes ved 80°C og det oppnås 6,35 g av en blanding av tittelforbindelsene. Fra morluten kan det utvinnes ytterligere substans. For å oppnå dette inndampes den i vakuum, inndampningsresten rystes med 50 ml- kloroform og 50 ml vann og løsningene skilles i skilletrakt. Det vandige sjiktet ekstraheres enda en gang med 25 ml kloroform, de forente kloroform-løsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten (2,0 g) renses ved filtrering over en aluminium-oksydsøyle. For å oppnå dette løses inndampningsresten i kloroform (20 ml) og løsningen får langsomt passere en søyle med 25 g aluminiumoksyd (aktivitet III, nøytral). Derpå vaskes søylen med 40 ml kloroform og de forente filtrater inndampes i vakuum. Inndampningsresten (0,6 g) som består av en blanding av begge del-forbindelsene forenes med det først oppnådde krystallisat. Samlet utbytte 6,95 g = 77 % av det teoretiske. Etter omkrystallisasjon fra en kokende blanding av 160 ml metanol og 80 ml vann isoleres 5,5 g krystaller og 0,5 g påfølgende krystaller. Smeltepunkt 164-165°C.

De i krystallisatet oppnådde to diastereomere tittelforbindelser lar seg skille og påvise tynnsjiktkromatografisk: på silikagel-plater (ferdige plater fra Merck) finnes etter kromatografi med elueringsmidlet toluen/metanol 7:3 to substansflekker ved Rf-verdiene 0,6 og 0,7 (jodkammer). Et lignende bilde gir en blanding av tittelforbindelsene som ble fremstilt i eksemplene 1 og 3, hvor den første har Rf-verdien 0,7 og den siste Rf-verdien 0,6.

Eksempel 6 ( Fremgangsmåte A)

2- tetrahydrofurf ury 1- 2 '- hydroksy- 5 , 9-/ 3- dimetyl- 6 , 7- benzomorf an ( Blanding av de racemiske diastereomerene I og II)

6,5 g (0,03 mol) ( + )-2 ' -hydroksy-5 ,9-j3-dimety 1-6 , 7-benzomorfan, 3,8 g natriumhydrogenkarbonat, 6,46 g (0,033 mol) D,L-tetrahydrofurfurylbromid og 0,4 g kaliumjodid omsettes analogt eksempel 1 og reaksjonsproduktet isoleres som beskrevet der og

renses ved kromatografi på aluminiumoksyd. Den rensede substans krystalliseres fra 170 ml 70 %-ig metanol. Etter henstand over natten i kjøleskap avsuges bunnfallet, vaskes med litt vandig metanol og tørkes ved 80°C. Utbytte 7,0 g = 77,5 % av det teoretiske, smeltepunkt 144-146°C.

Den således oppnådde substans er en blanding av de to racemiske diastereomerene I og II, som lar seg skille og påvise tynnsjiktkromatografisk: På silikagelplater (ferdige plater fra Merck) finnes etter kromatografi med flytemidlet (toluen/métanol

7:3) to substansflekker ved Rf-verdiene 0,6 og 0,7 (jodkammer).

Den racemiske substans I med Rf-verdien 0,7 er sammensatt av de ifølge eksempel 1 respektive 2 hver for seg fremstillbare optiske antipoder. Den racemiske substans II med Rf-verdien 0,6 består av de ifølge eksempel 3 respektive 4 hver for seg fremstillbare optiske antipoder.

Eksempel 7 ( Fremgangsmåte A)

2- tetrahydrofurfuryl- 2 '- hydroksy- 5, 9ff- dimetyl- 6, 7- benzomorfan

( Blanding av de racemiske diastereomerene I og II)

2,17 g (0,01 mol) {-)-2 '-hydroksy-5 , 9/3-dimetyl-6 , 7-benzomorf an, 1,26 g (0,01 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,82 g (0,011 mol) p-toluensulfonsyre-tetrahydrofurfurylester kokes i en blanding av 20 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran i 6 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsproduktet opparbeides deretter analogt eksempel 1, råproduktet renses ved kromatografi på aluminiumoksyd og det rensede produkt krystalliseres fra vandig metanol. Utbytte 2,0 g = 66,5 % av det teoretiske, smeltepunkt 144-146°C. Dette er den samme diastereomerblanding som i eksempel 6.

Eksempel 8 ( Fremgangsmåte A)

2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5- fenyl- 9-metyl- 6, 7- benzomorfan]

3,16 g (10 mmol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2 '-hydroksy-5-fenyl-9-metyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, 1,82 g (11 mmol) L-(+)-tetra-hydrof urf ury lbromid og 2,52 g (30 mmol) natriumhydrogenkarbonat omrøres i 50 ml dimetylformamid ved 100°C til omsetningen er ferdig (4-6 timer). Reaksjonsblandingen fordeles mellom 100 ml metylenklorid/20 ml n-butanol og 50 ml vann. Deretter rystes den organiske fasen ytterligere 5 ganger, hver gang med 50 ml vann.

Etter adskillelsen tørkes den over natriumsulfat og inndampes.

Resten omkrystalliseres fra litt etanol. Det oppnås 2,6, tilsvarende 71,6 % av det teoretiske, av ovenstående forbindelse med et smeltepunkt på 192-198°C.

Eksempel 9 ( Fremgangsmåte A)

2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2 '- hydroksy- 5- fenyl- 9-metyl- 6, 7- benzomorfan]

Ifølge den i eksempel 8 nevnte fremgangsmåte oppnås utgående fra (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2 '-hydroksy-5-fenyl-9-metyl-6,7-benzomorfanhydroklorid og D-(-)-tetrahydrofurfurylbromid ovenstående forbindelse i et utbytte av 69,8 % av det teoretiske og med et smeltepunkt på 145-146°C (fra etanol).

Eksempel 10 ( Fremgangsmåte B)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

og

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

2,17 g (0,01 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2 '-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan løses under oppvarming i 40 ml metanol og løsningen tilsettes 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann. Derved utfelles en finkrystallisk blanding av en del av den organiske base og karbonatet. Under ytterligere kraftig omrøring tildryppes til suspensjonen i løpet av 30 minutter 2,22 g (0,165 mol) D,L-tetrahydrofuran-2-karboksylsyreklorid og omrøres deretter ytterligere i 1 time. Løsningen inndampes i vakuum og resten rystes med 35 ml kloroform og 15 ml vann. Den vandige fase ekstraheres etter adskillelse i skilletrakt enda en gang med 10 ml kloroform. De forente kloroform-ekstraktene vaskes i rekkefølge med 10 ml

ln HCl og 10 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten består av en blanding av (-)-2-(L-tetrahydro-2-furoyl)- og (-)-2-(D-tetrahydro-2-furoyl)- (1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan.

Denne amidblanding løses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og tildryppes i løpet av 20 minutter under omrøring til en med is avkjølt suspensjon av 1,2 g litiumaluminiumhydrid i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter fjernes isbadet, blandingen røres enda en time ved romtemperatur og kokes til slutt i 2 timer under til-bakeløp. Derpå avkjøles blandingen og blandingen tilsettes dråpevis 5 ml vann under omrøring. Så tilsettes 120 ml mettet di-ammoniumtartratløsning, blandingen rystes i skilletrakten og etter avsetning skilles den (øvre) tetrahydrofuranfasen fra den vandige tunge fase. Tetrahydrofuranløsningen inndampes i vakuum, det vandige sjiktet ekstraheres med 25 ml kloroform. Kloroform-ekstrakten opptar inndampningsresten fra tetrahydrofuranløsningen, løsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Som rest oppnås den rå blanding av tittelforbindelsene (3,3 g) som krystalliserer ved avkjøling. Etter omkrystallisasjon fra 25 ml 70 %-ig metanol og tørking ved 80°C oppgår ut-byttet til 2,4 g = 79,5 % av det teoretiske. Smeltepunktet er 164-165°C. Det foreligger en blanding av begge tittelforbindelser, som også oppnås i eksempel 5.

Eksempel 11 ( Fremgangsmåte B)

2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5- feny1- 9-metyl- 6, 7- benzomorfan]

3,16 g (10 mmol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2'-hydroksy-5-fenyl-9-mety1-6,7-benzomorfan-hydroklorid løses under oppvarming i 40

ml metanol. Det tilsettes 5 g kaliumkarbonat i 8 ml vann. Den oppnådde suspensjon tilsettes nå under kraftig omrøring i løpet av 30 minutter 2,22 g (16,5 mmol) D,L-tetrahydrofuran-2-karboksyl-syreklorid og omrøres videre i ca. 2 timer. Suspensjonen inndampes så og resten fordeles mellom 150 ml metylenklorid/30 ml n-butanol og 100 ml vann. Den organiske fasen rystes deretter i rekkefølge med 100 ml ln metansulfonsyre, 50 ml ln natriumhydrogenkarbonat og 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes etter tilsetning av 50 ml toluen i vakuum. Resten løses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og reduseres tilsvarende eksempel 10 med 1,18 g(30 mmol) litiumaluminiumhydrid. Det arbeides videre som beskrevet i eksempel 10 og produktet utkrystalliseres fra litt etanol. En blanding av (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryl)- og (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryl)- (1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5-fenyl-9-metyl-6,7-benzomorfan utkrystalliseres. Ved flere gangers om-krystallisas jon avskilles D-tetrahydrofurfury1-forbindelsen og det oppnås 1,2 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 192-198°C.

Eksempel 12 ( Fremgangsmåte B)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)- og (-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-( IR, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9- dimety1- 6, 7- benzomorfan

6,5 g (0,03 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2'-hydroksy-5,9-

dimetyl-6,7-benzomorfan omsettes analogt eksempel 10 med D,L-tetrahydro-2-furoylklorid. Den på denne måte oppnådde amidblanding løses i 150 ml absolutt pyridin og løsningen kokes med 4 g fosforpentasulfid i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes løsningen i vakuum og resten rystes med 150 ml metylenklorid og 150 ml vann. Etter adskillelse i skilletrakt ekstraheres den vandige fase enda en gang med 50 ml metylenklorid. De forente metylenkloridløsninger vaskes i rekkefølge i nærvær av is med 50 ml 2n HC1 og 3 ganger med hver gang 50 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat og inndampning i vakuum blir det tilbake en rest som består av en rå blanding av (-)-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroyl)- og (-)-2-(L-tetrahydro-2-tiofuroyl)- (1 R, 5 R, 9 S)-2 '-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan.

Inndampningsresten reduseres analogt eksempel 10 under anvendelse av 2,5 g LiAlH^. Reaksjonsproduktet opparbeides og krystalliseres som beskrevet der. Utbytte 1,1 g, smeltepunkt 164-165°C. Her foreligger også på andre måter (eksempler 5 og-

10) oppnådde blanding av de to tittelforbindelsene.

Eksempel 13 ( Fremgangsmåte C)

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)- og (-)-( L- tetrahydrofurfuryl)-

[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9- dimety1- 6, 7- benzomorfan]

4,34 g (0,02 mol) (1 R, 5 R, 9 S)-(-)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan overføres analogt eksempel 12 til en blanding av (-)-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroyl)- og (-)-2-(L-tetra-hydro-2-tiofuroyl)- (1 R, 5 R, 9 S)-2 '-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan. Denne kokes i absolutt aceton med 7,5 g metyljodid i 2 timer under fuktighetsutelukkelse og tilbakeløp. Deretter utfelles reaksjonsproduktet ved tilsetning av 600 ml absolutt eter og den overstående løsning avdekanteres etter klaring. Det oppnås på denne måte en blanding av (-)-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroyl)-og (-)-2-(tetrahydro-2-tiofuroyl)- (IR, 5 R, 9 S)-2 '-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-metojodid. Denne blanding reduseres med natriumborhydrid. For å oppnå dette løses utfelningsproduktet i 40 ml absolutt etanol og til løsningen tilsettes i løpet av 5 minutter under omrøring 2,3 g finpulverisert natriumhydrid i por-sjoner. Temperaturen stiger, derved til 50°C. Etter en reaksjons-tid på i alt 1 time avkjøles blandingen og tilsettes dråpevis

100 ml 2n HC1. Så oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter avkjøles blandingen, gjøres ammoniakalisk med kons. ammoniakk og ekstraheres derpå enda en gang med 50 ml kloroform. De forente

kloroform-løsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses som beskrevet i eksempel 1 på aluminiumoksyd og krystalliseres deretter fra vandig metanol.

Utbytte 0,45 g, smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 14 ( Fremgangsmåte D) : 2- tetrahydrofurfuryl- 2 '- hydroksy- 5 , 9j3- dimetyl- 6 , 7- benzomorf an

( Blanding av de racemiske diastereomerene I og II)

a) l-tetrahydrofurfuryl-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimety1-4-hydroksy-piperidin (isomerblanding)

24,9 g (0,1 mol) 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimety1-4-hydroksy-piperidin omrøres i 200 ml dimetylformamid i nærvær av 12,6 g natriumhydrogenkarbonat i 24 timer ved 100°C med 19,7 g (0,12 mol) tetrahydrofurfurylbromid. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og resten rystes med 150 ml kloroform og 100 ml vann. Etter adskillelse i skilletrakt ekstraheres den vandige fasen enda en gang med 50 ml kloroform. De forente kloroform-ekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses tilsvarende den i eksempel 1 beksrevne arbeidsmåte ved søylekromatografi på aluminiumoksyd

(700 g, aktivitetstrinn III, nøytral)- under anvendelse av kloro-

form som flytemiddel. Det oppnås etter inndamping av de eluater som inneholder den rene substans, en rest på 16 g, som videre-omsettes i det følgende reaksjonstrinn.

b) Ringslutning til benzomorfan-ringsystemet

16 g l-tetrahydrofurfury1-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimety 1-4-hydroksypiperidin (inndampningsrest fra forangående réaksjonstrinn) omrøres med 80 g krystallisert fosforsyre under nitrogenatmosfære i 26 timer ved 130°C. Deretter fortynnes med 85 ml vann og blandingen kokes i 5 timer under tilbakeløp. Etter

avkjøling tilsettes 150 ml benzen, 150 ml n-butanol og 165 ml kons. ammoniakk og rystes godt. Det organiske sjiktet avskilles i skilletrakt og det vandige sjiktet utrystes enda to ganger med benzen/n-butanol. De forente organiske fasene vaskes tre ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten (10 g) løses i 50 ml kloroform og løsningen påføres på en aluminiumoksyd-søyle for kromatografi. For fremstilling av denne anvendes 200 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III, nøytral) og det arbeides som beksrevet i eksempel 1. De med tynnsjiktkromatografi (Silikagel, kloroform/metanol/kons. ammoniakk 80:20:1) bestemte frak-

i

sjoner med substansflekker mellom Rf-verdiene 0,6 og 0,8 forenes og inndampes; i vakuum. På denne måte oppnås en inndampningsrest på 4,0 g. Denne inneholder som hovedbestanddel de to racemiske diastereomere 2-tetrahydrofurfury1-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfanene og sammen med dem de to diastereomere 2-tetrahydrofurf ury 1-2 '-hydroksy-5 ,9/3-dimetyl-6 , 7-benzomorf anene . Adskillelsen av de sistnevnte skjer best ved søylekromatografi på silikagel. For å oppnå dette løses inndampningsresten (4,0 g)

i 40 ml av en blanding av kloroform/metanol/kons. ammoniakk i volumforholdet 80:20:1 og løsningen påføres på en av 400 g silikagel og den nevnte løsningsmiddelblanding fremstilt kromatografisøyle. Søylen elueres med den samme løsningsmiddel-blanding og eluatet samles i fraksjoner på 25 ml. Fraksjonene undersøkes tynnsjiktkromatografisk. De ovenfor nevnte forbindelser av a-rekken ligger ved Rf = 0,7, de søkte forbindelser av /3-rekken ved Rf = 0,8. Alle fraksjoner med den rene substansen med Rf = 0,8 forenes og inndampes i vakuum. Det blir tilbake en inndampningsrest på 0,5 g som omkrystalliseres fra vandig metanol. Utbytte 0,3 g, smeltepunkt 140-145°C, etter omkrystallisasjon 143-146°C.

Eksempel 15 ( Fremgangsmåte E)

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)- og (-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-

[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

a) (-)-2-(2-okso-4-etoksykarbonyl-butyl)-2'-hydroksy-5 ,9/?-dimetyl-6 , 7-benzomorf an-hydroklorid

4,34 g (0,02 mol) (-)-2 '-hydroksy-5 ,9/3-dimety 1-6 , 7-benzomorfan, 2,52 g natriumhydrogenkarbonat og 4,92 g (0,022 mol) 5-brom-levulinsyreetylester kokes i 20 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran i 2 timer under omrøring og tilbakeløp. Deretter inndampes løsningen i vakuum og resten rystes med 100

ml kloroform og 40 ml vann. Den i skilletrakten avskilte vandige fase ekstraheres enda en gang med 20 ml kloroform, de forente kloroform-løsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i 30 ml etanol under tilsetning av 10 ml 2n etanolisk HC1 og løsningen tilsettes absolutt eter til begynnende uklarhet. Omsetningsproduktet utkrystalliser-er. Blandingen får stå over natten i kjøleskap, den avsuges så og vaskes med etanol/eter og til slutt med eter. Krystallisatet tørkes ved 80°C. Utbytte 7,6 g = 96 % av det teoretiske, smelte-

I T ^ > T U U

punkt 237-239°C. En fra etanol/eter omkrystallisert prøve smelter ved 241°C.

b) (-)-2-(2 ,5-dihydroksy-n-pentyl)-2 '-hydroksy-5 ,9/3-dimetyl-6,7-benzomorfan (diastereomerblanding)

7,6 g (0,0192 mol) (-)-2-(2-okso-4-etoksykarbonyl-butyl)-2 '-hydroksy-5 ,9j3-dimety 1-6 , 7-benzomorfan-hydroklorid overføres til den tilsvarende base ved rysting med 50 ml kloroform, 50 ml vann og 3 ml kons. ammoniakk, hvorved basen befinner seg i,kloro-formfasen. Den vandige fasen ekstraheres enda en gang med 20 ml kloroform, de forente kloroformløsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten reduseres med litiumaluminiumhydrid. For å oppnå dette dryppes den i 76 ml absolutt tetrahydrofuran og løsningen dryppes i løpet av en time i en med is avkjølt suspensjon av 1,0 g litiumaluminiumhydrid i 20 mi absolutt tetrahydrofuran. Etter av-sluttet tilsetning fjernes isbadet, blandingen omrøres i ytterligere en time ved romtemperatur og kokes endelig i 3 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles blandingen og tilsettes under om-røring og iskjøling dråpevis 3 ml vann og derpå 100 ml mettet di-ammonium-tartratløsning. I skilletrakt adskilles fasene og den (øvre) organiske fase inndampes i vakuum. Den vandige fase ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml kloroform. Inndampningsresten fra tetrahydrofuranfasen opptas så i de forente ekstraktene, løsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir tilbake en rest bestående av 4 g (-) -2- (2 ,5-dihydroksy-n-pentyl) -2 '-hydroksy-5 ,9/3-dimetyl-6 , 7-benzomorfan (blanding av begge diastereomere; i tynnsjiktkromato-gram på silikagel ferdigplater Merck under anvendelse av kloroform/metanol/kons. ammoniakk i volumforholdet 90:10:0,5, Rf-verdier fra 0,4 resp. 0,45).

c) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryl) - og (-)-2.^ (L-tetrahydrofurf uryl)- (IR, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan

Inndampningsresten fra det forangående reaksjonstrinn

(4 g) kokes med 4,0 g p-toluensulfonsyre i 200 ml xylen i 45 minutter under tilbakeløp og vannavskilling. Deretter inndampes løsningen i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform, 25 ml vann og 2,5 ml kons. ammoniakk. Etter adskillelse i skilletrakt ekstraheres enda en gang med 20 ml kloroform, de forente kloro-formekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes med natrium-

sulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten (3,5 g) renses på den i eksempel 14 under b) beskrevne måte ved kromatografi på silikagel. Etter krystallisasjon og omkrystallisasjon fra vandig metanol oppnås 0,85 g krystallisat av tittelforbindelsen med smeltepunkt på 164-165°C.

Eksempel 16 ( Fremgangsmåte F)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

a) (-)-2-(L-tetrafurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-benzoyloksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan

3,21 g (0,01 mol) 2 '-benzoyloksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorf an alkyleres i nærvær av 1,26 g natriumhydrogenkarbonat analogt eksempel 1 med 1,82 g (0,011 mol) L-(+)-tetrahydrofurfurylbromid, reaksjonsblandingen opparbeides på tilsvarende måte og omsetningsproduktet krystalliseres fra isopropanol. Det oppnås 3,1 g krystallisat med smeltepunkt 228°C.

b) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryl)-(1 R , 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan

3,1 g (0,765 mol) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-benzyloksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan løses i 62 ml metanol og løsningen kokes i 15 minutter under tilbakeløp etter tilsetning av 30 ml 2n NaOH. Deretter avkjøles løsningen, den ansyres med 40 ml 2n HC1 og inndampes i vakuum. Resten rystes med 50 ml kloroform, 50 ml vann og 3 ml kons. ammoniakk. Etter adskillelse i skilletrakt ekstraheres den vandige fase enda en gang med 25 ml kloroform, de forente kloroformekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten krystalliseres analogt eksempel 1 fra vandig metanol. Det oppnås 1,95 g (77 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunktet 170-171°C.

Eksempel 17 ( Fremgangsmåte G:)

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[ ( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

2,5 g (0,0795 mol) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan oppvarmes med 2,5 g finpulverisert kaliumhydroksyd i 25 ml dietylenglykol i 4 timer til 210°C. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsløsningen med 125 ml vann, ansyres med 6 ml kons. HCl, tilsettes 5 ml kons.

ammoniakk og ekstraheres tre ganger med kloroform (50, 25, 25 ml).

De forente ekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres analogt eksempel 3 fra vandig metanol. Utbytte 1,6 g = 66,8 %

av det teoretiske, smeltepunkt 142°C.

Eksempel 18 ( Fremgangsmåte H)

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- acetoksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]

3,01 g (0,01 mol) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan oppvarmes med 25 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter på kokende vannbad. Deretter inndampes blandingen i vakuum og resten omrøres i noen minutter med 100 g is og 100 g vann. Etter tilsetning av 100 ml eter gjøres løsningen akkurat alkalisk under fortsatt omrøring med 2n. ammoniakk. Eterfasen avskilles og den vandige fase ekstraheres enda en gang med 50 ml eter. De forente eterekstraktene vaskes 3 ganger med hver gang 50 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen blir tilbake som en gulaktig sirup. Substansen er tynnsjiktkromatografisk ren og har en Rf-verdi på 0,7 sammenlignet med Rf-verdien på 0,5 for ut-gangssubstansen (DC silikagel ferdigplater fra Merck), kloroform/- metanol/kons. ammoniakk 80:20:1.

Eksempel 19 ( Fremgangsmåte I)

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- metoksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid]

1,6 g (0,052 mol) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-be^izomorfan tilsettes 4 ml metanol og derpå 0,99 g (0,0057 mol) fenyl-trimetyl-ammoniumklorid. Det oppstår en klar løsning som tilsettes 0,28 g natriummetylat og 10 ml absolutt dimetylformamid. Derpå avdestilleres løsnings-middelblandingen og resten løses med 5 ml frisk, absolutt dimety1-formamid og løsningen kokes i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling rystes reaksjonsblandingen med 50 ml kloroform og 50

ml 2n NaOH. Den avskilte vandige fase ekstraheres enda en gang med 25 ml kloroform og de forente kloroformfaser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 ved kromatografi på aluminiumoksyd. Eluat-fraksjonene med den rene substans forenes og inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen oppnås i form av en gulaktig inndampningsrest.

Den viser i tynnsjiktkroraatogram (silikagel-ferdigplater "Merck", kloroform/metanol/kons. ammoniakk 90:10:0,5) en Rf-verdi på 0,65. Under like forsøksbetingelser har utgangsforbindelsen en Rf-verdi på 0,50.

Eksempel 20

(-)- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2 '- hydroksy- 5, 9-dimety1- 6, 7- benzomorfan]- hydroklorid

15,3 g (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryl)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan løses i 80 ml etanol og 40 ml 2n etanolisk saltsyre og løsningen tilsettes 200 ml absolutt eter. Hydrokloridet av substansen krystalliserer ut. Etter henstand over nasten i kjøleskap avsuges bunnfallet og det vaskes med etanol/eter 1:1 og så eter og tørkes så i luft og deretter ved 80°C. Utbytte 15,7 g = 81,5 % av det teoretiske, smeltepunkt 257°C, uforandret etter omkrystallisasjon fra etanol/eter.

Eksempel 21

(+)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 S, 5 S, 9 R)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimety1- 6, 7- benzomorfan]- hydroklorid

Utgående fra 8,2 g (+)-2-(D-tetrahydrofurfuryl)-(1 S, 5 S, 9 R)-2 '-hydroksy-5,9-dimety1-6,7-benzomorfan oppnås analogt eksempel 20 8,0 g (79,1 % av det teoretiske) av det tilsvarende hydroklorid med et smeltepunkt på 25 7°C som ikke endrer seg etter omkrystallisasjon.

Eksempel 22

(-)- 2-( D- tetrahydrofurfuryl)-[( 1 R, 5 R, 9 S)- 2'- hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]- hydroklorid

o

Utgående fra 14,7 g (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryl)-(1 R,

5 R, 9 S)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan oppnås analogt eksempel 20 14,8 g (79,6 % av det teoretiske) av det tilsvarende hydroklorid med et smeltepunkt på 290-291°C, som ikke endret seg etter omkrystallisasjon.

Eksempel 23

( + )- 2-( L- tetrahydrofurfuryl)-[ ( 1 S, 5 S, 9 R)- 2 1 - hydroksy- 5, 9-dimetyl- 6, 7- benzomorfan]- hydroklorid

Utgående fra 5,0 g (+)-2-(L-tetrahydrofurfury1)-(1 S,

5 S, 9 R)-2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan oppnås analogt eksempel 20 5,4 g (79,5 % av det teoretiske) av det tilsvarende hydroklorid med et smeltepunkt på 290-291°C, som ikke endret seg etter omkrystallisasjon.

Claims (1)

1. Analogif remgangsmåte ifølge patent nr. li)l80G for fremstilling av terapeutisk aktive 5,96-disubstituerte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorfaner med-den generelle formel

   hvor

   R betyr hydrogen, metyl eller acetyl, og

   l1

   R betyr metyl eller fenyl,

   og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et norbenzomorfan med formelen 1'

   hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel

   hvor X betyr en nukleofil fjernbar gruppe, fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod, eller en arylsulfonyloksy-, aralkylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksygruppe, eller b) et karboksylsyreamid resp. tioamid med formelen

   hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr et oksygen- eller svovelatom, reduseres, eller c) en forbindelse med formelen

   hvor R, R 1' og Y har den ovenfor angitte betydning, og R ?' betyr en alkylrest med opptil 4 karbonatomer, fortrinnsvis en metylgruppe, og a' ' betyr anionet av en organisk eller uorganisk syre, reduseres , eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I',

   hvor R betyr et hydrogenatom, ringsluttes forbindelser med de generelle formler • hvor R og R 1* er som ovenfor angxtt , og Z betyr et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksy-, acyloksy-, arylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksygruppe, i nærvær av sure katalysatorer,

   eller e) fra forbindelser med formelen

   hvor R og R 1' har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes vann, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel i'hvor

   R betyr et hydrogenatom, underkastes forbindelser med formelen 1' 4' hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R betyr en acyl-rest avledet fra en uorganisk eller organisk syre, esterspaltning, eller g) for fremstilling av forbindelser med formel l'hvor R betyr et hydrogenatom, underkastes forbindelser med formelen 1' 5'

   hvor R er som ovenfor angitt, og R betyr en alkyl- eller aralkyl-gruppe, eterspaltning, eller h) for fremstilling av forbindelser med formel I'hvor R betyr en acetylgruppe, acetyleres forbindelser med formel i'hvor R betyr et hydrogenatom, eller i) for fremstilling av forbindelser med formel r hvor R betyr en metylgruppe, metyleres forbindelser med formel i'hvor R betyr hydrogen,

   og eventuelt omdannes forbindelsene med den generelle formel r til de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.