[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL231856B1 - Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych - Google Patents

Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych

Info

Publication number
PL231856B1
PL231856B1 PL410604A PL41060414A PL231856B1 PL 231856 B1 PL231856 B1 PL 231856B1 PL 410604 A PL410604 A PL 410604A PL 41060414 A PL41060414 A PL 41060414A PL 231856 B1 PL231856 B1 PL 231856B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alpha
general formula
configuration
aminophosphonic
nmr
Prior art date
Application number
PL410604A
Other languages
English (en)
Other versions
PL410604A1 (pl
Inventor
Tomasz Olszewski
Mateusz Majewski
Original Assignee
Politechnika Wroclawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Wroclawska filed Critical Politechnika Wroclawska
Priority to PL410604A priority Critical patent/PL231856B1/pl
Publication of PL410604A1 publication Critical patent/PL410604A1/pl
Publication of PL231856B1 publication Critical patent/PL231856B1/pl

Links

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych, które znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej jako inhibitory enzymów, związki bakteriobójcze, antywirusowe oraz potencjalne farmaceutyki w leczeniu takich chorób jak astma, cukrzyca, malaria czy HIV. Właściwości te wynikają głównie z unikalnej struktury przestrzennej grupy fosfonowej, jej znakomitych właściwości chelatujących oraz możliwości działania jako akceptor i donor protonów w fizjologicznym pH.
Wiadomym jest, że kwasy alfa-aminofosfonowe w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej. Spośród optycznie czynnych kwasów alfa- aminofosfonowych te o konfiguracji R na atomie węgla alfa bezpośrednio sąsiadującym z atomem fosforu zwykle wykazują najlepszą aktywność. W artykule Inhibition ofthe Aminopeptidase from Aeromonas proteolytica by L-Leucinephosphonic Acid. Spectroscopic and Crystallographic Charactenzation ofthe Transition State ofPeptide Hydrolysis opublikowanym w czasopiśmie Biochemistry, rok 2001 wolumin 40 strony 7035-7046 autorzy pokazali, że R-fosfoleucyna (fosforowy analog leucyny) jest efektywniejszym inhibitorem aminopeptydazy leucyny niż enancjomer S. Z kolei w artykule Stereoselective papain-catalyzed synthesis of alafosfalin opublikowanym w roku 1989, wolumin 30, strony 6917-6918 autorzy pokazali, że (S,R)-alafosfalin wykazuje najlepszą aktywność antybakteryjną przeciw bakteriom gram (+) oraz (-) spośród pozostałych diastereoizomerów.
O
H2N^^ \ j O Ξ
OH I η H/OH
N M K oh h2n (s;y Y Yh
I (S,/?)-Alafosfalin fffJ-Fosfoleucyna
Z uwagi na powyższe asymetryczne metody syntezy prowadzące do optycznie czynnych kwasów alfa-aminofosfonowych są bardzo poszukiwane a w szczególności metody prowadzące do układów o konfiguracji R na atomie węgla alfa bezpośrednio sąsiadującym z atomem fosforu.
W publikacji „An overview of stereoselective synthesis of alpha-aminophosphosnic acids and derivatives opublikowanej w czasopiśmie Tetrahedron rok 2009, volumin 65, strony 17-49 podkreśla się, że najbardziej uniwersalną metodą syntezy kwasów alfa-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w iminach a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych alfa-aminofosfonowych estrów co prowadzi do otrzymania odpowiednich alfa-aminofosfonowych kwasów. Niestety metoda ta w klasycznych warunkach bez zastosowania chiralnych pomocników prowadzi do otrzymania produktów w postaci mieszaniny racemicznej.
Z artykułu A new and convenient asymmetric synthesis of alpha-amino- and alpha-alkyl-alphaaminophosphonic acids using N-tert-butylsulfinyl imines as chiral auxiliaries opublikowanego w czasopiśmie Synthesis rok 2007, volumin 24, strony 3779-3786, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do tert-butylosulfonimin, o konfiguracji S na atomie siarki, fosforynu dimetylowego. Niedogodnością sposobu jest fakt, że proces addycji wymaga długiego czasu, 30 h. Zasadniczą niedogodnością sposobu jest umiarkowana diastereoselektywność procesu addycji. Nadmiar diastereoizomerów (de) dla aldehydów sięga w najlepszym przypadku 86.9%. Kolejną niedogodnością sposobu jest fakt, że główny diastereoizomer wydziela się przy pomocy żmudnej chromatografii kolumnowej.
Z artykułu Asymmetric synthesis of alpha-aminophosphonate esters by the addition of dialkyl phosphites to tert-butanesulfinyl imines opublikowanego w czasopiśmie Synthesis rok 2013, volumin 45, strony 3147-3150, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do tert-butylosulfonimin, o konfiguracji S na atomie siarki, fosforynu dimetylowego w niskiej temperaturze. Zasadniczą niedogodnością sposobu jest fakt, że aby osiągnąć zadowalającą diastereoselektywność proces addycji musi być prowadzony w niskiej temperaturze -78°C a ponadto wymaga on zastosowania niestandardowej zasady jaką jest heksametylodisilazan potasu (KHMDS). Kolejną niedogodnością sposobu jest konieczność prowadzenia reakcji addycji w warunkach
PL 231 856 Β1 bezwodnych i w atmosferze gazu obojętnego. Niedogodnością sposobu jest ponadto fakt, że produkty addycji wymagają oczyszczania przy pomocy żmudnej chromatografii kolumnowej.
Nie jest znana metoda otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych wykorzystująca w reakcji addycji do optycznie czynnych tert-butylosulfonimin chiralnego nukleofila fosforowego.
Istotą wynalazku jest wysoce diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z odpowiedniej tert-butylosulfoniminą o konfiguracji S na atomie siarki i bezwodnym węglanem potasu w dichlorometanie w temperaturze pokojowej, przez 12 godzin, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku krystalizacji główny diastereoizomer alfaaminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4M wodnego kwasu solnego, i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h, następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1 w którym R1 ma podane wyżej znaczenie w postaci krystalicznej.
Zaletą metody według wynalazku jest zastosowanie łatwego do otrzymania z tanich i łatwo dostępnych substratów nukleofila fosforowego pochodnej TADDOL-u o wzorze ogólnym 3. Kolejną zaletą metody jest fakt, że reakcja addycji zachodzi w temperaturze pokojowej w obecności taniej i łatwo dostępnej zasady jaką jest węglan potasu. Proces addycji zachodzi korzystnie w temperaturze pokojowej przez 12 h. Zasadniczą zaletą metody jest bardzo wysoka diastereoselektywność etapu addycji chiralnego nukleofila fosforowego pochodnej TADDOL-u o wzorze ogólnym 3 do tert-butylosulfonimin, zarówno alifatycznych jak i aromatycznych. Nadmiar diastereoizomerów (de) sięga >95 %. Kolejną zaletą metody jest fakt, że główny diastereoizomer wydziela się łatwo na drodze krystalizacji.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania przedstawionych poniżej.
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CH, 0.68 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3
0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) >95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.70-7.25 (m, 20H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCb): 135.50, 128.95, 128.77, 128.69, 128.02, 128.01, 128.0, 127.71, 127.44, 127.22, 127.20, 126.50, 113.80, 91.50 (d, JPC = 12.8 Hz), 86.89 (d, JPC = 8.2 Hz), 79.40, 79.23, 56.15, 56.20 (d, JPC = 159.0 Hz), 31.0 (d, JPC =7.0 Hz), 22.25, 19.7, 19.5, 18.86. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 20.66 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C49H47NO6PS 688.2862 (M+H+). Oznaczono 688.2865. IR, vmax (KBr): 3428.17, 3062.66, 2932.80, 1958.02, 1601.37, 1496.29, 1448.23, 1383.19, 1249.12, 1166.82, 1087.20, 1038.21, 938.37, 917.26, 743.29, 699.82, 641.49. Temperatura topnienia 86-88°C; [a]p° -163.0 (C 1.0, CHCI3). Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.45 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlen4
PL 231 856 Β1 kiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (3 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę (ChbjCH jako białe ciało stałe (0.20 g, wydajność 92%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 0.9 (dd, JHp = 6.7 Hz, 6H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.46 (dd, JHp= 13.7 Hz, J = 6.0 Hz, 1H). [αβ°. 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.05 (s). Temperatura topnienia 260-263°C [a]p° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CH to temperatura topnienia 262-264°C oraz [αβ° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH) zawarte w artykule „A Highly conveniente route to optically pure a-aminophosphonic acids opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Letters rok 1995, volumin 36, strony 4451-4454.
Przykład 2
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2, 0.83 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CC>3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postacie białego ciała stałego o temperaturze topnienia 97-99°C [a]%° -157.0 (C 1, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCIs): 7.58-7.15 (m, 20H), 6.90-7.86 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (d, JHp=19.5 Hz, 1H) 4.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCIs): 144.10 (d, JCp= 7.2 Hz), 143.55, 139.07, 137.18 (d, JCp = 11.25 Hz), 129.73, 128.68, 128.43, 128.23, 128.11, 127.92, 127.68, 127.52, 127.30, 127.16, 126.82(d, JCp = 3.3 Hz), 126.49, 125.81 (d, JCp = 3.9 Hz), 114.0, 91.68 (d, JPC = 12.30 Hz), 87.07 (d, JPC = 8.25 Hz), 79.49, 79.16, 56.41,52.63 (d, JPC= 166.5 Hz), 27.01,26.28, 24.23. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 14.68 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C4oH43N06PS2 728.2269 (M+H+). Oznaczono 728.2271. IR, vmax (KBr): 3427.12, 2932.51, 2873.34, 1957.23, 1601.95, 1496.72, 1447.52, 1372.55, 1249.20, 1166.95, 1086.27, 1038.80, 1019.30, 919.83, 901.19, 744.27, 698.20, 640.32.
Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.37 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2 jako białe ciało stałe (0.24 g, wydajność 94%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.47 (d, JHp = 17.8 Hz, 1H), 7.05-7.111 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.20 (s). Temperatura topnienia 255-258°C. [a]30 +5.0 (C 0.5, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2 to temperatura topnienia 257-259°C oraz [a]2° +4.8 (C 0.35, 1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedurę for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complexto enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.
PL 231 856 Β1
HO,
HO'
NH2
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5, 0.81 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako >95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 88-90°C [αβ®-120.0 (C 1.0, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.51-7.19 (m, 23H), 6.63-6.60 (m, 2H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87 (d, JHp= 19.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.74 (s, 3H), 0.29 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCb): 139.09, 133.24, 133.17 (d, JCp = 19.8 Hz), 129.76, 128.165, 128.12, 127.60, 127.29, 127.17, 127.47, 126.42, 113.83, 90.26 (d, JPC= 13.05 Hz), 86.80 (d, JPC= 7.95 Hz), 79.40, 79.23, 56.15, 56.01 (d, JPC= 160.95 Hz), 27.06, 26.17, 24.23. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 16.22 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C42H44NO6PSNa 744.2524 (M+Na). Oznaczono 744.2520. IR, vmax (KBr): 3429.71, 3063.24,2930.46, 1959.12, 1628.81,1604.06, 1495.53, 1449.57, 1382.55, 1317.57, 1251.54, 1216.29, 1166.93, 1132.00, 1087.69, 1054.36, 991.24, 939.81,745.85, 699.39, 657.42, 576.72. Następnie czysty główny diastereoizomer 1.0 g (1.38 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4 M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje kwas alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5 jako białe ciało stałe (0.23 g, wydajność 90%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.20 (d, JHp = 17.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.05 (s). Temperatura topnienia 282-283°C oraz [α]20 +17 (C 0.42, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5 to temperatura topnienia 282-283°C oraz [a]20 +17 (C 0.42, 1M NaOH) zawarte w artykule „1-(a-Aminobenzyl)-2-naphthol: A New Chiral Auxiliary forthe Synthesis of Enantiopure a-Aminophosphonic Acids opublikowanym w czasopiśmie Chemistry A Europen Journal rok 2009, volumin 15, strony 6718-6722.
Przykład 4
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4, 0.88 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 96-97°C. [a]20 -91.0 (C 1, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.60-7.20 (m, 20H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.756.70 (m, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.43 (s, 3H).
PL 231 856 B1 13C NMR (150 MHz, CDCIa): 163.49 (d, Jcf = 245.1 Hz), 143.97 (d, Jpc = 7.5 Hz), 143.51,139.14 (d, Jpc = 9.7 Hz), 130.76, 129.81, 128.59, 128.46, 128.29, 128.25, 128.14, 127.99, 127.82, 127.59, 127.30, 127.29, 126.46, 115.22 (d, Jcf = 21.45 Hz), 113.99, 91.75 (d, Jpc = 13.05 Hz), 86.92 (d, Jpc = 7.95 Hz), 79.18, 79.13, 56.13, 55.29 (d, Jpc = 162.3 Hz), 27.04, 26.25, 24.26. 31P NMR (243 MHz, CDCI3): 15.91 (d, Jpf = 5.83 Hz). HRMS (ESI): obliczone dla C42H44FNO6PS 740.2611 (M+H+). Oznaczono 740.2614. IR, vmax (KBr): 3338.46, 3067.89, 1951.42, 1610.51, 1491.88, 1377.19, 1260.21, 1224.03, 1090.15, 1053.50, 989.20, 921.03, 747.31,697.93. Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.35 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4 M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4 jako białe ciało stałe (0.24 g, wydajność 91%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.30 (d, Jhp = 16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.77 (s). Temperatura topnienia 282-284°C. [α]^0 +19.0 (C 0.54, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji przeciwnej czyli S i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4 to temperatura topnienia 284-287°C oraz [a]^0 -19.3 (C 0.54, 1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedure for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complex to enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1. Diastereselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1 -C6 alkilową, C1 -C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z odpowiednią tert-butylosulfoniminą o konfiguracji S na atomie siarki oraz bezwodnym K2CO3 w stosunku molowym 1:1:1 w CH2CI2 w temperaturze pokojowej przez 12 godz. następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku krystalizacji z acetonu główny diastereoizomer alfa-aminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4M wodnego kwasu solnego, w stosunku 1 do 10 i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h, następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie w postaci krystalicznej.
PL410604A 2014-12-22 2014-12-22 Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych PL231856B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL410604A PL231856B1 (pl) 2014-12-22 2014-12-22 Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL410604A PL231856B1 (pl) 2014-12-22 2014-12-22 Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL410604A1 PL410604A1 (pl) 2015-10-26
PL231856B1 true PL231856B1 (pl) 2019-04-30

Family

ID=54330484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL410604A PL231856B1 (pl) 2014-12-22 2014-12-22 Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL231856B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL410604A1 (pl) 2015-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7687631B2 (en) Synthesis of diethyl{[5-(3-fluorophenyl)-pyridine-2yl]methyl}phosphonate
JP5863789B2 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
JP2015524832A (ja) 化学的方法
CN113402424A (zh) 一种氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法
EP3118194B1 (en) Method for producing 2-acyliminopyridine derivative
JP2022526893A (ja) D-メチロシン組成物およびそれを調製するための方法
Li et al. Asymmetric Pudovik Reaction of Chiral Fluoroalkyl α, β‐Unsaturated Ketimines and Diphenyl Phosphite
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
PL231856B1 (pl) Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych
JP2010508376A (ja) ビホスホン酸、及びその塩の製造方法
JP2009215214A (ja) α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法
IL99203A (en) Process for the preparation of aminomethylphosphonic acid and aminomethylphosphinic acid
PL213599B1 (pl) Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego
TWI501973B (zh) N-取代-2-胺基-4-(羥甲膦基)-2-丁烯酸之製造方法
PL231857B1 (pl) Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych
MXPA06015262A (es) Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo.
PL212754B1 (pl) Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania
JP4070608B2 (ja) 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法
JP4353801B2 (ja) 1−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オン類の製造方法
PL221457B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych
JPS5888396A (ja) アミノメチルホスホン酸の製造方法
JP5514942B1 (ja) 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法
CZ568590A3 (cs) Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu
RU2394829C1 (ru) Способ получения n-триметилсилиламидохлорангидрида метилфосфоновой кислоты
KR20100094004A (ko) 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법