PL231856B1 - Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych - Google Patents
Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowychInfo
- Publication number
- PL231856B1 PL231856B1 PL410604A PL41060414A PL231856B1 PL 231856 B1 PL231856 B1 PL 231856B1 PL 410604 A PL410604 A PL 410604A PL 41060414 A PL41060414 A PL 41060414A PL 231856 B1 PL231856 B1 PL 231856B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alpha
- general formula
- configuration
- aminophosphonic
- nmr
- Prior art date
Links
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych, które znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej jako inhibitory enzymów, związki bakteriobójcze, antywirusowe oraz potencjalne farmaceutyki w leczeniu takich chorób jak astma, cukrzyca, malaria czy HIV. Właściwości te wynikają głównie z unikalnej struktury przestrzennej grupy fosfonowej, jej znakomitych właściwości chelatujących oraz możliwości działania jako akceptor i donor protonów w fizjologicznym pH.
Wiadomym jest, że kwasy alfa-aminofosfonowe w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej. Spośród optycznie czynnych kwasów alfa- aminofosfonowych te o konfiguracji R na atomie węgla alfa bezpośrednio sąsiadującym z atomem fosforu zwykle wykazują najlepszą aktywność. W artykule Inhibition ofthe Aminopeptidase from Aeromonas proteolytica by L-Leucinephosphonic Acid. Spectroscopic and Crystallographic Charactenzation ofthe Transition State ofPeptide Hydrolysis opublikowanym w czasopiśmie Biochemistry, rok 2001 wolumin 40 strony 7035-7046 autorzy pokazali, że R-fosfoleucyna (fosforowy analog leucyny) jest efektywniejszym inhibitorem aminopeptydazy leucyny niż enancjomer S. Z kolei w artykule Stereoselective papain-catalyzed synthesis of alafosfalin opublikowanym w roku 1989, wolumin 30, strony 6917-6918 autorzy pokazali, że (S,R)-alafosfalin wykazuje najlepszą aktywność antybakteryjną przeciw bakteriom gram (+) oraz (-) spośród pozostałych diastereoizomerów.
O
H2N^^ \ j O Ξ
OH I η H/OH
N M K oh h2n (s;y Y Yh
I (S,/?)-Alafosfalin fffJ-Fosfoleucyna
Z uwagi na powyższe asymetryczne metody syntezy prowadzące do optycznie czynnych kwasów alfa-aminofosfonowych są bardzo poszukiwane a w szczególności metody prowadzące do układów o konfiguracji R na atomie węgla alfa bezpośrednio sąsiadującym z atomem fosforu.
W publikacji „An overview of stereoselective synthesis of alpha-aminophosphosnic acids and derivatives opublikowanej w czasopiśmie Tetrahedron rok 2009, volumin 65, strony 17-49 podkreśla się, że najbardziej uniwersalną metodą syntezy kwasów alfa-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w iminach a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych alfa-aminofosfonowych estrów co prowadzi do otrzymania odpowiednich alfa-aminofosfonowych kwasów. Niestety metoda ta w klasycznych warunkach bez zastosowania chiralnych pomocników prowadzi do otrzymania produktów w postaci mieszaniny racemicznej.
Z artykułu A new and convenient asymmetric synthesis of alpha-amino- and alpha-alkyl-alphaaminophosphonic acids using N-tert-butylsulfinyl imines as chiral auxiliaries opublikowanego w czasopiśmie Synthesis rok 2007, volumin 24, strony 3779-3786, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do tert-butylosulfonimin, o konfiguracji S na atomie siarki, fosforynu dimetylowego. Niedogodnością sposobu jest fakt, że proces addycji wymaga długiego czasu, 30 h. Zasadniczą niedogodnością sposobu jest umiarkowana diastereoselektywność procesu addycji. Nadmiar diastereoizomerów (de) dla aldehydów sięga w najlepszym przypadku 86.9%. Kolejną niedogodnością sposobu jest fakt, że główny diastereoizomer wydziela się przy pomocy żmudnej chromatografii kolumnowej.
Z artykułu Asymmetric synthesis of alpha-aminophosphonate esters by the addition of dialkyl phosphites to tert-butanesulfinyl imines opublikowanego w czasopiśmie Synthesis rok 2013, volumin 45, strony 3147-3150, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do tert-butylosulfonimin, o konfiguracji S na atomie siarki, fosforynu dimetylowego w niskiej temperaturze. Zasadniczą niedogodnością sposobu jest fakt, że aby osiągnąć zadowalającą diastereoselektywność proces addycji musi być prowadzony w niskiej temperaturze -78°C a ponadto wymaga on zastosowania niestandardowej zasady jaką jest heksametylodisilazan potasu (KHMDS). Kolejną niedogodnością sposobu jest konieczność prowadzenia reakcji addycji w warunkach
PL 231 856 Β1 bezwodnych i w atmosferze gazu obojętnego. Niedogodnością sposobu jest ponadto fakt, że produkty addycji wymagają oczyszczania przy pomocy żmudnej chromatografii kolumnowej.
Nie jest znana metoda otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych wykorzystująca w reakcji addycji do optycznie czynnych tert-butylosulfonimin chiralnego nukleofila fosforowego.
Istotą wynalazku jest wysoce diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z odpowiedniej tert-butylosulfoniminą o konfiguracji S na atomie siarki i bezwodnym węglanem potasu w dichlorometanie w temperaturze pokojowej, przez 12 godzin, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku krystalizacji główny diastereoizomer alfaaminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4M wodnego kwasu solnego, i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h, następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1 w którym R1 ma podane wyżej znaczenie w postaci krystalicznej.
Zaletą metody według wynalazku jest zastosowanie łatwego do otrzymania z tanich i łatwo dostępnych substratów nukleofila fosforowego pochodnej TADDOL-u o wzorze ogólnym 3. Kolejną zaletą metody jest fakt, że reakcja addycji zachodzi w temperaturze pokojowej w obecności taniej i łatwo dostępnej zasady jaką jest węglan potasu. Proces addycji zachodzi korzystnie w temperaturze pokojowej przez 12 h. Zasadniczą zaletą metody jest bardzo wysoka diastereoselektywność etapu addycji chiralnego nukleofila fosforowego pochodnej TADDOL-u o wzorze ogólnym 3 do tert-butylosulfonimin, zarówno alifatycznych jak i aromatycznych. Nadmiar diastereoizomerów (de) sięga >95 %. Kolejną zaletą metody jest fakt, że główny diastereoizomer wydziela się łatwo na drodze krystalizacji.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania przedstawionych poniżej.
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CH, 0.68 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3
0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) >95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.70-7.25 (m, 20H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCb): 135.50, 128.95, 128.77, 128.69, 128.02, 128.01, 128.0, 127.71, 127.44, 127.22, 127.20, 126.50, 113.80, 91.50 (d, JPC = 12.8 Hz), 86.89 (d, JPC = 8.2 Hz), 79.40, 79.23, 56.15, 56.20 (d, JPC = 159.0 Hz), 31.0 (d, JPC =7.0 Hz), 22.25, 19.7, 19.5, 18.86. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 20.66 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C49H47NO6PS 688.2862 (M+H+). Oznaczono 688.2865. IR, vmax (KBr): 3428.17, 3062.66, 2932.80, 1958.02, 1601.37, 1496.29, 1448.23, 1383.19, 1249.12, 1166.82, 1087.20, 1038.21, 938.37, 917.26, 743.29, 699.82, 641.49. Temperatura topnienia 86-88°C; [a]p° -163.0 (C 1.0, CHCI3). Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.45 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlen4
PL 231 856 Β1 kiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (3 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę (ChbjCH jako białe ciało stałe (0.20 g, wydajność 92%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 0.9 (dd, JHp = 6.7 Hz, 6H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.46 (dd, JHp= 13.7 Hz, J = 6.0 Hz, 1H). [αβ°. 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.05 (s). Temperatura topnienia 260-263°C [a]p° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę (CH3)2CH to temperatura topnienia 262-264°C oraz [αβ° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH) zawarte w artykule „A Highly conveniente route to optically pure a-aminophosphonic acids opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Letters rok 1995, volumin 36, strony 4451-4454.
Przykład 2
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2, 0.83 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CC>3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postacie białego ciała stałego o temperaturze topnienia 97-99°C [a]%° -157.0 (C 1, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCIs): 7.58-7.15 (m, 20H), 6.90-7.86 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (d, JHp=19.5 Hz, 1H) 4.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCIs): 144.10 (d, JCp= 7.2 Hz), 143.55, 139.07, 137.18 (d, JCp = 11.25 Hz), 129.73, 128.68, 128.43, 128.23, 128.11, 127.92, 127.68, 127.52, 127.30, 127.16, 126.82(d, JCp = 3.3 Hz), 126.49, 125.81 (d, JCp = 3.9 Hz), 114.0, 91.68 (d, JPC = 12.30 Hz), 87.07 (d, JPC = 8.25 Hz), 79.49, 79.16, 56.41,52.63 (d, JPC= 166.5 Hz), 27.01,26.28, 24.23. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 14.68 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C4oH43N06PS2 728.2269 (M+H+). Oznaczono 728.2271. IR, vmax (KBr): 3427.12, 2932.51, 2873.34, 1957.23, 1601.95, 1496.72, 1447.52, 1372.55, 1249.20, 1166.95, 1086.27, 1038.80, 1019.30, 919.83, 901.19, 744.27, 698.20, 640.32.
Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.37 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2 jako białe ciało stałe (0.24 g, wydajność 94%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.47 (d, JHp = 17.8 Hz, 1H), 7.05-7.111 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.20 (s). Temperatura topnienia 255-258°C. [a]30 +5.0 (C 0.5, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę tiofen-2 to temperatura topnienia 257-259°C oraz [a]2° +4.8 (C 0.35, 1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedurę for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complexto enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.
PL 231 856 Β1
HO,
HO'
NH2
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5, 0.81 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako >95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 88-90°C [αβ®-120.0 (C 1.0, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.51-7.19 (m, 23H), 6.63-6.60 (m, 2H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87 (d, JHp= 19.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.74 (s, 3H), 0.29 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCb): 139.09, 133.24, 133.17 (d, JCp = 19.8 Hz), 129.76, 128.165, 128.12, 127.60, 127.29, 127.17, 127.47, 126.42, 113.83, 90.26 (d, JPC= 13.05 Hz), 86.80 (d, JPC= 7.95 Hz), 79.40, 79.23, 56.15, 56.01 (d, JPC= 160.95 Hz), 27.06, 26.17, 24.23. 31P NMR (243 MHz, CDCb): 16.22 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C42H44NO6PSNa 744.2524 (M+Na). Oznaczono 744.2520. IR, vmax (KBr): 3429.71, 3063.24,2930.46, 1959.12, 1628.81,1604.06, 1495.53, 1449.57, 1382.55, 1317.57, 1251.54, 1216.29, 1166.93, 1132.00, 1087.69, 1054.36, 991.24, 939.81,745.85, 699.39, 657.42, 576.72. Następnie czysty główny diastereoizomer 1.0 g (1.38 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4 M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje kwas alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5 jako białe ciało stałe (0.23 g, wydajność 90%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.20 (d, JHp = 17.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.05 (s). Temperatura topnienia 282-283°C oraz [α]20 +17 (C 0.42, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę C6H5 to temperatura topnienia 282-283°C oraz [a]20 +17 (C 0.42, 1M NaOH) zawarte w artykule „1-(a-Aminobenzyl)-2-naphthol: A New Chiral Auxiliary forthe Synthesis of Enantiopure a-Aminophosphonic Acids opublikowanym w czasopiśmie Chemistry A Europen Journal rok 2009, volumin 15, strony 6718-6722.
Przykład 4
W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4, 0.88 g (3.90 mmol) odpowiedniej tert-butylosulfoniminy o konfiguracji S na atomie siarki zadaje się 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3 oraz bezwodnym K2CO3 0.53 g (3.90 mmol). Całość zadaje się CH2CI2 (30 mL) i miesza w temperaturze pokojowej przez 12h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma 31P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 95%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze krystalizacji z acetonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 96-97°C. [a]20 -91.0 (C 1, CHCIs).
1H NMR (600 MHz, CDCb): 7.60-7.20 (m, 20H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.756.70 (m, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.43 (s, 3H).
PL 231 856 B1 13C NMR (150 MHz, CDCIa): 163.49 (d, Jcf = 245.1 Hz), 143.97 (d, Jpc = 7.5 Hz), 143.51,139.14 (d, Jpc = 9.7 Hz), 130.76, 129.81, 128.59, 128.46, 128.29, 128.25, 128.14, 127.99, 127.82, 127.59, 127.30, 127.29, 126.46, 115.22 (d, Jcf = 21.45 Hz), 113.99, 91.75 (d, Jpc = 13.05 Hz), 86.92 (d, Jpc = 7.95 Hz), 79.18, 79.13, 56.13, 55.29 (d, Jpc = 162.3 Hz), 27.04, 26.25, 24.26. 31P NMR (243 MHz, CDCI3): 15.91 (d, Jpf = 5.83 Hz). HRMS (ESI): obliczone dla C42H44FNO6PS 740.2611 (M+H+). Oznaczono 740.2614. IR, vmax (KBr): 3338.46, 3067.89, 1951.42, 1610.51, 1491.88, 1377.19, 1260.21, 1224.03, 1090.15, 1053.50, 989.20, 921.03, 747.31,697.93. Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.35 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4 M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4 jako białe ciało stałe (0.24 g, wydajność 91%).
1H NMR (600 MHz, D2O): 4.30 (d, Jhp = 16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H). 31P NMR (243 MHz, D2O): 10.77 (s). Temperatura topnienia 282-284°C. [α]^0 +19.0 (C 0.54, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji przeciwnej czyli S i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę para-F-C6H4 to temperatura topnienia 284-287°C oraz [a]^0 -19.3 (C 0.54, 1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedure for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complex to enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Diastereselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1 -C6 alkilową, C1 -C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z odpowiednią tert-butylosulfoniminą o konfiguracji S na atomie siarki oraz bezwodnym K2CO3 w stosunku molowym 1:1:1 w CH2CI2 w temperaturze pokojowej przez 12 godz. następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku krystalizacji z acetonu główny diastereoizomer alfa-aminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4M wodnego kwasu solnego, w stosunku 1 do 10 i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h, następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie w postaci krystalicznej.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL410604A PL231856B1 (pl) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL410604A PL231856B1 (pl) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL410604A1 PL410604A1 (pl) | 2015-10-26 |
PL231856B1 true PL231856B1 (pl) | 2019-04-30 |
Family
ID=54330484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL410604A PL231856B1 (pl) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL231856B1 (pl) |
-
2014
- 2014-12-22 PL PL410604A patent/PL231856B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL410604A1 (pl) | 2015-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7687631B2 (en) | Synthesis of diethyl{[5-(3-fluorophenyl)-pyridine-2yl]methyl}phosphonate | |
JP5863789B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
JP2015524832A (ja) | 化学的方法 | |
CN113402424A (zh) | 一种氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法 | |
EP3118194B1 (en) | Method for producing 2-acyliminopyridine derivative | |
JP2022526893A (ja) | D-メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 | |
Li et al. | Asymmetric Pudovik Reaction of Chiral Fluoroalkyl α, β‐Unsaturated Ketimines and Diphenyl Phosphite | |
KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
PL231856B1 (pl) | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych | |
JP2010508376A (ja) | ビホスホン酸、及びその塩の製造方法 | |
JP2009215214A (ja) | α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法 | |
IL99203A (en) | Process for the preparation of aminomethylphosphonic acid and aminomethylphosphinic acid | |
PL213599B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego | |
TWI501973B (zh) | N-取代-2-胺基-4-(羥甲膦基)-2-丁烯酸之製造方法 | |
PL231857B1 (pl) | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych | |
MXPA06015262A (es) | Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo. | |
PL212754B1 (pl) | Nowe kwasy ra-[(bisfosfonometylo)amino]alkanowe i sposób ich wytwarzania | |
JP4070608B2 (ja) | 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法 | |
JP4353801B2 (ja) | 1−(ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オン類の製造方法 | |
PL221457B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych | |
JPS5888396A (ja) | アミノメチルホスホン酸の製造方法 | |
JP5514942B1 (ja) | 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 | |
CZ568590A3 (cs) | Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu | |
RU2394829C1 (ru) | Способ получения n-триметилсилиламидохлорангидрида метилфосфоновой кислоты | |
KR20100094004A (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 |