PL221457B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych, które znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz mają zdolność kompleksowania jonów metali przejściowych, takich jak Cu (II).

Znane są przykłady zastosowania optycznie czynnych a-hydroksymetylofosfonianów jako substratów do syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów (Tetrahedron Asymmetry vol. 3 strony 377-378, rok 1992 oraz Tetrahedron Asymmetry vol. 5 strony 1965-1972, rok 1994). Przykłady te opierają się na przekształceniu grupy hydroksylowej w azydek (reakcja Mitsunobu), a następnie jego redukcji do grupy aminowej przy użyciu trifenenylofosfiny (reakcja Straudingera). Jednak w opisanych w literaturze reakcjach stosowane są a-hydroksymetylofosfoniany wyłącznie w postaci enancjomerycznie czystej. Otrzymanie tego typu związków jest trudne i wymaga zastosowania skomplikowanych metod syntetycznych. Dodatkowo, utrudniony dostęp do a-hydroksymetylofosfonianów w postaci enancjomerycznie czystej sprawia, że opisane reakcje prowadzone są w miligramowej skali co znacznie utrudnia izolację i badania biologiczne finalnych związków. Nie jest znana metoda syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem a-hydroksymetylofosfonianów w postaci mieszaniny diastereoizomerów z chiralnym atomem fosforu. Nie jest znana metoda syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem a-hydroksymetylofosfonianów pochodnych TADDOLU.

Z polskiego opisu patentowego nr PL 195 964 znany jest sposób wytwarzania kwasów 1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza kwasu aminometylofosfonowego. Sposób polega na tym, że jedną część molową N-(triarylometylo)alkaniminy poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego w postaci kwasu fosforawego, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w kwasie karboksylowym, w obecności co najmniej jednej części molowej aktywatora w postaci bezwodnika kwasowego lub chlorku kwasowego, aż do przereagowania substratów, a następnie mieszaninę poreakcyjną poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego i otrzymuje się roztwór, z którego wydziela się kwas 1-aminoalkilofosfonowy. Sposób polega również na tym, że czynnikiem fosfonylującym jest trichlorek fosforu, a także i na tym, że reakcji fosfonylowania poddaje się surową N-(triarylometylo)alkaniminę otrzymaną na drodze kondensacji jednej części molowej alkanalu z jedną częścią molową triarylometyloaminy. Metoda ta prowadzi jednak do racemicznego kwasu 1-aminoalkilofosfonowego.

Wiadomym jest, że związki w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej w związku z czym asymetryczne metody syntezy tych związków są bardzo poszukiwane.

Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfono₁ wych o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę C1-C12-alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie optycznie czysty lub w postaci mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonian o wzorze ₁ ogólnym 2, w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną i estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego, użytych w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 2,43 do 2,5 mola na 1 mol związku o wzorze ogólnym 2 i w obecności nadmiaru 1 molowego roztworu azotowodora w benzenie, po czym w drugim etapie otrzymane azydki poddaje się reakcji z trifenylofosfiną użytą w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 1 do 0,7 mola na 1 mol azydku i całość miesza w temperaturze pokojowej, dodaje się wody i ogrzewa w 50°C przez korzystnie 2 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zakwasza 5% wodnym roztworem HCl i po rozdzieleniu warstw i neutralizacji fazy wodnej stałym K2CO3 produkt wydziela się przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie dichlorometanem, a po osuszeniu warstwy organicznej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowe optycznie czyste a-aminometylo₁ fosfoniany w postaci czystego diastereoizomeru o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, które następnie w trzecim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 1 M kwasu solnego, w stosunku od 1 do 10 i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C, korzystnie przez 3 h, po czym odrzuca się warstwę organiczną, a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym i tlenkiem propylenu, wydziela się odpowiednie optycznie czynne kwasy a-aminometylofosfonowe jako jeden enancjomer w postaci krystalicznej.

PL 221 457 B1

Korzystnie w pierwszym etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w postaci tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.

Korzystnie w drugim etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w benzenie i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.

Korzystnie optycznie czynne α-aminometylofosfoniany oczyszcza się i rozdziela się na poszczególne diastereoizomery przez chromatografię kolumnową lub krystalizację.

Wiadomym jest, że przekształcenie grupy hydroksylowej w azydek w reakcji Mitsunobu zachodzi z odwróceniem konfiguracji (Synthesis strony 1-28, rok 1981). Wychodząc więc z chiralnego a- hydroksymetylofosfonianu o wzorze ogólnym 2 i o konfiguracji (S) na atomie węgla a otrzymuje się odpowiedni a-azydometylofosfonian o konfiguracji (R), którego redukcja prowadzi do a-aminometylofosfonianu o wzorze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a. Zasadniczą zaletą sposobu wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych według wynalazku jest fakt, że substratem do reakcji Mitsunobu mogą być także a-hydroksymetylofosfoniany o wzorze ogólnym 2 w postaci mieszaniny racemicznej (mieszanina diastereoizomerów R oraz S), gdyż powstałe w reakcji a-azydometylofosfoniany można w łatwy sposób rozdzielić na pojedyncze diasteroizomery, przy pomocy krystalizacji lub chromatografii kolumnowej, dzięki obecności fragmentu TADDOLU w cząsteczce. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że wykorzystując a-hydroksymetylofosfoniany o wzorze ogólnym 2 w postaci mieszaniny racemicznej jako substrat można przeprowadzić reakcję Mitsunobu, a następnie reakcję Straudingera i otrzymać odpowiednie a-aminometylofosfoniany o wzorze ogólnym 3 w postaci mieszaniny racemicznej, a następnie rozdzielić tą mieszaninę na pojedyncze diastereoizomery przez krystalizację lub chromatografię kolumnową dzięki obecności fragmentu TADDOLU w cząsteczce.

Usunięcie fragmentu TADDOLU z optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów następuje w łatwy sposób w procesie kwaśnej hydrolizy i prowadzi do optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych jako czystych enancjomerów z bardzo dobrymi wydajnościami i w postaci krystalicznej.

Przedmiot wynalazku jest bliżej przedstawiony w przykładach wytwarzania.

P r z y k ł a d I

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminopropylofosfonowego.

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminopropylofosfonowego w pierwszym etapie 3.0 g (5.26 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.41 g (0.013 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.6 mL (0.013 mola) oraz azotowodorem 33 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek w postaci mieszaniny racemicznej wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 3.0 g (5.04 mmol) rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.92 g (3.53 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCl. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza grupę alkilową CH3CH2 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej, którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toluen/heksan otrzymując jeden diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 60% (1.65 g) w postaci białego

PL 221 457 B1 ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla

C₃₄H₃₆NO₅P obliczony 569.2331, oznaczono 562.2335. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian ₁ o wzorze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę alkilową CH3CH2 1.5 g (2.63 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztw o ru wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując enancjomerycznie czysty kwas (1R)-aminopropylofosfonowy z wydajnością 91% (0.33 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C4H14NO3P obliczony 155.0711, oznaczono 155.0712.

P r z y k ł a d II

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminofenylofosfonowego

T eirahydrofuran temp, pokojowa 3h

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminofenylofosfonowego, w pierwszym etapie 3,0 g (4,85 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0,012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2,4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.0 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza grupę arylową C6H5 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej, którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toluen/heksan otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla, a z wydajnością 65% (1.94 g) w postaci białego ciała stałego.

Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H36NO5P obliczony 617,2331, oznaczono 617.2338. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzo₁ rze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę arylową C6H5

1.8 g (2.91 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy ₁ o wzorze ogólnym 3 jako jeden enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę arylową C6H5 z wydajnością 92% (0.27 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C7H10NO3P obliczony 187,0398, oznaczono 187.0400.

PL 221 457 B1

P r z y k ł a d III

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminocykloheksylofosfonowego

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminocykloheksylofosfonowego, w pierwszym etapie 3.0 g (4.85 mmol) mieszaniny racemicznej α-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0.012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.0 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy α-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupę cykliczną C6H11 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez chromatografię kolumnową otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 67% (1.25 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H42NO5P obliczony 623.2801, oznaczono 623.2801. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzorze ogól₁ nym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę cykliczną C6H11 1.2 g (1,92 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy o wzorze ogól₁ nym 3 jako jeden enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę cykliczną C6H11 z wydajnością 95% (0.35 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C7H16NO3P obliczony 193,0868, oznaczono 193.0869.

P r z y k ł a d IV

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-amino-4-fluorobenzenofosfonowego

W celu wytworzenia kwasu (1R)-amino-4-fluorobenzenofosfonowego, w pierwszym etapie 3.0 g (4.85 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0.012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztworu w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20mL). War6

PL 221 457 B1 stwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.1 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toulen/heksan otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 75% (1.47 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H35FNO5P obliczony 635,2237, oznaczono 635.2241. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3 ₁ i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F 1.40 g (2.20 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy o wzorze ogólnym 3 jako jeden ₁ enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F z wydajnością 96% (0.47 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C8H13FNO3P obliczony 221.0617, oznaczono 221.0620.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych o wzorze ogól₁ nym 1, w którym R¹ oznacza grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie optycznie czysty lub ₁ w postaci mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonian o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną i estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego, użytych w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 2,43 do 2,5 mola na 1 mol związku o wzorze ogólnym 2 i w obecności nadmiaru 1 molowego roztworu azotowodoru w benzenie, po czym w drugim etapie otrzymane azydki poddaje się reakcji z trifenylofosfiną użytą w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 1 do 0,7 mola na 1 mol azydku i całość miesza w temperaturze pokojowej korzystnie przez 3 godziny, dodaje się wody i ogrzewa w 50°C przez korzystnie 2 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI i po rozdzieleniu warstw i neutralizacji fazy wodnej stałym K2CO3 produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem, a po osuszeniu warstwy organicznej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowe optycznie czyste a-aminometylofosfoniany w postaci czystego diastereoizomeru o wzorze ogólnym 3, ₁ w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, które następnie w trzecim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 1 M kwasu solnego, w stosunku od 1 do 10 i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C, korzystnie przez 3 h, po czym odrzuca się warstwę organiczną, a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym i tlenkiem propylenu, wydziela się odpowiednie optycznie czynne kwasy a-aminometylofosfonowe jako jeden enancjomer w postaci krystalicznej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w postaci tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w benzenie i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że optycznie czynne a-aminometylofosfoniany oczyszcza się i rozdziela na pojedyncze diasteroizomery przez chromatografię kolumnową lub krystalizację.