PL211227B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 371561 (22) Data zgłoszenia: 09.04.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

09.04.2003, PCT/EP03/003668 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

23.10.2003, WO03/086399 (11) 211227 (13) B1 (51) Int.Cl.

A61K 31/46 (2006.01) A61K 31/56 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01)

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid oraz zastosowanie kompozycji (73) Uprawniony z patentu:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (30) Pierwszeństwo:

12.04.2002, DE, 10216429.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

27.06.2005 BUP 13/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.04.2012 WUP 04/12 (72) Twórca(y) wynalazku:

ROLF BANHOLZER, Stuttgart, DE CHRISTOPHER JOHN MONTAGUE MEADE, Maselheim, DE

HELMUT MEISSNER, Ingelheim, DE

GERD MORSCHHAUSER, Biberach, DE MICHEL PAIRET, Biberach, DE MICHAEL P. PIEPER, Biberach, DE GERALD POHL, Biberach, DE RICHARD REICHL, Gau-Algesheim, DE GEORG SPECK, Ingelheim, DE (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Jan Surmiak

PL 211 227 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid oraz zastosowanie kompozycji.

Środki przeciwcholinergiczne można odpowiednio stosować leczeniu wielu chorób. W szczególności należy wspomnieć np. o leczeniu astmy lub POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc). Do leczenia tych chorób w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/16528 zaproponowano, np. środki przeciwcholinergiczne o podstawowej strukturze skopiny, tropenolu lub tropiny.

Problemem, który rozpatruje się w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/16528, jest sposób wytwarzania środków o aktywności przeciwcholinergicznej, charakteryzujących się długotrwałą aktywnością. Aby rozwiązać ten problem, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 92/16528 ujawniono między innymi estry kwasu benzoilowego skopiny, tropenolu lub tropiny.

W celu leczenia chorób przewlekłych pożądane jest często przygotowanie kompozycji farmaceutycznych o długotrwałym działaniu. Na ogół powoduje to, że substancja czynna będzie występować w organizmie w stężeniu potrzebnym do uzyskania efektu terapeutycznego przez dłuższy czas, bez potrzeby wielokrotnego podawania kompozycji farmaceutycznej, a tym bardziej zbyt częstego. Ponadto, jeśli substancję czynną podaje się w dłuższych przedziałach czasu, w znacznym stopniu wpływa to na dobre samopoczucie pacjenta. Szczególnie pożądana jest kompozycja farmaceutyczna, którą w celu uzyskania terapeutycznie dobrego efektu, można stosować raz dziennie (dawka pojedyncza). Stosowanie jeden raz dziennie ma tę zaletę, że pacjent względnie szybko może przyzwyczaić się do regularnego przyjmowania lekarstw w konkretnym czasie w ciągu dnia.

Jeśli lek ma być podawany jeden raz dziennie, wówczas podawana substancja czynna musi spełniać konkretne wymagania. Po pierwsze, pożądany początek działania od chwili podania kompozycji farmaceutycznej powinien wystąpić względnie szybko i idealnie aktywność powinna być później na stałym poziomie w rozsądnym okresie czasu. Z drugiej strony, czas działania kompozycji farmaceutycznej nie powinien znacznie przekraczać okresu około jednego dnia. Idealnie, substancja czynna powinna mieć taki profil aktywności, aby można było właściwie kontrolować wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej, która ma być podawana raz dziennie i ma zawierać substancję czynną w terapeutycznie odpowiednich dawkach.

Stwierdzono, że ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/15528 estry kwasu benzoilowego skopiny, tropenolu lub tropiny nie spełniają ostrzejszych wymagań. Ze względu na ich bardzo długą aktywność, znacznie przekraczającą wspomniany powyżej okres około jednego dnia, nie można ich stosować terapeutycznie w pojedynczej, podawanej jeden raz dziennie dawce.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że niespodziewany korzystny efekt terapeutyczny, szczególnie efekt synergistyczny można uzyskać w leczeniu zapalnych i/lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych jeśli środek przeciwcholinergiczny o wzorze według wynalazku stosuje się wraz z jednym lub więcej, korzystnie jednym, steroidem. Było to podstawą do opracowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera jeden lub więcej, korzystnie jeden steroid określony steroidem 2, razem z jednym lub więcej, korzystnie jednym antycholinergikiem 1, którym jest sól o wzorze 1

w którym

X^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i p-toluenosulfonian,

PL 211 227 B1 zaś steroidem 2 jest steroid wybrany z grupy obejmującej flunizolid, beklometazon, triamcynolon, budezonid, flutykazon, mometazon, cyklezonid, rofleponid, lub deksametazon, ewentualnie w formie diastereomerów, mieszanin diastereomerów, lub w formie racematów, ewentualnie w formie solwatów lub hydratów, i ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem.

Według wynalazku, antycholinergik 1 i steroid 2, mogą występować razem w pojedynczym preparacie albo w dwóch oddzielnych preparatach. Szczególnie korzystnymi steroidami 2 w kompozycji są budezonid, flutykazon, mometazon, lub cyklezonid.

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystne jest, gdy stosunki wagowe związku 1'

do steroidu 2 mieszczą się w zakresie od 1:250 do 250:1, korzystnie od 1:150 do 150:1.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku występuje korzystnie w postaci preparatu odpowiedniego do inhalacji. Korzystnie jest, gdy preparat jest w postaci wybranej spośród takich jak proszki do inhalacji, aerozole zawierające propelent i podawane w odmierzonych dawkach, oraz nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji.

Dla kompozycji według wynalazku korzystnie jest, gdy proszek do inhalacji zawiera związek 1 i steroid 2 w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi rozczynnikami, wybranymi spośród takich jak monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole, lub mieszaniny tych rozczynników. Korzystnie, gdy taki rozczynnik ma maksymalny średni wymiar cząstek do 250 μm, a korzystniej pomiędzy 10 i 150 μm.

Dla kompozycji farmaceutycznej korzystnie jest, gdy proszek do inhalacji zawiera jako jedyne składniki związek 1 i steroid 2. Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci zawierającego propelent wziewnego aerozolu, który zawiera związek 1 i steroid 2 w formie rozpuszczonej lub w postaci rozproszonej. Jeszcze korzystniej, gdy zawierający propelent wziewny aerozol zawiera, jako gaz nośnikowy, węglowodory takie jak n-propan, n-butan, lub izobutan, lub fluorowcowęglowodory takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Gazem nośnikowym najkorzystniej jest trichlorofluorometan (gaz TG11), dichlorodifluorometan (gaz TG12), tetrafluoroetan (gaz TG134a), heptafluoropropan (gaz TG227), lub ich mieszaniny, korzystnie tetrafluoroetan (TG134a), heptafluoropropan (TG227), lub ich mieszanina.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać do 5% wagowych substancji czynnej, to jest związku 1 i/lub steroidu 2. Korzystnie, może też występować w postaci nie zawierającego propelenta roztworu do inhalacji, który jako rozpuszczalnik zawiera wodę, etanol, lub mieszaninę wody i etanolu, ewentualnie może też zawierać jeszcze inne współrozpuszczalniki i/lub rozczynniki. Dla kompozycji korzystnie jest, gdy jako współrozpuszczalniki zawiera składniki, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, takie jak alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole szczególnie glikol propylenowy, glikol poli(oksy)etylenowy, glikol poli(oksy)propylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole poli(oksy)etylenowe, oraz estry kwasu tłuszczowego i glikolu poli(oksy)etylenowego, oraz gdy jako rozczynniki zawiera surfaktanty, środki stabilizujące, środki kompleksujące, antyutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe i/lub witaminy, oraz gdy jako środki kompleksujące zawiera kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, korzystnie sól sodową kwasu wersenowego.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie kompozycji.

Zastosowanie farmaceutycznej kompozycji określonej tak jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że stosowana jest do wytwarzania leku do leczenia stanów zapalnych i/lub obturacyjnych dolegliwości układu oddechowego, szczególnie astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

PL 211 227 B1

Z uwagi na wspomniany wcześniej efekt synergistyczny kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można stosować w dawkach mniejszych niż miałoby to miejsce w przypadku stosowania w monoterapii poszczególnych zwią zków w typowy sposób. Ponadto, zmniejsza to działania niepożądane, takie które mogą wystąpić np. gdy podaje się steroidy.

Wymienione powyżej efekty można obserwować zarówno gdy dwie substancje czynne podaje się jednocześnie w pojedynczym preparacie zawierającym substancję czynną jak i gdy podaje się je kolejno w oddzielnych preparatach. Zgodnie z wynalazkiem, korzystniejsze jest stosowanie dwóch substancji czynnych leku jednocześnie w jednym preparacie. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się inhalacyjnie.

Według wynalazku, każde odwołanie do związku 1' należy rozumieć jako odwołanie do farmakologicznie czynnego kationu o następujących wzorze, występującego w soli 1:

Każde odwołanie do związków 1 obejmuje naturalnie również odwołanie do kationu 1'.

W wymienionej powyżej kombinacjach farmaceutycznych substancję czynną 112 można połączyć w pojedynczym preparacie lub mogą one występować w dwóch oddzielnych preparatach. Korzystne są kompozycje farmaceutyczne, które zawierają substancje czynne 1 i 2 w pojedynczym preparacie według wynalazku.

Według wynalazku, termin steroidy (określane dalej jako 2), które ewentualnie określa się także jako kortykosterydy, które ewentualnie określa się także jako kortykosterydy, oznacza związki wybrane spośród takich jak flunizolid, beklometazon, triamcynolon, budezonid, flutykazon, mometazon, cyklezonid, rofleponid, i deksametazon.

Każde odwołanie do steroidów 2 według wynalazku obejmuje odwołanie do soli lub pochodnych, które można utworzyć wychodząc ze steroidów. Przykłady możliwych soli lub pochodnych obejmują: sole sodowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwaloilany lub furanokarboksylany. W pewnych przypadkach związki o wzorze 2 mogą występować także w formie hydratów. Każde odwołanie do steroidów 2 według wynalazku obejmuje także odwołanie do związków 2 w postaci diastereomerów, mieszanin diastereomerów lub w formie racematów.

W jednym aspekcie przedmiotem wynalazku są wspomniane powyżej kompozycje farmaceutyczne które, oprócz związku 1 i 2 w terapeutycznie skutecznej ilości, zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Zgodnie z innym aspektem, wynalazek dotyczy wspomnianych powyżej kompozycji farmaceutycznych, które oprócz związku 1 i 2 nie zawierają dodatkowo żadnego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika w terapeutycznie skutecznej ilości.

Związki 1 i 2 według wynalazku można podawać jednocześnie lub kolejno, chociaż według wynalazku korzystne jest jednoczesne stosowanie związków 1 i 2.

Substancje czynne 1 i 2 w kombinacjach substancji czynnych według wynalazku można stosować w różnych proporcjach. Substancje czynne 1 i 2 mogą występować w formie solwatów lub hydratów. Zależnie od wybranych związków 1 i 2, stosunki wagowe, które można stosować według wynalazku będą się zmieniać w zależności od mas cząsteczkowych różnych związków i ich różnych mocy. Zasadniczo, kombinacje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać kation 1' i steroid 2 w stosunkach wagowych w zakresie od 1:250 do 250:1, korzystnie od 1:150 do 150:1. W szczególnie korzystnych kombinacjach farmaceutycznych, które zawierają oprócz związku 1' związek wybrany z grupy obejmującej budezonid, flutykazon, mometazon, i cyklezonid jako steroid 2, a stosunki wagoPL 211 227 B1 we związku 1' do 2 mieszczą się najkorzystniej w zakresie od około 1:40 do 40:1, korzystniej od 1:30 do 30:1.

Przykładowo, bez ograniczania zakresu wynalazku, w korzystnych kombinacjach 112 według wynalazku kation 1' oraz jeden spośród wspomnianych powyżej korzystnych steroidów 2, mogą występować w następujących stosunkach wagowych: 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierające kombinacje związku 1 i 2 podaje się zazwyczaj tak, aby związek 1' i 2 występowały razem w dawce 5 do 5000 μg, korzystnie od 10 do 2000 ąg, korzystniej od 15 do 1000 μg jeszcze korzystniej od 20 do 800 μg, korzystnie, według wynalazku, od 30 do 700 ąg, korzystnie od 40 do 600 μg, korzystnie od 50 do 550 μg, korzystnie od 40 do 500 ąg, najkorzystniej 50 do 400 μg, na pojedynczą dawkę. Przykładowo, kombinacje związku 1 i 2 według wynalazku zawierają taką ilość 1' i steroidu 2, że całkowita ilość na dawkę pojedynczą wynosi około 35 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 ąg, 115 ąg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg,

175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg,

240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg,

365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg,

430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg,

490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg,

550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg,

610 ąg lub podobnie. Dla każdego fachowca w dziedzinie jasne jest, że nie należy traktować sugerowanych dawek na pojedynczą opisaną powyżej dawkę, jako ograniczonych do właśnie wymienionych wartości liczbowych. Wynalazek dotyczy również odchyleń tych dawek o około ±2,5 μg, szczególnie w zakresie części dziesiętnych, o będzie oczywiste dla fachowca w dziedzinie. W tych zakresach dawkowania, substancje czynne 1' i 2 mogą występować w podanych powyżej stosunkach wagowych.

Przykładowo, bez ograniczania zakresu wynalazku, kombinacje związku 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać taką ilość kationu 1' i steroidu 2, żeby w każdej pojedynczej dawce mieściło około 16,5 μg 1' i 25 ąg 2, 16,5 μg 1' i 50 μg 2, 16,5 μg 1' i 100 μg 2, 16,5 μg 1' i 150 μg 2, 16,5 μg 1' i 200 μg 2, 16,5 μg 1' i 250 ąg 2, 33,0 ąg 1' i 25 μg 2, 33,0 μg 1' i 50 μg 2, 33,0 μg 1' i 100 μg 2, 33,0 μg 1' i 150 μg 2, 33,0 ąg 1' i 200 ąg 2, 33,0 μg 1' i 250 μg 2, 49,5 μg 1' i 25 μg 2, 49,5 μg 1' i 50 μg 2, 49,5 μg 1' i 100 ąg 2, 49,5 ąg 1' i 150 μg 2, 49,5 μg 1' i 200 μg 2, 49,5 μg 1' i 250 μg 2, 82,6 μg 1' i 25 μg 2,

82,6 ąg 1' i 50 ąg 2, 82,6 μg 1' i 100 μg 2, 82,6 μg 1' i 150 μg 2, 82,6 μg 1' i 200 μg 2, 82,6 μg 1' i 250 ąg 2, 165,1 μg 1' i 25 μg 2, 165,1 μg 1' i 50 μg 2, 165,1 μg 1' i 50 μg 2, 165,1 μg i 100 μg 2,

165,1 ąg 1' i 150 ąg 2, 165,1 μg 1' i 200 μg 2, 165,1 μg 1' i 250 μg 2, 206,4 μg 1' i 25 μg 2, 206,4 μg 1' i 50 ąg 2, 206,4 ąg 1' i 100 μg 2, 206,4 μg 1' i 150 μg 2, 206,4 μg 1' i 200 μg 2, 206,4 μg 1' i 250 μg 2, 412,8 ąg 1' i 25 μg 2, 412,8 μg 1' i 50 μg 2, 412,8 μg 1' i 100 μg 2, 412,8 μg 1' i 150 μg 2, 412,8 μg 1' i 200 ąg 2, 412,8 ąg 1' i 250 μg 2.

Jeśli jako korzystną kombinację związku 1 i 2 według wynalazku stosuje się kombinację substancji czynnych, w której jako sól 1 stosuje się bromek i w której 2 oznacza jeden spośród wymienionych powyżej jako korzystne steroidów, wówczas ilości substancji czynnej 1' i 2 podawane na dawkę pojedynczą wymienioną w ramach przykładu odpowiadają następującym ilościom związku 1 i 2 podawanym na dawkę pojedynczą:

ąg 1 i 25 ąg 2, 20 μg 1 i 50 μg 2, 20 μg 1 i 100 μg 2, 20 μg 1 i 150 μg 2, 20 μg 1 i 200 μg 2, 20 ąg 1 i 250 ąg 2, 40 μg 1 i 25 μg 2, 40 μg 1 i 25 μg 2, 40 μg 1 i 50 μg 2, 40 μg 1 i 100 μg 2, 40 μg 1 i 150 ąg 2, 40 ąg 1 i 200 μg 2, 40 μg 1 i 250 μg 2, 60 μg 1 i 25 μg 2, 60 μg 1 i 50 μg 2, 60 μg 1 i 100 ąg 2, 60 ąg 1 i 150 μg 2, 60 μg 1 i 200 μg 2, 60 μg 1 i 250 μg 2, 100 μg 1 i 25 μg 2, 100 μg 1 i 50 ąg 2, 100 ąg 1 i 100 μg 2, 100 μg 1 i 150 μg 2, 100 μg 1 i 200 μg 2, 100 μg 1 i 250 μg 2, 200 μg 1 i 25 ąg 2, 200 ąg 1 i 50 μg 2, 200 μg 1 i 100 μg 2, 200 μg 1 i 150 μg 2, 200 μg 1 i 200 μg 2, 200 μg 1 i 250 μg 2, 250 μg 1 i 25 μg 2, 250 μg 50 μg 2, 250 μg 1 i 100 μg 2, 250 μg 1 i 150 μg 2, 250 ąg 200 μg 2,

250 ąg 1 i 250 ąg 2, 500 ąg 1 i 25 ąg 2, 500 ąg 1 i 50 ąg 2, 500 ąg 1 i 100 ąg 2, 500 ąg 1 i 150 ąg 2,

500 ąg 1 i 200 ąg 2, 500 ąg 1 i 250 ąg 2.

Korzystnie, kombinacje substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku podaje się inhalacyjnie. Do tego celu, składniki 1 i 2 należy przygotować w takich postaciach, aby były odpowiednie do inhalacji. Preparaty do inhalacji według wynalazku obejmują proszki do inhalacji, zawierające propelent aerozo6

PL 211 227 B1 le podawane w odmierzonych dawkach lub nie zawierające propelenta roztwory do inhalacji. Proszki do inhalacji według wynalazku zawierające kombinację substancji czynnych 1 i 2 mogą składać się jedynie z substancji czynnych lub z mieszaniny substancji czynnych z fizjologicznie dopuszczalnymi rozczynnikami. Według wynalazku, termin nośnik można ewentualnie stosować zamiast terminu rozczynnik. Według wynalazku, termin nie zawierające propelenta roztwory do inhalacji obejmuje także koncentraty lub jałowe roztwory do inhalacji gotowe do zastosowania. Preparaty według wynalazku mogą zawierać kombinację substancji czynnych 1 i 2 razem w jednym preparacie lub w dwóch oddzielnych preparatach. Te preparaty, które można stosować według wynalazku, opisano bardziej szczegółowo w dalszej części opisu.

A) Proszek do inhalacji zawierający kombinacje substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku:

Proszki do inhalacji według wynalazku mogą zawierać jedynie związek 1 i 2 lub stanowić mieszankę z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi rozczynnikami.

Jeśli substancje czynne 1 i 2 występują w mieszance z fizjologicznie dopuszczalnymi rozczynnikami, wówczas w celu przygotowania tych proszków do inhalacji według wynalazku można stosować następujące fizjologicznie dopuszczalne rozczynniki: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza, trehaloza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbitol, mannitol, ksylitol), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny tych rozczynników. Korzystnie stosuje się mono- lub disacharydy, podczas gdy zastosowanie laktozy lub glukozy jest korzystne szczególnie, lecz nie wyłącznie, w postaci hydratów. Dla celów według wynalazku, szczególnie korzystnym rozczynnikiem jest laktoza, podczas gdy szczególnie najkorzystniejszym jest monohydrat laktozy.

W zakresie proszków do inhalacji według wynalazku rozczynniki mają maksymalny średni wymiar cząstek do 250 μg, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μg, najkorzystniej pomiędzy 15 i 80 μg. Czasem odpowiednie może wydawać się dodanie do wymienionego powyżej rozczynnika drobniejszych frakcji rozczynnikowych o średnim wymiarze cząstek 1 do 9 μg. Te drobniejsze rozczynniki również wybiera się spośród uprzednio opisanych tu możliwych rozczynników. Na koniec, w celu przygotowania proszków do inhalacji według wynalazku, do mieszaniny rozczynników dodaje się zmikronizowaną substancję czynną 1 i 2, korzystnie o średnim wymiarze cząstek 0,5 do 10 μg, korzystniej od 1 do 5 μg. Sposoby produkcji proszków do inhalacji według wynalazku metodą mielenia i mikronizacji i zmieszania na koniec składników są znane w dziedzinie. Proszki do inhalacji według wynalazku można wytworzyć i podawać w postaci pojedynczej mieszaniny proszków, która zawiera zarówno 1 jak i 2, lub w postaci oddzielnych proszków do inhalacji, które zawierają tylko związek 1 lub 2.

Proszki do inhalacji według wynalazku można podawać stosując inhalatory znane w dziedzinie. Proszki do inhalacji według wynalazku zawierające, oprócz związku 1 i 2, jeden lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych rozczynników można podawać np. za pomocą inhalatorów, które wydają dawkę pojedynczą z zasobnika wykorzystując komorę odmierzającą, jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4570630A, lub innymi sposobami, jak ujawniono w niemieckim opisie patentowym nr DE 3625685 A. Korzystnie, proszki do inhalacji według wynalazku zawierające, oprócz związku 1 i 2, fizjologicznie dopuszczalne rozczynniki, umieszcza się w kapsułkach (w celu wytworzenia tzw. inhalatów, czyli wziewnych dawek proszku), które stosuje się w inhalatorach jak opisano np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/28958.

Szczególnie korzystny inhalator do zastosowania dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w kapsułkach do inhalatorów, pokazano na załączonym rysunku, fig. 1.

Inhalator ten (Handyhaler) służący do inhalacji sproszkowanych kompozycji farmaceutycznych z kapsułek, składa się z obudowy 1 zawierającej dwa otwory 2, płytki 3, w której znajdują się otwory wlotu powietrza i która ma sito 5 chronione przez obudowę 4 sita, z komory inhalacyjnej 6 połączonej z płytką 3, na której znajduje się przycisk 8 zaopatrzony w dwa zaostrzone bolce 7 i ruchomą blokadę do sprężyny 8, oraz z ustnika 12, który połączony jest z obudową 1, płytką 3 i pokrywą 11 poprzez trzpień obrotowy 10 w celu umożliwienia otwierania lub zamykania, jak również ma otwory na powietrze 13 do regulacji oporu przepływu.

Gdy proszki do inhalacji według wynalazku umieszcza się w kapsułkach (inhalatory) do opisanego powyżej korzystnego zastosowania, to w każdej kapsułce powinno się umieścić od 1 do 30 mg, korzystnie od 3 do 20 mg, dokładniej od 5 do 10 mg proszku do inhalacji. Według wynalazku, kapsułki te zawierają, razem lub oddzielnie, związek 1 lub 1' i 2 w dawkach uprzednio wymienionych, dla każdej dawki pojedynczej.

PL 211 227 B1

B) Aerozole wziewne wypychane na zewnątrz za pośrednictwem propelenta zawierające kombinacje substancji czynnych 1 i 2:

Aerozole wziewne zawierające gaz nośnikowy według wynalazku mogą zawierać substancje 1 i 2 rozpuszczone w gazie nośnikowym lub występujące w postaci rozproszonej. Związki 1 i 2 mogą występować w oddzielnych preparatach lub w jednym preparacie, w którym oba związki 1 i 2 są rozpuszczone, rozproszone lub tylko jeden składnik się rozpuszcza a inny ulega rozproszeniu. Gazy nośnikowe, które można stosować w celu przygotowania aerozoli wziewnych według wynalazku są znane w dziedzinie. Odpowiednie gazy nośnikowe wybiera się spośród takich jak węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan i fluorowcowęglowodory, takie jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wymienione powyżej gazy nośnikowe można stosować same lub w mieszaninach. Szczególnie korzystnymi gazami nośnikowymi są fluorowcowane pochodne alkanów, wybrane spośród takich jak, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan) i TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) i ich mieszaniny, spośród których korzystne są gazy nośnikowe TG134a, TG227 i ich mieszaniny.

Aerozole wziewne wypychane na zewnątrz za pośrednictwem gazu nośnikowego według wynalazku mogą zawierać także inne składniki, takie jak współrozpuszczalniki, środki stabilizujące, surfaktanty, antyutleniacze, lubrikanty, środki konserwujące i środki doprowadzające do właściwego pH. Wszystkie te składniki są znane w dziedzinie.

Zawierające gaz nośnikowy aerozole wziewne według wynalazku mogą zawierać do 5% wagowych substancji czynnej 1 i/lub 2. Aerozole według wynalazku zawierają np. 0, 002 do 5% wagowych, 0,01 do 3% wagowych, 0,015 do 2% wagowych, 0,1 do 2% wagowych, 0,5 do 2% wagowych lub 0,5 do 1% wagowego substancji czynnej 1 i/lub 2.

Jeśli substancje czynne 1 i/lub 2 występują w postaci rozproszonej, wówczas średni wymiar cząstek substancji czynnej korzystnie wynosi do 10 μm, korzystnie od 0,1 do 6 μm, korzystniej od 1 do 5 μm.

Wymienione powyżej, wypychane na zewnątrz za pośrednictwem gazu nośnikowego aerozole wziewne według wynalazku można podawać stosując inhalatory znane w dziedzinie (MDI = inhalatory podające odmierzoną dawkę). Zgodnie z tym, według innego aspektu, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne w postaci aerozoli wypychanych na zewnątrz za pośrednictwem gazu nośnikowego, jak to wcześniej opisano, w zestawie z jednym lub więcej inhalatorami odpowiednimi do podawania tych aerozoli. Ponadto, przedmiotem wynalazku są inhalatory, charakteryzujące się tym, że zawierają opisane powyżej aerozole zawierające gaz nośnikowy według wynalazku. Zgodnie z wynalazkiem stosowane są także zasobniki, które zaopatrzone są w odpowiedni zawór i które można stosować w odpowiednim inhalatorze i zawierające jeden spośród wymienionych powyżej aerozoli wziewnych zawierających gaz nośnikowy według wynalazku. Odpowiednie zasobniki i metody napełniania tych zasobników wziewnymi aerozolami zawierającymi gaz nośnikowy są znane w dziedzinie.

C) Nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji zawierające kombinacje substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku:

Nie zawierające propelenta roztwory i zawiesiny do inhalacji według wynalazku zawierają np. wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe rozpuszczalniki, ewentualnie rozpuszczalniki etanolowe mieszane z rozpuszczalnikami wodnymi. Jeśli stosuje się mieszaniny rozpuszczalników wodno/etanolowych wówczas względny stosunek etanolu w porównaniu z wodą nie jest ograniczony lecz maksymalnie wynosi do 70 procent objętościowych, dokładniej do 60 procent objętościowych i najkorzystniej do 30 procent objętościowych. Pozostałą część objętości stanowi woda. Wartość pH roztworów lub zawiesin zawierających związek 1 i 2, oddzielnie lub razem, reguluje się na od 2 do 7, korzystnie 2 do 5, z zastosowaniem odpowiednich kwasów. Wartość pH można regulować stosując kwasy wybrane spośród kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przykłady odpowiednich kwasów nieorganicznych obejmują kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykłady szczególnie odpowiednich kwasów organicznych obejmują kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy itp. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy. Możliwe jest także zastosowanie kwasów, które już utworzyły sól addycyjną kwasu z jedną spośród substancji czynnych. Spośród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Jeśli to pożądane, można stosować mieszaniny powyższych kwasów, szczególnie w przypadku kwasów, które mają inne właściwości oprócz zakwaszających, np. działają jako środki smakowe, antyutleniacze lub środki kom8

PL 211 227 B1 pleksujące np. takie jak kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Według wynalazku, szczególnie korzystne do uregulowania pH jest zastosowanie kwasu chlorowodorowego.

Według wynalazku, do preparatu nie trzeba dodawać kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej spośród jego znanych soli, soli sodowej kwasu wersenowego, jako środka stabilizującego lub środka kompleksującego, W innych rozwiązaniach może występować ten związek lub te związki. Według innych korzystnych rozwiązań, zawartość soli sodowej kwasu wersenowego wynosi poniżej 100 mg/100 ml, korzystnie poniżej 50 mg/100 ml, korzystniej poniżej 20 mg/100 ml. Na ogół, korzystne są roztwory do inhalacji, w których zawartość soli sodowej kwasu wersenowego wynosi od 0 do 10 mg/100 ml.

Do nie zawierających propelenta roztworów do inhalacji według wynalazku można dodawać współrozpuszczalniki i/lub inne rozczynniki. Korzystnymi współrozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne np. alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole szczególnie glikol propylenowy, glikol poli(oksy)etylenowy, glikol poli(oksy)propylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole poli(oksy)etylenowe i estry kwasu tłuszczowego i glikolu poli(oksy)etylenowego. W tym kontekście, terminy rozczynniki i dodatki, oznaczają dowolną farmakologicznie dopuszczalną substancję, która nie jest substancją czynną, lecz którą można komponować z substancją lub substancjami czynnymi w fizjologicznie odpowiednim rozpuszczalniku w celu polepszenia właściwości jakościowych preparatu substancji czynnej. Korzystnie, substancje te nie mają działania farmakologicznego lub, w połączeniu z pożądanym lekiem, nie mają istotnego lub co najmniej żadnego niepożądanego działania farmakologicznego. Rozczynniki i substancje pomocnicze obejmują np. surfaktanty, takie jak lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitolu, takie jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne środki stabilizujące, środki kompleksujące, antyutleniacze i/lub środki konserwujące, które zagwarantują lub przedłużą dopuszczalny okres przechowywania gotowego preparatu farmaceutycznego, środki smakowe, witaminy i/lub inne substancje pomocnicze znane w dziedzinie. Substancje pomocnicze obejmują także, jako środki zapewniające izotoniczność, farmakologicznie dopuszczalne sole takie jak chlorek sodu.

Korzystne rozczynniki obejmują antyutleniacze, takie jak np. kwas askorbinowy, pod warunkiem, że nie został już użyty do uregulowania pH, witaminę A, witaminę E, tokoferole oraz podobne witaminy i prowitaminy występujące w ludzkim organizmie.

Środki konserwujące można stosować w celu zabezpieczania preparatu przed zanieczyszczeniem patogenami. Odpowiednimi środkami konserwującymi są znane w dziedzinie, szczególnie chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy lub kwas benzoesowy lub benzoesany takie jak benzoesan sodu, w stężeniu znanym w dziedzinie. Wymienione powyżej środki konserwujące występują korzystnie w stężeniu do 50 mg/100 ml, korzystniej pomiędzy 5 i 20 mg/100 ml.

Korzystne preparaty zawierają, oprócz wody jako rozpuszczalnika i kombinacji substancji czynnych 1 i 2, jedynie chlorek benzalkoniowy i sól sodową kwasu wersenowego. W innym korzystnym rozwiązaniu nie występuje sól sodowa kwasu wersenowego,

Nie zawierające propelenta roztwory do inhalacji według wynalazku podaje się w szczególności stosując inhalatory takiego typu, które może rozpylić małą ilość płynnego preparatu w terapeutycznej dawce w ciągu kilku sekund dając aerozol odpowiedni do terapeutycznej inhalacji. Według wynalazku, korzystnymi inhalatorami są te, przy zastosowaniu których, korzystnie w jednej operacji można rozpylić poniżej 100 μ|, korzystnie poniżej 50 μ|, korzystniej pomiędzy 20 i 30 μΐ roztworu substancji czynnej uzyskując aerozol o średnim wymiarze cząstek poniżej 20 μm, korzystnie poniżej 10 μm, w taki sposób, że pochłonięta część aerozo|u odpowiada i|ości terapeutycznie skutecznej.

Urządzenie tego typu do dostarczania odmierzonej i|ości płynnej kompozycji farmaceutycznej do inha|acji bez prope|enta ujawniono np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/14468 jak również w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12687 (porównaj w szczegó|ności fig. 6a i 6b). Nebu|izatory (urządzenia) tam ujawnione znane są pod nazwą Respimat®.

Nebu|izator ten (Respimat®) można korzystnie stosować do wytworzenia aerozo|i wziewnych według wyna|azku, zawierających kombinację substancji czynnych 1 i 2. Ze wzg|ędu na jego cy|indryczny kształt i poręczne wymiary, długość poniżej 9 do 15 cm i szerokość 2 do 4 cm, pacjent może nosić to urządzenie cały czas ze sobą. Nebu|izator rozpy|a okreś|oną objętość preparatu farmaceutycznego przez małe dysze z wykorzystaniem dużego ciśnienia tak, aby wytworzyć wziewne aerozo|e.

Korzystny atomizator w istocie składa się z górnej części obudowy, obudowy pompy, dyszy, mechanizmu zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika, charakteryzując się tym, że w jego skład wchodzi

PL 211 227 B1 obudowa pompy, którą chroni górna część obudowy i która zawiera na jednym końcu korpus dyszy z dyszą lub układ dysz, wydrążony tłok z zaworem, kryza blokująca przesuw, która chroni wydrążony tłok i która znajduje się w górnej części obudowy, mechanizm zamykający umieszczony w górnej części obudowy, obudowa sprężyny wraz ze sprężyną, która jest umieszczona w górnej części obudowy za pomocą łożyska, dzięki czemu może się obracać, dolna część obudowy, która jest dopasowana do obudowy sprężyny w kierunku osiowym. Wydrążony tłok wraz z zaworem odpowiada urządzeniu ujawnionemu w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12687. Wchodzi on częściowo w obręb cylindra obudowy pompy i może się poruszać osiowo wewnątrz cylindra. Odwołania dotyczą w szczególności do fig. 1 do 4, szczególnie fig. 3, i stosownych części opisu. Wydrążony tłok z zaworem wywiera na płyn ciśnienie 5 do 60 Mpa (około 50 do 600 barów), korzystnie 10 do 60 Mpa (około 100 do 600 barów), odmierzona ilość roztworu substancji czynnej, przy swoim dużym ciśnieniu wydostaje się w chwili uruchomienia sprężyny. Korzystne są objętości 10 do 50 mikrolitrów, chociaż szczególnie korzystne są objętości 10 do 20 mikrolitrów, a szczególnie korzystna jest objętość 15 mikrolitrów na operację.

Zawór korzystnie umieszcza się na końcu wydrążonego tłoka zwróconego w stronę zaworu. Dysza umieszczona w korpusie dyszy jest korzystnie wytworzona mikrostrukturalnie, tj. z wykorzystaniem mikrotechnologii. Dysze mikrostrukturalne ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu WO94/07607; odniesienia dotyczą zawartości tego opisu, szczególnie fig. 1 i dodanego opisu. Korpus dyszy składa się z dwóch warstw szkła i/lub krzemu ściśle ze sobą połączonych, z których co najmniej jedna posiada jeden lub więcej kanałów mikrostrukturalnych, które łączą wlot dyszy z wylotem. Na wylocie dyszy mieści się co najmniej jedno okrągłe lub nie okrągłe ujście o głębokości 2 do 10 mikrometrów i szerokości 5 do 15 mikrometrów, korzystna głębokość 4,5 do 6,5 mikrometrów, podczas gdy długość wynosi korzystnie 7 do 9 mikrometrów.

W przypadku wielu ujść dyszy, korzystnie dwóch, kierunki wytrysku z dysz mogą być równoległ e względem siebie lub mogą być względem siebie nachylone w kierunku ujścia dyszy. W korpusie dyszy o co najmniej dwóch ujś ciach na koń cu wylotowym, kierunki wytrysku mogą być pod ką tem 20 do 160° względem siebie, korzystnie 60 do 150°, a najkorzystniej 80 do 100°. Ujścia dysz korzystnie rozmieszcza się w odległości 10 do 200 mikrometrów, korzystniej w odległości 10 do 100 mikrometrów, najkorzystniej od 30 do 70 mikrometrów. Najkorzystniejsza odległość wynosi 50 mikrometrów. Dlatego też, strumienie aerozolu połączą się w okolicy ujść dyszy.

Płynny preparat farmaceutyczny uderza korpus dyszy z ciśnieniem wlotowym do 60 Mpa (600 barów), korzystnie od 20 do 30 Mpa (200 do 300 barów) i przechodząc przez ujścia dyszy ulega rozpyleniu do postaci wziewnego aerozolu. Korzystne wymiary cząstki lub kropelki aerozolu wynoszą do 20 mikrometrów, korzystnie od 3 do 10 mikrometrów.

Mechanizm zamykający ma sprężynę, korzystnie cylindryczną spiralną sprężynę naciskową, jako kumulator energii mechanicznej. Sprężyna działa na kryzę blokującą ruch jako element uruchamiający, którego ruch zależy od pozycji elementu zamykającego. Przemieszczanie się kryzy blokującej przesuw ogranicza dokładnie górny i dolny ogranicznik. Sprężynę korzystnie przesuwa przekładnia zwiększająca moc, np. ślimakowa przekładnia zębata, na zasadzie zewnętrznego momentu obrotowego, który powstaje gdy górna część obudowy obraca się odwrotnie w stosunku do obudowy sprężyny znajdującej się w niższej części obudowy. W tym przypadku, górna część obudowy i kryza blokująca przesuw mają pojedynczą lub wielokrotną przekładnię z zębami w kształcie litery V.

Element zamykający wraz z zazębiającymi się powierzchniami zamykającymi rozlokowany jest pierścieniowo wokół kryzy blokującej przesuw. Zbudowany jest on np. z plastikowego lub metalowego pierścienia, którego cechą jest to, że ulega naturalnej promieniowej elastycznej deformacji. Pierścień jest ustawiony w płaszczyźnie pod odpowiednimi kątami w stosunku do osi atomizatora. Po przesunięciu sprężyny, powierzchnie zamykające elementu zamykającego przemieszczają się w kierunku toru kryzy blokującej przesuw i zapobiegają rozluźnieniu sprężyny. Element zamykający uruchamia się za pomocą przycisku. Przycisk uruchamiający jest połączony lub sprzężony z elementem zamykającym. W celu uruchomienia mechanizmu zamykającego, przycisk uruchamiający przesuwany jest równolegle do płaszczyzny pierścienia, korzystnie wewnątrz atomizatora; powoduje to, że ulegający deformacji pierścień deformuje się w płaszczyźnie pierścieniowej. Szczegóły konstrukcji mechanizmu zamykającego podano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/20590.

PL 211 227 B1

Dolna część obudowy przesuwana jest osiowo wobec obudowy sprężyny i przykrywa oprawę, element napędzający trzpień obrotowy i pojemnik na płyn.

Podczas uruchamiania atomizatora górna część obudowy obraca się względem dolnej części obudowy, dolna część obudowy pociąga za sobą obudowę sprężyny. Tym samym sprężyna ulega ściśnięciu i przesunięciu za pomocą ślimakowej przekładni zębatej i mechanizm zamykający włącza się automatycznie. Kąt obrotu stanowi korzystnie ułamek liczby całkowitej 360 stopni np. 180 stopni. Równocześnie z przesunięciem sprężyny, część blokująca przesuw w górnej części obudowy przesuwana jest wzdłuż o daną odległość, wydrążony tłok wewnątrz cylindra w obudowie pompy cofa się, w wyniku czego nieco p ł ynu ulega zassaniu z pojemnika i przechodzi do komory o podwyż szonym ciśnieniu z przodu dyszy.

Jeśli to pożądane, do atomizatora można wprowadzić jeden po drugim wiele wymiennych pojemników zawierających płyn do rozpylenia i stosować w kolejności. Pojemnik zawiera preparat wodnego aerozolu według wynalazku.

Proces rozpylania rozpoczyna się przez delikatne naciśnięcie przycisku uruchamiającego. W rezultacie otwiera się mechanizm zamykający drogę dla elementu blokującego przesuw. Przesunięta sprężyna przesuwa tłok do cylindra obudowy pompy. Płyn opuszcza dyszę atomizatora w postaci rozpylonej.

Dalsze szczegóły konstrukcji ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/12683 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 97/20590, na które się tu powoływano.

Elementy atomizatora (nebulizatora) wykonuje się z materiału, który jest odpowiedni do tego celu. Obudowa atomizatora i - jeśli umożliwia to sposób jego działania, również inne części korzystnie wykonywane są z tworzyw sztucznych, np. metodą formowania wtryskowego. Do celów leczniczych stosuje się materiały fizjologicznie bezpieczne.

Dołączone do tego zgłoszenia patentowego fig. 2a/b, które są identyczne z fig. 6a/b międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 97/12687, przedstawiają nebulizator (Respimat®), który korzystnie można stosować do inhalacji preparatów wodnych aerozoli według wynalazku.

Fig. 2a przedstawia przekrój podłużny przez atomizator ze ściśniętą sprężyną podczas gdy fig. 2b przedstawia przekrój podłużny przez atomizator z rozluźnioną sprężyną.

Górna część obudowy (51) obejmuje obudowę pompy (52) na końcu której umieszczony jest uchwyt (53) dyszy atomizatora. W uchwycie znajduje się korpus dyszy (54) i filtr (55). Wydrążony tłok (57) zamocowany w kryzie blokującej przesuw (56) mechanizmu zamykającego wchodzi częściowo do cylindra obudowy pompy. Na końcu wydrążonego tłoka znajduje się zawór (58). Wydrążony tłok jest uszczelniony za pomocą uszczelki (59). Wewnątrz górnej części obudowy znajduje się ogranicznik (60), o który opiera się kryza blokująca przesuw gdy sprężyna jest rozluźniona. Na kryzie blokującej przesuw znajduje się ogranicznik (61), o który opiera się kryza blokująca przesuw gdy sprężyna porusza się. Po przesunięciu sprężyny, element zamykający (62) przemieszcza się pomiędzy ogranicznikiem (61) a podporą (63) w górnej części obudowy. Przycisk uruchamiają cy (64) połączony jest z elementem zamykającym. Górna część obudowy zakończona jest ustnikiem (65) i zamknięta pokrywą ochronną (66), którą można na niej umieścić.

Obudowa sprężyny (67) wraz ze sprężyną naciskową (68) umieszczona jest w taki sposób, że może się obracać, na górnej części obudowy za pomocą zatrzasków (69) i łożyska. Dolna część obudowy (70) wciśnięta jest na obudowę sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny mieści się wymienny pojemnik (71) na płyn (72), który ma być rozpylony. Pojemnik zamknięty jest zatyczką (73), przez którą wydrążony tłok wchodzi do pojemnika i którego koniec zanurza się w płynie (dostarczanie roztworu substancji czynnej).

Trzpień obrotowy (74) mechanicznej blokady umieszczony jest w pokrywie obudowy sprężyny. Na końcu trzpienia obrotowego zwróconego w kierunku górnej części obudowy znajduje się wałek zębaty napędu (75), Prowadnik (76) mieści się na trzpieniu obrotowym.

Powyżej opisany nebulizator jest odpowiedni do rozpylania preparatów aerozolowych według wynalazku w celu wytworzenia aerozolu odpowiedniego do inhalacji.

Jeśli preparat według wynalazku rozpyla się z zastosowaniem opisanej powyżej metody (Respimat®) wówczas ilość dostarczona powinna odpowiadać ilości określonej z tolerancją nie więcej niż 25%, korzystnie 20% tej ilości w co najmniej 97%, korzystnie co najmniej 98% wszystkich operacji (podaniach) inhalatora. Korzystnie, dostarcza się pomiędzy 5 1 30 mg preparatu, najkorzystniej pomiędzy 5 i 20 mg preparatu, w sensie określonej masy w każdej operacji.

Preparat według wynalazku można jednakże rozpylić także za pomocą inhalatorów innych niż opisane powyżej, np. inhalatorów strumieniowych.

PL 211 227 B1

Zgodnie z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci opisanych powyżej nie zawierających propelenta roztworów lub zawiesin do inhalacji łącznie z urzą dzeniem odpowiednim do podawania tych preparatów, korzystnie łącznie z Respimat'em®. Korzystnie, przedmiotem wynalazku są nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji charakteryzujące się tym, że kombinacja substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku występuje łącznie z urządzeniem znanym pod nazwą Respimat®. Ponadto, zgodnie z wynalazkiem stosowane są wymienione powyżej urządzenia do inhalacji, korzystnie Respimat®, charakteryzujące się tym, że zawierają, opisane tu uprzednio, nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji według wynalazku.

Nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji według wynalazku mogą występować także w postaci koncentratów lub jałowych gotowych do zastosowania roztworów lub zawiesin do inhalacji, jak również wymienionych powyżej roztworów i zawiesin zaprojektowanych do stosowania w urządzeniu Respimat®. Preparaty gotowe do zastosowania można wytwarzać z koncentratów, np. dodając izotoniczne roztwory solanki. Jałowe preparaty gotowe do zastosowania można podawać stosując zasilane energią elektryczną wolnostojące lub przenośne rozpylacze, które wytwarzają aerozole wziewne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza zgodnie z zasadą Venturi'ego lub zgodnie z innymi metodami.

Zgodnie z tym, według innego aspektu, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne w postaci, opisanych uprzednio, nie zawierających propelenta roztworów lub zawiesin do inhalacji, które występują w formie koncentratów lub jałowych preparatów gotowych do zastosowania, łącznie z urządzeniem odpowiednim do podawania tych roztworów, charakteryzujące się tym, że urządzeniem tym jest zasilany energią elektryczną wolnostojący lub przenośny nebulizator, który wytwarza aerozole wziewne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza zgodnie z zasadą Venturi'ego lub innymi sposobami.

Poniższe przykłady służą do bardziej szczegółowego zilustrowania wynalazku bez ograniczania jego zakresu do poniższych, podanych przykładowo rozwiązań.

Na początek opisano sposób wytwarzania nie znanych w dziedzinie związków 1 stosowanych według wynalazku.

Wytwarzanie związków o wzorze 1:

1.a.: Chlorek kwasu 2,2-difenylopropionowego:

52,08 g (0,33 mola) chlorku oksalilu powoli dodano kroplami w temperaturze 20°C do zawiesiny 25,0 g (0,11 mola) kwasu 2,2-difenylopropionowego, 100 ml dichlorometanu i 4 kropli dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C i 0,5 godziny w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

1.b.: 2,2-difenylopropionian skopiny:

Pozostałość uzyskaną według etapu 1.a, rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i w temperaturze 40°C kroplami dodano roztwór 51,45 g (0,33 mola) skopiny w 200 ml dichlorometanu. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 24 godziny w temperaturze 40°C, po czym utworzony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz ekstrahowano stosując najpierw wodę a dalej wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Połączone fazy wodne zalkalizowano stosując wodny roztwór węglanu sodu, ekstrahowano z zastosowaniem dichlorometanu, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4, odparowano do suchej masy i z pozostałości wytrącono chlorowodorek. Produkt oczyszczono metodą krystalizacji z acetonitrylu.

Wydajność: 20,85 g (= 47% teoretycznej)

DC: wartość Rf: 0,24 (eluant: sec-butanol/kwas mrówkowy/woda 75:15:10); temperatura topnienia: 203-204°C.

1.c: Metylobromek 2,2-difenylopropionianu skopiny:

11,98 g (0,033 mol) związku otrzymanego według etapu 1.b. 210 ml acetonitrylu, 70 ml dichlorometanu i 20,16 g (0,1 mola) 46,92% bromometanu w acetonitrylu połączono w temperaturze 20°C i pozostawiono do odstania na 3 dni. Roztwór odparowano do suchej masy i pozostałość krystalizowano z izopropanolu.

Wydajność: 11,34 g (= 75% teoretycznej); temperatura topnienia: 208-209°C. C24H28NO3xBr (458,4);

Analiza elementarna: obliczono: C-(62,89), H-(6,16), N-(3,06); znaleziono: C-(62,85), H-(6,12), N-(3,07).

PL 211 227 B1

So|e 1, w których X^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, inny niż bromek, można otrzymać sposobem podobnym do przedstawionego w etapie 1.3.

Poniższe przykłady preparatów, które można otrzymać sposobami ana|ogicznymi do metod znanych w dziedzinie, służą do dokładniejszej i|ustracji wyna|azku, bez ograniczenia do zawartości tych przykładów.

Przykłady preparatów

A) Proszki do inha|acji:

1)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	100
budezonid	200
laktoza	4700
Ogółem	5000

2)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	100
propionian flutykazonu	125
laktoza	4775
Ogółem	5000

3)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	100
furanokarboksylan mometazonu X H2O	250
laktoza	4650
Ogółem	5000

4)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	100
cyklezonid	250
laktoza	4650
Ogółem	5000

5)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	50
budezonid	125
laktoza	4825
Ogółem	5000

6)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	50
propionian flutykazonu	200
laktoza	4750
Ogółem	5000

PL 211 227 B1

7)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	75
furanokarboksylan mometazonu X H2O	250
laktoza	4675
Ogółem	5000

8)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	75
cyklezonid	250
laktoza	4675
Ogółem	5000

9)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	100
ST-126	250
laktoza	4650
Ogółem	5000

10)

Składniki	pg na kapsułkę
1'-bromek	50
ST-126	125
laktoza	4825
Ogółem	5000

B) Zawierające propelent aerozole do inhalacji: 1) Aerozol zawiesiny:

Składniki	% wag owy
1'-bromek	0,020
budezonid	0,4
lecytyna sojowa	0,2
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

2) Aerozol zawiesiny:

Składniki	% wag owy
1'-bromek	0,020
propionian flutykazonu	0,3
mirystynian izopropylu	0,1
TG227	do 100

3) Aerozol zawiesiny:

Składniki	% wagowy
1'-bromek	0,020
furanokarboksylan mometazonu X H2O	0,6
mirystynian izopropylu	0,1
TG227	do 100

PL 211 227 B1

4) Aerozol zawiesiny:

Składniki	% wag owy
1'-bromek	0,020
cyklezonid	0,4
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

5) Aerozol roztworu:

Składniki	% wag owy
1'-bromek	0,039
budezonid	0,4
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

6) Aerozol roztworu:

Składniki	% wag owy
1'-bromek	0,039
propionian flutykazonu	0,3
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

7) Aerozol roztworu:

Składniki	% wagowy
1'-bromek	0,039
furanokarboksylan mometazonu X H2O	0,6
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

8) Aerozol roztworu:

Składniki	% wagowy
1'-bromek	0,039
cyklezonid	0,4
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

9) Aerozol roztworu:

Składniki	% wagowy
1'-bromek	0,039
ST-126	0,6
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

PL 211 227 B1

10) Aerozol roztworu:

Składniki	% wagowy
1'-bromek	0,039
ST-126	0,4
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG134a:TG227 = 2:3	do 100

Zastrzeżenia patentowe

Claims (19)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid, znamienna tym, że zawiera jeden lub więcej, korzystnie jeden steroid określony steroidem 2, razem z jednym lub więcej, korzystnie jednym antycholinergikiem 1, którym jest sól o wzorze 1 w którym

X^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i p-toluenosulfonian, zaś steroidem 2 jest steroid wybrany z grupy obejmującej flunizolid, beklometazon, triamcynolon, budezonid, flutykazon, mometazon, cyklezonid, rofleponid, lub deksametazon, ewentualnie w formie diastereomerów, mieszanin diastereomerów, lub w formie racematów, ewentualnie w formie solwatów lub hydratów, i ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że antycholinergik 1 i steroid 2, występują razem w pojedynczym preparacie lub w dwóch oddzielnych preparatach.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że steroidami 2 są budezonid, flutykazon, mometazon, lub cyklezonid.

4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że stosunki wagowe związku 1'

PL 211 227 B1 do steroidu 2 mieszczą się w zakresie od 1:250 do 250:1, korzystnie od 1:150 do 150:1.

5. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że występuje w postaci preparatu odpowiedniego do inhalacji.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że preparat jest w postaci wybranej spośród takich jak proszki do inhalacji, aerozole zawierające propelent i podawane w odmierzonych dawkach, oraz nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny do inhalacji.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że proszek do inhalacji zawiera związek 1 i steroid 2 w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi rozczynnikami, wybranymi spośród takich jak monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole, lub mieszaniny tych rozczynników.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że rozczynnik ma maksymalny średni wymiar cząstek do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 um.

9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że proszek do inhalacji zawiera jako jedyne składniki związek 1 i steroid 2.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że jest w postaci zawierającego propelent wziewnego aerozolu, który zawiera związek 1 i steroid 2 w formie rozpuszczonej lub rozproszonej.

11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawierający propelent wziewny aerozol zawiera, jako gaz nośnikowy, węglowodory takie jak n-propan, n-butan, lub izobutan, lub fluorowcowęglowodory takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu.

12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że gazem nośnikowym jest trichlorofluorometan (gaz TG11), dichlorodifluorometan (gaz TG12), tetrafluoroetan (gaz TG134a), heptafluoropropan (gaz TG227), lub ich mieszaniny, korzystnie tetrafluoroetan (TG134a), heptafluoropropan (TG227), lub ich mieszanina.

13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, albo 11 albo 12, znamienna tym, że może zawierać do 5% wagowych substancji czynnej, związku 1 i/lub steroidu 2.

14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że występuje w postaci nie zawierającego propelenta roztworu do inhalacji, który jako rozpuszczalnik zawiera wodę, etanol, lub mieszaninę wody i etanolu.

15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że ewentualnie zawiera inne współrozpuszczalniki i/lub rozczynniki.

16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że jako współrozpuszczalniki zawiera składniki, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, takie jak alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol poli(oksy)etylenowy, glikol poli(oksy)propylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole poli(oksy)etylenowe, oraz estry kwasu tłuszczowego i glikolu poli(oksy)etylenowego.

17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15 albo 16, znamienna tym, że jako rozczynniki zawiera surfaktanty, środki stabilizujące, środki kompleksujące, antyutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe i/lub witaminy.

18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera jako środki kompleksujące kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, korzystnie sól sodową kwasu wersenowego.

19. Zastosowanie kompozycji określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 - 18, do wytwarzania leku do leczenia stanów zapalnych i/lub obturacyjnych dolegliwości układu oddechowego, szczególnie astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).