PL212070B1

PL212070B1 - Kompozycje farmaceutyczne do inhalacji zawierające lek antycholinergiczny i kortykosteroid i ich zastosowanie

Info

Publication number: PL212070B1
Application number: PL375233A
Authority: PL
Inventors: Michel Pairet; Christopher John Montague Meade; Michael Paul Pieper
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-08-17
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2012-08-31
Also published as: BR0313526A; RU2332217C2; EP1785136A2; ATE366574T1; DK1530471T3; CY1107742T1; MXPA05001823A; IL166891A; KR20050051644A; AU2003255289A1; ZA200500019B; CA2495454C; PL375233A1; NZ538834A; CN1688308A; RU2005107475A; ES2290549T3; DE50307659D1; AU2003255289B2; EP1530471A1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do inhalacji, opartych na lekach antycholinergicznych i kortykosteroidach, oraz zastosowanie tych kompozycji w leczeniu chorób układu oddechowego.

Zaskakujący, niespodziewanie korzystny efekt terapeutyczny, w szczególności efekt synergistyczny można obserwować w leczeniu zapalnych lub obturacyjnych chorób układu oddechowego, jeśli nowy lek antycholinergiczny stosuje się z jednym lub więcej kortykosteroidami oraz jednym lub więcej betamimetykami. W świetle tego synergistycznego efektu, kombinacje farmaceutyczne według wynalazku można stosować w mniejszych dawkach, niż w przypadku stosowania pojedynczych związków w monoterapii w zwykły sposób. Zmniejsza to niepożądane skutki uboczne, jakie mogą występować kiedy podaje się, na przykład, kortykosteroidy i betamimetyki.

Wspomniany powyżej efekt można obserwować zarówno kiedy trzy substancje aktywne podaje się jednocześnie w pojedynczym preparacie substancji aktywnej, jak i kiedy podaje się je kolejno w oddzielnych preparatach. Zgodnie z wynalazkiem, korzystne jest podawanie skł adników substancji aktywnej jednocześnie w jednym preparacie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się korzystnie przez inhalację według wynalazku.

Kompozycje farmaceutyczne do inhalacji, zawierające lek antycholinergiczny i kortykosteroid jako substancje aktywne, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, charakteryzują się tym, że jako substancje aktywne zawierają co najmniej jeden lek antycholinergiczny 1 o wzorze 1

w którym

X^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfonianu, co najmniej jeden kortykosteroid 2 wybrany z grupy składającej się z flunizolidu, beklometazonu, triamcinolonu, budesonidu, flutikazonu, mometazonu, ciklesonidu, rofleponidu, i deksametazonu, i co najmniej jeden betamimetyk 3, wybrany z grupy skł adają cej się z bambuterolu, bitolterolu, karbuterolu, klenbuterolu, fenoterolu, formoterolu, heksoprenaliny, ibuterolu, pirbuterolu, prokaterolu, reproterolu, salmeterolu, sulfonterolu, terbutaliny, tolubuterolu,

4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo}etylo]amino}etylo]-2(3H)-benzotiazolonu,

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-(4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butyloamino}etanolu,

5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)-onu,

PL 212 070 B1

1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-2-tert.-butyloamino)etanolu, i

1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(tert.-butyloamino)etanolu, ewentualnie w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów, lub w postaci ich racematów, ewentualnie w postaci solwatów lub wodzianów.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy substancje aktywne 1, 2 i 3 występują albo razem w jednym preparacie, albo w dwóch lub trzech oddzielnych preparatach.

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku najkorzystniej jest, gdy substancja 1 wybrana jest z grupy soli, w których X^~ jest anionem o ładunku ujemnym wybranym z grupy składającej się z chlorku, bromku, 4-toluenosulfonianu i metanosulfonianu, korzystnie bromku, a substancja 3 jest wybrana spośród formoterolu, salmeterolu,

4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo}etylo]-amino}etylo]-2(3H)-benzotiazolonu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-bezoksazyn-8-ylo]-2-[3(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu i

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2metylo-2-butyloamino}etanolu.

Dla kompozycji według wynalazku korzystnie jest, gdy stosunki wagowe substancji 1 do substancji 2 w pozostają w zakresie od 1:250 do 250:1, bardziej korzystnie w zakresie od 1:150 do 150:1, natomiast korzystne stosunki wagowe substancji 1 do substancji 3 w kompozycji są w zakresie 1:300 do 30:1, bardziej korzystnie od 1:230 do 20:1. Pojedyncza podawana porcja kompozycji farmaceutycznej według wynalazku odpowiada dawce kombinacji substancji aktywnych 1, 2 i 3 wynoszącej od 1 do 10000 μg, korzystnie od 10 do 2000 μg.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie ma postać preparatu odpowiedniego do inhalacji. Korzystnie, gdy preparat ten jest wybrany spośród proszków inhalacyjnych, które zawierają propelenty dozowanych aerozoli, i które nie zawierają propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych.

Korzystnie, gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest proszkiem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1, 2 i 3 w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami wybranymi spośród monosacharydów, disacharydów, oligo- i polisacharydów, polialkoholi, soli, lub mieszanin tych zarobek. Korzystnie, gdy zaróbka ma maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie stanowi proszek inhalacyjny, który jako składniki zawiera tylko substancje aktywne 1, 2 i 3.

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystne jest, gdy stanowi ją aerozol inhalacyjny zawierający propelenty, który zawiera substancje aktywne 1, 2 i 3 w postaci rozpuszczonej lub rozproszonej. Jako gaz propelenta, aerozol inhalacyjny, zawiera węglowodory takie jak n-propan, n-butan lub izobutan bądź fluorowcowęglowodory, takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Najkorzystniej, gdy gazem propelenta jest gaz TG134a, TG227 lub mieszaniny tych gazów.

Dla kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu inhalacyjnego korzystnie jest, gdy zawiera ona jeden lub więcej innych składników wybranych spośród ko-rozpuszczalników, stabilizatorów, środków powierzchniowo czynnych, czynników przeciwutleniających, środków poślizgowych oraz środków do nastawiania pH. Korzystnie, może ona wtedy zawierać do 5% wagowych substancji aktywnej 1, 2 i/lub 3.

Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób układu oddechowego, najkorzystniej gdy stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.

Sole o wzorze 1 znane są z międzynarodowego zgłoszenia patentowego numer WO 02/32899. Wszelkie odniesienia do soli o 1 obejmują odniesienia do ich dowolnych wodzianów i solwatów, jakie można otrzymać.

PL 212 070 B1

W zakresie niniejszego wynalazku, wyraź ne odniesienie do farmakologicznie aktywnego kationu o wzorze:

można rozpoznać przez zastosowania oznaczenia 1'. Wszelkie odniesienia do związków 1, oczywiście obejmują odniesienia do kationu 1'.

W niektórych przypadkach, w zakresie niniejszego wynalazku, zamiast słowa kortykosteroidy 2, można stosować samo określenie steroidy 2.

Wszelkie odniesienia do steroidów 2 w zakresie niniejszego wynalazku obejmują odniesienia do soli lub pochodnych 2', które można tworzyć ze steroidów. Przykłady możliwych soli lub pochodnych 2' obejmują: sole sodowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodoworofosforany, palmityniany, piwalany lub furoniany. W niektórych przypadkach związki o wzorze 2 mogą również występować w postaci ich wodzianów.

Sole salmeterolu lub sole formoterolu stosuje się korzystnie jako długo działające betamimetyki 3 według wynalazku. Jakiekolwiek odniesienia do terminu betamimetyki 3, obejmują również odniesienia do odpowiednich enancjomerów lub ich mieszanin. Na przykład, jakiekolwiek odniesienia do korzystnych związków 3 wynalazku, soli salmeterolu i formoterolu, obejmują również odpowiednie sole enancjomeryczne R-salmeterolu, S-salmeterolu, R,R-formoterolu, S,S-formoterolu, R,S-formoterolu, S,R-formoterolu i ich mieszaniny, przy czym sole enancjomeryczne R-salmeterolu i R,R-formoterolu są szczególnie ważne. Związki 3 mogą również występować, w postaci wodzianów i solwatów.

W zakresie niniejszego wynalazku jakiekolwiek odniesienia do zwią zków 3, powinno się traktować jako odniesienia do ich fizjologicznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych. Przez fizjologicznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne betamimetyków 3 rozumie się, według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wybiera się spośród soli kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu 1-hydroksy-2-naftalenokarbosylowego lub kwasu maleinowego. Jeśli jest to pożądane, do przygotowywania soli 3 można również stosować mieszaniny wyżej wymienionych kwasów.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystne są sole betamimetyków 3 wybrane spośród chlorowodorków, bromowodorków, siarczanów, fosforanów, fumaranów, metanosulfonianów i ksynafonianów. W przypadku salmeterolu, szczególnie korzystne są sole 3 wybrane spośród tych soli, które wykazują rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,1 mg/ml lub mniejszą, korzystnie 0,005 mg/ml lub mniejszą, a najkorzystniej 0,04 mg/ml lub mniejszą. W tym kontekś cie, za szczególnie korzystne sole salmeterolu uważa się ksynafonian, 4-fenylocynamonian oraz diflunisal. Szczególnie korzystne sole 3 salmeterolu wykazują rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,035 mg/ml lub mniejszą, takie jak, na przykład, 4-fenylocynamonian lub diflunisal.

Szczególnie korzystne, w przypadku formoterolu, sole 3 wybiera się z chlorowodorku, siarczanu i fumaranu, z których szczególnie korzystne są chlorowodorek i fumaran. Wyjątkowo ważny według wynalazku jest fumaran formoterolu.

Jeśli w zakresie niniejszego wynalazku, występuje odniesienie do betamimetyków, które nie są w postaci soli, wskazuje się to przez odniesienie do związków 3'. Na przykład, korzystne betamimetyki 3', które nie są w postaci soli obejmują wolną zasadę formoterolu lub salmeterolu, podczas gdy szczególnie korzystnymi związkami 3 według wynalazku są ksynafonian salmeterolu, 4-fenylocynamonian salmeterolu lub fumaran formoterolu.

PL 212 070 B1

W zakresie niniejszego wynalazku, betamimetyki 3 moż na ewentualnie okreś lać również jako sympatomimetyki lub agoniści beta-2 (agoniści β2). Wszystkie te terminy, dla celów niniejszego wynalazku, należy traktować jako wzajemnie wymienne.

Kombinacje farmaceutyczne 1, 2 i 3 według wynalazku podaje się korzystnie przez inhalację. Odpowiednie proszki inhalacyjne upakowane do odpowiednich kapsułek (inhaletek) można podawać stosując odpowiednie inhalatory proszkowe.

Zgodnie z tym, w jednym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która zawiera kombinację 1, 2 i 3.

W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która zawiera jedną lub więcej soli 1, jeden lub więcej związków 2 i jeden lub więcej związków 3, ewentualnie w postaci solwatów lub wodzianów. Substancje aktywne mogą być połączone w jednym preparacie lub zawarte w dwóch lub trzech oddzielnych preparatach. Korzystne według wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, które zawierają substancje aktywne 1, 2 i 3 w jednym preparacie.

W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która zawiera w dodatku do terapeutycznie skutecznych iloś ci 1, 2 i 3, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, które nie zawiera ż adnej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki w dodatku do terapeutycznie skutecznych ilości 1, 2 i 3.

Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania 1, 2 i 3 do przygotowywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczne ilości 1, 2 i 3 do leczenia zapalnych i/lub obturacyjnych chorób układu oddechowego, zwłaszcza astmy i/lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), przez jednoczesne bądź kolejne podawanie. Ponadto, kombinacje farmaceutyczne według wynalazku można stosować do przygotowywania leku do leczenia mukowiscydozy lub alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych (płuca farmera), na przykład, przez jednoczesne lub kolejne podawanie. Kombinacji substancji aktywnych według wynalazku nie będzie się stosować jedynie, jeśli leczenie jednym z farmaceutycznie aktywnych składników jest przeciwwskazane.

Niniejszy wynalazek dotyczy również jednoczesnego lub kolejnego stosowania terapeutycznie skutecznych dawek kombinacji powyższych kompozycji farmaceutycznych 1, 2 i 3 do leczenia zapalnych i/lub obturacyjnych chorób układu oddechowego, zwłaszcza astmy i/lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), pod warunkiem, że leczenie steroidami lub betamimetykami nie jest przeciwwskazane z terapeutycznego punktu widzenia, przez jednoczesne bądź kolejne podawanie. Wynalazek dotyczy dalej jednoczesnego lub kolejnego stosowania terapeutycznie skutecznych dawek kombinacji powyższych kompozycji farmaceutycznych 1, 2 i 3 do leczenia mukowiscydozy lub alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych (płuca farmera).

W kombinacjach substancji aktywnych 1, 2 i 3 według wynalazku, składniki 1, 2 i 3 mogą występować w postaci ich enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub w postaci racematów. Na przykład, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zwierają substancje aktywne 1, 2 i 3 według wynalazku w takich ilościach, że pojedyncze podanie odpowiada dawce kombinacji substancji aktywnych 1,2 i 3 od 1 do 10000 μg, korzystnie od 10 do 2000 μg.

Proporcje w jakich substancje aktywne 1, 2 i 3 można stosować w kombinacjach substancji aktywnych według wynalazku są różne. Substancje aktywne 1, 2 i 3 mogą, ewentualnie, występować w postaci ich solwatów lub wodzianów. W zależności od wyboru związków 1, 2 i 3, stosunki wagowe jakie można wykorzystywać w zakresie niniejszego wynalazku różnią się zależnie od różnych mas cząsteczkowych różnych związków i ich różnej siły. Jako zasada, kombinacje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać związki 1' i 2 w stosunkach wagowych pozostających w zakresie od 1:250 do 250:1, korzystnie od 1:150 do 150:1. W szczególnie korzystnych kombinacjach farmaceutycznych, które zawierają w dodatku do 1' związek wybrany spośród budesonidu, flutikazanu, mometazonu i ciklesonidu jako steroid 2, stosunki wagowe 1' do 2 pozostają najkorzystniej w zakresie od około 1:40 do 40:1, korzystniej w zakresie od 1:30 do 30:1.

Na przykład, bez ograniczania przez to zakresu wynalazku, korzystne kombinacje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać kation 1' i jeden wyżej wymienionych korzystnych steroidów 2 w następujących proporcjach wagowych: 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zwierające kombinację 1 i 2 podaje się normalnie tak, że 1' i 2 są obecne razem w dawkach wynoszących od 5 do 5000 μg, korzystnie od 10 do 2000 μg, korzystniej od 15 do 1000 μg, jeszcze lepiej od 20 do 800 μg, korzystnie, według wynalazku,

PL 212 070 B1 od 30 do 700 μρ, korzystnie od 40 do 600 μg, korzystnie od 50 do 500 μg, korzystniej od 50 do 400 μg na pojedynczą dawkę. Na przykład, kombinacje 1 i 2 według wynalazku zawierają taką ilość 1' i steroidu 2, że całkowita dawka na pojedynczą dawkę wynosi około 35 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μρ, 75 μρ, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μq, 125 μg, 130 μg, 135 μρ, 140 μρ, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μρ, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μρ, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μρ, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg,

325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg,

385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg,

445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg,

505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg,

565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg lub podobnie. Dla każdego specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że sugerowanych dawek na pojedynczą dawkę wyszczególnionych powyżej nie należy uważać za ograniczone do wartości liczbowych aktualnie wymienionych. Wahania wynoszące około ± 2,5 μg, szczególnie w przedziale dziesiętnym, również wchodzą w zakres, co będzie oczywiste dla specjalisty. W tych zakresach dawek, substancje aktywne 1' i 2 mogą występować w stosunkach wagowych podanych powyżej.

Na przykład, nie ograniczając zakresu wynalazku do tego, kompozycje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać taką ilość kationu 1' i steroidu 2, że każda pojedyncza dawka zawiera 16,5 μg 1' i 25 μρ 2, 16,5 μρ 1' i 25 μg 2, 16,5 μg 1' i 50 μg 2, 16,5 μg 1' i 100 μg 2, 16,5 μg 1' i 150 μg 2, 16,5 μg 1' i 200 μρ 2, 16,5 μρ 1' i 250 μg 2, 33,0 μg 1' i 25 μg 2, 33,0 μg 1' i 50 μg 2, 33,0 μg 1' i 100 μg 2, 33,0 μg 1' i 150 μρ 2, 33,0 μρ 1' i 200 μg 2, 33,0 μg 1' i 250 μg 2, 49,5 μg 1' i 25 μg 2, 49,5 μg 1' i 50 μg 2, 49,5 μg 1' i 100 μρ 2, 49,5 μρ 1' i 150 μg 2, 49,5 μg 1' i 200 μg 2, 49,5 μg 1' i 250 μg 2, 82,6 μg 1' i 25 μg 2, 82,6 μg 1' i 50 pg 2, 82,6 μρ 1' i 100 μρ 2, 82,6 μg 1' i 150 μg 2, 82,6 μρ 1' i 200 μρ 2, 82,6 μρ 1' i 250 μρ 2, 165,1 μg 1' i 25 μρ 2, 165 μρ 1' i 50 μρ 2, 165,1 μρ 1' i 100 μρ 2, 165,1 μρ 1' i 150 μρ 2, 165,1 μρ 1' i 200 μρ 2, i 165,1 μρ 1' i 250 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 25 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 50 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 100 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 150 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 200 μρ 2, 206,4 μρ 1' i 250 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 25 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 50 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 100 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 150 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 200 μρ 2, 412,8 μρ 1' i 250 μρ 2.

Jeśli jako korzystną kombinację 1 i 2 wedłc^ wynalazku, stosuje się kombinację substancji, w której wykorzystuje się bromek jako sól 1 i, w której 2 oznacza korzystny steroid ujawniony wcześniej w niniejszym opisie, ilości substancji aktywnej 1' i 2 podawanych na pojedynczą dawkę wspomnianą przykładowo odpowiadają następującym ilościom 1 i 2 podawanym na pojedynczą dawkę: 20 μρ 1 i 25 μρ 2, 20 μρ 1 i 50 μρ 2, 20 μρ 1 i 100 μρ 2, 20 μρ 1 i 150 μρ 2, 20 μρ 1 i 200 μρ 2, 20 μρ 1 i 250 μρ 2, 40 μρ 1 i 25 μρ 2, 40 μρ 1 i 50 μρ 2, 40 μρ 1 i 100 μρ 2, 40 μρ 1 i 150 μρ 2, 40 μρ 1 i 200 μρ 2, 40 μρ 1 i 250 μρ 2, 60 μρ 1 i 25 μρ 2, 60 μρ 1 i 50 μρ 2, 60 μρ 1 i 100 μρ 2, 60 μρ 1 i 150 μρ 2, 60 μρ 1 i 200 μρ 2, 60 μρ 1 i 250 μρ 2, 100 μρ 1 i 25 μρ 2, 100 μρ 1 i 50 μρ 2, 100 μρ 1 i 100 μρ 2, 100 μρ 1 i 150 μρ 2, 100 μρ 1 i 200 μρ 2, 100 μρ 1 i 250 μρ 2, 200 μρ 1 i 25 μρ 2, 200 μρ 1 i 50 μρ 2,

200 μρ 1 i 100 μρ 2, 200 μρ 1 i 150 μρ 2, 200 μρ 1 i 200 μρ 2, 200 μρ 1 i 250 μρ 2, 250 μρ 1 i 25 μρ 2,

250 μρ 1 i 50 μρ 2, 250 μρ 1 i 100 μρ 2, 250 μρ 1 i 150 μρ 2, 250 μρ 1 i 200 μρ 2, 250 μρ 1 i 250 μρ 2,

500 μρ 1 i 25 μρ 2, 500 μρ 1 i 50 μρ 2, 500 μρ 1 i 100 μρ 2, 500 μρ 1 i 150 μρ 2, 500 μρ 1 i 200 μρ 2,

500 μρ 1 i 250 μρ 2.

Jednocześnie, stosunek 1 do 3 może wynosić od 1:300 do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1, korzystniej od 1:150 do 10:1, jeszcze korzystniej od 1:50 do 5:1, korzystniej od 1:35 do 2:1.

W przypadku formoterolu, na przykład, kombinacje substancji aktywnych wedłc^ wynalazku moρą zawierać 1' i 3' w stosunkach waρowych, na przykład, pozostających w zakresie od około 1:10 do 300:1, korzystnie od 1:5 do 200:1, korzystnie od 1:3 do 150:1, korzystniej od 1:2 do 100:1.

Na przykład, bez oρraniczania przez to zakresu wynalazku, korzystne kombinacje 1 i 3 wedłc^ wynalazku zawierają farmako^^^e aktywny kation 1' i formoterol 3' w następujących proporcjach waρowych: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4 :1, 5 :1, 6: 1, 7:1 , 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24 :1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64 :1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Kompozycje farmaceutyczne wedłi^ wynalazku zawierające kombinację 113 stosuje się normalnie tak, że farmako^^^e aktywny kation 1' i formoterol 3' są obecne razem w dawkach od 5

PL 212 070 B1 do 5000 pg, korzystnie od 10 do 2000 μg, korzystniej od 15 do 1000 μg, jeszcze korzystniej od 20 do 800 pg, korzystnie według wynalazku od 30 do 600 μg, korzystnie od 40 do 500 μg.

Na przykład, kombinacja 1 i 3 według wynalazku zawiera taką ilość kationu 1' i formoterol 3', że całkowita ilość na pojedynczą dawkę wynosi około 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg,

45 μ	g, 5	0 pg	, 55	pg,	60 pg, 65 pg	, 70	pg,	75 p	g, 8	0 pg,	85	pg, 90 p	g, 95 pg	, 100	pg,	105	pg,	110	pg,
115	pg,	120	pg,	125	pg,	130	pg,	135	pg,	140	pg,	145	pg,	150	pg,	155	pg,	160	pg,	165	pg,	170	pg,
175	pg,	180	pg,	185	pg,	190	pg,	195	pg,	200	pg,	205	pg,	210	pg,	215	pg,	220	pg,	225	pg,	230	pg,
235	pg,	240	pg,	245	pg,	250	pg,	255	pg,	260	pg,	265	pg,	270	pg,	275	pg,	280	pg,	285	pg,	290	pg,
295	pg,	300	pg,	305	pg,	310	pg,	315	pg,	320	pg,	325	pg,	330	pg,	335	pg,	340	pg,	345	pg,	350	pg,
355	pg,	360	pg,	365	pg,	370	pg,	375	pg,	380	pg,	385	pg,	390	pg,	395	pg,	400	pg,	405	pg,	410	pg,
415	pg,	420	pg,	425	pg,	430	pg,	435	pg,	440	pg,	445	pg,	450	pg,	455	pg,	460	pg,	465	pg,	470	pg,
475	pg,	480	pg,	485	pg,	490	pg,	495	pg,	500	pg,	505	pg,	510	pg,	515	pg,	520	pg,	525	pg,	530	pg,
535	pg,	540	pg,	545	pg,	550	pg,	555	pg,	560	pg,	565	pg,	570	pg,	575	pg,	580	pg,	585	pg,	590	pg,
595	pg,	600	pg	lub podo	bnie	. Dla każdeg	o sp	ecja	listy	w t	ej dz	iedz	inie	jest	oczy	wist	e, że su	gero	wa-

nych dawek na pojedynczą dawkę wyszczególnionych powyżej nie należy uważać za ograniczone do wartości liczbowych aktualnie wymienionych. Wahania wynoszące około ± 2,5 μg, szczególnie w przedziale dziesiętnym, również wchodzą w zakres, co będzie oczywiste dla specjalisty. W tych zakresach dawek, substancje aktywne 1' i 3' mogą występować w stosunkach wagowych podanych powyżej.

Na przykład, nie ograniczając zakresu wynalazku do tego, kombinacje 1 i 3 według wynalazku zawierają taką ilość kationu 1' i formoterolu 3 według wynalazku, że każda pojedyncza dawka zawiera, na przykład, 8,3 μg 1' i 2,5 μg 3', 8,3 μg 1' i 4,9 μg 3', 8,3 μg 1' i 9,8 μg 3', 8,3 μg 1' i 14,7 μg 3', 8,3 μg 1' i 19,6 pg 3', 8,3 pg 1' i 24,4 μg 3', 16,5 μg 1' i 2,5 μg 3', 16,5 μg 1' i 4,9 μg 3', 16,5 μg 1' i 9,8 μg 3',

16.5 pg 1' i 14,7 pg 3', 16,5 μg 1' i 19,6 μg 3', 16,5 μg 1' i 24,4 μg 3', 33,0 μg 1' i 2,5 μg 3', 33,0 μg 1' i 4,9 pg 3', 33,0 pg 1' i 9,8 μg 3', 33,0 μg 1' i 14,7 μg 3', 33,0 μg 1' i 19,6 μg 3', 33,0 μg 1' i 24,4 μg 3',

49.5 pg 1' i 2,5 pg 3', 49,5 μg 1' i 4,9 μg 3', 49,5 μg 1' i 9,8 μg 3', 49,5 μg 1' i 14,7 μg 3', 49,5 μg 1' i 19,6 pg 3', 49,5 μg 1' i 24,4 μg 3', 82,6 μg 1' i 2,5 μg 3', 82,6 μg 1' i 4,9 μg 3', 82,6 μg 1' i 9,8 μg 3',

82.6 pg 1' i 14,7 μg 3', 82,6 μg 1' i 19,6 μg 3', 82,6 μg 1' i 24,4 μg 3', 165,1 μg 1' i 2,5 μg 3', 165,1 μg 1' i 4,9 pg 3', 165,1 pg1' i 9,8 μg 3', 165,1 μg 1' i 14,7 μg 3', 165,1 μg 1' i 19,6 μg 3', 165,1 μg 1' i 24,4 μg 3',

206,4 pg 1' i 2,5 μg 3', 206,4 μg 1' i 4,9 μg 3', 206,4 μg 1' i 9,8 μg 3', 206,4 μg 1' i 14,7 μg 3', 206,4 μg 1' i 19,6 pg 3', 206,4 μg 1' i 24,4 μg 3', 412,8 μg 1' i 2,5 μg 3', 412,8 μg 1' i 4,9 μg 3', 412,8 μg 1' 19,8 μg 3', 412,8 pg 1' i 14,7 μg 3', 412,8 μg 1' i 19,6 μg 3', 412,8 μg 1' i 24,4 μg 3'.

Jeśli jako korzystną kombinację 1 i 3 według wynalazku stosuje się kombinację substancji aktywnych, w której 1 jest bromkiem, a 3 oznacza fumaran formoterolu, ilości substancji aktywnych 1' i 3 podawanych na pojedynczą dawkę wspomnianą przykładowo odpowiadają następującym ilościom 1 i 3 podawanym na pojedynczą dawkę: 10 μg 1 i 2,9 μg 3, 10 μg 1 i 5,7 μg 3, 10 μg 1 i 11,5 μg 3, 10 μg 1 i 17,2 pg 3, 10 pg 1 i 22,9 μg 3, 10 μg 1 i 28,5 μg 3, 20 μg 1 i 2,9 μg 3, 20 μg 1 i 5,7 μg 3, 20 μg 1 i 11,5 pg 3, 20 pg 1 i 17,2 μg 3, 20 μg 1 i 22,9 μg 3, 20 μg 1 i 28,5 μg 3, 40 μg 1 i 2,9 μg 3, 40 μg 1 i 5,7 pg 3, 40 pg 1 i 11,5 μg 3, 40 μg 1 i 17,2 μg 3, 40 μg 1 i 22,9 μg 3, 40 μg 1 i 28,5 μg 3, 60 μg 1 i 2,9 μg 2, 60 μg 1 i 5,7 μg 3, 60 μg 1 i 11,5 μg 3, 60 μg 1 i 17,2 μg 3, 60 μg 1 i 22,9 μg 3, 60 μg 1 i 28,5 pg 3, 100 μg 1 i 2,9 μg 3, 100 μg 1 i 5,7 μg 3, 100 μg 1 i 11,5 μg 3, 100 μg 1 i 17,2 μg 3, 100 μg 1 i 22,9 pg 3, 100 μg 1 i 28,5 μg 3, 200 μg 1 i 2,9 μg 3, 200 μg 1 i 5,7 μg 3, 200 μg 1 i 11,5 μg 3, 200 μg 1 i 17,2 pg 3, 200 μg 1 i 22,9 μg 3, 200 μg 1 i 28,5 μg 3, 250 μg 1 i 2,9 μg 3, 250 μg 1 i 5,7 μg 3, 250 μg 1 i 11,5 pg 3, 250 μg 1 i 17,2 μg 3, 250 μg1 i 22,9 μg 3, 250 μg 1 i 28,5 μg 3, 500 μg 1 i 2,9 μg 3, 500 μg 1 i 5,7 pg 3, 500 pg 1 i 11,5 μg 3, 500 μg 1 i 17,2 μg 3, 500 μg 1 i 22,9 μg 3, 500 μg 1 i 28,5 μg 3.

Jeśli jako korzystną kombinację 1 i 3 według wynalazku stosuje się kombinację substancji aktywnych, w której 3 oznacza fumaran formoterolu a solą 1 jest bromek, ilości substancji aktywnych 1' i 3' podawanych na pojedynczą dawkę wspomnianą przykładowo odpowiadają następującym ilościom 1 i 3 podawanym na pojedynczą dawkę: 10 μg 1 i 3 μg 3, 10 μg 1 i 6 μg 3, 10 μg 1 12 μg 3, 10 μg 1 i 18 pg 3, 10 pg 1 i 24 μg 3, 10 μg 1 i 30 μg 3, 20 μg 1 i 3 μg 3, 20 μg 1 i 6 μg 3, 20 μg 1 i 12 μg 3, 20 μg 1 i 18 pg 3, 20 pg 1 i 24 μg 3, 20 μg 1 i 30 μg 3, 40 μg 1 i 3 μg 3, 40 μg 1 i 6 μg 3, 40 μg 1 i 12 μg 3, 40 pg 1 i 18 pg 3, 40 μg 1 i 24 μg 3, 40 μg 1 i 30 μg 3, 60 μg 1 i 3 μg 3, 60 μg 1 i 6 μg 3, 60 μg 1 i 12 μg 3, 60 pg 1 i 18 pg 3, 60 μg 1 i 24 μg 3, 60 μg 1 30 μg 3, 100 μg 1 i 3 μg 3, 100 μg 1 i 6 μg 3, 100 μg 1 i 12 pg 3, 100 pg 1 i 18 μg 3, 100 μg 1 i 24 μg 3, 100 μg 1 i 30 μg 3, 200 μg 1 i 3 μg 3, 200 μg 1 i 6 μg 3, 200 pg 1 i 12 pg 3, 200 μg 1 i 18 μg 3, 200 μg 1 i 24 μg 3, 200 μg 1 i 30 μg 3, 250 μg 1 i 3 μg 3, 250 μg 1

PL 212 070 B1 i 6 pg 3, 250 pg 1 i 12 μg 3, 250 μg 1 i 18 μg 3, 250 μg 1 i 24 μg 3, 250 μg 1 i 30 μg 3, 500 μg 1 i 3 μg 3, 500 pg 1 i 6 pg 3, 500 μg 1 i 12 μg 3, 500 μg 1 i 18 μg 3, 500 μg 1 i 24 μg 3, 500 μg 1 i 30 μg 3.

W przypadku salmeterolu, na przykł ad, kombinacje substancji aktywnych wedł ug wynalazku mogą zawierać 1' i 3', w stosunkach wagowych pozostających w zakresie, na przykład, od około 1:30 do 400:1, korzystnie od 1:25 do 200:1, korzystnie od 1:20 do 100:1, korzystniej od 1:15 do 50:1.

Na przykład, bez ograniczania do tego zakresu wynalazku, korzystne kombinacje 113 według wynalazku mogą zawierać kation 1' i salmeterol 2' w następujących stosunkach wagowych: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierające kombinacje 1 i 3 podaje się zwykle tak, że kation 1' i salmeterol 3' występują razem w dawkach od 5 do 5000 μg, korzystnie od 10 do 2000 pg, korzystniej od 15 do 1000 μg, jeszcze korzystniej od 20 do 800 μg, i korzystnie według wynalazku od 30 do 750 μg, korzystnie od 40 do 700 μg na pojedynczą dawkę.

Na przykład, kombinacje 1 i 3 według wynalazku zwierają taką ilość 1' i salmeterolu 3', że całkowita dawka na pojedynczą dawkę wynosi około 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg,

120	pg,	125	pg,	130	pg,	135	pg,	140	pg,	145	pg,	150	pg,	155	pg,	160	pg,	165	pg,	170	pg,	175	pg,
180	pg,	185	pg,	190	pg,	195	pg,	200	pg,	205	pg,	210	pg,	215	pg,	220	pg,	225	pg,	230	pg,	235	pg,
240	pg,	245	pg,	250	pg,	255	pg,	260	pg,	265	pg,	270	pg,	275	pg,	280	pg,	285	pg,	290	pg,	295	pg,
300	pg,	305	pg,	310	pg,	315	pg,	320	pg,	325	pg,	330	pg,	335	pg,	340	pg,	345	pg,	350	pg,	355	pg,
360	pg,	365	pg,	370	pg,	375	pg,	380	pg,	385	pg,	390	pg,	395	pg,	400	pg,	405	pg,	410	pg,	415	pg,
420	pg,	425	pg,	430	pg,	435	pg,	440	pg,	445	pg,	450	pg,	455	pg,	460	pg,	465	pg,	470	pg,	475	pg,
480	pg,	485	pg,	490	pg,	495	pg,	500	pg,	505	pg,	510	pg,	515	pg,	520	pg,	525	pg,	530	pg,	535	pg,
540	pg,	545	pg,	550	pg,	555	pg,	560	pg,	565	pg,	570	pg,	575	pg,	580	pg,	585	pg,	590	pg,	595	pg,
600	pg,	605	pg,	610	pg,	615	pg,	620	pg,	625	pg,	630	pg,	635	pg,	640	pg,	645	pg,	650	pg,	655	pg,
660	pg,	665	pg,	670	pg,	675	pg,	680	pg,	685 pg, 690 pg, 695 pg, 7	00 p	g lu	b po	dob	nie. Dla	każd	ego

specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że sugerowanych dawek na pojedynczą dawkę wyszczególnionych powyżej nie należy uważać za ograniczone do wartości liczbowych aktualnie wymienionych. Wahania wynoszące około ±2,5 μg, szczególnie w przedziale dziesiętnym, również wchodzą w zakres, co będzie oczywiste dla specjalisty. W tych zakresach dawek, substancje aktywne 1' i 3' mogą występować w stosunkach wagowych podanych powyżej.

Na przykład, bez ograniczania do tego zakresu wynalazku, kombinacje 1 i 3 według wynalazku mogą zawierać taką ilość kationu 1' i salmeterolu 3', że dla każdej pojedynczej dawki, obecne jest na przykład: 8,3 μg 1' i 12,5 μg 3', 8,3 μg 1' i 25 μg 3', 8,3 μg 1' i 50 μg 3', 8,3 μg 1' i 75 μg 3', 8,3 μg 1' i 100 pg 3', 8,3 pg 1' i 200 μg 3', 16,5 μg 1' i 12,5 μg 3', 16,5 μg 1' i 25 μg 3', 16,5 μg 1' i 50 μg 3', 16,5 μg 1' i 75 pg 3', 16,5 pg 1' i 100 μg 3', 16,5 μg 1' i 200 μg 3', 33,0 μg 1' i 12,5 μg 3', 33,0 μg 1' i 25 μg 3', 33,0 pg 1' i 50 pg 3', 33,0 μg 1' i 75 μg 3', 33,0 μg 1' i 100 μg 3', 33,0 μg 1' i 200 μg 3', 49,5 μg 1' i 12,5 pg 3', 49,5 μg 1' i 25 μg 3', 49,5 μg 1' i 50 μg 3', 49,5 μg 1' i 75 μg 3', 49,5 μg 1' i 100 μg 3', 49,5 pg 1' i 200 pg 3', 82,6 μg 1' i 12,5 μg 3', 82,6 μg 1' i 25 μg 3', 82,6 μg 1' i 50 μg 3', 82,6 μg 1' i 75 pg 3', 82,6 μg 1' i 100 μg 3', 82,6 μg 1' i 200 μg 3', 165,1 μg 1' i 12,5 μg 3', 165,1 μg 1' i 25 μg 3', 165,1 pg 1' i 50 pg 3', 165,1 μg 1' 1 75 μg 3', 165,1 μg 1' i 100 μg 3', 165,1 μg 1' i 200 μg 3', 206, 4 μg 1' i 12,5 pg 3', 206,4 μg 1' i 25 μg 3', 206,4 μg 1' i 50 μg 3', 206,4 μg 1' i 75 μg 3', 206,4 μg 1' i 100 μg 3', 206,4 pg 1' i 200 pg 3', 412,8 μg 1' i 12,5 μg 3', 412,8 μg 1' i 25 μg 3', 412,8 μg 1' 1 50 μg 3', 412,8 μg 1' i 75 pg 3', 412,8 μg 1' i 100 μg 3', 412,8 μg 1' i 200 μg 3'.

Jeśli jako korzystną kombinację 1 i 3 według wynalazku, stosuje się kombinację substancji, w której wykorzystuje się bromek jako sól 1 i, w której 3 oznacza ksynafonian salmeterolu, ilości substancji aktywnej 1' i 3' podawanych na pojedynczą dawkę wspomnianą wcześniej w niniejszym opisie odpowiadają następującym ilościom 1 i 3 podawanym na pojedynczą dawkę: 10 μg 1 i 18,2 μg 3, 10 pg 1 i 36,3 pg 3, 10 μg 1 i 72,6 μg 3, 10 μg 1 i 108,9 μg 3, 10 μg 1 i 145,2 μg 3, 10 μg 1 i 290,4 μg 3, pg 1 i 18,2 pg 3, 20 μg 1 i 36,3 μg 3, 20 μg 1 i 72,6 μg 3, 20 μg 1 i 108,9 μg 3, 20 μg 1 i 145,2 μg 3, pg 1 i 290,4 μg 3, 40 μg 1 i 18,2 μg 3, 40 μg 1 i 36,3 μg 3, 40 μg 1 i 72,6 μg 3, 40 μg 1 i 108,9 μg 3, 40 μg 1 i 145,2 μg 3, 40 μg 1 i 290,4 μg 3, 60 μg 1 i 18,2 μg 3, 60 μg 1 i 36,3 μg 3, 60 μg 1 i 72,6 μg 3, pg 1 i 108,9 pg 3, 60 μg 1 i 145,2 μg 3, 60 μg 1 i 290,4 μg 3, 100 μg 1 i 18,2 μg 3, 100 μg 1 i 36,3 μg 3,

100 pg 1 i 72,6 pg 3, 100 μg 1 i 108,9 μg 3, 100 μg 1 i 145,2 μg 3, 100 μg 1 i 290,4 μg 3, 200 μg 1 i 18,2 pg 3, 200 μg 1 i 36,3 μg 3, 200 μg 1 i 72,6 μg 3, 200 μg 1 i 108,9 μg 3, 200 μg 1 i 145,2 μg 3,

PL 212 070 B1

200 μg 1 i 290,4 μg 3, 250 μg 1 i 18,2 μg 3, 250 μg 1 i 36,3 μg 3, 250 μg 1 i 72,6 μg 3, 250 μg 1 i 108,9 ug 3, 250 μg 1 i 145,2 μg 3, 250 μg 1 i 290,4 μg 3, 500 μg 1 i 18,2 μg 3, 500 μg 1 i 36,3 μg 3, 500 ug 1 i 72,6 μg 3, 500 μg 1 i 108,9 μg 3, 500 μg 1 i 145,2 μg 3, 500 μg 1 i 290,4 μg 3.

Ilości substancji aktywnych w kombinacjach farmaceutycznych według wynalazku można obliczać analogicznie jeśli zamiast ksynafonianu salmeterolu jako związki 3 stosuje się kwaśną sól salmeterol-kwas 4-fenylocynamonowy (4-fenylocynamonian) i sól salmeterol-kwas 5-(2,4-difluorofenylo)-salicylowy (5-(2,4-difluorofenylo)salicylan), które również wykorzystuje się korzystnie zgodnie z wynalazkiem.

Kombinacje substancji aktywnych 1, 2 i 3 według wynalazku podaje się korzystnie przez inhalację. W tym celu, składniki 1, 2 i 3 muszą być dostępne w postaciach odpowiednich do inhalacji. Preparaty inhalacyjne według wynalazku obejmują proszki inhalacyjne, zawierające propelenty aerozole odmierzające dawkę lub wolne od propelentów roztwory inhalacyjne. Proszki inhalacyjne według wynalazku zawierające kombinację substancji aktywnych 1, 2 i 3 mogą składać się z samych substancji aktywnych lub z mieszanin substancji aktywnych i fizjologicznie dopuszczalnych zaróbek. W zakresie niniejszego wynalazku, termin nośnik można ewentualnie stosować zamiast terminu zaróbka. W zakresie niniejszego wynalazku, termin wolne od propelentów roztwory inhalacyjne obejmuje również koncentraty lub sterylne roztwory inhalacyjne gotowe do użycia. Preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać kombinacje substancji aktywnych 1, 2 i 3 zarówno razem w jednym preparacie, jak i w dwóch lub trzech oddzielnych preparatach. Te preparaty, które można stosować w zakresie niniejszego wynalazku opisano bardziej szczegółowo w następnej części opisu.

A) Proszek inhalacyjny zawierający kombinacje substancji aktywnych 1, 2 i 3 według wynalazku:

Proszki inhalacyjne według wynalazku mogą zawierać 1, 2 i 3, zarówno same, jak i w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami.

Jeśli substancje aktywne 1, 2 i 3 występują w domieszce z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami, następujące fizjologicznie dopuszczalne zaróbki można stosować do przygotowywania tych proszków inhalacyjnych według wynalazku: monosacharydy (np. glukoza, arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbitol, mannitol, ksylitol), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny tych zaróbek. Korzystnie, stosuje się mono- lub disacharydy, podczas gdy stosowanie laktozy lub glukozy jest korzystne, szczególnie, ale nie wyłącznie, w postaci ich wodzianów. Dla celów wynalazku, laktoza jest szczególnie korzystną zaróbką, podczas gdy monowodzian laktozy jest najkorzystniejszy.

W zakresie proszków inhalacyjnych według wynalazku, zaróbki posiadają maksymalną średnią wielkość cząstek wynoszącą do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm, najkorzystniej pomiędzy 15 i 80 urn, Czasami może wydawać się właściwe dodanie do wspomnianej powyżej zaróbki drobniejszych frakcji zaróbek o średniej wielkości cząstek wynoszącej od 1 do 9 um. Te drobniejsze zaróbki wybiera się również z grupy możliwych zaróbek, wymienianych wcześniej w niniejszym opisie. Wreszcie, w celu przygotowywania proszków inhalacyjnych według wynalazku, zmikronizowane substancje aktywne 1, 2 i 3, korzystnie o średniej wielkości cząstek wynoszącej od 0,5 do 10 um, korzystniej od 1 do 5 um, dodaje się do mieszaniny zaróbek. Sposoby wytwarzania proszków inhalacyjnych według wynalazku przez rozdrabnianie i mikronizację oraz przez ostateczne mieszanie składników razem są znane z wcześniejszych prac. Proszki inhalacyjne według wynalazku można przygotowywać i podawać albo w postaci jednej mieszaniny proszków, która zawiera zarówno 1, 2 i 3, albo w postaci oddzielnych proszków inhalacyjnych, które zawierają tylko 1, 2 i 3.

Proszki inhalacyjne według wynalazku można podawać stosując znane wcześniej inhalatory. Proszki inhalacyjne według wynalazku, które zawierają jedną lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych zaróbek w dodatku do 1, 2 i 3 można podawać, na przykład, za pomocą inhalatorów, które dostarczają pojedynczą dawkę z zapasu wykorzystując komorę dozującą jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4570630A, lub innymi sposobami jak opisano w opisie patentowym DE 36 25 685 A. Korzystnie, proszki inhalacyjne według wynalazku, które zawierają fizjologicznie dopuszczalne zaróbki w dodatku do 1, 2 i 3 upakowuje się w kapsułki (w celu wytarzania tak zwanych inhaletek), które stosuje się w inhalatorach jak opisano, na przykład, w światowym opisie patentowym numer 94/28958.

Szczególnie korzystny inhalator do stosowania kombinacji farmaceutycznej według wynalazku w inhaletkach przedstawiono na Fig. 1.

Inhalator ten (Hiyhaler) do wziewania sproszkowanych kompozycji farmaceutycznych z kapsułek charakteryzuje się obudową 1 posiadającą dwa okienka 2, pomostem 3, w którym znajdują się

PL 212 070 B1 szczeliny wlotowe powietrza i który zaopatrzony jest w sito 5 zabezpieczone przez obudowę sita 4, komorą inhalacyjną 6, połączoną z pomostem 3, na której znajduje się przycisk 9 zaopatrzony w dwie zaostrzone zatyczki 7 i ruchomy przeciwnie do sprężyny 8, oraz ustnikiem 12, który jest połączony z obudową 1, pomostem 3 i osłoną 11 przez trzpień 10 dla umożliwienia jeρo szybkieρo otwierania lub zamykania, jak również otworami wentylacyjnymi 13 dla dopasowywania oporu przepływu.

Jeśli proszki inhalacyjne pakuje się w kapsułki (inhalatory) do korzystneρo stosowania opisaneρo powyżej, ilości pakowane do każdej kapsułki powinny wynosić od 1 do 30 mρ, korzystnie od 3 do 20 Γηρ, korzystniej od 5 do 10 mρ proszku inhalacyjneρo na kapsułkę. Kapsułki te zawierają, wedłi^ wynalazku, albo razem, albo oddzielnie, dawki 1,2 i 3 wymienione wcześniej w niniejszym opisie na każdą pojedynczą dawkę.

B) Aerozole inhalacyjne napędzane ρazowym propelentem, zawierające kombinacje substancji aktywnych 1,2 i 3 wedłc^ wynalazku:

Aerozole inhalacyjne zawierające ρaz propelenta wedłc^ wynalazku moρą zawierać substancje 1,2 i 3 rozpuszczone w ρazie propelenta lub w postaci rozproszonej. 1,2 i 3 moρą być obecne w oddzielnych preparatach lub pojedynczym preparacie, w którym 1, 2 i 3 są albo wszystkie rozpuszczone, rozproszone lub tylko jeden lub dwa składniki są rozpuszczone, a inny bądź inne jest lub są rozproszone. Gazy propelentów, które można stosować do przyρotowywania aerozoli inhalacyjnych wedłc^ wynalazku są znane z wcześniejszych prac. Odpowiednie ρazy propelentów wybiera się spośród węρlowodorów, takich jak n-propan, n-butan lub izobutan i chlorowcowęρlowodorów, takich jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wymienione powyżej ρazy propelentów można stosować same lub w ich mieszaninach. Szczeρólnie korzystnymi ρazami propelentów są chlorowcowane pochodne alkanowe wybrane spośród TG134a, TG227 i ich mieszanin.

Aerozole inhalacyjne napędzane propelentem wedłc^ wynalazku zawierają również inne składniki, takie jak ko-rozpuszczalniki, stabilizatory, czynniki powierzchniowo czynne, czynniki przeciwutleniające, środki poś^owe i czynniki doprowadzające pH. Wszystkie te składniki są znane w nauce.

Aerozole inhalacyjne zawierające ρaz propelenta moρą zawierać do 5% waρowych substancji aktywnej 1 2 i/lub 3. Aerozole zawierają, na przykład, od 0,002 do 5% waρowych, od 0,01 do 3% waρowych, od 0,015 do 2% waρowych, od 0,1 do 2% waρowych, od 0,5 do 2% waρowych lub od 0,5 do 1% waρoweρo substancji aktywnej 1,2 i/lub 3.

Jeśli substancje aktywne 1, 2 i/lub 3 występują w postaci rozproszonej, cząstki substancji aktywnej mają korzystnie średnią wielkość cząstek wynoszącą do 10 μm, korzystnie od 0,1 do 5 μm, korzystniej od 1 do 5 μm.

Wspomniane powyżej, aerozole napędzane propelentem wedłc^ wynalazku można podawać stosując inhalatory znane w nauce (MDIs = inhalatory dozujące). A zatem, w innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych w postaci aerozoli napędzanych propelentem, jak opisano wcześniej w niniejszym opisie, w połączeniu z jednym lub więcej inhalatorami odpowiednimi do podawania tych aerozoli. Ponadto, niniejszy wynalazek stosuje się z użyciem inhalatorów, które charakteryzują się tym, że zawierają, opisane powyżej, aerozole zawierające ρaz propelenta. Niniejszy wynalazek stosuje się również przy użyciu wkładów zaopatrzonych w odpowiedni zawór, który można stosować w odpowiednim inhalatorze i, który zawiera jeden z wymienionych powyżej aerozoli inhalacyjnych zawierających ρaz propelenta. Odpowiednie wkłady i sposoby napełniania tych wkładów aerozolami inhalacyjnymi zawierającymi ρaz propelenta są znane z wcześniejszych prac.

C) Nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny inhalacyjne zawierające kombinacje substancji aktywnych 1,2 i 3 wedłc^ wynalazku:

Szczeρólnie korzystne jest stosowanie kombinacji substancji aktywnych wedłc^ wynalazku w postaci nie zawierających propelenta roztworów i zawiesin inhalacyjnych. Stosowane roztwory m^ą być wodne lub alkoholowe, korzystnie roztwory etanolowe. Roztwór może być roztworem tylko wodnym lub mieszanin wody i etanolu. Wzρlędny udział etanolu w porównaniu z wodą nie jest oρraniczony, ale korzystnie maksymalnie wynosi do 70 procent objętościowych, korzystniej do 60 procent objętościowych etanolu, a najkorzystniej do 30 procent objętościowych. Pozostałą objętość uzupełnia się wodą. Roztwory lub zawiesiny zawierające 1, 2 i 3, oddzielnie lub razem, doprowadza się do pH od 2 do 7, korzystnie od 2 do 5, stosując odpowiednie kwasy. pH można nastawiać stosując kwasy wybrane spośród kwasów nieorρanicznych lub o^nicznych. Przykłady odpowiednich kwasów Neo^n^nych obejmują, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykłady szczeρólnie odpowiednich kwasów o^anicznych obejmują kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas

PL 212 070 B1 fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy itd. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwasy chlorowodorowy i siarkowy. Możliwe jest również wykorzystanie kwasów, które już tworzą kwaśne sole addycyjne z jedną z substancji aktywnych. Z kwasów organicznych, korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Jeśli jest to pożądane, można stosować mieszaniny powyższych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które posiadają inne właściwości w dodatku do ich właściwości zakwaszających, np. mogą służyć jako czynniki smakowo-zapachowe, przeciwutleniające lub kompleksujące, tak jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie korzystne jest nastawianie pH kwasem chlorowodorowym.

Zgodnie z wynalazkiem, dodawanie kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej z jego znanych soli, wersenianu sodu, jako stabilizatora lub czynnika kompleksującego nie jest konieczne w niniejszym preparacie. Inne rozwiązania mogą obejmować ten związek lub te związki. W korzystnym rozwiązaniu zawartość w przeliczeniu na wersenian sodu jest mniejsza niż 100 mg/100 ml, korzystnie mniejsza niż 50 mg/100 ml, korzystniej mniejsza niż 20 mg/100 ml. Ogólnie rzecz biorąc, korzystne są roztwory inhalacyjne, w których zawartość wersenianu sodu wynosi od 0 do 10 mg/100 ml.

Do nie zawierających propelenta roztworów inhalacyjnych według wynalazku można dodawać ko-rozpuszczalniki i/lub inne zaróbki. Korzystnymi ko-rozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, np. alkohole - zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole zwłaszcza glikol propylenowym, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych. Terminy zaróbki i dodatki, w tym kontekście, oznaczają dowolną farmakologicznie dopuszczalną substancję, która nie jest substancją aktywną, ale którą można włączyć do preparatu z substancją lub substancjami aktywnymi w fizjologicznie odpowiednim rozpuszczalniku w celu poprawienia właściwości jakościowych preparatu substancji aktywnej. Korzystnie, substancje te nie wywierają wpływu farmakologicznego lub, w połączeniu z pożądaną terapią, żadnych widocznych lub co najmniej ż adnych niepożądanych wpływów farmakologicznych. Zaróbki i dodatki obejmują, na przykład, czynniki powierzchniowo czynne takie jak lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitanu, takie jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, czynniki kompleksujące, czynniki przeciwutleniające i/lub konserwujące, które zapewniają lub wydłużają dopuszczalny okres magazynowania końcowego preparatu farmaceutycznego, czynniki smakowe, witaminy i/lub inne dodatki znane w tej dziedzinie. Dodatki obejmują również fizjologicznie dopuszczalne sole, takie jak chlorek sodu, jako czynniki izotoniczne.

Korzystne zaróbki obejmują czynniki przeciwutleniające takie jak kwas askorbinowy, na przykład, pod warunkiem, że nie zastosowano go już do nastawiania pH, witamina A, witamina E, tokoferole i podobne witaminy oraz prowitaminy występujące w organizmie człowieka.

Środki konserwujące można stosować, aby chronić preparat przed zanieczyszczeniami patogenami. Odpowiednimi środkami konserwującymi są środki znane w nauce, w szczególności chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy lub kwas benzoesowy bądź benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniu znanym z wcześniejszych prac. Wymienione powyżej środki konserwujące występują korzystnie w stężeniach do 50 mg/100 ml, korzystniej pomiędzy 5 a 20 mg/100 ml.

Korzystne preparaty zawierają, oprócz rozpuszczalnika wodnego i kombinacji substancji aktywnych 1, 2 i 3, tylko chlorek benzalkoniowy i wersenian sodu. W innym korzystnym rozwiązaniu, nie występuje wersenian sodu.

Nie zawierające propelentów roztwory inhalacyjne według wynalazku podaje się w szczególności stosując inhalatory takiego typu, które są zdolne do rozpylania małej ilości płynnego preparatu w dawce terapeutycznej w przeciągu kilku sekund tak, aby wytworzyć aerozol odpowiedni do inhalacji terapeutycznej. W zakresie niniejszego wynalazku, korzystnymi inhalatorami są takie inhalatory, w których można rozpylać, korzystnie przy jednym rozpyleniu, ilość mniejszą niż 100 μ|, korzystnie mniejszą niż 50 μ!, korzystniej pomiędzy 20 i 30 μl roztworu substancji aktywnej, tworząc aerozol o średniej wielkości cząstek mniejszej niż 20 μm, korzystnie mniejszej niż 10 μm, w taki sposób, że inhalacyjna część aerozolu odpowiada ilości skutecznej terapeutycznie.

Aparat tego rodzaju do dostarczanie bez propelentów odmierzonej ilości płynnej kompozycji farmaceutycznej do inhalacji opisano, na przykład, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer 91/14468 oraz 97/12687 (patrz na Fig. 6a i 6b). Rozpylacze (urządzenia) opisane tam są znane pod nazwą Respimat®.

Rozpylacz ten (Respimat®) można korzystnie stosować do wytwarzania aerozoli inhalacyjnych według wynalazku, zawierających kombinację substancji aktywnych 1, 2 i 3. Dzięki temu, że posiada on cylindryczny kształt i poręczną wielkość mniejszą niż 9 do 15 cm długości i 2 do 4 cm szerokości,

PL 212 070 B1 urządzenie to może być noszone przez pacjenta przez cały czas. Rozpylacz, wykorzystując wysokie ciśnienie, rozpyla zdefiniowaną objętość preparatu farmaceutycznego przez małe dysze, wytwarzając w ten sposób aerozole inhalacyjne.

Korzystny rozpylacz składa się zasadniczo z górnej części budowy, obudowy pompy, dyszy, mechanizmu zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika do przechowywania, charakteryzujących się następującymi cechami:

- obudowa pompy, która jest przytwierdzona w górnej części obudowy i która zawiera na jednym końcu korpus dyszy z dyszą lub układem dysz,

- pusty trzpień z zaworem,

- kołnierz przekaźnika, w którym umocowany jest pusty trzpień i który jest położony w górnej części obudowy,

- mechanizm zamykający położony w górnej części obudowy,

- obudowa sprężyny z zawartą w niej sprężyną, która zamontowana jest w sposób umożliwiający rotację na górnej części obudowy za pomocą łożyska obrotowego,

- dolna część obudowy, która jest dopasowana do obudowy sprężyny w kierunku osiowym.

Pusty trzpień z zaworem odpowiada urządzeniu ujawnionemu w światowym opisie patentowym numer 97/12687. Wystaje on częściowo do cylindra obudowy pompy i jest zdolny do ruchu osiowego w cylindrze. Odnieść się należy zwłaszcza do Fig. od 1 do 4, szczególnie do Fig. 3, i stosownych części opisu. Pusty trzpień z zaworem wywiera ciśnienie od 5 do 60 MPa (około 50 do 600 barów), korzystnie od 10 do 60 MPa (około 100 do 600 barów) na płyn, odmierzoną ilość roztworu substancji aktywnej, przy swoim wysokociśnieniowym końcu, w momencie kiedy poruszona jest sprężyna. Korzystne są objętości od 10 do 50 mikrolitrów, chociaż szczególnie korzystne są objętości od 10 do 20 mikrolitrów, a objętość 15 mikrolitrów na jedno rozpylenie jest najkorzystniejsza.

Zawór jest korzystnie zamontowany na końcu pustego trzpienia.

Dysza w korpusie dysz na korzystnie postać mikrostruktury, tj. wytworzona z zastosowaniem mikrotechnologii. Korpusy dysz o mikrostrukturze ujawniono, na przykład, w światowym opisie patentowym numer 94/07607; niniejszym czyni się odniesienie do treści tego opisu, szczególnie jego Fig. 1 i związanego z nią opisu.

Korpus dyszy składa się na przykład z dwóch arkuszy szkła i lub silikonu mocno ze sobą połączonych, z których co najmniej jeden posiada jeden lub więcej mikroskopowych kanałów, które łączą koniec wlotowy dyszy z końcem wylotowym dyszy. Przy końcu wylotowym dyszy znajduje się co najmniej jeden okrągły lub nie okrągły otwór o głębokości od 2 do 10 mikrometrów i szerokości od 5 do 15 mikrometrów, przy czym głębokość korzystnie wynosi od 4,5 do 6,5 mikrometrów, a długość wynosi korzystnie od 7 do 9 mikrometrów.

W przypadku występowania kilku otworów dyszy, korzystnie dwóch, kierunki rozpylania dysz w korpusie dysz mogą rozciągać się równolegle do siebie lub mogą być nachylone jedna do drugiej w kierunku otworu dysz. W korpusie dysz z co najmniej dwoma otworami dysz przy końcu wylotowym, kierunki rozpylania, jeden w stosunku do drugiego, mogą być pod kątem 20 do 160°, korzystnie 60 do 150°, najkorzystniej 80 do 100°. Otwory dysz są korzystnie rozmieszone w odstępach od 10 do 200 mikrometrów, korzystniej w odstępach od 10 do 100 mikrometrów, najkorzystniej od 30 do 70 mikrometrów. Najkorzystniejsze są odstępy wynoszące 50 mikronów. Kierunki rozpylania będą wtedy spotykać się w pobliżu otworów dysz.

Płynny preparat farmaceutyczny uderza korpus dyszy z ciśnieniem początkowym wynoszącym do 600 barów, korzystnie 200 do 300 barów, i ulega rozpyleniu w aerozol inhalacyjny przez otwory dysz. Korzystne wielkości cząstek lub kropelek aerozolu wynoszą do 20 mikronów, korzystnie od 3 do 10 mikrometrów.

Mechanizm zamykający zawiera sprężynę, korzystnie cylindryczną helikalną sprężynę ściskaną, jako magazyn energii mechanicznej. Sprężyna działa na kołnierz przekaźnika jako element rozpoczynający ruch, który jest zdeterminowany pozycją elementu zamykającego. Ruch kołnierza przekaźnika jest precyzyjnie ograniczony przez górny i dolny ogranicznik. Sprężyna jest korzystnie ściągana, przez napędzającą przekładnię przyspieszającą, np. przez helikalną przekładnię naciskającą, w wyniku zewnętrznego momentu obrotowego, który powstaje kiedy górna część obudowy jest skręcona przeciwnie do obudowy sprężyny w dolnej części obudowy. W tym przypadku, górna część obudowy i kołnierz przekaźnika mają jedną lub wiele V-kształtnych przekładni.

Element zamykający ze sprzężonymi powierzchniami zamykającymi umiejscowiony jest w kole wokół kołnierza przekaźnika. Składa się on, na przykład, z plastykowego lub metalowego pierścienia,

PL 212 070 B1 któreρo właściwością jest zdolność do promienioweρo sprężysteρo odkształcania. Pierścień jest położony w płaszczyźnie pod kątem prostym do osi rozpylacza. Po ściąρnięciu sprężyny, powierzchnie zamykające elementu zamykająceρo przesuwają się na ścieżkę kołnierza przekaźnika i zapobieρają rozprężeniu sprężyny. Element zamykający uruchamiany jest za pomocą przycisku. Przycisk uruchamiający jest połączony lub sprzężony z elementem zamykającym. W celu uruchomienia mechanizmu zamykająceρo, przycisk uruchamiający przesuwa się równo^le do płaszczyzny pierścieniowej, korzystnie do rozpylacza; powoduje to, że odkształcalny pierścień u^a odkształceniu w płaszczyźnie pierścieniowej. Szczeρóły konstrukcji mechanizmu zamykająceρo podano w światowym opisie patentowym numer 97/20590,

Dolną część obudowy popycha się osiowo na obudowę sprężyny i pokrywa ona podstawę, napęd trzpienia i pojemnik do przechowywania dla płynu.

Kiedy uruchamia się rozpylacz, ρórna część obudowy jest skręcona w stosunku do dolnej części obudowy, dolna część obudowy ciąρnie ze sobą obudowę sprężyny. Sprężyna w ten sposób sprężana i ściąρana za pomocą helikalnej przekładni naciskającej i mechanizm zamykający uruchamia się automatycznie. Kąt rotacji jest korzystnie liczbą całkowitą części 360 stopni, np. 180 stopni. W tym samym czasie kiedy sprężyna jest ściąρana, część przekaźnika w ρórnej części obudowy przesuwa się wzdłuż danej droρi, pusty trzpień cofa się wewnątrz cylindra w obudowie pompy, w wyniku czeρo płyn jest wysysany z pojemnika do przechowywania i do wysokociśnieniowej komory przed dyszą.

Jeśli jest to pożądane, wiele wymienialnych pojemników do przechowywania, które zawierają płyn do rozpylania, może być wprowadzanych do rozpylacza jeden po dn^im i kolejno wykorzystywanych. Pojemnik do przechowywania zawiera wodny preparat aerozolowy wedłc^ wynalazku.

Proces rozpylania rozpoczyna się przez delikatne naciśnięcie przycisku uruchamiająceρo. W wyniku, mechanizm zamykający otwiera droρę dla elementu przekaźnikoweρo. Ściąρnięta sprężyna przyciska trzpień do cylindra obudowy pompy. Płyn opuszcza dyszę rozpylacza w postaci rozpylonej.

Dalsze szczeρóły konstrukcji ujawniono w światowych zρłoszeniach patentowych PCT o numerach 97/12683 i 97/20590, do których niniejszym czyni się odwołanie.

Składniki rozpylacza wykonane są z materiału odpowiednieρo dla celu. Obudowa rozpylacza i, jeśli jeρo działanie pozwala na to, również inne części są korzystnie wykonane z plastyku, np. przez formowanie wtryskowe. Dla celów medycznych, stosuje się materiały bezpieczne fizjoloρicznie.

Fiρ. 2a/b dołączone do teρo zρłoszenia patentoweρo, które są identyczne z Fiρ. 6a/b światoweρo opisu patentoweρo numer 97/12687, przedstawiają rozpylacz (Respimat®), który można korzystnie stosować do inhalacji wodneρo preparatu aerozoloweρo wedłc^ wynalazku.

Fiρ. 2a przedstawia przekrój podłużny przez rozpylacz ze sprężyną ściąρniętą, podczas ρdy Fiρ. 2b przedstawia przekrój podłużny przez rozpylacz ze sprężyną rozprężoną.

Górna część obudowy 5 zawiera obudowę pompy 52, na końcu której zamontowany jest stojak 53 dla dyszy rozpylacza. W stojaku znajduje się korpus dyszy 54 i filtr 55. Pusty trzpień 57 umocowany w kołnierzu przekaźnika 56 mechanizmu zamykająceρo wystaje częściowo do cylindra obudowy pompy. Na swoim końcu, pusty trzpień posiada zawór 58. Pusty trzpień jest uszczelniony za pomocą uszczelki 59. Wewnątrz ρórnej części obudowy znajduje się oρranicznik 60, na którym opiera się kołnierz przekaźnika, kiedy sprężyna jest rozprężona. Na kołnierzu przekaźnika znajduje się oρranicznik 61, na którym opiera się kołnierz przekaźnika kiedy sprężyna jest ściąρnięta. Po ściąρnięciu sprężyny element zamykający 62 przemieszcza się pomiędzy oρranicznikiem 61 i podpórką 63 w ρórnej części obudowy. Przycisk uruchamiający 64 jest połączony z elementem zamykającym. Górna część obudowy jest zakończona ustnikiem 65 i jest uszczelniona za pomocą pokrywy ochronnej 66, która może być na nim umieszczona.

Obudowa sprężyny 67 ze sprężyną ściskaną 68 jest zamontowana w sposób umożliwiający rotację na ρórnej części obudowy za pomocą zatrzaskujących się łap 69 i łożyska obrotoweρo. Dolną część obudowy 70 popycha się na obudowę sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny znajduje się wymienialny pojemnik do przechowywania 21 dla płynu 12, który ma być rozpylony. Pojemnik do przechowywania jest uszczelniony przez korek 73 przez który pusty trzpień wystaje do pojemnika do przechowywania i jest zanurzony swoim końcem w płynie (zapasie roztworu substancji aktywnej).

Trzpień obrotowy 74 mechaniczneρo licznika zamontowany jest w przykryciu obudowy sprężyny. Przy końcu trzpienia obrotoweρo naprzeciw ρórnej części obudowy znajduje się napędowe koło zębate trzpieniowe 75. Prowadnik 76 umieszczony jest na trzpieniu obrotowym.

Opisany powyżej rozpylacz jest odpowiedni do rozpylania preparatów aerozolowych wedłi^ wynalazku z wytworzeniem aerozolu odpowiednieρo do inhalacji.

PL 212 070 B1

Jeśli preparat według wynalazku rozpyla się wykorzystując metodę opisaną powyżej (Respimat®) dostarczona ilość powinna odpowiadać zdefiniowanej ilości z tolerancją nie większą niż 25%, korzystnie 20% tej ilości w co najmniej 97%, korzystnie co najmniej 98% wszystkich operacji inhalatora (uruchamiania rozpylania). Korzystnie, pomiędzy 5 a 30 mg preparatu, najkorzystniej pomiędzy 5 a 20 mg preparatu dostarcza się jako zdefiniowaną masę przy każdym uruchomieniu.

Jednakże, preparat według wynalazku można również rozpylać za pomocą inhalatorów innych niż te opisane powyżej, np. inhalatorów strumieniowych.

A zatem, w kolejnych aspektach, wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych w postaci nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych jak opisano powyżej, które mogą być stosowane w połączeniu z urządzeniem odpowiednim do podawania tych preparatów, korzystnie w połączeniu z Respimat®. Korzystnie, wynalazek dotyczy nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych, charakteryzujących się kombinacją substancji aktywnych 1, 2 i 3 według wynalazku w połączeniu z urządzeniem znanym pod nazwą Respimat®. Ponadto, niniejszy wynalazek może być stosowany w powyżej wspomnianych urządzeniach do inhalacji, korzystnie Respimat®, charakteryzujących się tym, że zawierają nie zawierające propelentów roztwory lub zawiesiny inhalacyjne według wynalazku, jak opisano wcześniej w niniejszym opisie.

Nie zawierające propelentów roztwory lub zawiesiny inhalacyjne według wynalazku mogą mieć postać koncentratów lub jałowych roztworów bądź zawiesin inhalacyjnych gotowych do użycia, zarówno jak powyżej wspomniane roztwory i zawiesiny przeznaczone do stosowania w Respimat®. Preparaty gotowe do użycia można przygotowywać z koncentratów, na przykład, dodając izotoniczne roztwory soli. Jałowe preparaty gotowe do użycia można podawać stosując rozpylacze działające na energię wolnostojące lub przenośne, które wytwarzają aerozole inhalacyjne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad.

Zgodnie z tym, w innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych w postaci nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych, jak opisano wcześniej w niniejszym opisie, które mogą mieć postać koncentratów lub jałowych preparatów gotowych do użycia, do stosowania w połączeniu z urządzeniem odpowiednim do podawania takich roztworów, charakteryzującym się tym, że urządzenie jest rozpylaczem działającym na energię wolnostojącym lub przenośnym, który wytwarza aerozole inhalacyjne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad.

Poniższe Przykłady służą bardziej szczegółowemu zilustrowaniu niniejszego wynalazku, bez ograniczania zakresu wynalazku do następujących podanych przykładowo rozwiązań.

Przykłady preparatów

A) Proszki inhalacyjne:

1)

Składniki	ug na kapsułkę
1'-bromek	100
budesonid	200
ksynafonian salmeterolu	55,9
laktoza	4721,6
Ogółem	5000

2)

Składniki	ug na kapsułkę
1'-bromek	75
propionian flutikazonu	125
4-fenylocynamonian salmeterolu	50
laktoza	4802,5
Ogółem	5000

PL 212 070 B1

3)

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	75
furonian mometazonu	250
diwodzian fumaranu formoterolu	12
laktoza	4715,5
Ogółem	5000

4)

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	100
propionian flutikazonu	250
diwodzian fumaranu formoterolu	12
laktoza	4715,5
Ogółem	5000

5)

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	200
diwodzian fumaranu formoterolu	12
propionian flutikazonu	250
laktoza	24538
Ogółem	25000

6)

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	75
propionian flutikazonu	125
salmeterol-diflinisal	50
laktoza	4802,5
Ogółem	5000

B) Aerozole inhalacyjne zawierające propelenty: 1) Zawiesina aerozolu:

Składniki	% wagowe
1'-bromek	0,035
budesonid	0,4
diwodzian fumaranu formoterolu	0,066
lecytyna sojowa	0,2
TG134a : TG227 = 2:3	do 100

PL 212 070 B1

2) Zawiesina aerozolu:

Składniki	% wagowe
1'-bromek	0,039
propionian flutikazonu	0,3
ksynafonian salmeterolu	0,033
mirystynian izopropylu	0,1
TG 227	do 100

3) Zawiesina aerozolu:

Składniki	% wagowe
1'-bromek	0,039
furonian mometazonu	0,6
salmeterol x diflunisal	0,066
mirystynian izopropylu	0,1
TG 227	do 100

4) Zawiesina aerozolu:

Składniki	% wagowe
1'-bromek	0,035
propionian flutikazonu	0,3
4-fenylocynamonian salmeterolu	0,066
lecytyna sojowa	0,2
TG 11 : TG 12 = 2:3	do 100

5) Zawiesina aerozolu:

Składniki	% wagowe
1'-bromek	0,039
ksynafonian salmeterolu	0,033
budesonid	0,4
etanol absolutny	0,5
mirystynian izopropylu	0,1
TG 227	do 100

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycje farmaceutyczne do inhalacji, zawierające lek antycholinergiczny i kortykosteroid jako substancje aktywne, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, znamienne tym, że jako substancje aktywne zawierają co najmniej jeden lek antycholinergiczny 1 o wzorze 1

PL 212 070 B1 w którym

X^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z ρrupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfonianu, co najmniej jeden kortykosteroid 2 wybrany z ρrupy składającej się z flunizolidu, beklometazonu, triamcinolonu, budesonidu, flutikazonu, mometazonu, ciklesonidu, rofleponidu, i deksametazonu, i co najmniej jeden betamimetyk 3, wybrany z ρrupy składającej się z bambuterolu, bitolterolu, karbuterolu, klenbuterolu, fenoterolu, formoterolu, heksoprenaliny, ibuterolu, pirbuterolu, prokaterolu, reproterolu, salmeterolu, sulfonterolu, terbutaliny, tolubuterolu,

4- hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo}etylo]amino}etylo]-2(3H)-benzotiazolonu,

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-bezoksazyn-8-ylo]-2-[3(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2metylo-2-butyloamino}etanolu,

5- hydroksy-8-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)-onu,

1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorometylofenylo)-2-tert-butyloamino)etanolu, i

1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(tert.-butyloamino)etanolu, ewentualnie w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów, lub w postaci ich racematów, ewentualnie w postaci solwatów lub wodzianów.
2. Kompozycja farmaceutyczna wedłi^ zastrz. 1, znamienna tym, że substancje aktywne 1, 2 i 3 występują albo razem w jednym preparacie, albo w dwóch lub trzech oddzielnych preparatach.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedłc^ zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że substancja 1 wybrana jest z ρrupy soli, w których X^- jest anionem o ładunku ujemnym wybranym z ρrupy składającej się z chlorku, bromku, 4-toluenosulfonianu i metanosulfonianu, korzystnie bromku.
4. Kompozycja farmaceutyczna wedłc^ jedneρo z zastrz. 1 - 3, znamienna tym, że substancja 3 jest wybrana spośród formoterolu, salmeterolu,

4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyloetoksy)propylo]sulfonylo}etylo]-amino}etylo]-2(3H)-benzotiazolonu,

1-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[3-(4-metoksybenzyloamino)-4-hydroksyfenylo]-2-[4-(1-benzoimidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu,

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-bezoksazym-8-ylo]-2-[3-(4-n-butyloksyfenylo)-2-metylo-2-propyloamino]etanolu i

PL 212 070 B1

1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazyn-8-ylo]-2-{4-[3-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol-3-ilo]-2-metylo-2-butylo-amino}etanolu.
5. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1 - 4, znamienna tym, że stosunki wagowe substancji 1 do substancji 2 pozostają w zakresie od 1:250 do 250:1, korzystnie od 1:150 do 150:1.
6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1 - 4, znamienna tym, że stosunki wagowe substancji 1 do substancji 3 są w zakresie od 1:300 do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1.
7. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1 - 6, znamienna tym, że pojedyncza podawana porcja kompozycji odpowiada dawce kombinacji substancji aktywnych 1, 2 i 3 wynoszącej od 1 do 10000 μg, korzystnie od 10 do 2000 μg.
8. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1 - 7, znamienna tym, że ma postać preparatu odpowiedniego do inhalacji.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że jest preparatem wybranym spośród proszków inhalacyjnych, zawierających propelenty dozowanych aerozoli, i nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że jest proszkiem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1, 2 i 3 w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami wybranymi spośród monosacharydów, disacharydów, oligo- i polisacharydów, polialkoholi, soli, lub mieszanin tych zaróbek.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zaróbka ma maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 um.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że stanowi proszek inhalacyjny, który jako składniki zawiera tylko substancje aktywne 1, 2 i 3.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że stanowi aerozol inhalacyjny zawierający propelenty, który zawiera substancje aktywne 1, 2 i 3 w postaci rozpuszczonej lub rozproszonej.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że aerozol inhalacyjny, jako gaz propelenta, zawiera węglowodory takie jak n-propan, n-butan lub izobutan bądź fluorowcowęglowodory, takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że gazem propelenta jest gaz TG134a, TG227 lub ich mieszaniny.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, albo 14, albo 15, znamienna tym, że korzystnie zawiera jeden lub więcej innych składników wybranych spośród ko-rozpuszczalników, stabilizatorów, środków powierzchniowo czynnych, czynników przeciwutleniających, środków poślizgowych oraz środków do nastawiania pH.
17. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 13 - 16, znamienna tym, że może zawierać do 5% wagowych substancji aktywnej 1, 2 i/lub 3.
18. Zastosowanie kompozycji określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 - 17 do wytwarzania leku do leczenia zapalnych lub obturacyjnych chorób układu oddechowego.
19. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 18 do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.