[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL208727B1 - Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych - Google Patents

Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych

Info

Publication number
PL208727B1
PL208727B1 PL374712A PL37471203A PL208727B1 PL 208727 B1 PL208727 B1 PL 208727B1 PL 374712 A PL374712 A PL 374712A PL 37471203 A PL37471203 A PL 37471203A PL 208727 B1 PL208727 B1 PL 208727B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
tert
group
butyl
compounds
Prior art date
Application number
PL374712A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374712A1 (pl
Inventor
Norbert Schärer
Beat Weber
Beat W. Müller
Original Assignee
Siegfried Generics Int Ag
Siegfried Generics International Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH01375/02A external-priority patent/CH704740B1/de
Priority claimed from CH00015/03A external-priority patent/CH696359A5/de
Application filed by Siegfried Generics Int Ag, Siegfried Generics International Ag filed Critical Siegfried Generics Int Ag
Publication of PL374712A1 publication Critical patent/PL374712A1/pl
Publication of PL208727B1 publication Critical patent/PL208727B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J73/00Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J73/00Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych drogą odwodorniania nasyconych w położeniu-1,2 3-okso-4-azasteroidów, zwłaszcza drogą odwodorniania 17e-podstawionych 3-okso-4-azasteroidów, w celu wytworzenia odpowiednich, 17e-podstawionych 3-okso-4-azasteroidów, wykazujących w położeniu-1,2 wiązanie podwójne.
Z opisu EP 0 155 096 znane jest wytwarzanie 17e-podstawionych 4-Aza-5-a-androstanów o podwójnym wiązaniu-1,2 w ten sposób, że odpowiedni 1,2-dihydrozwiązek utlenia się za pomocą bezwodnika kwasu benzeno-seleninowego. Dalsze sposoby wprowadzania podwójnego wiązania-1,2 w 17e-podstawionych 4-Aza-5-a-androstanach są przykładowo opisane też w EP 0 298 652, EP 0 428 366 i EP 0 473 225. 17e-podstawione 4-aza-5a-androstany z podwójnym wiązaniem-1,2 są wielorako stosowanymi związkami farmaceutycznie czynnymi. Znaczenie ma przykładowo związek + 17e-(N-tert.butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on (finasteryd), który przykładowo stosuje się jako inhibitor 5-a-reduktazy do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego bądź łysienia androgenetycznego. Również znaczenie ma przykładowo 17e-{N-[2,5-bis-(trifluorometylo)-fenylo]}-4-aza-androst-1-en-3-on (dutasteryd). Znane sposoby wytwarzania tych związków mają specyficzne wady, tak więc istnieje zapotrzebowanie na lepsze sposoby alternatywne.
Niniejszy wynalazek dotyczy takiego, alternatywnego sposobu wytwarzania.
Niniejszy wynalazek jest zdefiniowany w zastrzeżeniach patentowych. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 17e-podstawionych związków 4-aza-androst-1-en-3-onu o ogólnym wzorze (I):
w którym
R oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl; fenyl lub benzyl; grupę -OR1, grupę -NHR1 lub grupę -NR1R2;
R1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, albo ewentualnie podstawiony fenyl;
R2 oznacza wodór, metyl, etyl lub propyl; albo
-NR1R2 oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, a dla R oznaczającego hydroksyl także wytwarzania jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że
A) do 3-keto-4-aza-ugrupowania (ugrupowania laktamowego) związku ogólnym wzorze (II):
wprowadza się grupy zabezpieczające tak, że powstaje związek o ogólnym wzorze (III) :
w którym
R3 oznacza trialkilosilil, albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-;
PL 208 727 B1
R4 oznacza alkiloksykarbonyl lub fenyloksykarbonyl, korzystnie Boc (= tert.-butyloksykarbonyl); lub trialkilosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-;
Y oznacza -[C(R5) (R6)]n- lub -CH (R5)=CH (R6) - lub o-fenylen;
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, ewentualnie podstawiony fenyl lub benzyl; a n oznacza liczbę cał kowitą 1-4;
i w którym, dla przypadku, że R oznacza hydroksyl, ewentualnie przereagował tenże z grupą zabezpieczającą;
(B) otrzymany [według etapu (A)] związek poddaje się reakcji w obecności (i) katalizatora odwodorniania i w obecności (ii) ewentualnie podstawionego benzochinonu, węglanu allilowometylowego, węglanu allilowoetylowego i/lub węglanu allilowopropylowego, przy czym podwójne wiązanie-Δ1 wprowadza się w położeniu-1/2, i (C) usuwa się grupy zabezpieczające rodniki R3 i R4, a dla R oznaczającego hydroksyl otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.
R oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl lub n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl; albo grupę -OR1, grupę-NHR1 lub grupę-NR1R2. Korzystną jest grupa-NHR1.
Jeśli R oznacza hydroksyl (bądź grupa -C(O)R oznacza karboksyl), to zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać też farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze (I), korzystnie sól litowca, sól wapniowca lub sól amonową, korzystnie sól sodu, potasu lub amonu, zwłaszcza sól sodu lub potasu.
R1 oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, lub ewentualnie podstawiony fenyl. R1 jako (C1-C6)-alkil oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, zwłaszcza tert.-butyl. R1 jako ewentualnie podstawiony fenyl oznacza korzystnie mono-(trifluorometylo)-fenyl lub bis-(trifluorometylo)-fenyl, zwłaszcza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.
W grupie-NR1R2 podstawnik R2 oznacza korzystnie metyl.
Grupa-NR1R2 jako 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny oznacza korzystnie rodnik piperydyny lub pirolidyny.
Korzystną jest grupa-NHR1, w której R1 oznacza tert.-butyl lub 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.
R3 oznacza korzystnie trimetylosilil, albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.
R4 oznacza korzystnie Boc, trimetylosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-. Korzystnie R4 oznacza Boc albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.
R4 jako alkiloksykarbonyl oznacza korzystnie izobutyloksykarbonyl, tert.-butyloksykarbonyl, tert.amyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl, 1-metylocyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, 1-metylocykloheksyloksykarbonyl, zwłaszcza tert.-butyloksykarbonyl.
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają korzystnie wodór, liniowy lub rozgałęziony (C1-4)-alkil, lub fenyl, korzystnie wodór, metyl, etyl lub propyl lub fenyl.
n oznacza korzystnie 1 lub 2, zwłaszcza 1.
Korzystnie Y oznacza rodnik -CH(R5)- lub o-fenylen, zwłaszcza metylen.
W celu wprowadzenia trialkilosililowej grupy zabezpieczającej, tzn w celu sililowania grupy-NH i/lub atomu tlenu bądź grupy-OH [według etapu (A)] stosuje się korzystnie (alkilo)3Si(fluorowiec), np. (CH3)3SiCl, lub bis-trimetylosililotrifluorowcoacetamid, bis-trimetylosililo-acetamid, heksametylodisilazan i/lub bis-trimetylo-mocznik, zwłaszcza bis-trimetylosililo-trifluoroacetamid, lub trifluorometanosulfonanian trialkilosililowy, korzystnie trifluorometanosulfonian trimetylosililowy. Warunki reakcyjne dla sililowania są znane z EP 0 473 226.
Dla wprowadzenia grupy zabezpieczającej, w której R3 razem z R4 tworzą rodnik -C(O)-C(O)lub -C(O)-Y-C(O)-, związek o ogólnym wzorze (II) bądź ugrupowanie laktamowe [według etapu (A)] poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu (chlorkiem kwasu szczawiowego) lub z chlorkiem malonylu (chlorkiem kwasu malonowego), przy czym korzystny jest chlorek oksalilu. Warunki reakcyjne dla reakcji z chlorkiem oksalilu są znane z EP 0 428 366 i można je analogicznie stosować dla reakcji z chlorkiem malonylu lub z analogicznie reagującymi związkami.
Dla wprowadzenia grupy zabezpieczającej, w której R4 oznacza alkiloksykarbonyl, np. tert.butyloksykarbonyl (Boc), postępuje się w znany sposób, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze (II) np. z bezwodnikiem-Boc (Boc-O-Boc) {[(CH3)3C-O-C(O)]2-O} lub z Boc-karbaminianem [(CH3)3C+ -O-C(O)-N(C1-4-alkil)2]. Przy tym Boc występuje tu też w zastępstwie innych, tak samo reagujących związków, tzn. związków, w których rodnik tert.-butylowy jest zastąpiony przez inny, tak samo reagujący rodnik, taki przykładowo jak już wspomniane rodniki: tert.-amyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cyklo4
PL 208 727 B1 heksyl. Takie analogiczne reakcje są licznie opisane w literaturze fachowej. Jeśli R3 oznacza trialkilosilil a R4 oznacza Boc, to najpierw prowadza się zabezpieczającą grupę Boc a następnie sililuje się.
W etapie (B) otrzymany według etapu (A) związek poddaje się reakcji w obecności (i) katalizatora odwodorniania i w obecności (ii) ewentualnie podstawionego benzochinonu, węglanu allilowometylowego, węglanu allilowoetylowego i/lub węglanu allilowopropylowego, przy czym podwójne wiązanie-Δ1 wprowadza się w położeniu-1/2. Katalizator odwodornienia jest korzystnie wybrany spośród związków (soli i kompleksów) z grupy metali przejściowych układu okresowego pierwiastków, w szczególności wybrany spośród związków grupy-VIII układu okresowego, zwłaszcza spośród żelaza (Fe), rutenu (Ru) i osmu (Os); kobaltu (Co), rodu (Rh) i irydu (Ir); niklu (Ni), palladu (Pd) o platyny (Pt) oraz z grupy-IB, tj. spośród miedzi (Cu), srebra (Ag) i złota (Au). Korzystnymi są związki metali z grupy-VIII układu okresowego. Korzystnymi są zwłaszcza związki bądź katalizatory odwodorniania na osnowie rodu (Rh), palladu (Pd) i platyny (Pt). Korzystnymi są związki palladowe. Przykładami takich związków palladowych są: związki-Pd(O), takie jak kompleks tris(dibenzylidenoaceton)dipallad-chloroform i związki-Pd(II), takie jak PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-bifenylofosfino)etan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd (dppe) (OAc)2, kompleksy π-allilo-Pd, korzystnie dimer chlorku π-allilo-Pd. Korzystnymi są związki-Pd(0), zwłaszcza kompleks tris(dibenzylidenoaceton)-dipallad-chloroform. Związki te, bądź sole i kompleksy, są właściwie znane i opisane w literaturze fachowej.
W celu cieplnego stabilizowania kompleksu palladowego można stosować dodatkowy związek kompleksotwórczy, taki jak 2,2'-bipirydyl lub 1,10-fenantrolinę, korzystnie 2,2'-bipirydyl.
Gwoli wyjaśnieniu mechanizmu katalizy można przytoczyć, że zespół-Pd przyłącza się do atomu-C w położeniu-2 wobec odszczepienia grupy zabezpieczającej tlen [np. grupy-Si(CH3)3-]. Kolejno następujące odszczepienie β-wodoru na atomie-C w położeniu-1 prowadzi do żądanego, podwójnego wiązania-Δ1 w położeniu-1/2 i uwalnia dalszy zespół-Pd, który zawraca do cyklu katalitycznego. Wskazówki dla tego mechanizmu reakcji znajdują się w Tetrahedron Letters, strona 4783 (1984). Niniejszy wynalazek jednak nie jest związany z tym wyjaśnieniem.
Jako chinon można stosować też podstawiony chinon, przykładowo chinon podstawiony C1-4-alkilem, fluorowcem, grupą cyjanową lub nitrową. Takie chinony są właściwie znane.
W etapie (C) następnie przekształca się otrzymany związek w związek o wzorze (I), usuwając wprowadzone grupy zabezpieczające.
Zachodzi to korzystnie na drodze traktowania odpowiednim kwasem, przykładowo kwasem mrówkowym, octowym i/lub trifluorooctowym, zwłaszcza kwasem mrówkowym. Następnie można otrzymany związek ewentualnie przeprowadzić na właściwie znanej drodze w sól nadającą się do farmaceutycznego stosowania (dla R = hydroksyl).
Otrzymany związek korzystnie przekrystalizowuje się. To przekrystalizowanie można przeprowadzać w rozpuszczalnikach apolarnych, takich jak benzyna, heptan, heksan i toluen, zwłaszcza toluen. W przypadku związku o wzorze (I) chodzi w szczególności o już we wstępie wspomniany związek + 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on (finasteryd), który występuje w dwóch odmianach polimorficznych, mianowicie w polimorficznej odmianie I i polimorficznej odmianie II, przy czym odmiana I jest korzystna. Odmiana I powstaje przykładowo podczas przekrystalizowania zgodnie z wynalazkiem otrzymanego, surowego finasterydu z nasyconego roztworu w toluenie (około jedna część surowego finasterydu w około sześciu częściach toluenu) przy chłodzeniu do około 25°C. Polimorficzna odmiana II powstaje przykładowo podczas przekrystalizowania zgodnie z wynalazkiem otrzymanego, surowego finasterydu z roztworu w toluenie (około jedna część surowego finasterydu w około sześciu częściach toluenu) przy chłodzeniu do około 0°C.
Właściwości 17e-{N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylo]}-4-aza-androst-1-en-3-onu (dutasterydu) są znane z literatury fachowej.
Dla omówionego postępowania, obejmującego etapy (A)-(C), można jako rozpuszczalniki stosować liczne, bezwodne związki organiczne, takie przykładowo jak toluen, benzyna, heksan, heptan, tert.-butanol, eter etylowy, aceton, benzen, dioksan, tetrahydrofuran, chloroform, dimetyloformamid lub pirydyna. Niżej podane przykłady objaśniają wynalazek
P r z y k ł a d 1. (podstawienie dihydrofinasterydu grupą Boc na atomie azotu ugrupowania-3-keto-4-aza) g (26,7 mmola) dihydrofinasterydu umieszcza się w tetra-hydrofuranie (THF) i chłodzi do temperatury -78°C. Do otrzymanej zawiesiny wdozowuje się 15 ml (30 mmoli) roztworu diizopropyloamidku litowego (roztwór-LDA) i klarowny roztwór miesza się w ciągu około 30 minut. Następnie wdozowuje się roztwór 6,7 g (30 mmoli) bezwodnika-Boc w THF. Roztwór ten pozostawia się wówczas do
PL 208 727 B1 ogrzania do temperatury pokojowej (RT). Po zwykłej obróbce o-trzymuje się wilgotny, żółto zabarwiony proszek, który w ciągu nocy przechowuje się w suszarce i stosuje się bezpośrednio w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 2. (Sililowanie związku, wytworzonego w przykładzie 1) g (2,1 mmola) 4-Boc-dihydrofinasterydu rozpuszcza się w THF. Do klarownego, ż ółto zabarwionego roztworu w warunkach chłodzenia układem metanol-lód dodaje się 2,3 ml (4,6 mmola) roztworu -LDA. Zawiesinę tę miesza się w ciągu około 45 minut, po czym do całości wkrapla się 0,46 g (4,2 mmola) trimetylochlorosilanu (TMSCl) w temperaturze 18-20°C. Klarowny roztwór zatęża się a pozostałość rozprowadza się w heptanie. Po sączeniu przesącz zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i otrzymany, miodowobrunatno zabarwiony olej stosuje się w następnych etapach (przykład 3 i przykł ad 5).
P r z y k ł a d 3. (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ1 do 4-benzyloksykarbonylofinasterydu)
0,145 g (0,65 mmola) octanu palladowego umieszcza i rozpuszcza się z 0,07 g benzochinonu w acetonitrylu. 0,8 g (1,5 mmola) związku sililowego, wytworzonego według przykładu 2, rozprowadza się w acetonitrylu i wkrapla do całości w temperaturze wewnętrznej (IT) 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin i oczyszcza na żelu krzemionkowym. Lekko zabarwiony, klarowny roztwór zatęża się w temperaturze wewnętrznej 55-60°C. Wynikową substancję stałą stosuje się w przykładzie 4.
P r z y k ł a d 4. (Usuwanie grup zabezpieczających i krystalizacja)
a) 0,5 g substancji stałej z przykładu 3 zadaje się za pomocą 20 g (0,175 mola) kwasu trifluorooctowego i w ciągu 15 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Przy tym kwas trifluorooctowy stosuje się jako reagent i jako rozpuszczalnik. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny 300 g nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 g lodu i ekstrahuje za pomocą 20 g octanu etylowego.
b) Otrzymany w poprzednim fragmencie a), brunatny produkt surowy rozpuszcza się w toluenie w temperaturze 90°C (stosunek molowy toluen : produkt surowy = 6:1), chłodzi do temperatury 20-25°C. Wytrąconą, szarobiałą masę odsącza się w temperaturze 20-25°C i suszy. Otrzymuje się finasteryd polimorficzny I.
P r z y k ł a d 5. (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ1 do 4-benzyloksykarbonylofinasterydu)
2,0 g (3,7 mmola) związku z przykładu 2 miesza się z 1,29 g (11,1 mmola) węglanu allilowometylowego w acetonitrylu. Mieszaninę tę wkrapla się do wykazującego temperaturę 60-70°C, gorącego roztworu 166 mg (0,74 mmola) octanu palladu-II w acetonitrylu. Po upływie 1-2 godzin ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin całość poddaje się obróbce, takiej jak w przykładzie 3. Otrzymuje się 3 g substancji stałej.
P r z y k ł a d 6. (Wprowadzenie podwójnego wiązania- Δ1)
A) 20 g (0,047 mola) oksalilenoloeteru dihydrofinasterydu [związek IIIa, z R= -NH-tert.-butyl, R3 i R4 = -C(O)-C (O)-] ogrzewa się razem z 16,3 g (0,140 mola) węglanu allilowometylowego i 76 g bezwodnego acetonitrylu do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Do całości dodaje się kolejno 5 porcji mieszaniny po 18 g ksylenu i po 0,049 g kompleksu tris(dibenzylidenoaceton)-dipallad-chloroform (łączna ilość molowa katalizatora: 0,284 mmol). Za każdym razem podczas dodawania widoczne jest pokaźne wywiązywanie się gazu. Po upływie 12 godzin ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin uzupełnia się reakcję przez dodanie dwóch porcji gorącej mieszaniny po 3 g ksylenu i po 0,024 g katalizatora odwodornienia (mieszaniną powoli ogrzewaną) (w razie potrzeby dodaje się w tym celu dalsze porcje). Mieszaninę reakcyjną po sączeniu zatęża się tak dalece, jako to jest możliwe, po czym pozostaje 24,5 g żółto zabarwionej, miodowatej masy.
B) Tę miodowatą masę rozprowadza się w 105 g metanolu i chłodzi do temperatury 0-5°C abgekijhlt. Powoli wdozowuje się 11,3 g (0,0403 mola) roztworu metanolanu potasowego 25% i miesza w ciągu około 1 godziny w temperaturze wewnętrznej 0-5°C. Następnie wdozowuje się 20 g wody i usuwa się łaźnię chłodzącą, temperatura wewnętrzna wzrasta do 15-20°C. Mieszaninę tę zatęża się do sucha, do stałej pozostałości dodaje się 50 g wody, 90 g toluenu i 12 g metanolu i w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odstawieniu mieszadła bezproblemowo oddziela się warstwę organiczną i warstwę wodną; warstwę organiczną oddziela się na gorąco. Schłodzenie w ciągu 2-4 godzin do temperatury 25°C doprowadza do krystalizacji finasterydu w polimorficznej odmianie I. Po suszeniu otrzymuje się 8,1 g białego proszku.
PL 208 727 B1
P r z y k ł a d 7. Analogicznie do sposobów, opisanych w przykładach 1-6, postępuje się, gdy do dihydrodutasterydu, tzn. do odpowiedniego dihydrozwiązku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę-NHR1 a R1 oznacza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl, wprowadza się podwójne wiązanie-Δ1, przy czym dzięki wprowadzeniu podwójnego wiązania-Δ1 otrzymuje się dutasteryd.
P r z y k ł a d 8. (Wytwarzanie 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego)
Etap 1 (Wytwarzanie związku IIIb, tj. związku o wzorze (III), w którym R = -OMe, R3 i R4 = -C (O)-C (O)-) g (0,005 mola, zawartość >95%) 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego zadaje się za pomocą 30 g toluenu i w warunkach chłodzenia powoli dodaje się 2,6 g (0,019 mola) chlorku oksalilu. Stopniowo rozpoczyna się stałe wywiązywanie gazu. Mętną mieszaninę miesza się w ciągu nocy. Z klarownego roztworu reakcyjnego w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się destylacyjnie nadmiar chlorku oksalilu i toluen aż do połowy pierwotnej objętości. Przy tym wytrąca się biała substancja stała, którą odsącza się i przemywa trzykrotnie porcjami po 15 g heptanu. Po odsączeniu się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostaje 1,6 g surowego estru metylowego. Rozprowadza się go w około 20 g dichlorometanu, ten mętny roztwór przemywa się intensywnie za pomocą 33 g 5% roztworu wodorowęglanu potasowego, mieszaninę tę sączy się a warstwę organiczną trzykrotnie przemywa się porcjami po 10 g wody. Klarowną, bezbarwną warstwę organiczną zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i otrzymuje się 0,9 g związku IIIb.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 4,95 (1H, t); 3,68 (3H,s); 3,62-3,5 (1H, m); 3,22-3,06 (1H, m); 2,41-0,80 (17H, m); 0,97 (3H,s); 0,68 (3H,s).
Etap 2 (Wprowadzenie podwójnego wiązania-Δ1)
0,2 g (0,5 mmola) wytworzonego w etapie 1 związku IIIb wraz z 8 g absolutnego acetonitrylu, 1,5 g chloroformu, 0,18 g (1,5 mmola) węglanu allilowometylowego i 0,05 g (0,05 mmola) katalizatora palladowego ogrzewa się w stanie wrzenia (70-80°C) wobec powrotu skroplin. Już podczas ogrzewania widoczne jest wywiązywanie się gazu. Po upływie około 30 minut ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin zatęża się mieszaninę reakcyjną tak dalece, jak to jest możliwe, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 15 g metanolu i 5 g toluenu i ogrzewa aż wystąpi klarowny roztwór. Po ochłodzeniu do temperatury 0-5°C do całości powoli wdozowuje się roztwór z 0,18 g (1 mmol) roztworu metanolanu sodowego 30% w 2 g metanolu i klarowny roztwór miesza się w ciągu 1 godziny. Po usunięciu łaźni chłodzącej do całości dodaje się 3 g wody a tę mętną mieszaninę nadal miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, i do pozostałości dodaje się 10 g toluenu oraz 3 g wody. Gdy tylko podczas ogrzewania mieszanina ta rozdzieli się na dwie klarowne warstwy, natychmiast oddziela się warstwę organiczną i chłodzi. Dodanie 2-4 g heptanu doprowadza produkt do krystalizacji. Po sączeniu, dodatkowym przemywaniu za pomocą około 5 g heptanu i odsączaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostają 34 mg 3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17e-karboksylanu metylowego.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3, δ): 6,81 (1H,d); 5,82 (1H,d); 5,48 (1H,s szeroki); 3,69 (3H,s); 3,4-3,35 (1H,m); 2,45-1,0 (17H,m); 0,97 (3H,s); 0,66 (3H,s).
P r z y k ł a d 9 (Wytwarzanie dutasterydu)
Etap 1 (Wytwarzanie kwasu 3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksylowego)
Zawiesinę 100 g (0,26 mola) dihydrofinasterydu, 480 g 20% roztworu-HCl (2,63 mola) i 120 g metanolu ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin i w ciągu 8-12 godzin intensywnie gotuje. Edukt podczas ogrzewania przechodzi do roztworu, po upływie 8 godzin pojawia się zawiesina, którą można łatwo przesączyć. Placek filtracyjny trzykrotnie, intensywnie przemywa się porcjami po 100 g wody, w ciągu 15 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha a następnie suszy w ciągu nocy. Wydajność: 60 g.
1NMR (200 MHz, DMSO, δ): 11,95 (1H, s); 7,32 (1H, s); 2,95 (1H, m); 2,2 (2H, m); 2,0-0,85 (17H, m); 0,81 (3H, s); 0,62 (3H, s).
Etap 2 (Wytwarzanie związku IIIc, tj. związku o wzorze (III), w którym R = Cl, R3 i R4 = -C (O)-C(O)-,
Do zawiesiny 40 g (0,12 mola) związku z etapu 1 w 633 g benzenu w ciągu 20-30 minut wkrapla się w warunkach chłodzenia 159 g (1,2 mol) chlorku oksalilu i zawisinę miesza się w ciągu 12 godzin (nie obserwowane już wywiązywanie się gazu). Po zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej oddziela się destylacyjnie benzen i nadmiar chlorku oksalilu, aż objętość pierwotnego roztworu zmniejszy się do połowy. Przy tym wytrąca się szarobiała substancja stała, którą po odsączeniu trzykrotnie przemywa się porcjami po 150 g heptanu i w ciągu około 15 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Wydajność: 37,1 g związku IIIc.
PL 208 727 B1 1NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 4,93 (1H, t); 3,58 (1H, m); 3,12 (1H, m); 2,88 (1H, m); 2,31-0,72 (18H, m); 0,97 (3H, s); 0,80 (3H, s).
Etap 3 (Wytwarzanie związku Illd (R = -NH-(2,5-(CF3)2-C6H3), R3 i R4 = -C(O)-C(O)-)
Zawiesinę 1,48 g (6 mmoli) bis-2,5-trifluorometylo-aniliny, 2,35 g (5,3 mmola) związku IIIc z etapu 2 i 50 g toluenu ogrzewa się w ciągu około 8 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i nast ę pnie chł odzi. Pod zmniejszonym ciś nieniem w temperaturze pokojowej destylacyjnie oddziela się toluen i anilinę tak długo, aż objętość pierwotnego roztworu zmniejszy się do połowy. Do zawiesiny dodaje się 30 g heptanu i ogrzewa do temperatury 60-70°C. Po 1-godzinnym, intensywnym mieszaniu całość sączy się na nuczy, placek filtracyjny intensywnie przemywa się czterokrotnie porcjami po 10 g heptanu i w ciągu około 30-45 minut odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Wydajność: 1,7 g związku Illd.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 8,79 (1H,s szeroki); 7,72 (1H, d); 7,49 (2H, m); 4,93 (1H, t); 3,59 (1H, m); 3,17 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Etap 4 (Wytwarzanie dutasterydu) g (1,6 mmola) związku Illd z etapu 3 wraz z 8 g absolutnego acetonitrylu, 2g chloroformu, 0,55 g (4,8 mmola) węglanu allilowometylowego i 0,17 g (0,16 mmola) katalizatora palladowego ogrzewa się do stanu wrzenia (70-80°C) wobec powrotu skroplin. Już podczas ogrzewania widoczne jest wywiązywanie się gazu. Po upływie około 30 minut ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (nie jest już obserwowane wywiązywanie się gazu) zatęża się mieszaninę reakcyjną tak dalece, jak to jest możliwe, a pozostałość rozprowadza się w 5 g metanolu. Po ochłodzeniu do temperatury 0-5°C do całości powoli wdozowuje się roztwór z 0,6 g (3,2 mmola) roztworu metanolanu sodowego 30% w 4 g metanolu i ten klarowny roztwór w cią gu 1 godziny również miesza się w temperaturze wewnętrznej 0-5°C. Po usunięciu łaźni chłodzącej do całości dodaje się 3 g wody, nadal miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, tę mętną mieszaninę zatęża się tak dalece, jak to jest możliwe, a do pozostałości dodaje się 20 g toluenu oraz 6 g wody. Mieszaninę tę ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 30 minut oddziela się na gorąco klarowną warstwę organiczną i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodanie 5-10 g heptanu doprowadza dutasteryd do krystalizacji. Po sączeniu, trzykrotnym przemywaniu następczym porcjami po 4 g heptanu i po odsączaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha pozostaje 0,3 g dutasterydu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 8,80 (1H, s szeroki); 7,75 (1H, d); 7,49 (2H, m); 6,80 (1H, d); 5,82 (1H, d); 8,80 (1H, s szeroki); 5,46 (1H, s szeroki); 3,35 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).

Claims (21)

1. Sposób wytwarzania 17e-podstawionych związków 4-aza-androst-1-en-3-onu o ogólnym wzorze (I):
w którym
R oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl; fenyl lub benzyl; grupę -OR1, grupę -NHR1 lub grupę -NR1R2;
R1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, albo ewentualnie podstawiony fenyl;
R2 oznacza wodór, metyl, etyl lub propyl; albo
-NR1R2 oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, a dla R oznaczającego hydroksyl także wytwarzania jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że
A) do 3-keto-4-aza-ugrupowania (ugrupowania laktamowego) związku o ogólnym wzorze (II) :
PL 208 727 B1 wprowadza się grupy zabezpieczające tak, że powstaje związek o ogólnym wzorze (III):
w którym
R3 oznacza trialkilosilil, albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-;
R4 oznacza alkiloksykarbonyl lub fenyloksykarbonyl, korzystnie Boc (= tert.-butyloksykarbonyl); lub trialkilosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-; Y oznacza -[C(R5) (R6)]nlub -CH (R5) =CH (R6) - lub o-fenylen;
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C12)-alkil lub (C1-C12)-alkenyl, ewentualnie podstawiony fenyl lub benzyl; a n oznacza liczbę cał kowitą 1-4;
i w którym, dla przypadku, że R oznacza hydroksyl, ewentualnie przereagował tenże z grupą zabezpieczającą;
(B) otrzymany [według etapu (A)] związek poddaje się reakcji w obecności (i) katalizatora odwodorniania i w obecności (ii) ewentualnie podstawionego benzochinonu, węglanu allilowometylowego, węglanu allilowoetylowego i/lub węglanu allilowopropylowego, przy czym podwójne wiązanie-Δ1 wprowadza się w położeniu-1/2, i (C) usuwa się grupy zabezpieczające rodniki R3 i R4, a dla R oznaczającego hydroksyl otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl lub n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl; albo grupę -OR1, grupę-NHR1 lub grupę-NR1R2, korzystnie grupę-NHR1, zwłaszcza -NH-tert.-butyl, albo ewentualnie podstawiony fenyl.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, korzystnie metyl, etyl, propyl, n-butyl, sec.-butyl lub tert.-butyl, korzystnie tert.-butyl.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza grupę-NHR1, w której R1 oznacza 2,5-bis-(trifluorometylo)-fenyl.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w grupie-NR1R2 podstawnik R2 oznacza metyl.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że grupa-NR1R2 jako 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny oznacza rodnik piperydyny lub pirolidyny.
7. Sposób według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że R3 oznacza trimetylosilil albo razem z R4 tworzy rodnik -C(O)-C(O)lub -C(O)-Y-C(O)-.
8. Sposób według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że R4 oznacza alkiloksykarbonyl, korzystnie izobutyloksykarbonyl, tert. -butyloksykarbonyl, tert.-amyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl, 1-metylocyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, 1-metylocykloheksyloksykarbonyl, korzystnie tert.-butyloksykarbonyl.
9. Sposób według jednego z zastrz. 1-8, znamienny tym, że R4 oznacza Boc, trimetylosilil, albo razem z R3 tworzy rodnik -C(O)-C(O)- lub -C(O)-Y-C(O)-.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, liniowy lub rozgałęziony ((C1-C4)-alkil, lub fenyl, korzystnie wodór, metyl, etyl, lub propyl lub fenyl, korzystnie rodnik -CH(R5)- lub o-fenylen, korzystnie metylen, a n oznacza 1 lub 2, korzystnie 1.
PL 208 727 B1
11. Sposób według jednego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że dla wprowadzenia zabezpieczającej grupy Boc do związku o ogólnym wzorze (II) stosuje się bezwodnik-Boc lub karbaminian-Boc lub analogiczny związek, w którym rodnik tert.-butylowy jest zastąpiony przez tert.-amyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
12. Sposób według jednego z zastrz. 1-11, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków metali z grupy-VIII układu okresowego pierwiastków, korzystnie spośród związków żelaza, rutenu i osmu; kobaltu, rodu i irydu; niklu, palladu i platyny; miedzi, srebra i złota; korzystnie spośród związków na osnowie rodu, palladu i platyny.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków-Pd(0), i korzystnie stanowi kompleks tris(dibenzylidenoaceton)dipallad-chloroform.
14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator odwodorniania [w etapie (B)] jest wybrany spośród związków-Pd(II), korzystnie spośród PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-bifenylofosfino)etan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2 i/lub spośród kompleksów π-allilo-Pd, korzystnie dimeru chlorku π-allilo-Pd.
15. Sposób według jednego z zastrz. 1-14, znamienny tym, że dla termicznej stabilizacji katalizatora odwodorniania, korzystnie soli palladowej lub kompleksu palladowego, obecny jest dodatkowy związek kompleksotwórczy, korzystnie 2,2'-bipirydyl lub 1,10-fenantrolina, zwłaszcza 2,2'-bipirydyl.
16. Sposób według jednego z zastrz. 1-15, znamienny tym, że jako chinon [w etapie (B)] stosuje się podstawiony chinon, korzystnie chinon podstawiony przez C1-C4-alkil, fluorowiec, grupę cyjanową lub nitrową.
17. Sposób według jednego z zastrz. 1-16, znamienny tym, że wprowadzone grupy zabezpieczające usuwa się[w etapie (C)] przez traktowanie odpowiednim kwasem, korzystnie przez traktowanie kwasem mrówkowym, octowym i/lub trifluorooctowym, zwłaszcza kwasem mrówkowym.
18. Sposób według jednego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że otrzymany związek, w którym R oznacza hydroksyl, przekształca się [w etapie (C)] w sól litowca, sól wapniowca lub sól amonową, korzystnie w sól sodu, potasu lub amonu, zwłaszcza w sól sodu lub potasu.
19. Sposób według jednego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I) krystalizuje się z rozpuszczalnika apolarnego, korzystnie z benzyny, heptanu, heksanu i/lub toluenu, zwłaszcza z toluenu.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I), stanowiący 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on, krystalizuje z nasyconego roztworu z toluenu w temperaturze około 25°C w polimorficznej odmianie I.
21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I), stanowiący 17e-(N-tert.-butylokarbamoilo)-4-aza-androst-1-en-3-on, krystalizuje z nasyconego roztworu z toluenu w temperaturze około 0°C w polimorficznej odmianie II.
PL374712A 2002-07-16 2003-07-02 Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych PL208727B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH12422002 2002-07-16
CH01375/02A CH704740B1 (de) 2002-08-08 2002-08-08 Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen.
CH00015/03A CH696359A5 (de) 2003-01-08 2003-01-08 Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374712A1 PL374712A1 (pl) 2005-10-31
PL208727B1 true PL208727B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=30118655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374712A PL208727B1 (pl) 2002-07-16 2003-07-02 Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7872135B2 (pl)
EP (1) EP1523490B1 (pl)
KR (1) KR20050045988A (pl)
CN (1) CN1319985C (pl)
AU (1) AU2003240373B2 (pl)
BR (1) BR0312672A (pl)
CA (1) CA2497611A1 (pl)
DE (1) DE50312262D1 (pl)
IL (1) IL166304A (pl)
IS (1) IS7651A (pl)
NO (1) NO329472B1 (pl)
NZ (1) NZ537670A (pl)
PL (1) PL208727B1 (pl)
TW (1) TWI333957B (pl)
WO (1) WO2004007523A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR070313A1 (es) * 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
NZ225100A (en) 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
DE4444738A1 (de) 1994-12-15 1996-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen durch katalysierte Oxidation von Olefinen und in Mikroemulsionen angeordnete Katalysatoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2497611A1 (en) 2004-01-22
NZ537670A (en) 2006-05-26
EP1523490B1 (de) 2009-12-23
IL166304A (en) 2011-11-30
IL166304A0 (en) 2006-01-15
AU2003240373B2 (en) 2007-09-20
BR0312672A (pt) 2005-04-26
CN1668632A (zh) 2005-09-14
IS7651A (is) 2005-01-14
CN1319985C (zh) 2007-06-06
NO329472B1 (no) 2010-10-25
US7872135B2 (en) 2011-01-18
KR20050045988A (ko) 2005-05-17
TWI333957B (en) 2010-12-01
AU2003240373A1 (en) 2004-02-02
DE50312262D1 (de) 2010-02-04
WO2004007523A1 (de) 2004-01-22
NO20050769L (no) 2005-02-11
PL374712A1 (pl) 2005-10-31
EP1523490A1 (de) 2005-04-20
US20060100434A1 (en) 2006-05-11
TW200406420A (en) 2004-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5171640B2 (ja) 2,2’,6,6’−テトラオキサゾリンビフェニル配位子およびその調製方法
PL208727B1 (pl) Sposób wprowadzania wiązania 1,2-podwójnego w związkach 3-okso-4-azasteroidowych
CN116023359B (zh) 一种氨基噻吩类化合物的合成方法及氨基噻吩类化合物
CN110511197B (zh) 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用
RU2321592C2 (ru) Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения
CN112592306A (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
JP4163113B2 (ja) 新規化合物及びその製造方法
CN112209867B (zh) 一种2-炔基取代吲哚类化合物的合成方法
ZA200500483B (en) Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds.
CN113956209B (zh) Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
CN110746337B (zh) 一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法
JP4643474B2 (ja) 1置換コハク酸イミドの製造方法
JP2652248B2 (ja) アルコキシニトリル化合物の製法
CN117801004A (zh) 一种基于c-h键活化在吲哚碳四号位炔基化的方法
US6333414B1 (en) Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles
JPS6241510B2 (pl)
CN112250557A (zh) 一种高效合成1,6-二烯-3-酮衍生物的方法
JPH0325421B2 (pl)
CN112028830A (zh) 一种2-h吲唑及其衍生物的合成方法
JP2009539781A (ja) C2−対称の面性キラリティーだけをもつルテノセンビスホスフィン配位子及びその合成方法
JPH11209373A (ja) ニトリル誘導体の製造法
JPH0368546A (ja) 置換グリシン誘導体の製造方法
JPS6127386B2 (pl)
JPH0273060A (ja) インドール系化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120702