PL190499B1

PL190499B1 - Pochodna benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL190499B1
Application number: PL97333950A
Authority: PL
Inventors: John D. Catt; Graham Johnson; Daniel J. Keavy; Ronald J. Mattson; Michael F. Parker; Katherine S. Takaki; Joseph P. Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1996-12-10
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2005-12-30
Also published as: RU2190609C2; CY2501B1; NO321450B1; DE69731562D1; US5981571A; HU226524B1; PL333950A1; JP2001505916A; JP4290765B2; BR9713690A; CZ297673B6; KR20000069396A; ES2230626T3; IL129999A0; HK1029947A1; AU5598598A; EP1027043A1; KR100499106B1; CN1239886A; AR010346A1

Abstract

I Pochodna benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu l ub benzodioksanu o w zorze ( I ) w którym Q 1 oznacza atom w odoru lub atom chlorowca, Q2 oznacza atom w odoru, X oznacza CH2, CH lub atom tlenu, Y oznacza CR3 lub (C H 2)n, przy czym n = 1 - 4, Z oznacza CH2, C H lub atom tlenu, R oznacza, w obydw u przypadkach, atom wodoru, atom chlorow ca lub C 1 -4 -alkil; m oznacza 1 lub 2 ; R 1 oznacza C 1-6-alkil, C 3-6-cykloalkil, C 1 -3 -chlorowcoalkil, grupe C 1-6-alkiloaminowa, C2 -6 -alkenyl, C 1 -4-alkoksy(C 1-4-alkil lub C 1 -4 trifluorometyloalkil, R2 oznacza atom w odoru, R3 oznacza atom w odoru lub C 1 -4 -alkil, lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego zwiazku. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Nowe pochodne wykazują właściwości lecznicze i działanie biologicznie. A zwłaszcza, wynalazek dotyczy benzodioksoli, benzofuranow, dihydrobenzofuranów i pokrewnych pochodnych zawierających podstawione grupy aminowe, metylowe i cyklopropylowe. Związki te, ze względu na ich właściwości melatonergiczne powinny być uzyteczne w leczeniu pewnych medycznych schorzeń.

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest hormonem zsyntezowanym i wydzielanym przez szyszynkę. Poziomy melatoniny wykazują cykliczny, całodobowy rozkład, przy czym najwyższe poziomy występują podczas okresów ciemności w całodobowym cyklu dzień/noc. Melatonina związana jest z przetwarzaniem informacji występujących cyklicznie w ustroju w cyklu dzień/noc i wydaje się modulować różne funkcje układu nerwowego i hormonalnego u kręgowców, w tym regulację rozmnażania, wagi ciała i metabolizm u fotoperiodycznych ssaków, kontrolę rytmów całodobowych i fizjologii siatkówki.

NHCOCH₃

Ostatnie badania wykazały, ze melatonina wywołuje biologiczne skutki poprzez specyficzne receptory. Zastosowanie biologicznie czynnej, znakowanej radiologicznie agonistycznej [ ² i]-2-jodomelatoniny doprowadziło do identyfikacji wysokiego powinowactwa receptorów melatoniny w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) u różnych gatunków biologicznych. Sekwencję dwóch sklonowanych ludzkich receptorów melatoniny przedstawiono w literaturze [Reppert i wsp., Proc Natl Acad Sci. 92. str. 8734-8738, (1995) i Reppert i wsp., Neuron 13, str. 1177-1185, (1994)]. W mózg ssaków, badania autoradiograficzne zlokalizowały rozkład receptorów melatoniny dla kilku specyficznych struktur. Chociaż występują znaczne różnice w rozkładzie receptorów melatoniny między pokrewnymi gatunkami biologicznymi, zasadniczo, najwyższa gęstość miejsc wiązania występuje w dyskretnym jądrze podwzgórza. U ludzi, specyficzne wiązanie [ ²⁵I]-2-jodomelatoniny w podwzgórzu jest całkowicie związane z suprachiazmatycznym jądrem, silnie sugerując ze, receptory melatoniny są ulokowane w ludzkim zegarze biologicznym.

190 499

Stwierdzono, ze podawanie egzogennej melatoniny synchronizuje rytmy całodobowe u szczurów (Cassone i wsp., JBiol. Rhythms, 1:219-229, 1986). U ludzi, podawanie melatoniny zastosowano do leczenia zespołu objawów na tle zmian stref czasowych związanego z zaburzeniami snu, o których sądzi się, ze są spowodowane przez desynchronizację rytmów całodobowych (Arendt i wsp., Br. Med. J., 292:1170, 1986). Ponadto, zastosowanie pojedynczej dawki melatoniny w celu wywołania snu u ludzi zostało zastrzeżone przez Wurtmana w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/07487, opublikowanym w dniu 14 kwietnia 1994.

A więc, agoniści melatoniny powinni być szczególnie użyteczni do leczenia zaburzeń snu i innych chronobiologicznych schorzeń. Będą również użyteczni do dalszych badań nad wzajemnymi oddziaływaniami receptorów melatoniny jak również do leczenia stanów spowodowanych przez działanie melatoniny, takich jak depresja, zespół związany ze zmianą stref czasowych, zespół związany ze zmianą pracy, zaburzenia snu, jaskra, rozmnażanie, rak, zespół przedmiesiączkowy, schorzenia immunologiczne, choroby zapalenia stawów i schorzenia neuroendokrynologiczne.

Oprócz tego zostały wytworzone proste indolowe pochodne melatoniny, różne struktury bicykliczne i ujawniono ich zastosowanie jako Ugandy melatoniny. Na ogół, takie struktury bicykliczne można przedstawić wzorem

w którym Z oznacza grupę arylową lub heteroarylow-ą związaną z grupą amidową przez mostek zawierający dwa atomy węgla.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EPA-527687A, opublikowanym w dniu 17 lutego, 1993r., Yous i wsp. ujawnili jako ligandy melatoniny, aryloetyloaminy o wzorze i

Ar¹

R w którym Ar' oznacza, między innymi, podstawiony lub niepodstawiony rodnik benzo[b]tiofen-3-ylowy, benzimidazol-1-ilowy, benzo[b]furan-3-ylowy, l,2-benzizoksazol-3-ilowy, l,2-benzizotiazol-3-ilowy lub indazol-3-iłowy; oznacza, między innymi, grupę alkilową lub cykloalkilową; a R₂ oznacza atom wodoru lub niższy alkil.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-06,539A, opublikowanym w dniu 30 września 1992, Yous i wsp. zastrzegli ligandy o wzorze ii,

w którym A oznacza atom tlenu, lub siarki; X oznacza grupę metylenową lub wiązanie, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, gdy p oznacza 1 i B jest zdefiniowane przez rodnik o wzorze iii,

190 499

-H₂CH₂C'

iii w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R₂ oznacza, między innymi, atom wodoru, niższy alkil lub cykloalkil. Alternatywnie, R jest zdefiniowane przez rodnik iii, gdy p oznacza 0, a B oznacza niższy alkoksyl.

Kilka naftalenowych pochodnych zostało ujawnionych jak melatoninowe ligandy.

W europejskim opisie patentowym nr EP-447,285A, opublikowanym w dniu 18 września 1991, Andrieux i wsp. zastrzegli amidoalkilonaftaleny o wzorze iv,

iv w którym R oznacza niższy alkil; R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil; a R2 oznacza, między innymi, atom wodoru, niższy alkil lub cykloalkil.

W europejskim opisie patentowym nr EP-562,956A, opublikowanym w dniu 29 września 1993r., Yous i wsp. ujawnili amidowe i mocznikowe pochodne naftalenu o wzorze v,

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze OR4, w którym R4 oznacza, między innymi, atom wodoru, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil; R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub alkil; R₂ oznacża atom wodoru lub alkil; X oznacza grupę o wzorze NH lub wiązanie; a R3 oznacza, między innymi, alkil, alkenyl lub cykloalkil.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-530,087A, opublikowanym w dniu 3 marca 1993r., Lesieur i wsp., ujawnili naftyloetylomocznik i naftyloctylotiomoczniki o wzorze vi,

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze OR3, w którym R3 oznacza, między innymi, atom wodoru, niższy alkil lub cykloalkil; R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil; X oznacza atom tlenu lub siarki; a R₂ oznacza, między innymi, niższy alkil lub cykloalkil.

190 499

W australijskim zgłoszeniu patentowym nr AU-A-48729/93, Langlois i wsp. ujawnili aryloalkilo(tio)amidy, jako ligandy melatonergiczne, o wzorze vii,

w którym R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; R1i R4 są identycznymi lub różnymi grupami i oznaczają, między innymi, atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil, względnie R3 i R4 razem z pierścieniem benzenowym, do którego są przyłączone, tworzą układ pierścieniowy E3, wybrany z grupy obejmującej, między innymi naftalen, przy czym zrozumiałe jest, że część układu pierścieniowego E3, utworzonego przez R3 i R4 i dwa atomy węgla pierścienia benzenowego, do którego są przyłączone jest nieuwodomiona lub częściowo uwodorniona; R5 oznacza atom wodoru lub niższy alkil; i R- oznacza grupę o wzorze

Λ w którym X oznacza atom siarki Iub atom tlenu, a R7 oznacza, między innymi, niższy alkil Iub alkenyI.

Związek o wzorze viii obejmuje, jako specyficzny przykład,

W europejskim opisie patentowym nr EP-420,064A, opublikowanym w dniu 3 kwietnia 199 lr, Horn i Dubocovich ujawnili 2-amidotetraliny o wzorze ix, jako melatoninowe ligandy,

w którym R1 oznacza, między innymi, atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyl; R2 oznacza, między innymi, atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkoksyl; R3 oznacza, między innymi atom wodoru lub niższy alkil; R4 oznacza, między innymi, niższy alkil, chlo190 499 rowcoalkil lub cykloalkil; a R5 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę okso, aryl, niższy alkil lub alkiloaryl.

Copinga i wsp., w publikacji J. Med. Chem , str 2891-2898 (1993) omawiają amidometoksytetraliny o wzorze x i ich melatonergiczne właściwości.

We wzorze x, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze OCH3, a R₂ oznacza alkil, ehlorowcoalkil, fenyloalkil lub fenyl. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-708,099A, opublikowanym w dniu 24 kwietnia 19996r., Lesieur i wsp., ujawnili związki o wzorze xi, które są użyteczne w leczeniu chorób powodowanych przez zaburzenie równowagi melatoninowej.

w którym-oznacz.a pojedyncze lub podwójne wiązanie; R' = Me lub MeNH; a X-Y = -CH(Me)-CH₂-, CH₂CH(OH)- lub (CH₂)₃-.

W międzynarodowej publikacji nr WO 95/29173, opublikowanej w dniu 2 listopada 1995r., North i wsp. ujawniają pochodne naftalenu o wzorze xii:

xii w którym R¹ oznacza grupę o wzorze CR3R4(CH2)pNR₅COR.g; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C'-6-alkil, OR7 lub CO2R7; i gdy q oznacza 2 to mogą być takim samym lub różnym podstawnikiem; R3, R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub C'-6-alkil; Rg oznacza C'-6-alkil lub C3-₇-cykloalkil; R7 oznacza atom wodoru lub C'-6-alkil; n oznacza zero, 1 lub 2; p oznacza liczbę całkowitą 1, 2, 3 lub 4; q oznacza 1 lub 2; linia przerywana oznacza obecność lub nieobecność dodatkowego wiązania. North'a i wsp. pouczają, ze związki te służą do leczenia chorób chronobiologicznych.

W międzynarodowej publikacji nr WO 95/17405, opublikowanej w dniu 29 czerwca 1995 r., North i wsp. ujawniają związki o wzorze xiii i nauczają o ich zastosowaniu w leczeniu stanów zależnych od układu melatoniny.

190 499

w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-6-alkil; R oznacza grupę o-wzorze -CR3R4(CH)pNR5COR6; R3 Rt i R5 które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub Ci-6-alkil; R6 oznacza Ci-6-alkil lub C3-7-cykloalkil; n oznacza liczbę całkowitą 2, 3 lub 4; a p oznacza liczbę całkowitą 1, 2, 3 lub 4.

Powyższe publikacje nie ujawniają ani nie sugerują nowych melatonergicznych benzodioksoli, benzofuranów lub dihydrobenzofuranów według wynalazku. Nowe związki według wynalazku wykazują antagonistyczną aktywność melatonergiczną.

Wynalazek zapewnia nową serię pochodnych o wzorze (I),

(I) w którym:

Q 1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

Q² oznacza atom wodoru;

X oznacza CH, CH lub atom tlenu;

Y oznacza CR³ lub (CH)n, przy czym n = 1 - 4;

Z oznacza CH, CH lub atom tlenu;

R oznacza, w obydwu przypadkach, atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-4-alkil; m oznacza 1 lub 2;

R oznacza C[-6-alkil, C3-6-cykloalkil, Ci-3-chlorowcoalkil, grupę Ci-6-alkiloaminową, C-6-alkenyl, Ci-t-alkoksy(Cl-t)-alkil lub Cl-t-trifluorometyloalkil;

R oznacza atom wodoru; i

R oznacza atom wodoru lub Ci-Cfalkil;

lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego związku.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Qi oznacza atom wodoru lub atom jodu, a m oznacza i.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza Ci-6-alkil, C3-4-cykloalkil, Ci-3-chlorowcoalkil, C-3-alkenyl, Ci-2-alkoksy(Ci-)-alkil lub Ci-2-trifluorometyloalkil i R oznacza atom wodoru.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza CH, a Z oznacza atom tlenu.

Do pierwszej korzystnej grupy związków według wynalazku należy związek wybrany z grupy obejmującej:

(+)-N-[(2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)-cykloprop-l-ylo]metylo]propanamid;

(-)-(tra«£)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)-cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid;

(-)-(rratts)-N - [ [2-(2,3 -dihydrobenz.ofuran-4-;^yl))-^t^;^y<ll^ypr(^op-1 -ylo] metylo] butanamid;

(-)-(tran5)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofii^an-^-^l^o)-^(^;^ykl^]^i^(^]^-i-ylo]metylo]metoksyacetamid;

(-)-(tra«s)-N-[[2-(2,3-dihydroben/ofuran-4-ylo)-cykloprop-l-ylo)metyło]cyklopropanokarboksyamid;

190 499 (-)-(rra«£)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]trifluoroacetamid;

(+)-(t/Y7mO-N-[[2-(2-metyk)-2,3-dihydrobenzothrim4-ylo)cykk.^rop-l-yio|in.etylo]acetamid;

(+)-(ϊran))-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metyio]rropanamid;

(+)-(trans)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]butanamid (+)-(transj-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopiOp-1-ylo]metylo]cykloproranokarboksyamid;

(+)-(t^r^a^ns)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzo:f^^^i^^^-^^o)^^l^^(^]^i^(^^-1-ylo]metylo]-2-metylopropanamid;

(+)-(trans)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]chloroacetamid;

(-)-(trans)-N- [ [2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykłoprop- 1-ylo] metylo] propanamid;

(-)-(/^lI·αn)')-N-[[2-(2-metyio-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]-2-metylo-propanamid;

(-)-(tIαn)')-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]acetamid;

(-)-(trans)-N-[(2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]metoksyacetamid;

(-)-(trans)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]butanamid;

(trans)-N- [ [2-(2,3 -dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] -metylo] acetamid;

(-)-(irans)-N-[[2-(2,3-dihydiObenLzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(trans^,)-N-[[2-(2,3-dihydrobenLzofuran-4-ylo)cyklopiOp-1-ylo]metylo]piOpanamid;

(trans^,)-N-[[2-(2,3-dihydrobenizofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid;

(trans')-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodobenzof^:iji'an-4-ylo)cyklopropylo]metylo]propanamid;

(Zran.5)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-5-ylo)cykloprop-1-yio]metylo]propanamid;

(ZIαns')-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzoriran-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]cyklopropanokarboksyamid;

(irans')-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-5-ylo)cyklopiOp-1-ylo]metylo]butanamid; i (+)-(zranspN-[P-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]propanamid. Do drugiej korzystnej grupy związków według wynalazków należy związek wybrany z grupy obejmującej:

(+)-N-[[2-(2,3-dih^ydro^benLZO^furan-⁴-ylo)cykloprop-l-^ylo]met^ylo]pIopanam^id;(-)-(Zran)')-N-[[2-(2,3-dihydrobenLZof^Uran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid; (-)-(^Iαn)')-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid; (-)-(trans)-N-[Ϊ2-(2,3-dihydIobenzofuran-4-ylo)cyklopIΌp-1-ylo] metylo] cyklopropanokarboksyamid;

(+)-(tIαns')-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydIobenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]cetamid;

(+)-(fI·a'n)^,)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprc>p-l-ylo]metylo]pIOpanamid;

(+)-(/Iαn)j-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydIΌbenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo] metylo] butanamid;

(+)-(/I·α'n))-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofUran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]cykloproranokarbok)yamid;

(+)-(^Ia!n)^,)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo] metylo] chloroacetamid;

(-)-(tIαn.))-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofurmn-4-ylo)cykloprop-1-yio] metylo] propanamid;

(-)-(tran))-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid; (-)-(tran)')-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydIobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo] metylo] cyklo-proranokaIboksyamid;

(-)-(tIαn))-N-[[2-(2-:metylo-2,3-dIhydlΌbenzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metyio]butanamid;

190 499 (/'/azns)-N-[[2-(2,3-ciihydrobenzofuran-4-ylo)i^;^y^llo[^i^(>[^-1-ylo] metylo] acetamid; (-)-(trans^,)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid; (tmm')-\U[2-(2,3-dihydrobenzOfuran-4-ylo)cykl.opTOp-1-ylo]metylo]propanamid; (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid; i (traHj)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodobenzofuran-4-ylo)cykloprOpylo]metylo]propan.amid. Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest (tra«5)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid.

Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid. Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza atom tlenu, Y oznacza (CH2)n, w którym n oznacza 1 lub 2, a Z oznacza atom tlenu.

' Do trzeciej korzystnej grupy związków według wynalazku zależy związek wybrany z grupy obejmującej:

(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid;

(-)-(tram)-N-[[2-(d,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-l-ylo]mctylo]acetamid;

(trans)-N-([2-(l,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(-j-EranU-N-K-nj-benz.odioksoM-iloUykloprop-l-ylojmetYlojpropanamid;

(transO-N-^-O^-benzodioksoM-ilo^ykloprop-l-ylojmetyloJbutanamid;

(-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-l-^yk^]n^e^i^ylo]lautanamid;

(trαtts)-N-[(2-(],3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-l-yCo]metyCo]cyklopropanokarboksyamid;

(-)-(trαtts)-N-[[2-(l,3-ben.zodioksol-4-ilk)cyklopIΌp-1-ylo]metylo]cyklopropanokarboksyamid;

(kram)-N-j [2-( 1,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1 -ylo] metylo] -2-metylopropanamid; (-)-(/ram')-N-[2-( 1,3-benzodiokskl-4-ilo')cy’kloptΌp-1 -ylk]metylo]-2-metylo]propanamid; (-)-(/ram)-N-[[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzucdioksyn-5-ykl)-cykkcprΌp-l-ylo]ITιetykc]propanamid;

(-)-(trafls')-N-[[2-(2,3-dihycd-o-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid; (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cyklopiOp-1 -ylo]metylo]cyklopropankkarboksyamid;

(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]butanamid; (+)-(trans)-N- [ [2-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioksyn-5 -ylo)cykl oprop- 1-lo] metylojpropenamid; (-)-(Zrans')-N-[(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]trifluoroacetamid;

(-)-(tra«s)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-berzo:)dioksyn-5-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]-3,3,3-trifluoropropanamid;

(+)-(tra7ns’)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]mety]o]propanamid;

(irYws)-N-[(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid; (tram')-N-[[2-(2,3-di.hydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]propanamid; (iransEN^P-^S-dihydro-M-benzodioksyn-S-ylojeykloprop-i-y^metyl^butanamid; (traH.sEN-^-^S-dihydro-M-benzodioksyn^-ylo^ykloprop-l-ylometyloK-metylopropanamid; i (trafls)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodikksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]cyklopropanokarboksyamid.

Korzystne są związki według wynalazku wybrane z grupy obejmującej:

(/ra«s)-N-((2-( 1,3-benzodioksol-4-ilo)cyklkpIΌp-1 -ylo]metylo] acetamid; (-)-(tra«s')-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid; (tra«s')-N-[[2-(1,3-benzodioksol-4-ilo)cyklkprop-1 -ylo]metylk]propanamid; i (-)-(ι7·α«s)-N-[[2-(l,3-benzodiokso1-4-ilk)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid.

Inny korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej: (-)-(trans^,)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid, (-)-(tranns)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksYn-5-yIo)cykloprop-l-ylo|metylo|acetamid;

190 499

O-riraftri-N^P-^S-dihydiO-! ,4-benzodioksyn-5-ylo)cykłoprop-1-ylo]metylo]cyklopropanokarboksyamid; i (-)-(/rafts)-N-[[2-(2,3-dihy(bo-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cyldoprop-1-ylo]metylo]butanamid.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza CH, Y oznacza CR, a Z oznacza atom tlenu.

Inny korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:

(-)-(/ra^,«s^,)-N-[[2-(2-benzoiuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]cyklopropanokarboksyamid;

(-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo] metylo] propanamid;

(tra'rcs)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid;

(trattsO-N-^-^-metylo-benzofuran^-ylojcykioprop-l-y^metyloipropanamid;

(irafts)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid;

(traHs)-N-[[2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]acetamid;

(iratts)-N-[[2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(trarn)-N- [ [2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] metylo] butanamid;

(/r77ns)-N-[i2-(benzofuran-4-ylo)cyklo'pr(^)p-1-yli^o|mctylo'j-2-metylopropanamid; i (trans)-N- [ [2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] metylo] cyklopropanokarboksyamid.

Inny korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:

(traft.s)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid;

(rraws^,)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(tra^rns')-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid; i (tra«s^,)-N-[[2-(benzofuran-4-ylo)-cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wzorze (I).

Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wyżej określonym wzorze (I), do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń snu.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wyżej określonym wzorze (I), do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń zaleznych od rytmu całodobowego.

Nowe związki wiążą się z ludzkimi receptorami melatonergicznymi i w związku z powyzszym są uzyteczne jako środki melatonergiczne w leczeniu zaburzeń snu, sezonowej depresji, przesunięć cyklów całodobowych, melancholii, stresu, regulacji łaknienia, dobrotliwego rozrostu stercza i stanów pokrewnych.

Gdy X i Y oznaczają CH2, a Z oznacza atom tlenu lub Z i Y oznaczają CH2, a X oznacza atom tlenu, to związek jest dihydrobenzofuranem. Gdy X i Y oznaczają CH i Z oznacza atom tlenu albo Z i Y oznaczają CH, a X oznacza atom tlenu, to związek jest benzofuranem. Gdy X i Z oznaczają atom tlenu, a Y oznacza CH2, to związkiem jest benzodioksol. Gdy X i Z oznaczają atom tlenu, a Y oznacza (CH2)2, to związkiem jest benzodioksan.

„Alkil” dotyczy jedno wartościowych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych grup o wzorze C_XH_{2 x+}x w któwcn ó. omnaczz liczbę atom ów węgla.

„Y - X” i „Y - Z” dotyczą pojedynczego wiązania lub podwójnego wiązania, gdy są zdefiniowane przez podstawniki X, Y i Z.

Grupy „cokloalkilzwe” oznaczają jednowartościowe cykliczne ugrupowania zawierające co najmniej 3 atomy węgla i spełniające wzór CaH(2a-1), przy czym x oznacza liczbę obecnych atomów węgla. Korzystnym ugrupowaniem cykloalkilowym jest grupa cyklopropylową.

„Chlorzwcoalkil” obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające od 1 do 3 atomów chlorowca. „Chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnie, atomami chlorowca w chlorowcoalkilowom ugrupowaniu R są atomy fluoru i chloru

Grupa „alkiloaminową” dotyczy podstawników o wzorze -NH-alkil, które zawierają 1 do 6 atomów węgla, korzystnie są to grupy -NHCH3 lub -NHCH2CH3.

Korzystne związki wykazują wartości IC50 wynoszące 250nM lub mniejsze, w opisanych w nlnieJsoow opisie testach wiązania welatoncrgiconcgo.

190 499

Ponadto, związki o wzorze (I) obejmują farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, zwłaszcza hydraty tych związków. Związki o wzorze (I) występują w postaci diastereomerów, a także optycznych izomerów, np. mieszaniny enancjomerów w tym racemiczne mieszaniny, jak również poszczególnych enancjomerów i diastereomerów, które powstają jako konsekwencja asymetrycznej budowy występującej u niektórych związków o wzorze (I). Wyodrębnianie poszczególnych izomerów lub selektywną syntezę poszczególnych izomerów osiąga się stosując różne sposoby, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać stosując sposoby przedstawione na poniższych schematach reakcji:

Schemat reakcji 1

Na schemacie reakcji 1 przedstawiono syntezę pochodnych kwasu 4-arylopropenowego, 2 i 3. Wyjściowe aldehydy 1 można wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Kondensacja kwasu malonowego z aldehydami 1, w rozpuszczalnikach takich jak pirydyna, z katalizatorami takimi jak piperydyna lub pirolidyna, daje kwas 4-arylopropenowy 2. Następnie konwersja kwasu do chlorku kwasowego z zastosowaniem reagentów, takich jak chlorek tionylu, chlorek fosforylu lub podobnych, a następnie reakcja z NO-dimetylohydroksyloaminą daje pośredni amid 3, z dobrą wydajnością. Alternatywnie, aldehyd 1 można bezpośrednio przekształcać w amid 3, stosują reagenty takie jak (N-metoksy-N-metylokarbamoilometylo)-fosfonian dietylu z silną zasadą, takąjak wodorek sodowy.

X

Schemat reakcji 2

Na schemacie reakcji 2 przedstawiono konwersję pośredniego amidu 3 do racemic/nego, pośredniego irams-cyklopropano-karboksyaldehydu 4. Związek pośredni 3 poddaje się reakcji z reagentami ułatwiającymi tworzenie się grupy cyklopropylowej, takimi jak jodek trimetylosulfoksoniowy i wodorek sodowy w rozpuszczalnikach, takich jak DMF, THF lub podobne rozpuszczalniki. Następnie, redukcja z zastosowaniem reagentów, takich jak LAH w rozpuszczalnikach, takich jak THF, eter etylowy lub podobne rozpuszczalniki, daje racemiczne, pośrednie transcyklopropanokarboksyaldehydy 4.

190 499 z

z.

Υ—

Schemat reakcji 3

OH

Y— /

z.

OAc

Na schemacie reakcji 3, przedstawiono sposób wytwarzania racemicznego pośredniego cyklopropanu 5 (R=atom chlorowca), który można wytwarzać ze związku pośredniego 2. Związek pośredni 2 można przekształcać w odpowiedni alkohol allilowy poddając działaniu środków redukujących, takich jak borowodorek sodowy z jodem, w rozpuszczalniku takim jak THF. Następnie, acylowanie z zastosowaniem reagentów, takich jak bezwodnik octowy w pirydynie lub chlorku acetylu daje octan allilowy, który poddaje się reakcji z reagentami pośredniczącymi w tworzeniu grupy cyklopropylowej, takimi jak chlorodifluorooctanie sodowym, w diglime, co zapewnia raccmicz.ny, pośredni octan trans-cyklopropanu 5.

Schemat reakcj i 4

Na schemacie reakcji 4 przedstawiono konwersję kwasu 2 do chiralnego pośredniego (-)-(trans)-4 cyklopropanokarboksyaldehydu Związek pośredni 2 kondensuje się z (-)-2,10-kamforosultamem, w standardowych warunkach, a następnie cyklopropanu) e się w obecności katalizatorów, takich jak octan palladu, z zastosowaniem diazometanu wydzielającego się z reagentów, takich jak 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyna.

Następnie, redukcja z zastosowaniem reagentów, takich jak LAH, w rozpuszczalnikach, takich jak THF, a następnie utlenianie pośrednich alkoholi z zastosowaniem reagentów, takich jak DMSO/chlorek oksalilu lub PCC, daje pośredni (-)-(tranś)-4, cyklopropanokarboksyaldehyd, z dobrymi wydajnościami. Enancjomer (+)-(trans)-4 można także otrzymywać wykorzystują podobną procedurę z zastosowaniem (+)-2,10-kamforosultam w miejsce (-)-2,10-kamforosultamu.

190 499

Gdy jest pożądane wytwarzanie związków o wzorze (l), w którym m = 2, pośredni alkohol mozna aktywować w powszechnie znanym sposobem, takim jak sposób z zastosowaniem chlorku metanosulfonylu i poddając działaniu cyjanku sodowego, a następnie drogą redukcji grupy nitrylowej z zastosowaniem środka redukującego, takiego jak LAH, z wytworzeniem pośredniej aminy 6.

Schemat reakcji 5

Na schemacie reakcji 5 przedstawiono konwersję związków pośrednich 4 i 5 do pośredniej aminy 7, a następnie konwersję związków pośrednich 6 lub 1 do związków o wzorze (l). Pośredni kαrboksyaidehye 4 ko.ndensiije się z hydroksyloaminą i następnie redukuje się za pomocą reagentów, takich jak LAH, z wytworzeniem pośredniej aminy 7. Pośredni octan 5 hydrolizuje się za pomocą wodorotlenku potasowego do alkoholu, przekształca się do metannsulfoni5du, za pomocą chlorku metαdosulfonylu i trietyloaminy, w CH2CI2 i następnie przekształca się do azydku, poddając działaniu azydku sodowego w rozpuszczalnikach, takich jak DMF. Następnie, redukcja grupy azydowej za pomocą środka redukującego, takiego jak LAH, prowadzi do otrzymania pośredniej aminy 7. Dalsza reakcja związku 6 lub 7 ze środkami acylującymi daje związki o wzorze (l). Odpowiednie środki acylujące obejmują halogenki kwasów karboksylowych, bezwodniki, αcyloimidaznle, izocyjaniany alkilowe, izotiocyj5diαny alkilowe i kwasy karboksylowe, w obecności środków kondensujących, takich jak karbonyloimieazolu, karbndiimidów, itp.

Schemat reakcji 6

Schemat reakcji 6 przedstawia alkilowanie druoorzęeowych amidów o wzorze (l) (R = H) z wytworzeniem trzeciorzędowych amidów o wzorze (l) (R2 = alkil). Drugorzędowy amid poddaje się reakcji z zasadą, taką jak wodorek sodowy, tert-butano^ potasowy, itp., i następnie poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak halogenki alkilu, estry alkilosulfodiadowe, itp., z wytworzeniem trzeciorzędowych amidów o wzorze (l).

190 499

Schemat reakcji 7

Na schemacie reakcji 7 przedstawiono chlorowcowanie związków o wzorze (I). Karboksyamidy o wzorze (I) (Qi = Q = H), poddaje się reakcji z nadmiarową ilością środków chlorowcujących, takich jak jod, N-bromosukcynimid Iub podobne, z wytworzeniem dichlorowco-związków o wzorze (I) (Q = Q = atom chlorowca). Alternatywnie, można stosować stechiometryczne ilości środków chlorowcujących, z wytworzeniem monochlorowco-związków o wzorze (I) (Q^l = H, Q = atom chlorowca; -albo Q = atom chlorowca, Q = H). W obydwu przypadkach, reakcję mogą ułatwiać dodatki, takie jak tetraoctan ołowiu (IV).

Działanie biologiczne związków

Związki według wynalazku są czynnikami melatonergicznymi. Stwierdzono, ze wiążą się one z ludzkimi receptorami melatonergicznymi wyrażonymi w stabilnej linii komórkowej z dobrym powinowactwem. Ponadto, związki te są agonistami, co określono przez ich zdolność, podobnie jak melatonina, do blokowania stymulowaną forskoliną akumulacją cAMP w pewnych komórkach. Ze względu na te właściwości, związki i kompozycje według wynalazku powinny być użyteczne jako środki uspokajające, środki chronobiotyczne, środki przeciwlękowe, antypsychotyczne, leki przeciwbólowe, itp. Szczególnie, środki te powinny znaleźć zastosowanie w leczeniu stresu, zaburzeń snu, sezonowej depresji, regulacji łaknienia, przesunięć całodobowych cykli, melancholii, dobrotliwym przeroście stercza i pokrewnych stanów.

Aktywność wiązania receptora melatonergicznego

1. Reagenty.

(a) TME = 50 mM Roztwór buforowy Tris zawierający 12,5 mM MgCl i 2mM EDTA, pH 7,4 w 37°C z stężonym HCl.

(b) Roztwór buforowy do przemywania: roztwór podstawowy mM Tris zawierający 2 mM MgCl, pH 7,4 w temperaturze pokojowej.

(c) Melatonina 1θ“4 M (stężenie końcowe 10’⁵).

(d) 2-[i²⁵J]-jodomelatonina, stężenie końcowe 0,1 M.

2. Homogenaty membranowe

Receptor cDNA melatoniny MLu subklonowano do pcDNA3 i, z zastosowaniem lipofektaminy, wprowadzono do komórek NIH-3T3. Wyodrębniono transformowane komórki NIH-3T3 oporne na genetycynę (G-418) i wyodrębniono pojedyncze kolonie wykazujące wysokie poziomy wiązania -['Jj-jodomelatondny. Komórki utrzymuje się w DMEM uzupełnionym 10% cielęcym osocz i G-418 (0,5 g/litr). Komórki hodowano do spłynięcia w kolby T-115, zeskrobano z zastosowaniem zrównoważonego roztworu soli Hank'a i zamrożono w -80°C. W celu wytworzenia homogenatów membrany, peletki rozmrożono na lodzie i ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze buforowym TME, w obecności i0 μ/ml aprotyniny i leupeptyny oraz 100 pM fluorku fenylometylosulfonylu. Następnie komórki poddano homogenizacji stosując łagodny homogenizer i odwirowana. Wytworzone peletki ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w łagodnym homogenizerze w TME (uzupełnionym powyższymi inhibitorami proteazy) i zamrożono W dniu wykonywania testu, małą próbkę rozmrożono na lodzie i ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w lodowato zimnym TME (T 5 0 - 1:100 objętościowo/objętościowo) i utrzymywano w lodzie aż do wykonania badania.

3. Inkubowanie: 37°C przez 1 godzinę. Reakcję zakończono przesączeniem. Przesącza przemyto 3 razy.

4. Odnośniki literaturowe: Reppert i wsp., Neuron, 13, str. 1177-1185 (1994).

W tabeli 1 przedstawiono dane wiązania dla niektórych związków o wzorze (I).

190 499

Tabela 1 Wiązanie melatoniny przez niektóre związki o wzorze (1)

R

Prz nr	R	R1	X-Y-Z	Powinowactwo wiązania melatoniny (IC50Z
, 2	H	Et	ch₂-ch₂-o	+++
3	H	Me	o-ch₂-o	+++
11	H	i-Pr	o-ch₂-o	++
18	H	c-Pr	O-(CH₂)₂-O	++
23	H	Et	CH-CH-O	+++
29	H	Et	CH₂-CH2-O	+++
30	H	n-Pr	CH2-CH2-0	+++
42	H	Et	CH₂-(CH2)₂-0	++
51	H	NHEt	O-(CH₂)2-O	+
52	H	winyl	O-(CH₂)2-O	++ +
54	H	CF3	O-(CH₂)2-O	+++
60	H	Me	O-(CH2)3-O	++
61	H	Et	CH₂-(CH2)s-O	+
67	H	c-Pr	o-ch₂-ch₂	-—-
76	H	n-Pr	CH-CMe-0	+++
80	H	c-Pr	0-CH-CH	+ +
82	H	Et	CH₂-(CHMe)-O	+++
88	H	Et	CH₂-(CHMe)-O	+ + +
95	F	Et	CH=(CMe)-0	+ +
96	H	Et	CH₂-(CH2)₂-O	++ +

a - oznacza wartości IC50 wiązania receptorów ludzkiej melatoniny ML_la + - oznacza 250 nM > IC50 > 100 nM ++ - 100 nM > IC50 > 10 nM +++ - oznacza 10 nM > 1C50

Związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów endogennego hormonu szyszynki, melatoniny, co określono w powyższym teście wiązania receptora i przedstawiono w tabeli 1 dla (ludzkich) receptorów Ml 1 Melatonina wywiera wpływ na regulację różnych biologicznych rytmów i wywiera swoje biologiczne skutki przez wzajemne oddziaływanie z specyficznymi receptorami. Wykazano, że podawanie agonistów melatoniny jest klinicznie użyteczne w leczeniu różnych stanów zależnych od działania melatoniny. Stany takie obejmują depresję, zespół objawów na tle zmian stref czasowych (jet-lag), zespół objawów związanych ze zmianą pracy, zaburzenia snu, jaskra, pewne zaburzenia związane z rozmnazaniem, nowotwór, dobrotliwy przerost stercza, zaburzenia immunologiczne i neuroendokrynologiczne.

W celu terapeutycznego zastosowania, farmakologicznie aktywne związki o wzorze (1) będą normalnie podawane w postaci farmaceutycznej kompozycji zawierającej jako zasadni190 499 czy składnik aktywny co najmniej jeden taki związek w połączeniu ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i zarobkami, wykorzystując standardowe i powszechnie znane techniki.

Farmaceutyczne kompozycje obejmują odpowiednie postacie dawkowe do podawania doustnego, pozajelitowego (w tym podawania podskórnego, domięśniowego, doskórnego i dożylnego), przezs^im^^ oskrzelowego i ennosoweoo. A więc, jeżeli stosuje się stały nośnik, preparat może być w postaci tabletki, umieszczonej w twardej żelatynowej kapsułce, w postaci proszku lub paletek, względnie w postaci kołaczyka i pastylki do ssania. Stały nośnik może zawierać powszechnie znane środki pomocnicze, takie jak środki wiążące, środki wypełniające, środki ułatwiające tabletkowanie, środki poślizgowe, środki rozkruszające, środki zwilżające, itp. Tabletka może, jeśli jest to pożądane, być pokryta powłoką z zastosowaniem powszechnie znanych technik. Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki, jałowego nośnika do iniekcji, wodnej lub bezwodnej ciekłej zawiesiny albo może być w postaci bezwodnego produktu nadającego się do rekonstrukcji za pomocą wody lub innego odpowiedniego nośnika przez zastosowaniem. Ciekłe preparaty mogą zawierać powszechnie znane dodatki, takie jak środki suspedeujące, środki emulgujące, środki zwilzające, nośnik bezwodny (w tym oleje jadalne), środki konserwujące, a także środki zapachowe i/lub barwiące. W celu podawania pozajelitowego, nośnik normalnie będzie zawierał jałową wodę, co najmniej w dużej ilości, a także mogą być stosowane roztwory soli fizjologicznej, roztwory glukozy, itp. Mogą być także stosowane nadające się do iniekcji zawiesiny, w którym to przypadku stosuje się środki suspzdeujące. Do pozajelitowych postaci dawkowanych można także dodawać powszechnie znane środki konserwujące i środki buforowe. Szczególnie korzystnie, związek o wzorze (l) podaje się w postaci doustnych preparatów dawkowych. Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się powszechnie znanymi technikami, odpowiednimi do pożądanego preparatu zawierającego odpowiednie ilości składnika aktywnego, który stanowi związek o wzorze (l) według wynalazku. Patrz, na przykład, wydawnictwo Remington^ Pharmaceutical Sciences, Mack PublisM^ Company, Easton, PA, Wydanie 17-te, 1985.

W celu wytworzenia farmaceutycznych kompozycji zawierających związki według wynalazku, składnik (-i) aktywny zazwyczaj miesza się z nośnikiem, lub rozcieńcza się nośnikiem, albo zamyka w nośniku, który może być w postaci kapsułki saszetki, papieru lub pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, to może on być substancją stałą, półstałą lub ciekłą, która działa jako nośnik, zaróbka lub środowisko dla składnika aktywnego. A więc, kompozycja może być w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku), maści zawierającej, przykładowo, do 10% wagowo związku aktywnego, miękkich lub twardych żelatynowych kapsułek, czopków, jałowych roztworów do wstrzyknięć i jałowo opakowanych proszków.

Przykłady odpowiednich nośników i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobie, gumę arabską, fosforan wapniowy, aloinlany, trαoak5nt, żelatynę, krzemian wapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, piliwidyloplrolneon, celulozę, wodę, syrop, metylocelulozę, metylo- i propylnhyeroksyZznznesady, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, środki zwilzające, środki emulgujące i suspendujące, środki konserwujące, środki słodzące lub zapachowe. Kompozycje według wynalazku można sporządzać w taki sposób żeby zapewnić szybkie dostarczanie pacjentowi, przedłużone lub opóźnione uwalnianie składnika aktywnego.

Dawka związków o wzorze (l) potrzebna do osiągnięcia terapeutycznego efektu będzie zalezeć nie tylko od takich czynników jak wiek, ciężar i płeć pacjenta i sposobu podawania, ale także od stopnia pożądanej aktywności melatnnzroicznej i siły poszczególnego związku, który będzie wykorzystywany do poszczególnej choroby lub stanu chorobowego Rozważa się także, żeby leczenie i dawka poszczególnego związku mogła być podawana w postaci dawki jednostkowej oraz żeby postać dawki jednostkowej była dostosowana przez lekarza prowadzącego do względnego poziomu jego aktywności Decyzja dotycząca dawki, która ma być podawana (i ile razy ma być podawana w ciągu dnia) zależy od lekarza prowadzącego i może

190 499 być różna przez odmierzanie dawki w zalezności od warunków w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Kompozycje korzystnie sporządza się w postaci dawki jednostkowej, przy czym każda dawka zawiera od około 0,1 do 100 mg, zazwyczaj 1 do 10 mg składnika aktywnego. Określenie „postać dawki jednostkowej” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako jednolite dawki nadające się dla osobników ludzkich lub innych ssaków, przy czym każda dawka zawiera ściśle określoną ilość składnika aktywnego obliczonego na wywołanie pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z żądanym farmaceutycznym nośnikiem.

Te aktywne związki są skuteczne w szerokim zakresie dawek. Przykładowo, dawki dzienne będą na ogół mieścić się w zakresie od około 0,1 do 500 mg. W przypadku leczenia ludzi dorosłych, korzystny zakres wynosi od około 0,1 do 10 mg/dzień w postaci dawki pojedynczej lub dawek podzielonych.

Na ogół, związki według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń snu i chorób pokrewnych, w podobny sposób do tych, w których stosuje się melatoninę.

Jednakże, jest zrozumiałe, ze ilość związku aktualnie podawanego będzie określana przez lekarza prowadzącego, w zależności od odpowiednich warunków, w tym stanu, który ma być leczony, wyboru związku, który ma być podawany, doboru sposobu podawania, wieku, ciężaru i odpowiedzi poszczególnego pacjenta oraz ostrości objawów występujących u pacjenta.

Związki, które stanowią przedmiot wynalazku, ich sposoby wytwarzania i ich biologiczne działanie będą pełniej uwidocznione po zapoznaniu się z następującymi przykładami, które podane są w celu zilustrowania wynalazku i nie stanowią ograniczenia jego zakresu.

Opis szczegółowych przykładów wykonania

W poniższych przykładach, użytych do zilustrowania sposobu syntezy, wszystkie temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza, a temperatury topnienia podano nieskorygowane.

Widmo protonowego rezonansu magnetycznego (Ή NMR) określono we wskazanych rozpuszczalnikach, a chemiczne przesunięcia podano w jednostkach δ wyrażonych wobec tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca standardowego, a stałe sprzęgania interprotonowego podano w Hertzach (Hz). Wzorce rozszczepienia oznaczono w następujący sposób: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki pik; dd, dublet dubletu; bd, szeroki dublet; dt, dublet tripletu; bs, szeroki singlet; dq, dublet kwartetu. Dane dotyczące analizy widmowej w podczerwieni (IR) podano jedynie liczby falowej absorpcji (cm'¹) mającej wartość pod względem identyfikacji grup funkcyjnych. Oznaczenia IR dokonano z wykorzystaniem związku podstawowego w postaci cienkiej warstwy lub wykorzystując bromek potasowy (KBr) jako rozcieńczalnik. Wartości skrecalności optycznej [cx]D²⁵ oznaczono w rozpuszczalnikach i wskazanym stężeniu. Analizę elementarną przedstawiono w procentach wagowych.

Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze 1

Przygotowanie 1

Benzofurano-4-karboksyaldehyd

Etap 1: N-Metoksy-N-metylo-benzofurano-4-karboksyamid

Mieszaninę kwasu benzofurano-4-karboksylowego [Eissenstat i wsp., J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094-3105 (1995)] (2,8 g, 17,4 mmola) i chlorku tionylu (25 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i następnie zatęzono pod próżnią. Substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i podczas mieszania dodano roztwór chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (2,8 g) w nasyconym roztworze NaHCO3 (60 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godziny, wyodrębniono warstwę octanu etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu połączono, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs, zateżono pod próżnią i otrzymano olej (3,2 g, 95,4%).

Etap 2: Berzol'uraro-4-ka^r·boksyaidehyd.

Roztwór N-metok.sy-N-mety1o-berzoίUlraro-4-karboksyamid (3,2 g, 16,6 mmola) w THF (100 ml) ochłodzono do -45°C i następnie dodano LAH (0,7 g, 18,7 mmol). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, pozwolono na ogrzanie się do -5°C, a następnie ponownie ochłodzono do -45°C. Podczas energicznego mieszania dodano nasycony roztwór KHSO4 (25 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Osad przesączono i przemyto acetonem. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano olej (2,3 g, 94%).

190 499

Przygotowanie 2

2,3-Dihodrobenz.oiurano-4-karboksyaldchydu

Etap 1. Kwas 2,3^-diho''drobeno.oldπ'ano-4-karboksolowy

Kwas bcnzzfurano-4-karboksolzwo (10,0 g, 61,7 mmola) uwodorniono (60 psi) w kwasie octowym (100 ml) nad 10% Pd/C (2 g) przez 12 godzin. Mieszaninę przesączono, przesącz rozcieńczono wodą (500 ml) i otrzymano kwas 2,3-dihodrobcnzofurano-4-karbzksolowo w postaci białego proszku (8,4 g, 83%). Próbkę proekrostallzzwano z loopropanolu i otrzymano drobne białe igły (t.t.: '85,5-187,5°C)

Etap 2: (2,3-Dillo^;drobenoz)ίuran-4-yio)wc'tanzl

Roztwór kwasu 2,3-dlhydrobcnzoίurano-4-karboksylzwego (10 g, 61 mmoli) w THF (100 ml) mieszano i powoli dodano LAH (4,64 g, 122 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i ostrożnie reakcję przerwano octanem etylu, a następnie 1N HC1 (150 ml). Mieszaninę następnie zakwaszono 12N HC1 aż roztworzył się cały nieorganiczny osad.

Warstwę organiczną wyodrębniono i nieorganiczną warstwę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Organiczne warstwy połączono, przemyto dwukrotnie solanką i następnie zatężono pod próżnią. Olej ten oddestylowano za pomocą destylacji Kugelrohr'a do postaci klarownego oleju, który wykrystalizował po ochłodzeniu (8,53 g, 87,6%).

Etap 3: 2,3-Dlhodrobeno.ofur^ano-4-karboksoaldehod

W -78°C, do poddawanego mieszaniu roztworu chlorku oksalilu w CH2CI2 (40 ml, 2M roztwór) dodano DMSO (8,10 ml, 114 mmoli). Kroplami dodano roztwór (2,3-dihydrzbenozfuran-4-ylo)metanolu (8,53 g, 56,9 mmoli) w CH2CI2 (35 ml) i roztwór mieszano 'w -78°C przez 30 minut. W celu zakończenia reakcji, ostrożnie dodano trietyloaminę (33 ml, 228 mmoli). Wytworzoną zawiesinę was mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i rozcieńczono CH2CI2 (100 ml). Organiczną warstwę przemyto trzy razy wodą, dwukrotnie solanką i następnie zatężono pod próżnią otrzymując olej (8,42 g, 100%), który użyto bez oczyszczania.

Przygotowanie 3

2,3,4,5-Tctrahydrobcnzoksepino-6-karbokso-aldehyd

Etap 1: 2-Allllz-3-bcnoyloksybenooesan etylu

Mieszaninę 2-allilo-3-ho'droksybeno.o-csanu etylu (20,6 g, 10 100 mmoli), bromku benzylu (18 g, 105 wwoII) i węglanu potasowego (17 g, 123 mmoli) ogrzewano w DMF do 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono wodą (500 ml), wyekstrahowano octanem etylu trzy razy. Ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad solanką i zatężono pod próżnią do uzyskania brązowego oleju (29,6 g, 100%).

Etap 2: 2-(3-Hodrzksypropolo)-3-benoyloksobcnooesanu etylu

W atmosferze azotu, roztwór 2-allil(w3-benzyloksy-benzoesanu etylu (29,6 g, 100 mmoli) w THF (300 ml) 20 ochłodzono do -10°C. Kroplami dodano roztwór kompleksu borowodór/THF (110 ml, 1M, 110 mmoli), mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1 godzinę. Następnie powoli dodano roztwór nadtlenku wodoru (12 ml) w nasyconym roztworze NaHCO₃ (200 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu przemyto wodą, wysuszono nad solanką, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano klarowny olej (27,6 g, 88%).

Etap 3: 2-(3-Mctanzsulfonyloksypropolo)-3-benooloksybenzzesan etylu

Roztwór 2-(3-hodrzksypropylo)-3-bcnzyloksobcnzoesanu etylu (10,19 g, 32,5 mmola) i tπctoloawlno (4,05 g, 40 mmoli) w chlorku metylenu (100 ml) ochłodzono w łaźni lodowej i powoli dodano chlorek wetanosulfonolu (2,79 ml, 36 mmoli). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyodrębniono warstwę chlorku metylenu. Warstwę chlorku metylenu dwukrotnie przemyto wodą, dwukrotnie 1N HC1, następnie przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i otrzymano klarowny roztwór. Roztwór ten zatężono pod próżnią i otrzymano klarowny olej (12,4 g, 98%).

Etap 4: 2-(3-Cojanzpropolo)-3-benoyloksobcnooesanu etylu

Mieszaninę 2-(3-wetanosułfonyloksypropylo)-3-benzyloksobcnzoesanu etylu (19,42 g, 31,7 mmola) i cyjanku potasowego (2,28 g, 35 wwoIi) w DMF (50 ml) ogrzewano w 100°C

190 499 przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą (250 ml) i wyekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu wysuszono za pomocą solanki i zatężono pod próżnią Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu i otrzymano produkt w postaci oleju (5,25 g, 53%).

Etap 5: Kwas 4-[2-benzyloksy-6-karboksyfenylo]butanowy

Mieszaninę 2-(3-cyjanopropylo)-3-benzyloksybenzoesanu etylu (5,25 g, 16,9 mmola) w 5N roztworze wodorotlenku sodowego (75 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Roztwór ochłodzono i zakwaszono za pomocą 12N HCl Zebrano biały osad i wysuszono na powietrzu (5 g, 94%).

Etap 6: Kwas 4-[2-hydroksy-6-karboksy-fenylo]butanowy

Roztwór kwasu 4-[2-benzyloksy-6-karboksy-fenylo]-butanowego (5 g, 15,9 mmola) W etanolu uwodorniono pod ciśnieniem 60 psi przez 4 godziny nad 10% Pd/C (1 g). Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano w postaci białej substancji stałej (3,95 g, 99%)

Etap 7: Kwas 4-[2-etoksykarbonylo-6-hydroksyfenylo]butanowy

Roztwór kwasu 4-[2-hydroksy-6-karboksyfenylo]butanowego (7,84 g, 35 mmoli) w etanolu i kwasie siarkowym (10 kropli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Roztwór zobojętniono za pomocą wodorowęglanu sodowego i ochłodzono. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Wytworzony olej rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, wysuszono solanką i zatężono pod próżnią otrzymując produkt w postaci oleju (9,06 g, 92,4%).

Etap 8: Kwas 4-[2-etoksykarbonylo-6-hydroksyfenylo] butanowy

W temperaturze pokojowej, kwas etyło-4-[etoksy-6-hydroksyfenylo]butanowy (9,06 g, 32,4 mmola) rozpuszczono w roztworze wodorotlenku potasowego (3,62 g, 64,6 mmola) w wodzie (68 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zakwaszono 12N HCl. Mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu połączono i wyekstrahowano 10% wodnym roztworem węglanu potasowego trzy razy. Te wodne ekstrakty zakwaszono za pomocą 12N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu zatężono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (6,4 g, 79%).

Etap 9: 4-[2-Etoksykarbonylo-6-hydroksyfenylo]butan-1 -ol

W 0°C, do roztworu kwasu 4-[2-etoksykarbonylo-6-hydroksyfenylo]butanow^;ego w THF powoli dodano kompleks borowodór/THF (56 ml, 1M w THF, 56 ml). Roztwór mieszano przez 2 godziny i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano za pomocą wodnego roztworu kwasu octowego (5 ml, 50%) i mieszano az zmniejszyło się wydzielanie gazu. Mieszaninę zatężono pod próżnią do postaci zawdesiny, którą rozpuszczono w zimnym 10% roztworze węglanu potasowego. Roztwór dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono solanką i zatężono pod próżnią otrzymując brązowy olej, który zestalił się podczas stania (5,14 g, 84,9%).

Etap 10: 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoksepino-6-karboksylan etylu

Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu trifenylofosfiny (7,37 g, 28,1 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (4,89 g, 20 28,1 mmola) w THF (60 ml) kroplami dodano roztwór 4-[2-etoksykarbonylo-6-hydroksyfenylo]butan-1-olu (5,14 g, 21,6 mmola) w THF (20 ml) Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu i otrzymano produkt w postaci oleju (2,85 g, 60%).

Etap 11: 2,3,4,5-Tetrahydroben/okseplno-6-metanol

Roztwór 2,3,4,5-tetrahydrobenzo-ksepino-4-karboksylanu etylu (2,85 g, 13 mmoli) w THF (30 ml) mieszano, a następnie powoli dodano LAH (1 g, 26 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i następnie reakcję przerwano przez kolejne dodanie wody (1 ml), 15% roztworu wodorotlenku sodowego (1 ml) i wody (3 ml). Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto etanolem. Przesącz zatężono pod próżnią do otrzymania oleju (2,3 g, 100%).

190 499

Etap 12: 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoksepino-6-karboksyaldehyd

Do roztworu chlorku oksalilu w chlorku metylenu (10 ml, 2M, 20 mmoli) o temperaturze - 78°C, powoli dodano DMSO (1,85 ml, 26 mmoli). Do tego roztworu powoli dodano roztwór 2,3,4,5-tetrahydrobenzokserino-4-metanolu (2,3 g, 13 mmoli) w chlorku metylenu i mieszaninę mieszano 30 minut w -78°C. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano Metyloaminę (7,53 ml, 15 52 mmole), której następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto wodą, a następnie solanką. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią do uzyskania oleju (2,28 g, 100%).

Przygotowanie 4

Benzoίurano-7-kaIboksyaldehyd

Etap 1: 2-Alliloksybenzoesan

Mieszaninę bromku allilu (152,4 g, 1,:27 mola), 25 salicylanu metylu (162,44 g, 1,06 mola) i węglanu potasowego (219,75 g, 1,59 mola) w THF (600 ml) i DMF (600 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę wlano do wody (3 1) i wyekstrahowano octanem etylu trzy razy. Ekstrakty w octanie etylu połączono, przemyto wodą i wysuszono solanką. Ekstrakty w octanie etylu zatężono pod próżnią do otrzymania żółtego oleju, który próżniowo oddestylowano otrzymując klarowny olej (163,45 g, 80%).

Etap 2: 3-Allilo)alicylan metylu

2-Aniloksybenzoesan metylu (163,5 g, 848 mmoli) ogrzewano do 220°C przez 1 godzinę i następnie próżniowo oddestylowano otrzymując produkt (1 63,5 g, 100%).

Etap 3: BenzofuIano-7-kaIboksylan metylu '

Przez roztwór 3-allilo-salicylanu metylu (30 g, 156 mmoli) w -78°C barbotowano ozon przez 2 godziny, aż nie stwierdzono obecności żadnej substancji wyjściowej za pomocą TLC. Reakcję zakończono za pomocą siarczku metylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w eterze. Roztwór eterowy przemyto solanką trzy razy i następnie zatężono pod próżnią do otrzymania zielonego oleju. Olej ten rozpuszczono w toluenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z kwasem siarkowym (0,5 ml) przez 4 godziny.

Dodano węglan sodowy (5 g), mieszanin ochłodzono i następnie przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią do otrzymania ciemnego oleju, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu jako eluent i otrzymano produkt w postaci zielonego oleju (12 g, 44%).

Etap 4: Ben^ofurano-7-metanol

Do zawiesiny LAH (2,31 g, 61 mmoli) w THF dodano roztwór benzofurano-7-karboksylanu metylu (5,34 g, 30 mmoli) i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Reakcję przerwano za pomocą octanu etylu i wody. Mieszaninę zakwaszono 12N HCl, aż do całkowitego rozpuszczenia się osadu. Warstwę octanu etylu wyodrębniono, przemyto wodą, wysuszono solanka, zatężono pod próżnią i otrzymano żółty olej (4,03 g, 91%).

Etap 5: Benzofurano-7-karboksyaldehyd

Do roztworu chlorku oksalilu w chlorku metylenu (20 ml, 2M, 40 mmoli) w temperaturze -78°C powoli dodano DMSO (2,87 ml, 40 mmoli). Do tego roztworu powoli dodano roztwór benzofurano-7-metanolu (4,03 g, 27 mmoli) w chlorku metylenu, i mieszaninę mieszano 30 minut w -78°C. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano trietyloaminę (30 ml), której następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto wodą, a następnie solankę. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią do otrzymania oleju (3,16 g, 80%).

Przygotowanie 5

2,3-Dihydro-benzofurano-7-karboksyaldehyd

Etap 1: 2,3-Dihydro-benzofurano-7-karboksylan metylu

Benzadurano-ó-karboksylan metylu (12 g, 68 mmoli) uwodorniono pod ciśnieniem 60 psi nad 10% Pd/C (2 g) w kwasie octowym (60 ml) przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano jasnozielony olej (12 g, 100%).

190 499

Etap 2:2,3 -Dihydro-benzofurano-7-metanol

2,3-Dihydro-benzofurano-7-karboksylan metylu (12 g, 68 mmoli) zredukowano za pomocą LAH (5,14 g, 136 mmoli) w THF podobnie do powyzszych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci ciemnego oleju (8,13 g, 80%).

Etap 3: 2,3-Dihydro-benzofurano-7-karboksyaldehyd

Roztwór 2,3-dihydro-benzofurano-7-metanolu (8,13 g, 54,5 mmol) utleniono stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę podobnie do powyzszych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci oleju (7,7 g, 95%).

Przygotowanie 6

2.2- Dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksyaldehyd

Etap 1: 3-(2-Metylopropenyloksy)benzoesan etylu

Mieszaninę 2-metylo-3-chloropropenu (64,2 g, 710 mmoli), 3-hydroksybenzoesanu etylu (48,21 g, 590 mmoli) i węglanu potasowego (122,3 g, 890 mmoli) w THF (600 ml) i DMF (600 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę wlano do wody (3 1) i wyekstrahowano octanem etylu trzy razy. Ekstrakty w octanie etylu połączono, przemyto wodą i wysuszono solanką. Ekstrakty w octanie etylu zatężono pod próżnią do otrzymania żółtego oleju, który oddestylowano próżniowo do otrzymania klarownego oleju (112,9 g, 87%).

Etap 2: 2,2-dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksylanu etylu

Mieszaninę 3-(2-metylopropenyloksy)benzoesanu etylu (23,6 g, 107 mmoli) mieszano z żywicą SCX (2 g) w 220°C przez 1 godzinę. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu i otrzymano klarowny olej (8,7 g, 37%).

Etap 3: Kwas 2,2-dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksylowy

2.2- Dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksylan etylu (10 g, 45 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z wodorotlenkiem sodowym (16,3 ml, 10N, 163 mmole) w etanolu (50 ml) przez 2 godziny. Mieszaninę zatęzono pod próżnią rozcieńczono wodą i zakwaszono 12N HCl. Osad przesączono i wysuszono na powietrzu (8,6 g, 100%).

Etap 4: 2,2-Dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-metanol

Kwas 2,2-dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksylowy (8,6 g, 45 mmoli) poddano redukcji za pomocą LAH (3,41 g, 89 mmoli) podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci klarownego oleju (7,35 g, 93%).

Etap 5: 2,2-Dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-karboksy-aldehyd

2.2- Dimetylo-2,3-dihydro-benzofurano-4-metanol (7,35 g, 41 mmoli) utleniono stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci klarownego oleju (8,87 g, 100%).

Przygotowanie 7

2-Metylo-benzofurano-4-karboksyaldehyd

Etap 1: 2-Metylo-benzofurano-4-karboksylan etylu

Przez roztwór 3-(2-metylopropenyloksy)benzoesanu etylu (10 g, 45 mmoli) w -78°C barbotowano ozon przez 2 godziny az nie stwierdzono obecności żadnych substancji wyjściowych za pomocą TLC. Reakcję przerwano, produkt wyodrębniono podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci w postaci białej substancji stałej (8,05 g, 87%).

Etap 2: 2-Metylo-benzofurano-4-metanol

2-Metylo-benzofurano-4-karboksylan etylu (5,11 g, 26,6 mmola) zredukowano za pomocą LAH (2 g, 53 mmole) podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci klarownego oleju (3,34 g, 78%).

Etap 3: 2-Metylo-benzofurano-4-karboksyaldehyd

2-Metylo-benzofurano-4-metanol (3,34 g, 21 mmoli) utleniono stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci klarownego oleju (3,14 g, 93%).

190 499

Przygotowanie 8

2.3- Dihydro-1,4-berzodioksyno-5-karboksyaidehyd

Do poddawanej ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaniny dibromoetanu (107,4 g, 15 570 mmol), wodorotlenku sodowego (35,7 g, 890 mmoli) i bromku tetrabutyloamomowego (3 g) w wodzie (50 ml) dodano 2,3-dihydroksybenzaldehyd (58 g, 420 mmole). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, mieszaninę ochłodzono i warstwę organiczną, wyodrębniono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zateżono pod próżnią. Pozostałość poddano destylacji Kugelrohr'a w 135°C i otrzymano produkt (48 g, 70%), który zestalił się podczas stania (t.t. 61-62°C).

Analiza obliczona C, 65,85, H, 4,91.

Stwierdzono: C, 65,73; H, 4,86.

Przygotowanie 9

2H-3,4-Dihy dro-1,5-benzodioksapino-6-k^a^r^boksyaldehyd

2.3- Dihydroksybenzaldehyd i 1,3-dibromopropan (107,4 g. 570 nrmah), wodorotl-mek sodowy (35,7 g, 890 mmoli) poddano reakcji w wyżej opisany sposób i otrzymano olej (43%).

Przygotowanie 10 (2H-3,4-Dihydrobenzopiran-5-ylo)karboksyaldehyd

Etap 1: Kwas (2H-3,4-DihydrΌbenzonlran-5-yio)karboksyi5wy

Do roztworu 2-allilo-3-hydroksybenzoesanu etylu (10,3 g, 50 mmol) in THF w -10°C dodano kompleks borowodór/THF (55 ml, 1M, 55 mmoli). Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1 godzinę. Powoli dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml), a następnie wkroplono nadtlenek wodoru (6 ml) Mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozcieńczono octanem etylu (150 ml). Wyodrębniono warstwę octanu etylu, przemyto wodą, wysuszono solanką i zatężono pod próżnią otrzymując klarowny olej. Otrzymaną substancję rozpuszczono w THF (100 ml) i powoli dodano do roztworu trifenylofosfiny (20,85 g, 79,5 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (13,84 g, 79,5 mmola) w THF (250 ml). Roztwór mieszano przez 18 godzin i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oddestylowano w próżni i otrzymano olej. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowego stosując układ octan etylu/chlorek metylenu (1:1) jako eluent i otrzymano klarowny olej (11,3 g). Olej ten ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny z wodorotlenkiem sodowym (25 ml, 10N, 250 mmoli) i wodą (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Przesącz zakwaszono 12N kwasem solnym i otrzymano biały osad (7,96 g, 89%).

Etap 2: (2H-3,4-Dihydroberlzopiran-5-y1o)metan5l

Kwas (2H-3,4-dihydrobenzoniran-5-y1o)kaLrb5ksy1owy poddano redukcji za pomocą LAH zgodnie z wyżej opisanymi sposobami postępowania otrzymując produkt (97%).

Etap 3: (2H-3,4-Dihydrobenzonlran-5-y1o)karboksya1dehyd (2H-3,4-Dihydrobenzopiran-5-ylo)metanol utleniono stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę podobnie do wyżej opisanych sposobów postępowania i otrzymano produkt w postaci klarownego oleju (100%).

Przygotowanie 11

2-Mety1o-2,3-dihydrobenz,oίulan^5)-4-ka(Foksya1dehyd

Etap 1: 2-Mety1o-2,3-dlhydroberzofurano-4-karb5ksyian etylu

2-Mety1oberzofurano-4-karboksy1an etylu (10 g), otrzymany w sposób opisany w rozdziale przygotowanie 7 uwodorniono (60 psi) w kwasie octowym (100 ml) nad 10% Pd/C (2 g) w ciągu 24 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i warstwę filtracyjną dokładnie przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując 2-metyl5-2,3-dihydrobenzofurano^-karboksylan etylu.

Etap 2: 2-Metylo -2,3 -dihydroberzofurano-4-metaro l

Roztwór 2-mety1o-2,3-dihydrobenzofurano-4-karb5ksy1anu etylu (10 g) w THE (100 ml) mieszano, gdy powoli dodano LAH (4,64 g, 122 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut.

Mieszaninę ochłodzono i ostrożnie przerwano za pomocą octanu etylu i następnie 1N HCl (150 ml). Mieszaninę następnie zakwaszono 12N HCl aż do całkowitego rozpuszczenia

190 499 się nieorganicznego osadu. Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę nieorganiczną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto dwukrotnie solanką i następnie zatężono pod próżnią otrzymując pożądany alkohol.

Etap 3: 2-Metylo-2,3 -dihyerobedzofur5no-4-karbnksyaldzhyd

W -78°C i atmosferze N2, do roztworu chlorku oksalitu (51,6 ml, 2M roztwór, 103,36 mmola) w dichlorometanie (200 ml) kroplami dodano DMSO (9,2 ml, 129,2 mmola) w ciągu 10 minut. Po mieszaniu przez 20 minut kroplami dodano roztwór alkoholu (10,6 g, 64,6 mmola) w dichlorometanie (50 ml) w ciągu 10 minut. Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano trietyloaminę (36 ml, 258,4 mmola) i pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 0,5 godziny. Reakcję przerwano za pomocą wody (30 ml), przemyto solanką, wysuszono nad MgSOg, zatężono pod próżnią i otrzymano pozostałość. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym, eluowano 6% octanem etylu w heksanie i otrzymano 8,5 g (81%) aldehydu w postaci oleju.

Przygotowanie związków pośrednich o wzorze 2

Przygotowanie 12

Kwas (trans)-3-(2,3-eihydroZenzoeioksyd-5-ylo)propzdowy

Mieszaninę 2,3-dlhyerobznzodioksydo-5-karboksyaldehydu (Morishima i wsp., Europejskie zgłoszenie patentowe nr 309,766, 5 kwietnia 89) (9,25 g, 56,4 mmola), kwasu malonowego (11,73 g, 112,8 mmola), pirolidyny (1 ml) i pirydyny (25 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono i następnie wlano do lodowatej wody (300 ml). Biały osad przesączono, przemyto 1N HCl i wysuszono na powietrzu (9,83 g, 84,6%).

Przygotowanie 13

Stosując ogólny sposób postępowania opisany dla związku z rozdziału przygotowanie 12 wytworzono następujące związki o wzorze 2, (a) - (1).

(a) Kwas (tr5ds)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yln)propznowy

2.3- Dihydrobenzofiirado-4-k5rboksyaldehye poddano powyższemu sposobowi postępowania, otrzymano jasnożółty proszek, który przzkrystαlizow5do z izopropanolu i otrzymano płatki (95,3%, t.t. 205-207°C).

Analiza: dla C11H10O3:

Obliczono C, , 69,46; H, 5,30.

Stwierdzono: C, 69,36; H, 5,17.

(b) Kwas (tr·5«sj-3-(bzdzofurad-4-ylo)propzdowy

Bznznfurado-4-karbnksyaldzhye poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano biały proszek (83%).

(c) Kwas (tr5ds)-3-(1,3-bedzoeloksol-4-ilo)propedOwy

1.3- Benzodioksolo-4-karZoksyaleehyd poddaTO 5vyżeg opjaanym ρrecednrom i otrz\o mano biały proszek (99%).

(d) Kwas (tr·5dsj-3-(2,3,4,5-tetrahydroZenzokszpid-6-ylo)propenowy

2,3,4,5-Tetrahydrobedzoksepino-4-karboksyalezhyd poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt w postaci białej substancji stałej (89%).

(e) Kwas (tr5dS)-3-(Zznzofuran-7-ylo)prnpzdowy

Bedzofur5do-7-karbnksyaldzhye poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt w postaci białej substancji stałej (100%).

(f) Kwas (tr5ds)-3-(2,3-DlhydrobenzofUradn-7-yln)propzdowy

2.3- DihyerobzdzofUano-7-karboksyaldehye poddano powyższym sposobom postępowania i otrzymano ten produkt w postaci białej substancji stałej (100%).

(g) Kwas (tr·5d.s)-3-(2,2-dimetylo-2,3-dlhydrobedzofurano-4-ylo)propenowy

2,2-Dimetylo-2,3-eihydro-ZenzofuradO-4-karboksyaldehyd poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt w postaci białej substancji stałej (81%).

(h) Kwas (tr5ds)-3-(2-metylo-ZedzofuradO-4-ylo)aropedowy

2-Mztylo-ZznzofUrαnn-4-karZoksyaidehyd poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt w postaci białej substancji stałej (97%).

(i) Kwas (tr·5dS')-3-(2,3-dihydro-i,4-Zenzodioksyn-5-ylo)propenowy

190 499

2,3-Dihydro-1 ^-benzodioksan-ó-karboksyaldehyd poddano reakcji z kwasem malonowym w wyżej podany sposób i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (90%).

(j) Kwas (tr«ns^;)-3-(2H.-3,4-dihydro-15--t^ć^n;^odioksf^p)in-()-ylo)propenowY

211-3,4-Dihydrk-l J-^b^cn/^^odok^s^zpiir^o^it-karboksyaldehyd poddano reakcji z kwasem malonowym w wyżej podany sposób i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (74%).

(k) Kwas (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopiran-4-ylo)propenowy (2H-2,3-Dihγdrkben/.opiran-4-ylo)karboksyaldchyd poddano reakcji z kwasem malonowym zgodnie z wyżej podanymi procedurami i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (98%).

(l) Kwas (trans-)-3-(2-nielylo-2 J-dihydrobenzoiurano-4-ydo)propenowy'

2-Metylo-2,3-dihydrobenzofurano-4-karboksya]dehyd poddano reakcji z kwasem malonowym zgodnie z wyżej podanymi procedurami i otrzymano pożądany kwas (92%).

Przygotowanie związków pośrednich o wzorze 3

Przygotowanie 14 (trα«s')-N-Metoksy-N-metylo-3-(2,3-dihydrobenzkdioksyn-5-ylo)propenamid

Mieszaninę kwasu (trαns)-3-(2,3-dihydrobenzodioksyn-5-ylo)prkpenowego (9,83 g, 47,7 mmola), chlorku tionylu (20 ml) i CH2CI2 (75 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano żółtozieloną substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu (75 ml) i podczas mieszania dodano roztwór chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloammy (9,5 g) i następnie podczas mieszania dodano nasycony roztwór Na2CC>3 (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 90 minut i następnie rozcieńczono wodą i octanem etylu. Wyodrębniono warstwę octanu etylu i dwukrotnie przemyto wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem Na2CO3. Warstwę octanu etylu zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Ten surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ 1:1 octan 5 etylu/chlorek metylenu jako eluent i otrzymano klarowny olej, który wykrystalizował podczas stania (11,1 g, 93,1%).

Przygotowanie 15

Stosując ogólny sposób postępowania opisany dla wytwarzania związku z rozdziału przygotowanie 14 wytworzono następujące związki o wzorze 3, (a) - (k).

(a) (trattsO-N-Metoksy-N-metyloG -(benzofuran-4-ylo)propenamid

Kwas (trαns')-3-(be'nzotllIΈ^no^4-y lk)-prkpenoW'·y poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano olej (97,7%).

(b) (^ran?s)-N-Metkksy-N-metylo-3-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepm-6-yło)propenamid

Kwas (^0^)-3-(2,3,4,5-tetrahydrkbenzoksepin-6-ylo)-prkpenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten 20 produkt (88,6%).

(e) (trattS')-N-Metkksy-N-metylo-3-(benzofuran-7-ylo)propenamid (trans)-3-(B^:nzofuran-7-ylo)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (90%).

(d) (trαns')-N-Metkksy-N-metylo-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-ylo)propenamid

Kwas (tratts)-3-(2,3-dihydro-benzofuran-7-ylo)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (68%).

(e) (trαns)-N-Metkksy-N-metylo-3-(2,2-dimety]o-2,3-5dihydrobcnzofuran-4-y]o)propenamid

Kwas (trαns)-3-(2,2-dimet^ylk-2,3-dihydro-benzofuran-4-ylo)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (92%).

(f) (trα«s)-N-Metkksy-N-metylo-3-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)prkpenamid

Kwas (trαns')-3-(2-met^y]k-benz,kfιπan-4-y]o)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (100%).

(g) (trαns)-N-Metkksy-N-metylo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzkdioksyn-5-y]o)propenamld

Kwas (trans)-3-(2,3-dihydro-l ,4-benz.kdikksan-5-ydk)propenowy' poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (85%).

(h) (tra«.s')-N-Metkksy-N-metylo-3-(2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksapm-6-ylo)propenamid

Kwas (tra«5)-2H-3-(3,4-diLhydro-l,5-benzodioksapinL-6-ylo)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (86%).

(i) (trαns)-N-Metkksy-N-metylk-3-(2H-2,3-dihydrobenzopiran-4-ylk)propenamid

190 499

Kwas (trαns)-3-(2H-2,3-dlhydroben/opiran-4-ylo)propenowy poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (wydajność ilościowa).

(j) (trans)-N-Me^oks^-^i^-^i^(^1t^ll^-^;^^(l,3-benzodioksol-4-ilo)propenamid l,3-Benzodioksolo-4-karboksyaldehyd poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano czerwony olej (100%).

(k) (trαtts)-N-Metoksy-N-metylo-3-(2,3-dlhydroben/ofuran-4-ylo)propenamid

W 0°C, do zawiesiny wodorku sodowego (671 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym, 16,7 mmola) w THF (75 ml) dodano kroplami (N-metoksy-N-metylo-karbamoilometylo)fosfonian dietylu (4,0 g, 16,7 mmola). Kroplami dodano roztwór 2,3-dihydrobenzofurano-4-karboksyaldehydu (3,0 g, 15,2 mmola) w THF (25 ml). Wytworzoną zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach dodano wodę (60 ml) i roztwór wyekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad K2CO3, zatężono i otrzymano jasnoczerwony olej, 3,5 g (100%).

Przygotowanie związków pośrednich o wzorze 4

Przygotowanie 16 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydroben/ofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd

Etap 1: (±)-(trαns)-N-Metoksy-N-metylo-2-(2,3-dihydroben/ofurαn-4-ylo)cyklopropanokarboksyamid

Do zawiesiny wodorku sodowego (1,8 g, 45 mmoli) w DMF (120 ml) dodano w małych porcjach jodek trimetylosulfoksoniowy (9,9 g, 45 mmoli). Po opadnięciu piany (10 minut), kroplami dodano roztwór (trans)-N-metoksy-N-metylo-3-(2,3-dihydro-be'nzoiuran-4-ylo)pi'openamidu (3,5 g, 15 mmoli) w DMF (60 ml), z utrzymaniem temperatury między 35-40°C. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano nasycony roztwór NIECI (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto HO solanką, wysuszono nad K2CO3, zatężono pod próżnią i otrzymano biały wosk (3,7 g, 100%).

Etap 2: (±)-(ίra«s’)-2-(2,3-Dihydroben/ofUran-4-ylo)cyklopropαnokarboksyaldehyd

W -45°C, do poddawanej energicznemu mieszaniu zawiesiny LAH (683 mg, 18 mmoli) w THF (50 ml) dodano kroplami roztwór.

(±)-(tratts^,)-N-metoksy-N-metylo-2-(2,3-dihydro-benzofuran-4-ylo)cyklopropaniokarboksyamid (3,7 g, 15 mmoli) w THF (10 mL), przez cały czas utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Łaźnię chłodzącą usunięto, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 5°C i następnie mieszaninę re^kcyyną. natychmiast ponownie ochłodzono do -45°C. Ostrożnie, kroplami dodano kwaśny siarczan potasowy (3,4 g, 25,5 mmola) w HO (50 ml), przez cały czas temperaturę utrzymywano poniżej -30°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i placek filtracyjny przemyto eterem. Następnie połączone przesącza przemyto zimnym 1N HCl, 1N NaOH i solanką. Przesącza wysuszono nad MgSC4, zatężono pod próżnią i otrzymano klarowny olej (2,6 g, 99%).

Przygotowanie 17

Stosując ogólny sposób postępowania opisany przy wytwarzaniu związku według rozdziału Przygotowanie 16, otrzymano następujące związki o wzorze 4 (a) - (k).

(a) (±)-(trans')-2-(Benzofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd (tra«s')-N-Metoksy-N-metylo-3-(ben/ofuran-4-ylo)propenamld poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano olej (93,3%).

(b) (±)-(tra'ns')-2-(l,3-Benzodioksol-4-lło)cyklopropanokarboksyaldehyd (tra«s')-N'-Metoksy-N-metγk)-3-(l,3-benzodloksol-4-ilo)pIΌpenαmld poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano klarowny olej (100%).

(c) (±)l(ίrans')-2l(2,3-Dihydroben/odioksan-5-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd (trαtts)-N-Metoksy-N-metylOl3-(2,3ldlhydrobenzodioksan-5-ylo)propenamld poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano pomarańczowy olej (90%).

(d) (±)-(/rans)-2-(2^,3,4,5-Tetrαhydrobenzoksepin-⁶lylo)c^yklopropanokar^boksvaldehyd (trαns)lN-Metoksy-N-metylo-3l(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6lylo)propenαmid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (36%).

190 499 (e) (±)-(trα«.s)-2-(Benzofuran-7-0'Ίo)cykloprzpanokarboksyaldchod (transO-N-Metoksy-N-metyłoC^benzofuran^-ylojpropenamid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (67%).

(f) (±)-(tzαas')-2-(2,3-DihodIZ)-beno.ofuran-7-odo)coklopropanokarboksyaldchod.

(trαns')-N-Mctokso-^ί-wetodo-3-(2,3-dihydro-bcnoolii.ran-7-olo)propenamid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (55%).

(g) (±)-(tra«S')-2-(2,2-Dimetylo-2,3-dihodro-benoofuran-4-olo)cykloprzpanokarboksoaldehyd k/ϊimb-NΛ4ett)ksy-N-n^etyk(-3-(2,2-dπnzCyk(-2.33dihyzlrυbenzz)(uI'an-4-ylz()prz(penarnizl poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (64%).

(h) (±)-(tratt£)-2-(2-Metylo-bcnozfuran-4-olz)cyklopropanokarboksoaldehyd (tra'ns')-N-Mctzksy-N-metylo-3-(2-mctylobcnzofuran-4-ylo)propenamid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (100%).

(i) (rrans^-^^-Dihydro-1,4-benzzdioksan-5-ylo)cyklopropanokarbzksyaldehyd (^rα»s')-N-Metoksy-N-metylo-3-(2,3-dihydro-l,4-bcnoo-dioksan-5-ylo)propenamid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano ten produkt (79%).

(j) (tratts)-2-(2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioksapin-6-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd (traHs^,)-N-Metokso-N-metylo-3-(2H-3,4-dlhodro-1,5-benoodloksapm-6-olo)propenamid poddano wyżej opisanym procedurom i otrzymano produkt w postaci oleju (55%).

(k) (±)-(tra«s')-2-(2H-2,3-Dihodrobenooplran-4-ylo)cokloprzpanokarboksyaldchyd (trans)-N-Mctoksy-N-metylo-3-(2H-2,3-dlhydrobenoopiran-4-olo)propenawid poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano ten produkt (86%). Przygotowanie 18 (-)-(tra«s)-2-(2,3-Dihydrobenoofu.ran-4-ylo)coklopropanokarboksyaldehyd

Etap 1: (-)-(trans')-N-[3-(2,3-Dihydrobcnoof--ran-4-ylo)propenollo]-2,10-kamforosultam

W 0°C, do roztworu (-)-2,10-kamforosultawu (8,15 g, 37,9 wmola) w 50 ml toluenu dodano wodorek sodowy (1,67 g, 41,7 mmola). Po mieszaniu przez 0,33 godziny w 0°C i 0,5 godziny w 20°C ponownie ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór chlorku 3-(2,3-dihodrobcnzzfuran-4-ylo)-2-propcnollu (37,9 mmol), wytworzony in situ z odpowiedniego kwasu i chlorku tionylu (75 ml) w toluenie (50 ml). Po mieszaniu przez 18 godzin w 20°C, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 1N HCl i 1N NAOH. Organiczny roztwór wysuszono, zatężono pod próżnią i otrzymano 15,8 g surowego produktu. Rekrystalizacja z układu etanol-metanol (600 ml, 1: 1) dała produkt (13,5 g, 92%, t.t. 199,5-200°C).

Etap 2: (-)-N-[[(Zra'«s’)-2-(2,3-Dlhydrobcnoofuran-4-ylo)cyklopropylo]karbonylo]-2,10-kamforosultam

W 0°C, do mieszaniny 10N roztworu wodorotlenku sodowego (60 ml) i eteru (200 ml) porcjami dodano 1-mctylo-3-nitro-1-nitroooguanidonę (23,88g 163 mmoli). Mieszaninę energicznie wstrząsano przez 0,25 godziny i warstwę eterową ostrożnie zdekantowano do roztworu (-)-N-[3-(2,3-dlhodrobcnoofuran-4-olo)-2-przpenoilo]-2,t0-kamforosultamu (9,67 g, 25 mmoli) i octanu palladu (35 mg) w chlorku metylenu (200 ml) . Po mieszaniu przez 18 godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny. Mieszaninę przemyto 1N HCl, 1N NAOH i solanką. Roztwór wysuszono, zatężono pod próżnią i pozostałość dwukrotnie przekrystalizowano z etanolu i otrzymano produkt (6,67 g, 66,5%, t.t. 157-159°C).

Etap 3: (-)-(trα«s')-2-(2,3-Dihodrobenoofuran-4-olo)cyklopropanometanol

W -45°C, do mieszaniny LAH (0,81 g, 21,4 mmola) w THF (50 ml) dodano kroplami roztwór (-)-N-[(trans')-2-(2,3-dlhydro-bcnoofuran-4-olo)cyklopropanokarbonylo]-2,10-kamforosultawu (4,3 g, 10,7 mmola) w THF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, podczas których ogrzała się do 10°C. Mieszaninę ponownie ochłodzono do -40°C i poddano hydrolizie przez dodanie nasyconego roztworu KHSO4 (20 wl). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i przesączono. Osad dwukrotnie przemyto acetonem Połączone przesącza i acetonowe proemowkl zatężono pod próżnią. Lepką pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto 1N NAOH 1 1N HCl, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano produkt (2,0 g, 98,4%).

190 499

Etap 4: (-)-(ίI-αns')-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-ylo)cykiopropanokarboksyaldehyd

W -78°C, do chlorku oksalilu w CH2CI2 (7,4 ml, 2M roztwór, 14,8 mmola) dodano DMSO (1,6 g, 21 mmoli). Dodano (-)-(tIαn))-2-(2,3-dihydrobenzofUlra^n-4-yio)cy'klorropyiometanol (2,0 g, 10,5 mmola) w CH2CI2 (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut i następnie dodano trietyloaminę (4,24 g, 42 mmole). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 i przemyto wodą, 1N HCl, a następnie 1N NAOH. Warstwę organiczną wysuszono, zatężono pod próżnia i jako produkt otrzymano aldehyd (1,98 g, 100%).

Przygotowanie 19 (-)-(tIαns)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benz):>d)oksan-5-ylo)cyklopropanokar·Coksyaldehyd

Etap 1. (-)-(tran))-N-[3-(2,3-Dihydro-l,4-beIzod)oksan-5-ylo)propeIloilo]-2,10-kamfbrosultam

Kwas (tIαns')-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-5-ylo)propenowy poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano produkt (88%, t.t. 187-188°C)

Etap 2: (-)-N-(tIαns)-[[2-(2,3-Dihydro-l,4-Cenzodioksan-5-ylo)-cykloprop-1-ylo]karbonylo]-2,10-kamforosultam (-)-(/Iflns^,)-N-[3-(2,3-Dihydro-l,4-benz.odiok)an-5-ylo)-rrorenoilo]-2,10-kamίbrosuitam poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano (84%, t.t. 214-215°C, [α^⁵ ~ -138,9).

Etap 3: (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksan-5 -ylo)-1-cyklopropanometanol (-)-N-(tra«.y)-[[3-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioksan-5-ylo)-cyklopropylo]karbonylo]-2,10-kamforosultam poddano redukcji za pomocą LAH w wyżej opisany sposób i otrzymano produkt w postaci oleju (100%).

Etap 4: (-)-(irans^,)-2-(2,3-iDihyid^(^^ 1,4-benzodioksan-5-ylo)-1 -cykloproranokaIboksyaldehyd (-)-(tIαn.))-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksan-5-ylo)-1-cyklopropanometanol utleniono w wyżej opisany sposób i otrzymano aldehyd w postaci oleju (100%), który natychmiast zastosowano w następnej reakcji.

Przygotowanie 20 (+)-(trans')-2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanokaIboksyaldehyd i (-)-(tIαn))-2-(2-Metylo-2,3-dihydIobenzofuLran-4-ylo)cyklopIopanokarboksyaldehyd

Etap 1 · (tIzzns·)-N-[3-(2-Mety ło-2,3-dihydrobcmo friran-4-y kUpro peno il o]-2,10-kamforosultam

Kwas (tIαn))-N-[--(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yio)propenowy poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano pożądany sułtan (wydajność 95% z dwóch etapów).

Etap 2: N-(ZIαn)')-[[2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykłoprolo-1-yło]karbonylo] -2,10-kamforosultam (tIαn))-N-[3-(2-Metylo-2,3-dihydIobenzofuran-4-ylo)propenoilo]-2,10-kamforosultam poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano pożądany pochodną cyklopropanową (61%).

Etap 3: (ZIαns’)-2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)-1 -cyklopropanometanol

N^transHP-i^-Metylo-iłHdihydrobei^ofiran^-ylojcykloprop-1 -ylo]karbonylo]-2,10-kamforosultam poddano redukcji za pomocą LAH w wyżej opisany sposób i otrzymano pożądany alkohol w postaci mieszaniny diastereomerów (96%). Mieszaninę diastereomerycznych alkoholi rozdzielono metodą chiralnej HPLC (Chiracel OD, i-PrOH/heksany) i otrzymano zarówno (+)-(rIαns')-2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)-l-cyklorropanometanol jak i (-)-(rIa;n)')-2-(2-metylo-2,3-dihydro-benzofuran-4-ylo)-1-cyklopIopanometanol.

Etap 4: (+)-(ίran))-2-(2-Metylo-2,3-dihyd.roCenzofUIan-4-ylo)-1 -cykiorIoranokarboksyai-dehyd i (-)-(/Iam!))-2-(2-metylo-2,3-dihydroben.zofUran-4-ylo)-1-cyklopropanokaIboksyaldehyd

Wyodrębniony (+)-(tIαn.s)-2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzo-furan-4-ylo)-1 -cyklopropanometanol i wyodrębniony (-)-(frαn.))-2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)-1-cyklopropanometanol oddzielnie utleniono w wyżej opisany sposób i otrzymano odpowiednie pożądane aldehydy (wydajność, odpowiednio, 98% i 97%).

Przygotowanie związków pośrednich o wzorze 5:

Przygotowanie 21

O-Octan 2,2-difluoro-3-(2-metylo-4-benzofuIanylo)cyklopIopanometanolu

Etap 1. (tIαn))-3-(2-Metylo-4-benzofuranyio)-2-pIoren-1 -ol

190 499

W temperaturze pokojowej, do mieszaniny borowodorku sodowego (592 mg, 15,6 mmola) w 15 ml bezwodnego THF powoli dodano roztwór kwasu (trans)-3-(2-metylo-4-benzofurarylo)-2-nroneroweg5 (2,53 g, 10,9 mmola) w 30 ml bezwodnego THF Po zakończeniu wydzielania się wodoru, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano roztwór J2 (1,72 g, 6,76 mmola) w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez dalsze 3 godziny. Reakcję następnie przerwano za pomocą 3N HCl i warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3N NAOH i solanką, następnie wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany) dały mieszaninę alkoholu allilowego i alkoholu nasyconego (10:1) o łącznej wydajności 46%. Mieszaninę przeniesiono do etapu następnego etapu reakcji.

Etap 2. O-Octan (trars')-3-(2-metyl5-4-benzofuranylo)-2-propen-1-o1

W -5°C, do roztworu mieszaniny zawierającej (trar5)-3-(2-mety1o-4-benzofurary1o)-2(otrzymany w poprzednim etapie) w 10 ml pirydyny dodano bezwodnik octowy (1,20 ml, 12,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie rozcieńczono eterem. Surową mieszaninę przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, a następnie wysuszono nad MgSC>4, przesączono i wysuszono pod próżnią. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany) dało mieszaninę octanu allilu i nasyconego octanu o łącznej wydajności 73%.

Etap 3: O-Octan 2,2-difiuoro-3-(2-mety1o-4-benzofuranylo)cyklopronanometaro1u

Do ogrzewanego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztworu O-octanu (^r·αrs)-3-(2-mety1o-4-benzofurany1o)-2-pr5pen-1-o1u (0,1 g, 4,35 mmola) w 10 ml diglyme powoli dodano roztwór ClF2CCOONa (5,0 g, 32,6 mmola) w 10 ml diglyme. Roztwór reakcyjny poddawano mieszaniu w 165°C przez 1,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez celit. Przesącz rozcieńczono eterem i przemyto dużą ilością wody. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i roztworem solanki, wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany) dało O-octan 2,2-difluoro-3-(2-metylo-4-benzofuranylo)cyklopropanometanolu (560 mg, 56%) w postaci bezbarwnej cieczy.

‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,12 (s, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,27-4,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,1δ (t, 1H, J= ,δ Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,5 Hz).

‘³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 14,4, 18,4, 27,8 (t, J=10,4 Hz), 29,8 (t, J= 0,4 Hz), 61,2, 101,2, 110,4, 113,5 (t, J = 286,7 Hz), 121,7, 123,3, 124,3, 129,7, 154,8, 156,2, 171,1.

Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze 7:

Przygotowanie 22 (±)-(t^lr·αrs')-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl5)cyklopropanometan5amma

Roztwór (±)-(trans)-2-(2,3-dihydr5berlzof1iran-4-ylo)-cyklopropanokarboksya1dehydu (2,6 g, 15 mmoli), chlorowodorku hydroksyloaminy (3,13 g, 45 mmoli), etanolu (60 ml), wody (40 ml) i 10N NaOH (4,5 ml, 45 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwy octanu etylu wyodrębniono i kolejno przemyto H?0 i solanką. Ekstrakt octanu etylu wysuszono nad K2CO3 i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w THF (50 ml) i dodano kroplami do zawiesiny LAH o temperaturze -45°C (1,06 g, 28 mmoli) w THF (100 ml), utrzymując temperaturę poniżej -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do -45°C i ostrożnie kroplami dodano 1N HCl (50 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie wytworzoną pastę rozcieńczono eterem etylowym i wyekstrahowano 1N HCl. Kwaśne ekstrakty połączono, przemyto eterem etylowym, zaklalizowano 50% NaOH i wyekstrahowano dichlorometanem. Dichlorometanowe ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono nad K2CO3, zatężono pod próżnią i otrzymano klarowny olej (900 mg, 40%).

Przygotowanie 23

Stosując ogólny sposób postępowania opisany dla wytwarzania związku z rozdziału Przygotowanie 22, wytworzono następujące związki o wzorze 7, (a) - (m).

190 499 (a) (±)-(traHs/-2-(Benzofuran-4-ylo)-cyklopropanometanoamina (±)-(tra«s)-2-(Benzofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano olej (73,5%).

(b) (±)-(/rflns')-2-(l,3-Benzodioksol-4-ilo)cyklopropanometanoamina (±)-(trans)-2-(l ,3-Benzodioksol-4-ilo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższą procedurą i otrzymano czerwony olej (61%).

(c) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioksan-5-ylo)cyklopropanometanoamina (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioksan-5-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższą procedurą i otrzymano pomarańczowy olej (91,1%).

(d) (±)-(tra«s)-2-(2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-6-ylo)cyklopropanometanoamina (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-tetrabydrobenzoksepin-6-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższą procedurą i otrzymano ten produkt (50%).

(e) (±)-(tr«m')-2-(Benzofiiran-7-ydo)cyklopropanometano-amina (±)-(tra«s)-2-(Benzofuran-7-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyzszymi procedurami i otrzymano ten produkt (66%).

(f) (±)-(trαns)-2-(2,3-Dibydroben/ofuran-7-ylo)cyklopropanometanoamina (±)-(t^L·r·αw)-2-(2,3-Dibydroben/ofuran-7-ylo)cykloprΌpanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano ten produkt (87%).

(g) (±)-Man')-2-(2MIDmetyk)-2MdihydTObenzofuran-4-ylo)cyklopiOpanometanoamma (±)-(rrαHS')-2-(2,2-Dimetylo-2,3-dibydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano ten produkt (60%).

(h) (±)-(trans)-2-(2-Metylo-benzofuran-4-ylo)cyklopropanometanoamina (±)-(trαnJ)-2-(2-Metylo-ben/ofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldebyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano ten produkt (63%).

(i) (trans)-2-(2,3-dilhydro-1,4-benzodioksan-5-ylo)cyklopropanometanoamina (trans')-2-(2,3-dihydi^o-1,4-benzodioksan-5-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano aminę (67%), którą przekształcono w fumaran (t.t. 183-184°C).

(j) (trαns)-2-(2H-3,4-Dibydro-1,5-ben/odioksapin-6-ylo)cyklopropanometanoamina (ram-(/ram·)-2-(2H-3,4-Dibyxiro-l,5-benzoddoksapin-6-ylo)]cyklopropanokarboksγaldebyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano aminę, którą przekształcono w fumaran (65%, t.t. 152-153°C).

Analiza dla 0,3H20:

Obliczono: C, 59,92; Hi, 6,39); N, 4,11.

Stwierdzono: Ci, 50,78; H, 6,33; N, 4,01.

(k) (±)-(trαns)-2-(2H-2,3-Dibyd]robenzopiran-4-ylo)cyklopropanometanoamina (±)-(trαn5)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopiran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldebyd poddano reakcji zgodnie z powyższymi procedurami i otrzymano ten produkt (42%).

(l) (-)-(trans)-2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanometanoamina (-)-(tr·αns)-2-(2-Metylo-2,3-dibydroben/ofuran-4-ylo)-cyklopropanokarboksyaldehyd poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano pożądaną aminę (71%).

(m) (+)-(trans)^2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanometanoaminę (+)-(trans)-2-(2-Metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanokarboksyaldehyd poddano wyżej opisanej procedurze i otrzymano pożądaną aminę (59%).

Przygotowanie 24 (^-(traMs/^-^^-DdiydrobenzofuramA-ylo^yklopropanometanoamina

Mieszaninę (-)-(trans)-2-(2,3-dibydrobenzoίuran-4-ylo)-cyklopropanokarboksyaldehydu (1,98 g, 10,5 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,29 g, 33 mmole) i 30% NaOH (3,5 ml, 35 mmoli) w układzie 5:1 etanol/woda (50 ml) ogrzewano w łaźni parowej przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość zmieszano z wodą. Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Organiczne ekstrakty wysuszono, zatężono pod próżnią i otrzymano substancję stałą, której analiza NMR wykazała, ze mieszanina składa się z cis i trans oksymów. Substancje te rozpuszczono w THF (20 ml) i dodano do roztworu alanu w THF wytworzonego z LAH (1,14 g, 30 mmoli) i H2SO4 (1,47 g, 15 mmoli) w 0°C]. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i reakcję przerwano zadając kolejno wodą (1,15 ml), 15% NaOH (1,15 ml) i następnie

190 499 wodą (3,45 ml) Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość zmieszano z eterem i przemyto wodą, a następnie 1N HCl. Kwaśne przemywki zalkalizowano i wyekstrahowano CH2Ó2. Ekstrakty wysuszono, zatężono pod próżnią i otrzymano produkt w postaci aminy (1,4 g, 70,5%). Aminę przekształcono w sól fumaranową w etanolu (t.t.- 197-198°C).

Analiza dla Ci2Hi5NO--C4H4O4:

Obliczono: C, 62,94; H, 6,27; 20 N, 4,59

Stwierdzono: C, C2,87; H, 6,a 1; N, 4,,2.

Przygotowanie 25 (-)-(tr5d5)-2-(i,3-Berzdioksol-4-ilo)cykloarnaanometanoamid5 (-)-(tr5dS')-2-(i,3-BerzodCoksol-4-lCo)cykloarnaadok5rZoksyaldzhye poddano ogólnej procedurze opisanej w rozdziale Przygotowanie 24 i otrzymano beżową substancję stałą (52,6%).

Przygotowanie 26 (+)-(tr5ds)-2-[(2,3-Dihydro-1,2-Zznzoelokszn-5-ylo)-cykłoprop-1 -yl^metyloamina

Etap 1: Oksym (-)-(tr5ds)-2-(2,3-Dlhyero-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-1 -cykioproaadokarbnksyαldehyeu (-)-(tr5dsj-2-(2,3-Dihydro-l,2-Zedzoeloksyd-5-ylo)-1-cyklopropadokarZoksyalezhyd poddano reakcji z hydroksyloaminą w wyżej opisany sposób i otrzymano oksym w postaci mieszaniny izomerów.

Etap 2: (+)-((fransj-2-[(2,3^ΙΙ^γο- 1,4-Zznzoeinksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylnamZna

Powyższy oksym poddano redukcji za pomocą alanu w awzej opisany sposób i otrzymano aminę, która przeprowadzono w fumaran (80%, t.t. 173-174°C, dla fumaranu [α]ο²³ = 6,15).

Analiza elementarna dla 0,5-H2O:

Obliczono: C, 58,36; H, 6,10; N, 4,24

Stwierdzono: C, 58,36; H, 6,09; N, 4,24.

Przygotowanie 27

2,2-Difiunro-3-(2-mztzlo-2-benzofur5nylo)czklopropadnmetanoamida

Etap 1: 2,2-Dlfluoro-3-(2-metylo-2-bznzofur5dylo)cykloaroaadomztadol

Do poddawanego mieszaniu roztworu O-octanu 2,2-eifluoro-3-(2-metylo-4-Zzdzofuradylo)cykloprop5nometadnlu (560 mg, 2,0 mmole) w MeOH/THF (10 ml, 3/1) dodano sproszkowany KOH (560 mg, 10,0 mmoli). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono eterem i wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i roztworem solanki. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (octan ztzlu/heksanz) dało 2,2-difluoro-3-(2-mztzdo-2-Zenzcfur5ny]o)cyklnaroaanometanni (420 mg, 88%) w postaci białej substancji stałej.

’H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1,67 (bs, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,73-2,80 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=7,5 10 Hz), 7,15 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,32, (d, 1H, J=7,5 Hz).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCh) δ 14,4, 29,3 (t, J=10,4 Hz), 31,3 (t, J=10,4 Hz), 60,1, 101,3, 110,2, 114,1 (t, J=286,7 Hz), 121,7, 123,3, 124,7, 129,8, 154,7, 156,1.

Etap 2: 4-[2-(Azyeomztzlo)-3,3-elfiunroczkloaranzlo]-2-metzioZenznfur5d

Do roztworu 2,2-dlfluoro-3-(2-metzΊo-4-Zznznfuradzlo)cykloaropαdometanolu (390 mg, 1,64 mmola) w 15 ml CH2O2 dodano trietyloaminę (916 ml, 6,55 mmola), a następnie CH3SO2O (355 ml, 4,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny i rozcieńczono CH₂Ch. Warstwę organiczną przemyto wodą oraz NaHCO3 i wysuszono nad bezwodnym K2CO3. Usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią dało surowy metanosulfonian, który bezzwłocznie użyto w następnym etapie reakcji. Roztwór metanosulfonianu i NaN3 (213 mg, 3,27 mmola) w 12 ml CH₂Cl₂ ogrzewano do 70°C przez 2,5 godziny. Wytworzony roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono EtOAc i wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią dało 4-[2-(αzzeometzlo)-3,3-elfluoroczklopranylo]-2-mztzloZzdzofur5d (422 mg, 98%).

190 499 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,16-2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,5 Hz).

Etap 3: ^-DifluoroG -(2-metylOl4-ben/ofuranylo)cyklopropanometanoamlna W -30°C, do roztworu LaH (1,0 M roztwór w THF, 1,56 ml, 1,56 mmola) kroplami dodano roztwór 4-[2l(azydometylo)l3,3ldifluorocykloprαnylo]-2-metyloben/ofuran (203 mg, 0,78 mmola) w 4 ml THF. Wytworzony roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. W -30°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór KHSO4 (130 mg, 0,96 mmola) w 1 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 minut, roztwór reakcyjny przesączono i przesącz rozcieńczono CH2CI2 Roztwór doprowadzono do pH = 10 przez dodanie NH4OH. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i wysuszono nad K2CO3. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 2,2-difluoro-3l(2-metylo-4-benzofuranylo)cyklopropanometanoaminę (182 mg, 99%) w postaci bezbarwnej cieczy.

Przykłady

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku zgodnie z wyżej opisanymi ogólnymi sposobami postępowania.

Przykład 1 (±)l(trα«s')-N-[[2l(2,3lDihydrofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]acetamid W 0°C, do poddawanego mieszaniu roztworu (±)-(/ransj-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropanometanoaminy (300 mg, 1,6 mmola) i trietyloaminy (0,67 ml, 4,8 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) dodano kroplami bezwodnik octowy (0,14 ml, 1,8 mmola). Wytworzoną zawiesinę ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, CH2CI2, następnie 2% EtOAc/CHCl) i otrzymano 200 mg (54%) klarownego oleju.

IR(NaCl, cienka warstwa): 3287, 2923, 1651, 1553, 1459 cm-i Analiza elementarna dla: CtHijNO O^HO:

Obliczono: C, 71,04; H, 7,50; N, 5,92.

Stwierdzono: C, 70,79; H, 7,41; N, 5,58.

Przykład 2 (-)-(tra«£)lN-[[2-(2,3-Dlhydrobenzofuran-4-yto]cykloprop-1lylo]metylo]propanamid Związek ten wytworzono w podobny sposób do wyżej opisanej procedury, stosując chlorek propionylu i (-)-(tra'ns)-2-(2,3-dlhydrobenzofUran-4-ylo)cyklopI^opanometanoaminę i otrzymano olej, który zestalił się podczas stania do prawię białej substancji stałej (61%, t.t.: 71-72°C). IR (NaCl, cienka warstwa): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cmi [α]ο = -17,3° Analiza elementarna dla: C^H^NO

Obliczono: C, 73,44; H, 7,87; N, 5,71.

Stwierdzono: C, 73,28; H, 7,68; N, 5,58.

Stosując powyższe ogólne sposoby wytworzono następujące związki o wzorze (1):

190 499

CC

Zl

Tablica 2: Dane fizyczne związków o wzorze

	% Wyd.	(O	53		\| 56	49 I	58	co co	77
Postać	olej	biała sub.st.	beżowa sub.st.	rt ω rM . 23 t) w	woskowa Isub.st.	biała sub.st.	[beżowa sub.st.	biała sub.st.
O 0 -μ	1	56-58	84-86	101-103	75-77	82-84	Γ 127-129	148-150
Wzór empiryczny	CM o CO O Z tn i)O ł- OJ a x	0“ • co o z tn σ>Ο --- OJ O X	co O Z r» x 'j-	co O Z r. X O	O Z σι X W O	CO O 2 a> ł-· X tn O	O Z t·» X tn Ó	O' • co O Z h «J o OJ O X
I Analiza elementarna	1 Oblicz./Stwierdzono	N%	5.91 5.92	5,96 5,86	5,66 5,56	5,66 5,58	5,36 5,24	5,36 5,52	5,40 5,31	co CM σΓ w
o^·	6,55 6,28	6,52 6,70	6,93 6.69	I θ,θ3 I 6,76	7,33 7,23	7,33 7,32	6,61 6,78	6,64 6,56
%c 1	65,91 66,11	66,42 I 66,45	1 68,00 1 1 67,781	Γ 68,00 68,19	68,94 ¹ 68,83	I 68,94 L 68,66	69,48 69,22	69,00 68,69
	oj O	-H	-31,5°	+1	O	-Η	-32,6'	+1	-32,6°
’α:	Φ 5	<D 5	UJ	2	n-Pr	n-Pr	c-Pr	c-Pr
Χ-Υ-Ζ	o 1 OJ X o ó	o 1 CM X o ó	O 1 OJ X o ó	o χ⁴ o ó	Ο CM X ο ό	O CM X O 1 o	O CM X o ó	O χ⁴ o ó
Prz.	co	Μ*	LO	ω	Γ-	co	CD	o Ί—

190 499 c d tabeli 2

T3 s

o ©

un

© ©

Ci ©

Tt Tt

O Tt

© ©

en Tt

CO ©

©

Ό id 4J ω 0 CL,

4-J ω χί 2 w

td +J S cn 0 · ΝΛ Φ 2

+J td tn Ad » rdX3 H $ ML

-P ίΰ cn Ad · 23 Λ tn.

c V N W ΓΊ Ρ Φ 2 rd 43 Q.

<d -P ? w 0 · n xa φ α Xł tn

C £*« 4-) N tn r~i Sm φ 3 rd Λ O

•P id tn Ad · 23 Xł w

0$ V £ tn o · tg Λ Φ d Λ w

J <d tn Ad · id X3 H Λ ω

<d -u S tn 0 · N© φ $ X> tn

-P rd tn Ad · td Λ rM 3 Λ tn

U 0 P

©

cn CM r- CM

CM CM T— CM

on © r- co

1

cn © ©

1

CM O Ó O

r- o © o

TT 05 CM 05

05 © CO ©

>1 α N υ >1 H e* <u >m Ό N £

n O 2 tn x tn ¢7

CO O 2 tn x” tn c7

CO O CM 2 co I Tt O

co O CM 2 © I Tt T“ o

un Ύ~ o“ « co O Z X o -X⁴o o

d • co o z tn pj X o jn £4 <7 O

ó~ • tn O 2 w -$ X o t0 £4 <7 o

tn O 2 tn x to t7

CM^ O* • CO o CM 2 co <o T- CM O X

fO O CM Z o CM X un ϋ

°Ł o* • O 2 © ζ O ** CM O X

lAnaliza elemntarna

loblicz./Stwierdzono

2 s$

un h* CO CM © ©*

r- © ud ud

on © Tt* Tt*

CM O 5“ T— ©©

O © 0^05 ud Tt*

Tt Ci lO^©^ d d T“> ▼»

Tt 1V- o O* O

r- r» 05^©^ ©*©*

X 0^

co © ©^© rd rd

CM CO ©* cd

CM © Ci © d(O

Tt T- v^CM Γ- bd

O T© © rdrd

1- TT o^rrd©

en v© rr-*hd

05 TCM Tt

O 05 © ©*©

C o^·

•m- © cd cd © ©

Tt Ci °Ł*\ ©*©* © ©

o o «τ-^σ> Tt~ση © co

T- CM v-jo Tt~CO CO ©

o un ©^ ©id co ©

T- o © © 0*05 b- ©

T- © 05*©* © ©

O CM CM 05 ©“tt © ©

CM O jb

-H

1

+1

o d CM

Ή

•Η

+ł

+)

+1

-H

H

V“ cc

k_ 0.

CL

LU X 2

Φ 5

LU

£ ć

k_ O. o

ta O.

(U 2 X 2

LU X 2

Φ 5

N > X

o CM X o ó

O CM X O ó

O CM X υ ó

O CM X o ó

9 JM CM X o ό

ę JM ĆM X O ó

9 JM 'cm X o ó

9 CM 'cm X O ó

o ĆM 'ĆM X O ó

9 CM CM X o ó

9 _CM CM X o, ó

o X o II X o

N Sm CU

r—

CM

CO

Tt

Ci

o CM

CM

CM CM

190 499 c d tabeli 2

% Wyd.

b» LO

CM LO

CO (O

Tf- b-

CO io

•<r LO

co

io b

54,7

62,0

CO •s r- co

'U rt P tn 0 CU

P rt tn cM · rt 43 ή o 45 w

P to tn -M . 2-9 Χϊ tn

tO P 5 tn 0 · Ν 45 <D 3 X5 w

c >4 P N tn fi P <D ZJrrt Λ 0

-P io tn 4d tO 43 'P 3 45 tn

ΓΊ Φ ł—ł o

ΓΊ Φ rp 0

l~1 Φ r—t 0

rt P 5 tn 0 · Ν 45 (U □ 45 W

jo

P rt tn AH · rt Λ η α Λ tn

O 0 P

m co TT CO

co cp b- co

00 05 to 05

1

co O) b O

1

-r CM

CD <0

’Μ’ LO CO* b.

c N U >1 P H Φ P '0 N s=

CM O Z γ- ι’ CO O

CM O 2 cn x IO O

co o* • CM o 2 f* «J O CM O X

IO o • CM O 2 cn Tb o ” CM O X

o* • CM o CM 2 CO OJ I o 7 i* O o

co o* • CM O 2 s O *- CM O X

tn CM o* • CM O 2 cn -UJ O CM O X

r* C? • CM o 2_ CM ¹ rj io O — CM O X

LO O O* • CM O 2 -O X ® LO X »- O O

UJ o ? CM O Z h- _£M x O -UJ _£j ó O

CM O Z cn I UJ Ó

[Analiza elementarna

0 c 0 N TJ P Φ P 5 P W \ N O H i—1 Λ O

Z 3«

to o b-_b io in

TT CM c*⁵. to io

b- CM io* to*

io ·*? CO^CM^ tr? u?

CO *<T O^b 'r-* O* ▼“ r—

CM CO 0^10* iO*LO*

T- Tf co v 10*10*

CO 05 CO T- 10*10*

co o co^ 10*10*

co b to^co to* u?

CM b.^C0 LO*ŁO

X s«

to 0^05 b»*CO*

o b>b·*

<D £ co co

ł- CM lO to~ b.* b

CO 00 to* co

O T10^ b“b*

b CO bb

CO O 00*0^

CO M’ <O^ co* co

CO CM 05^10 <0* (O*

T- co co b-b-‘

o s?

o o^co ^r* ci

co CM tO*5fr b- b·

r- LO co* co* b- b-

O) CM CO C\£ co* co b b

LO b ▼-^05^ bco* CO co

•M* 05 O^b r- O b b

W- 05 CM* CM** b b

05 IO LO 5f CO* CO* b b

b CM 00 10^ xf b b

CO 1- co* co* b* b-

’Μ’ LO co* CO b* b<

W CM Q

-H

Ή

+1

-H

+1

Ή

-H

b r- LO* CO

T“ LO^ irT cp

^r •k co

ći

LU

h_ CL Ć

o. ύ

h_ CL

Φ 2 X 2

Φ 5

UJ

k. CL ć

i o

LU

M 9- X

O X O II X o

o X o II X o

O X O II X O

o CM X o CM X O

o CM X O CM X υ

o CM X p CM X o

o X o II X o

O X o 11 X o

O CM X O CM X o

N P CU

co CM

'M* CM

CO CM

b CM

co CM

σ> CM

o co

r“ CO

CM CO

CO co

190 499 c d tabeli 2

dP Ό >4 £

CO tn CD

95,0

53,8

CM v cn

62,5

[43,9

29

40

CM CO

CO

V

03^ co N

rt

fi

rt

fi

rt

Ό

rM ·

N

w .

N

jM .

nl

rt4->

Ul

fO 4-1

4-1

rt -P

X»

4J

+J

4-1

4->

4-1

4->

H W

N

H tn

N

. H U)

rt 07

(0 W

rt w

rt ω

rt tn

tn

Λ /

W (“i

XI ·

w rr

XI ·

M ·

rM ·

|M ·

M .

<M ·

w ·

>M ·

0

•X3

li <u

• XI

Ui ς)

* 43

rO 43

rt Λ

rt 43

rt43

Pm

l-ι fi

fi r-l

P fi

fi rd

P fi

H fi

IH fi

H fi

rl fi

Djtn

XI 0

Qi tn

XI 0

Oj tn

43 w

43 W

43 w

Λ tn

XI w

Λ ω

43 tn

O

CM

CO

LO

V

CM

00

T“

N

CO

V

co

LO

1

I

cn

LO

Ύ-

oo

cn

4J

Ó

co

T“

o

CD

CM

co

Ń

o

•

T·

σ>

IO

CO

00

co

Tn

cn

•Ύ—

s

fi N

co

LO CM

O

o

N

o

υ >1

o

CM O CM o

iO*

|O

CM

cf

o

cT

P r-i Qł

CM O

CM o

CO O

CM O

o z

CM O

CM o

• CM o

« CM O

CO o

g

z

2

Z OJ

z

u.

z

Φ

n

r·

00 37

cn

O)

V

cn

CM

I

X

X O

X π

«>O

X

X _

X „

X

V

CO O

rr i-

LO O

V

co

N

to O

m O

N O

in

*- C4

r- CM

α

O X

o ?

O X

O I

o

O X

θ’

nl

0

CO o

CM N

<n

N v-

oo

τ- (O

O CM

CD ν-

CD (0

CO N

CO V

CD O

Li

n

z

o o

CMS

CM. V

CM v-

V co

cn n

V CM

τ- O

CO co

CD LO

T- O

CO co

(0

N

xg

CO co

LO V

ł— T-

LO LO

IO LO

V V

LO LO

tn lo

LO LO

in lo

uo in

+J

Tl

T

fi 0

>4

O

fi

H

T- co

CD fił

cn to

cn LO

N Gi

LO V

CD 0)

O LO

00 co

CM 00

CO CD

O)

3

I

**4· CO

CM CO

co LO

CO LO

v co

0) Oł

r- O

00 N

T—

OO 00

00 CD

CO V

t <D rt

-U w

-S o^·

N N

cxT oo

N ν'

N N

Ν'Ν'

ν' v

CCToD

N N

co af

N N

N

N 0

O N

τ- v-

N V

CO CO

co co

LO CO

O V

LO CO

Gi Gi

CO co

tn CM

V CM

o

N IO

CD O

N LO

r*. to

r- O)

O 00

CO

CM Gi

LO IO

O 00

N V

G) 00

nl

f—1

CM CM

*“ CM

N N

ν'co

00 co

V co

LOV

co” co'

CO CM

V V

go co

fi <

43 O

N N

CO CO

CO CD

N N

LO LO

N N

CD CD

oj Q

1

|

1

co co

|

+1

N V_

LO

00 CM

O 00

co

V CM

Gi CO

10 CO

oT

Φ

Έ:

Φ 2

u. 0. c

(U 2 I

2 O OJ

0. u

co u_ o

LU

h. 0. u

5

Φ 2

CL u

UJ

Z

X

o

9

o

9

Ni 3^

CM

9 CM

O CM

o

o CM

o

Tm X

-a X

Tm X

CM X

Tm X

X

X o OJ X o

X o OJ I υ

I o OJ I o

X o Ol X o

X o Ol X U

X υ Ol X υ

u Ol X O

o Ol X o

o Ol X O

X o ó

N

V

LO

CD

N

co

cn

O

CM

co

V

LO

CM

CO

co

V

190 499 c d tabeli 2

dP Ό >1 £,

82,9

co 0? co

T ·< TT CO

•M· *» LO Γ»

32,3

70,0

co

54,7

44,2

65,2

h- o? ν

cn

td

cd

rt

td

c

<d

td

Ό

•

rM ·

•

rM ·

>1

»

•

jM ·

rM

•

<0 P

td p

<d P

P

td P

P

<d p

td P

td p

P

p

S u)

♦P U)

ρ tn

td tn

h tn

ή tn

N

<d tn

£ tn

p tn

h tn

id tn

td tn

ω

0 ·

P ·

Λ ·

rM ·

34

P ·

W m

rM ·

ó ·

Λ

rM ·

0

Ν P

• P

•P

ic a

•a

• P

P <11

<d P

u p

-9

• -9

td p

rd P

CU

(U ςί

P P

H 3

P 3

pp

>4 3

3 r4

•p p

Φ p

ρ 3

P 0

H P

.a, φ

CU w

Οι cn

p tn

cu w

CU tn

•0 0

P tn

P w

CU w

cu tn

P w

p tn

o

oo

co

m-

o

*-·

o

o-

04

tn

co

CM

in *9

tn

oo

r-

co

•ł—

cn

tn

V-

I

·»

»—

Ύ—

r*

P

cn

t—

ώ

OJ

co

OJ

CO

cn

CO LZ CO 2

TT

Ó

r*

o

cn

CM

tn

co

04

T-

Tt

r*·

¹

t—

r-

C

N

OJ

o

0 >1

ó*

co c?

OJ

cn

CO^ cT

P P CU

o O

o OJ

o

cn O

cn O OJ

cn o

o • cn O

o z

• o> o

cn O

cn Γ)

g

z

Z

z

Lu

IL.

z

Z

z

0)

ł-».

co

cn

o

f- m

Z

M*

<n

cn

Oi

CM

OJ

1~ O

CM

OJ

Ul

I

X r>

X

I

X

¹ -JP

X „

X

I

X

'0

•ν o

LO

CO

tn

tn X

(o O

rr

m

to O

tn

co

N S

CM

” CM

*- CM

o

O I

O

o

o o

O X

o

O X

o

id c;

0

CD CO

CO r-

cn r-

CM CO

cn cm

xf o

CO Tt

OJ o

tn tn

m· co

CO CM

to CM

cn oj

0

z

CO co

CO

p o

r~ O

o o

’τ- CO

T-

o o

<q_co

’Μ- ’Μ’

cn tn

CO O

o i-

p

N

\O

cn tn

Ό θ'

IO LO

ιη'ιη

tn tn

o σ>

W Tt

tn tn

Μ· Μ·

tnin

ιη'ιτί

td P p

T3 P Φ

T

V—

H

P

co co

o* cn

1- 03

τ- CM

cn M*

o cn

TT ▼-

CO OJ

00 co

CM 0·

t* τ-

co co

cn o

O

Γ)

I

cnoj

CO h*

CO M

Oi ¢0

o- K

η «ł,

Q

Ύ— T—

co co

tooo

Φ td

CO

s?

co co*

co r*

CO co

o- r*

h* O-

CO CD

tj-

tn tn

N- O«

r- r>

N

N fl

o co

m· h*.

h* CO

-r- a>

cn cn

o <n

O CM

Oi τ-

cm cn

Μ V-

CO co

•e co

Oi 00

f—1

rl

o

O €0

OJ co

® °Ł

CO CM

o»<n

04 0-

CO CO

co cn

00

r- °-

«©O.

o tn

t^tn

td

ip

o⁵

00 h-

co co

5J. 5^1

0*0

cn cn

tn

00 Q0

aoYo

tn in

r* i**

h- h*

CD 03

oi oi

5

P O

co co

o- r-.

co co

CO CO

CO co

tn to

tn tn

co co

to to

co co

O)

r*.

co

CM

CO to^ oT

K O

1

co

r·· U? OJ

tn^ cT

CM ·». O CM

θ'

CM OJ^

OJ co* τ- ι

1

CM_ c\T r-

1

N o V. co

V cc

Φ 5

CD 5 X Z

<D 2 O OJ X

u. CL CJ

CL C

LLJ X z

>% c 5

i

cn u. O

cn LL O CM X

1ZO- ropenyl

UJ

k— 0. c

O

o.

N

9

o

9

O

9

>·

OJ

04

OJ

CM

OJ

CM

OJ

oj

OJ

CM

OJ

' Oj

oi

' CM

-CM

OJ

X

I

X

I

X

T

X

T

X

o

υ

o

Cl

o

υ

{)

o

ó

o

ó

o

ó

o

N P

co

b-

co

cn

o

T“

CM

co

tn

co

0*

00

CU

xr

’Μ’

n·

to

tn

190 499 c d tabeli 2

T3 dP b JS

93,1

80,9

65,0

61,0

53

CN b

os

© ©

89

68

72

cn V

«U id

P

fd OT

ot

ni Ul

fd li

id w

Id w

id OT

fd ot

Id OT

b

Id OT

ω

Ad ·

»

Ad ·

Ad -

Ad ·

P .

Ad ·

Ad *

Ad ·

P rt

>1 —

0

<d X

Λ

nJX

(d X

ΛΛ

«dx

dX

<d χ

fd x

Ad φ

G ^πK «

fdx d g Λ w

G ¹

Ch

d 3

3

d G

d Z

d G

•d $

d G

'd G

Ό «-4

nj ρ rt 0

X OT

W

Λ Ul

Xł tf

X W

Λ ra

Λ tn

X OT

Λ ui

N 0

o o

b

Ud

b

©

ud

CN

o

b CN

O

©

b

^u: ©

05

CN

ud

05

Cd

©

P

ud

CO

CN O O r-

ud

b 1

1 co

6

co

Ud

cb

1

có

1

•

6»

b

05

o

ud

05

co

CN

o

©

Ε-»

b

ΊΡ·

G

ud

N

O

υ >1

o o~

O •

CN o“

Ei

•

CN

O

Γ5

CN

CM

CN

o

CN

Ol

o

O

o

(J

o

CN

o

£

z

2

lZ

Φ

o>

C5

©

*—

b CN

cn

Pd

CN

CN —

El

I

x

X

i o

T

X

T

X o,

i 9,

X

Ό

©

b

co

N ™

Ul

©

N ™

(O Ol

p·»

©

N £

T“ X

X

O

o

o o

o

o o

o

td

0

o> o

<o b

CN CN

b b

o b

ud co

▼“ co

O o

N r-

CM ©

© N

CN 05

b ©

G 0

z

o_o

CO CN

»- O

ΦΝ

N· CN

05

b ©

Ν' n

N ©

CN Cd

CO ©

t- O)

© b

fd

N

o⁸

ud ©

Ud ©

^r* n*

Ud ©

ud ud

ud ©

V T“

© ©

©

Ν’ Ν'

P

Ό

υ* -r*»

C

Eł

Φ Ea

Φ

05 05

CO CN

b co

co co

CN N

w- Gd

© N

N i-

T- O)

©

b Ν'

φ

I

© ©

CO τ-

n· b.

b o

r- Oj

co ud

»—· *—

N N

© ©

i- O

V ©1

b ©

r—I Φ

P W

b b

mJ

oo ©

ad o?

co co

b b

© ©

b b

b~b

© ©

co a?

© ©

b

Φ

«

u

N

05 co

v b

05 N“

CN co

O CN

Ud CN

N O

O τ-

© ©

CN ©

05 ł-

(—1

d

o

b ©

05 ©

CO b

CN CO

T- co

co co

N CN

v- 05

© N

©_ N

©

©^Tf

(ϋ

rd

05 05

co co*

Ν' Ν’

ud*©

Ν’ CO*

V- T-

co co'

N CO

N N¹

b b

© ©

V Ν'

u

X o

CO (O

b b

© ©

b b

Ud _Λ CN O

+1

£

+1

+(

+1

+(

+1

w

Φ

T“ IX

LLJ

Φ 5

LU

£ c

Φ 2

UJ

£ c

u. X υ

5 X

Φ 2

UJ

u. X c

Z

N

9

o

9 cd

9 J© •Tn

9 JO 'Tn

CN X

CM X

CN X

© X

CN X

O CN Φ

9 CN

°d

>

*04 T

i*

X O

X Q

X O

o ©

O ©

o 1 CN

2 O

2 o

o

CN X

© X

CH

X o

CH

X o

X ω

CN X

CJ χ

CM X

ó

o

O

ό

O

ó

Ó

o

ό

N El

O)

o

CN

co

Ν’

ud

©

b

©

O)

o

CU

ud

co

ω

CO

©

b

190 499 c d tabeli 2

dP

T3 >1 3:

65

44

63

72

co

co tn

OT TT

uo

58

70

⁷⁰

uo co

73 :

Ό

*

.

_t

Itf

P

Φ

P

m tn

ca ω

b

Lb

b N

b

flj Ul

ta tn

ta ui

ra Ul

U)

M .

rM ·

C o

P ro

Cr

C n

«Μ U)

C M

M ·

m

rM ·

M .

M »

0

ΦΡ

to J3

Ul 0)

Μ φ

tn a:

ω φ

Φ 0

Ul 0)

π)Λ

Φ

<a p

tap

ια P

fu

P 3

H 3

flj i—ł

\Q Ή

tc^^-

«0 M

H 4

Π3 Ή

H 3

ι—(

H 3

d 3

H 3

X) tn

Ρ W

ΓΊ o

N 0

nO

r~t 0

Λ O,

mO

Λ tn

0

ρ ω

P Ul

Ρ ω

u 0

CM

τ- Ο

UO

CM

co

ώ w

b CM

ó

I

l

1

|

uo

j

Ύ-

co

P

ot

co

1

ó

1

tń

(D

•

co

tn

r-

co

(D

CM

H

b

C

tn

N

•t

O

CD

CM

o-

O-

O

>4 H 04

CM O

CM o

CM O

CM o

CM O

g

z

χ

X

Z

z

Φ

tn

co

f-.

UO

— JM

τ—

CO

T~

CM

I

r

I

i 0,

X

I o

X o

X

X „

X

I

*o

co

CO

tn

to

r**

r- <N

to CM

(O

to

tn O

CD

b

T- X

»*· X

X

T- CM

O

o o

o

o (J

o υ

o

O X

o

fO

0

b (o

r* O

CD O

b OT

CD r-

CM Tt

Tf CM

Tt <M

OT ł-

·»- b

O Tt

CM Tt

(O OT

}H Kł P q OJ E

lerdzoi

z vp θ'-

tD b ’Τ* Mr

ot co tF*Tt

b in ufln

CO O in\r?

τ- O uTuo

O OT «TuT

co^tt uTu?

Tt^CM uTuf

Tt CM LT?tn

CD CO^ uf uo

Tf CM trTuo

r-^O uTtn

CO U?Tt

b cd

CM -r-

M- ao

00 GO

o oo

co xr

uo co

M* CO

·»- to

8,16 8,31

co co ^Tf aToo

Φ H W

3 P CO

X x° θ'*

b^cq oTcd

V- 00 ccfb

o o bb

CO co sV

co in b*b

uo CD CD «θ'

OT O uTb?

Tt UO b^b’

θ,7 6,7J

CO^ b* co

CO CD b*b

Π3

\

N

N O

cj tn

CO CO

UO OT

OT ł-

UO OT

CO CM

CM CM

00 *

b 05

CM OT

O uo

OT CM

UO OT

o

cm co

b tn

o b

ao cd

CM CO

Tt CO

ao CD

CD <0

CM OT

T- CM

τ- b

CO CO

CM CO

fil

i—4

uo tn

in uo

Tt có

c?c?

uo M-

CM CM

O?CM

•s · Tt M^-

UO Tf

Nti

Tt CO

τΓ t?

ΙίΓτί

C

XI o

b b

uo CM

OT

Q

+1

uo

CO

CO^

*Τ7'

+1

H

OT

tn

Tf

CO

τ— cc

k. (X

k_ Ο- υ

Φ 2

S

nPr

Φ 2

UJ

nPr

k. a. o

Φ 2

2

l_ X c

ÓZ O

o

.—.

·Χ.

o

O

a)

(U

a)

N

CM

2

>.

Φ

X

5 O

2 O

2 a

O II χ

o II X

O II X

O II T

X a

X o

X O

X a

CM X

II I

II X

It X

o ó

o

O-CI

CM X

o

υ

ω

o

ó

u

o

u

N

CM

CO

Tf

uo

CO

b

co

OT

o

CM

co

'M*

ću

b

co

CD

co

CO

190 499 c d tabeli 2

τ5

ιο

o

ο

04

h*

to

o>

ΙΟ

co

r-

0*

f*x

LO

CO

0*

co

'φ

.

rt

μ

rt ω

rt w

rt ω

σ! ω

ol in

rt u

d ui

rt ui

rt Ul

rt w

ω

Μ .

«Μ ·

«Μ

Μ .

μ

rM ·

-M .

rM ·

«Μ .

0

rt μ

rt Λ

rt x

rt μ

o

rt μ

04

•μ 3

μ £

μ ο

μ 0

H 3

μ 3

μ £

μ 3

Λ W

μ ω

μ W

X ω

X Ul

μ ω

X Ul

μ ω

μ w

ο

Ο)

CD

τ—'

uS

05

o

co

04

to

^τ_'

05

r~

T~

o-

r*~

r-

μ

ΟΟ

ο ο

σί^·

L®

có

rL

lÓ

Ó

ιό

Ό-

•

τ—

σ>

O

CM

b-

Η

T“

τ—

-r-

>1

β

Ν

Μ·

CO

U

04 Ο

04

ο

o

>4 μ

04

ο

~*CM

04

co

CM

04 ,0

CM

Η

04

ο

ζ

ο

o

04

o

Λ

ζ

ο

ζ

z

2

ε

04

C0

co

V

co

05

T“

04

co

φ

04

Τ“

04

τ—

CM

04

X

I

X

X _

X „

X

I

X

μ

CO

ΙΟ

to Ο

O

IO

to

0»

CO

o-

Ό

Ύ—

ΊΓ-

τ~

ι- 04

T- CM

Ν Σ5

ο

Ο

ο

Ο X

ϋ X

o

rt

0

τ- ΙΟ

04 r-

Τ- CM

LO C0

04 CO

1- io

O> LO

co co

ł- O>

CM CO

η

ζ

cm σ>

τ-Ο

ο αο

041 χ

O O ·>. *»

r% cp

O O

T- O

04 O

00

rt

N

θ'

ο σ>

to lo

ΙΟ -ο*

ΙΟ ΙΟ

to to

tn ui

u?to

to to

O O

ui rt

•μ £ Φ ε

TJ μ φ Η

ν—

T“ T“

ΟΟ τ-

ω οο

σι ο

Μ 05

co h-

T- o

05 04

O N.

CO O

00

φ

S μ

X ^0

Ο τ-

Ν’ CO

04 τ-

tą co

co O)

CO 00

co cp

O

M- Cl

φ

W

CO 00

co οο

co CO

οεΓοο

co co

l< <

o. rJ

o-

00 CO

□Ó CO

rt Ν

\

Ν □ Η «μ

•Μ- ο

ω co

ο to

Ο Μ“

V 04

'M· CM

05 LO

LO CO

xr co

05 CO

rM rt

ο ο⁵

O-CD cfcn

CD LO Ν*~ χΤ

’Μ τ”Τ~ ’Μ’

04* t-*

04 04 CO*CO*

crTco

r·** oo ‘σΓσ>

CM^-r- 10*10

O co O* 05

£

Λ Ο

0- CO

Ο- h-

CO CO

r* r*

0- b.

o- r**

co co

0* b-

o. co

t%. 0-

ΙΟ _

LO

h*

ο-

LO

04

r*

CO

CO LO

CO

OJ Ο

O

04

00

05

to

00

LO

a

CO

τ-

04

Ό

Tf

to

co

•M·

CM

'M*

'

<

0)

Έ:

NHEt

ί

ο 04 I Ο

2

u. (X

OJ 5

5 O 04 X o

Q_ O

NHEt

nPr

o

ο

o

O

o

»

X—V

OJ

<υ

ω

0)

<D

Φ 2

Φ

<D

ω

(D

Ν

2

z

2

X

u

ο

o

u

u 04

o

u

O

04

Csl

04

X

χ

u

υ

ο

u

<_>

u

Ν

LO

CO

ο*

co

05

o

04

co

•Μ

04

00

C0

00

□0

CO

05

σι

190 499

Przykład 95

N- [ [2-(2-Me1t^:^(^^‘4-benzofu^anylo)-3,3 -difluoIOcyklopIoranylo] metylo] propanamid

Otrzymano 95% białej substancji stałej, t.t. 55-56°C

Analiza elementarna dla- C15H17F2NO2:

Obliczono. C, 65,52; H, 5,84; Ni, 4,78

Stwierdzono: C, 66,15; H, 5,95; N, 4,73

Przykład 96 (+)-(trans)-N- [ [2-(3,4-di hydro-2H-1 -benzopii:^a^-5 -ylo)cykloprop- 1-ylo] metyIo] rIoranamid

Otrzymano 14% białej substancji stałej, t.t. 81-82°C. [α]ο = 16,29.

Czystość = 95% stwierdzona HPLC.

‘H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6,98 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, IH), 5,57 (_s, 1H), 4,13 (t, J=4,5 Hz, 2H), z,49-3,30 (m, dH), 3,23-3,1 6 (m, IH), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,271 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2 ,074,99 (m, 2H), 1,75-1^9 (m, 1H), 1,26 -1,09 (_m, 4H), 0,92- 0,81 (_m, °C ΝΟΙΚ p 5 MH^h CDCh) δ 173,9, 155,2, 141,1, 126,1, 117,6, 115,1,66,0, 43,9,30,0, 22,6, 20,9, MR, 7, HOA

Prz ykład 97

PH-(yćm)-\U [2^3 HHihydroCI 14-ben/.opmui-5-ylo)cyklopropH-ylo]mety[o] butanamid

Otrzymano 10% w poLicc nólt^H⁰ oleju. C^^^^i^)U^-5ć = i)7% slwiei-dzyna NMo

Ot NNR pm CDC1₃) δ o,o5 (d, >7,8 Hz, Π%, 6,60 (d, >7,4 Hz, IH), 6,50 (d, J=7,H Nm 1H3 5,5M Hs, ,Η), 4l07 (t, >4,7 Hz, 2ΗΧ ^,44H)35 On , mj, 1 (m, 6H),

2,7 J-2,73 On, 1H), 2,53,2,08 0, >0,3 Hz, 2H7 , H,024,94 (m, 2H), (,20-1,57 O-; 3H), 1,23 4,09 -m, 1^7, O,21 -2,75 2m, -H);

^C N4R 72a NHz, CDCl₃) δ 155,1, 141,0, 126,8, 122,1, 117,5, 115,1, 65,9, 43,8, 38,9, 22,5, 20,8_n 17,5, 15,3, BA DA

Pr39k5ad 9,

N-)-(^c»w)-N- [9^-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]acetamid

Ot9zymano N8% w poDaci oló1u, S-.Ss. C2ystośC = 9p% S19oie)d2ona HPLC.

*H NNR (300 MIL·, CD Cl₃) δ 6,4-6,51 (m, 6 - 0-9,^{4 4} wm, Ho), 6,04 C IH), 4,36-4₁8a Nm, 213, 4,79-4,26 Dm, 2H) , 3,70-7,92 (m, IH, , 2,87-2479 (m, 1H), 6,09 (_s, 3H), l_l36-l_l39 (m, 1-H, l^-RP (m, 2H, 0,37₇0,31 -η,ΝΗΙ, ‘₇C LN®^ ΜΗ,, CDNl₃- H 1 R^,9₁ 189 Al 20,9, 118,5, 115,4, 64,6, 64,1, 44,3, 23,4, 20,8, 13,3_n HR.

Przykl il 99

Ni [ 72-l2Mrty(o-4-benzofuranylo)-3,3-difluorocyklopropanylo]metylo] acetamid

Ο-ΓΖ-Ίη-ηζ δθ% w bentaci bpnya)wne- ^fczo- = 98% stwierdzona HPL C.

*H NNR (300 M.Hz, CDCkO P w,01 (s, zH), 2J7-2.29 0% W dA5 (s, SHC. 2,70 (m, IH, 3,27 Rm, 00), 3,92 (m, IH) , 5,89 1H), 6,49 (s, -H^ 2,99 ,ά, -=^^,5 Ηζ₃ HH), 7)3 (₂ J='^,^ Hz, 1 (tt, OH) (d, >7,5 H, ^,3C NMR MHz, CD5 1, δ 1,,2, 23,3, 28,4 (t, >10,0 Hz), 29,7 (t, >10,0 Hz), 37,3, 101,7, HO,2, R 4,0 (l,>2l 23,3, 1^^4,( lZ9,5, ^R, -96,0₍ 1ZO,4.

PizykHd 10Z

0ra728)lN-Metyl9)N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo]cyklopropylo]metylo]propanamid (to nomworu Or_ó1o)-N-[[2--2,3-diłróCδobóiuo)Uη9n-4)y(olcókloproóy(ojylo]proppuPNiLu (120 mg, 0,z _wmula/ ip THN (1,5 JPιl- dodano wodorek sodowo OO mg, 60%_] 0„O5 mmolp(.

Mia)7amn5 pp)da no m ©ι/ΡίΝυ plolp 0,5 podomy i doO6yo 34(5116Pin (1 00 rn, t mmol). Po mizszδmp pnęcz 18 p^nolzni. roat-WOp zatę zono óLdneóamą. Uozortatojć rozirnzNzoni n aceδ^ni2^^)7 ) przzme7o heksannm. Roztwńm acotonit)L;zovγ zatęzono pod pIÓznin i pozostałość oonyooczonz mrtodą ch.romδNgr5dlt na kracminnoe o6u;np ukoadem dckm etyϊuhrO7ón )2.8) o otrzymano prrdukt w postaci bu)fzaynowzδ2 oonju (eO mg, 69%3

Anatizz e)rmentarna dla, CićAiNOzOoAO

Onirezmo: C_n P3,08 ; H₆ 8,2Ο^, Ni 0,- H.

Slwka-o^no. C, 72,91, H, 8,24, N, 5,33.

Przykond 10 ‘

N/o)no)-N-l[L-(2,9lDihydro-5,7-dijodobenzofuran-4-ylo)cyklopropylo]metylo]propanamid

190 499

Do roztworu (/ramj-N[2-(2,3 -dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopropyIo] metylo] propanamidu (0,245 mg, 1 mmol) i tefraactanu ofowiu (IV) (550 mg, R2 mmola) w l,5ml kwasu octoweoo dodano jod (300 mg, R2 ramota). Rozzwór poddano mieszaniu przez 15 mmutt, podczas których mlts/aulna reakcyjna zestaliła się. Mieszaninę rczoieńc/ono chlorkiem metylenu, wytworzony roztwór przemyto wodą i nasyconym ro/twoaem wodorowęglanu sodowego i wysuszono. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość przekrystalizowano z eteru izopropylowego i otrzymano produkt (500 mg, 99%, t.t. 198-199°^.

Analiza elementarna dla: Ci5Hi7JNO:

Obliczono: C, 36,24; H, 3,,^^; N 2,^^.

Stwierdzono: C, 36,29; H, 3,59; N, 2,96.

Przykład 102 (trans)-N-[ [2-(2,3 -Dihydro-5 -j odoben/ofuaaul4lylc)oyklopaopylo] metylo]paopauonminn

Do roztworu 0,12 g (0,6 mmola) (tanua)lN-[[2l(2,0ldihydaobenzofuanu-4lylo)cykloprcpylo]metylo] propanamidu i 0,27 g (0,6 mmola) tetrαootαuu ołowiu (IV) w 1 ml kwasu octowego dodano 0,075 g (0,25 mmola) jodu. Roztwór poddano mieszaniu przez 1,5 godziny i rozoleńo/ouo chlorkiem metylenu. Wytworzony roztwór przemyto wodą oraz nasyconym roztworem wodorowęgalnu sodowego i wysuszono. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość oozys/o/ouo metodą chromatografii na kr/emiouoe eluując układem octan etyluheksan, 3.7 zawierającym 0,2% metanolu i otrzymano produkt (25 mg, 11%, t.t. 148-149°C).

Analiza elementarna dla Ci5Hi8JNO2O,1 HO:

Obliczono: C, 48,30; H, 4,92; N, 3,75.

Stwierdzono: C, 4'^,^^^; H, 4,67; N, 3,70.

Specjaliści w tej dziedzinie będą mogli dokonać uzasadnionych wariantów bez odchodzenia od zakresu wynalazku.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]trifluoroacetamid;

(-)-(Zrars)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-berzodioksyr-5-y1o)cykloprop-1-y1o]mety1o]-3,3,3-trifluoropropanamid;

(+)-(tram)-N-([2-(2,3-dihydro-1,4-berzodillksyn-5-ylo)cykloprc)p-1 -ylo]metylo]propanamid; (trar.s^,)-N-[(2-(2,3-dihydro-1,4-berzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-y1o]mety1o] acetamid; (trar£)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-y-o)cykloprop-1-y1o]metylo]propanamid; (trars)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-y1o]metylo]butanamid; (trars')-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-berzodioksyn-5-yio)cykloprop-1-y1o]mety1o]-2-mety1opropanamid; i (trars)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-y-o)cykloprop-1-y1o]mety1o]cyk1opropanokarboksyamid.

1. Pochodna berniodioksolu, benzofuranu, dihydrobemzofuranu lub benzodioksanu o wzorze (1):

(I ) w którym

Q¹ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

Q² oznacza atom wodoru;

X oznacza CH?, CH lub atom tlenu;

Y oznacza CR³ lub (CH?)), przy c/ym η = 1 - 4;

Z oznacza CH), CH lub atom tlenu;

R oznaczą w obydwu przypadkach, atom wodoru, atom chlorowca lub C 1-4-^idkil; m oznacza 1 lub ),

R oznacza Ci-6-alkil, C3-6-cykloalkil, Ci-3-chlorowcoalkil, grupę Cl-6-alkilzaminową C)-6-alkenyl, Ci-4-alkoksy(Ci-4)-alkil lub Ci-ą-tri^^u^i^i^ime^^oalkil;

R- oznacza atom wodoru;

R oznacza atom wodoru lub Ci-4-alkil; lub fazmazebtycanie dopuszczalny solwat tego związku.

). Pochodna według zastrz. i, w której w Qi oznacza atom wodoru lub atom jodu, a m oznacza i.

(-)-(^^)-^-^2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioksyn-5 1 -ylo]metylo]butanamid;

(-)-(Zrar.5')-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-berzodioksyr-5-y1o)cyk1oprop-l-ylo]πlety1o]propenamid;

3. Pochodna według zastrz,. ), w której Ri oznacza Ci-6-alkil, C3-4-cykloalkil, Ci^-chlozowzzalkil, C^-alkenyl, Ci.)-alkoksy(Ci-))alkil lub Cl-)-trifluozometylzalkil i R? oznacza atom wodoru.

4. Pochodna według zastrz. 3, w której X oznacza CH), a Z oznacza atom tlenu.

5. Pochodna według zastrz. i, wybrana z grupy obejmującej: (+)-N-[(2-(2,3-dihydroberaazfbran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]prorancmid;

(-)-(trans )-N- [ [)-(),3 -dihydrobeaa(zlbI'aa-4-ylo)cγkkzrrop-1 -ylo] metylo] acetamid; (-)-(tzcas·)-N-[[)-(2,3-dihydzobeazofbzaa-4-ylo)cyklzrrzp-l-ylo]metylo]butcmamid; (-)-(/zcas')-N-[[)-(2,3dil^ydrobenzofurćaa-4-ylo)cykloprop-l-ykJ]naetylo]metz)ksyazetan^id; (-)-(7zcasb-N-[[2--2,3-dihyzlrz)benzzzfbran-4-ylo)cyklzrIΌp-1-ylz]metylz>]zyklorzzzraaokazbzksycmid;

(-)-(/zca.s)-N-[[)-(),3-dihydrobelnζofbzaa-4-ylo)cyklzprop-1-ylo]metylo]trifluzrzazetcmid; (-)-(tzcas)-N-[[)-()-metylo-),3-dihydrzbenzzfbzan-4-ylo)cykloprop-1-ylz]metylo]azetcmid; (+)-(/za;a.v)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobem.ofbran-4-ylo)cyk loprop-i-ylo]metykz]rrzranamid;

(+)-(/rcas·)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobem:ofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylz]butanamid;

(+)-(tzca.s)-N-[[)-(2-metylo-),3-dihydrobeIaζofurίca-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylz]zykloproraaokcrboksyamid, (+)-(/zcaas·)-N-[[)-()-metylo-),3-dil^ydIΌbem.of^cr^.ln-4-ylo)cyk Icjprop-i-ylo] metylo]-)-metylopzopcaamid;

(+)-(/raa.s')-N-|[)-(2-metylo-2,3-dihydrobenzoίut'an-4-ylo)cyk lor^z)p-1-ylz]metylzjchlzzzacetamid;

190 499 (-)-(trans)-N-[[2-(2-metyio-2,3-dihydrc>benzofuran-4-ylo)cyklopiOp-1-ylo]metylo]-propanamid;

(-)-(irans)-N-['[2-(2-metyło-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]-2-metylopropanamid;

(-)-(/rans)-N-||2-(2-metyio-2,3-dihydrobenzcfuran-4-yio)cyklopr(CP-1-yio|metyio]acetamid;

(-)-(trans)-N-[(2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopIΌp-1-yio]metylc]metoksyacetamid;

(-)-(trαny)-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenzcfuran-4-ylo)cykloprop-1-yio]metyic]butanamid;

(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cyklopIΌp-i-ylo]metyio]acetamid;

(-)-(zrans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yic)cyklopIΌp-i-ylc)]metydo|propanan^id;

(trans)-N- [ [2-(2,3 -dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] metylojpropanamid;

(rrans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid;

(/ransb-N-[[2-(2,3-dihydro-5-JcdcΛeu^zυfuran-4-yio)cykiopropyio]metyio]plΌpanarnid;

(transj-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]propanamid;

(/r5dsj-N-[[2-(3,4-eihydro-2H-i-benzopirαn-5-ylo)cykloprop-1-ylo]metyio]cyklopiopanokarboksyamid;

(/ram)-N-|j2-(3,4-dihydro-2H-i-benzopiran-5-yio)cykioprop-l-yio]metyio]butan.amid; i (+)-(/ra»s)-N-[[2-(3,4-dihyckO-2H-1 -benzopiran-5-ylo)cykloprop-1 -yloimetyloUropanamid.

6. Pochodnc według zastrz. 5, wybrana z gnrpz obejmującej:

(+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuI·an-4-ylo)cykloprop-l-yio]metylo]propanamid; (-)-(trans--N- [[2-(2,3 -dihyerobenzofUr5d-4-yln)cykloprop-1-ylo] metylo] acetamid; (-)-(trgns)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofur5n-4-yln)cykloprop-1-yloCmetyio]but5damie; (-)-(tz·gns)-N-[[2-(2,3-dihyerobedzofUrad-4-yln)cykloprop-1-yio] metylo] cykloprnpαdnkarboksyamid;

7 Pochodna według zastrz. 6, która jest (?radsj-N-[[2-(2,3-eihydroZenzofur5n-4-ylo)cyklnprnp-1 -ylo] metylo] propanami^.

(+)-(/7·gds)-N-[[2-(2-metyio-2,3-dihyerobedznfurad-4-ylo)cykloprop-i-yin]metyio]acetamid, (+)-(fr5dS')-N-[[2-(2-metyio-2,3-dihydrobenzofur5n-4-ylo)cykloprop-i-ylo]metylo]-propanamid;

(+)-(Zr5'd.5j-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihyeroZenzofuran-4-ylo)cykloprop-i-ylo]metylo]-butanamid;

(+)-(ίradS')-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydroZenznfuran-4-ylo)cykloprop-l-ylo]metylo]cyklnpropadokarbnksy5mid;

(+)-(ίradsj_-N-[|2-(2-mc4ylo-2,?)-eihyeroZenznfuran-4-ylo)cykk)prop-1-\do'| metylo]chinrnacet5mie;

(-)-(tz·5ns)-N-[[2-(2-metylo-2,3-eihydrobenznfuran-4-yln)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(-)-(rr5dsj-N-[[2-(2-metylo-2,3-dihydrobenznfuran-4-yln)cykloprop-i-ylo]metyio]acetamid;

(-)-(trgns)-N-[[2-(2-metyin-2,3-eihydrobenzofuran-4-ylo)cykloprop-i-yio]metylo]cyklopropgnokarboksy5mie;

(-)-(ίrans)-N-[[2-(2-metyio-2,3-dihydrobenznfuran-4-yio)cykioprop-i-ylo]metylo]butanamid;

(^^·gns)-N-[[2-(2,3-eihyernbznzofur5n-4-yio)cykloprop-i-yio] metylo] acetamid; (-)-(trads)-N- [ [2-(2,3 -dihydroZenzofUr5d-4-yln)cykloprop-1 -ylo] metylo] propanamie; (trgns)-N-[[2-(2,3-eihyeroZznzofur5n-4-yio)cykloprop-l-ylo]metylo]propan5mid; (trgns)-N-[[2-(2,3-eihyeroZenzofur5n-4-yln)cykłoprop-1 -ylo]metylo]Zutαnαmie; i (Zdαns)-N-|[2-(2,3-dihydro-5-coeoZenzofuran-4-yin)cykinprnpyioJmetyio]propan5m.id.

8. Pochodna według zastrz. 6, która jest (-)-(/rads)-N-[[2-(2,3-eihydroZenzofUr5n-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] metyinCpropadamid.

9 Pochodna według zastrz. 3, w której X oznacza atom tlenu, Y oznacza (CH^),,, którym n oznacza 1 lub 2, a Z oznacza atom tlenu

190 499

10. Pochodna według zastrz. 9, wybrana z grupy obejmującej:

(zran.v)-N- [ [2-( 1,3 -benz^dioksoM-ilojcykloprop-1 -ylo] metylo] acetamid;

(-)-(trans)-N- [ [2-( 1,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1-ylo] metylo] acetamid; (/ransO-N-([2-(k3-benzodioksol-4-ik))cykloprop-l-ylo]metylo]proparaimid; (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-l-ylo]metylo]propanamid; (transj-N-^-O^-benzodioksoM-ilojcykloprop-l-yoojmetylojbutanamid;

(-)-(trans)-N- [ [2-( 1,3 -benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1 -ylo] metylo] butanamid; (Zrars)-N-[(2-(1,3-benzodioksol-4-ilo)cyk1oprop-l-y)o]-metylo]cyklopropanokarboksyamid;

(-)-(trans)-N- [ [2-( 1,3 -benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1 -ylo] metylo] cyklopropanokarboksyamid;

- (tran.s)-N-[[2-(l,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-l-yio]metylo]-2-metylopropanamid; (-)-(trans)-N- [2-( 1,3 -benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1 -ylo] metylo] -2-etylopropanamid; (-)-(tran5)-N-[[2-(:^,:3.^(^i^ł^^(±^(^^ 1,4-benzodiok^^-^;^-^A^]^o)^^lk^(^j^^(^]^^1-ylo]metylo]propanamid, (-)-(trars)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-berzodioksyr-5-ylo)cykloprop-1 -ylo]metylo]aeetamid; (-)-(tram')-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1 -ylo] metylo] cyklopropanokarboksyamid;

11. Pochodna według zastrz. 10, wybrana z grupy obejmującej: (trαr.5')-N-((2-(1,3-benzodiokso1-4-i1o)cykloprop-1-y1o]mety1o]acetamid; (-)-(trars)-N-[[2-(1,3-benzodiokso1-4-ilo)cykloprop-1 -ylo]metylo]acetamid; (trαrs)-N-[[2-(1,3-benzodiokso1-4-i1o)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid; i (-)-(trans)-N- [ [2-( 1,3-benzodioksol-4-ilo)cykloprop-1 -ylo] metylo]propanamid.

12. Pochodna według zastrz. 10, wybrana z grupy obejmującej:

(-)-(tram)-N-[[2-(2,3-dihydiO-k4-benzodioksyn-5-ylo)cy'kloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(-)-(Zrars)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-berzodioksyn-5-ylo)cykloprop-1-y1o]mety1o]acetamid;

(-)-(trars)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyr-5-ylo)cykloprop-1-y1o]metylo]cyk1opropanokarboksyamid; i

k)-(tram3-NHP-f2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5 -y4o)cyklo pro p-1 -ylo]metylo]butanamid.

13. Pochodna według zastrz. 3, w której X oznacza CH, Y oznacza CR³, a Z oznacza atom tlenu.

14. Pochodna według zastrz. 13 wybrana z grupy obejmującej:

(-)-(trαrΛ')-N-[[2-(2-benzofurar-4-yio)cykioprop^1-yio]mety·1o]cyk1opropanokarboksyamid; (-)-(trans)-N- [ [2-(benzofurar-4-y1o)cyk1oprop-1-y1o] metylo] propanamid; (trars)-N-[[2-(2-mety1o-benzofύran-4-ylo)cykloprop-1-y1o] metylo] acetamid; (zrars)-N-[[2-(2-mety1o-berzofuran-4-y1o)cykloprop-1-y1o]-mety1o]proparamid; (trar.s')-N-[[2-(2-mety1o-berzofuran-4-ylo)cykloprop-1-y1o]mety1o]butanamid; (zrars)-N-[[2-(benzofUran-4-y1o)cykloprop-1-y1o] metylo] acetamid; (7(^αrs)-N-|[2-(bcrzofurar-4-yio)cykklprop-1-ylo]metyioJprυpanamid; (trars)-N-[[2-(benzofuran-4-y1o)cykloprop-1-ylo]metyło]butanamid; (trαrs)-N-[[2-(benzofuran-4-y1o)cykloprop-1-y1o] metylo] 2-metylopropanamid; i (trαr.5’)-N-[[2-(berzofuran-4-y1o)cykloprop-1-y1o] metylo] cyklopropanokarboksyamid.

190 499

15. Pochodna według zastrz. 14, wybrana z grupy obejmującej:

(tra'«s^,)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo] metylo] acetamid;

(Zrans)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]propanamid;

(traw.s^,)-N-[[2-(2-metylo-benzofuran-4-ylo)cykloprop-1-ylo]metylo]butanamid; i (trans)-N- [ [2-(benzofuran-4-ylo)cykloprop-1 -ylo] metylo] propanamid.

16 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.

17. Zastosowanie pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń snu.

18. Zastosowanie pochodnej benzodioksolu, benzofuranu, dihydrobenzofuranu lub benzodioksanu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń zależnych od rytmu całodobowego.