PL196069B1

PL196069B1 - Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny

Info

Publication number: PL196069B1
Application number: PL381478A
Authority: PL
Inventors: Charles A. Bunnell; Samuel D. Larsen; John R. Nichols; Susan M. Reutzel; Gregory A. Stephenson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2007-12-31
Also published as: SI0831098T1; DE69708428T2; MY125565A; AR013838A1; UA59371C2; NO323980B1; YU15599A; IN187156B; DK0831098T3; US6020487A; CN1234802A; EG23861A; HK1009807A1; EA001642B1; IL128962A0; ID27275A; HUP0000066A3; ES2166051T3; IL128962A; EP0831098A3

Abstract

Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny, znamienny tym, ze Dihydrat D olanzapiny suszy sie w piecu prózniowym w temperaturze 40-70°C. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny.

Olanzapina (2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) jest użyteczna w leczeniu pacjentów psychotycznych i aktualnie bada się takie jej zastosowanie. Zgłaszający odkrył, że Postać II olanzapiny jest najtrwalszą jej postacią bezwodną, z której można otrzymać trwały bezwodny preparat o farmaceutycznie pożądanych właściwościach, (patrz europejski opis patentowy nr 733635). W celu uzyskania zasadniczo czystej Postaci II olanzapiny (zwanej dalej „Postacią II) konieczne jest przestrzeganie staranności przy jej wytwarzaniu i kontrola warunków tego procesu, jednak zgłaszający odkrył sposób wytwarzania tej pożądanej Postaci II z użyciem związku pośredniego, dihydratu olanzapiny, w warunkach wodnych. W pewnych sytuacjach Postać II wytworzona z użyciem rozpuszczalnika wodnego może być szczególnie korzystna. Taka Postać II związku wytworzona z użyciem rozpuszczalnika wodnego daje pewność, że jest ona zasadniczo wolna od wszelkich śladowych ilości rozpuszczalnika organicznego. Ten sposób może dostarczyć szczególnie ekologicznie pożądany proces wytwarzania korzystnej Postaci II.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny, charakteryzującego się tym, że Dihydrat D olanzapiny suszy się w piecu próżniowym w temperaturze 40-70°C.

Odpowiednim dihydratem do stosowania w sposobie według wynalazku jest trwały krystaliczny polimorf dihydrat D olanzapiny (zwany dalej „Dihydratem D) mający charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d): 9,4511, 7,7098, 7,4482, 6,9807, 6,5252, 5,7076, 5,5539, 5,223, 4,9803, 4,8908, 4,784, 4,6947, 4,4271, 4,3956, 4,3492, 4,2834, 4,1156, 3,7837, 3,7118, 3,5757, 3,482, 3,3758, 3,3274, 3,2413, 3,1879, 3,135, 3,0979, 3,016, 2,9637, 2,907, 2,8256, 2,7914, 2,7317, 2,6732, 2,5863.

Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie podane w niniejszym opisie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania Ka o długości fali l = 1,541x10^-10 m. Odległości międzypłaszczyznowe oznaczone w kolumnach jako „d wyrażono w m x 10^-10. Charakterystyczną intensywność względną oznaczono w tabeli jako I/I1. Detektorem był półprzewodnikowy detektor krzemowo-litowy Kevex.

Zgłaszający odkrył, że 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, związek o wzorze (I):

istnieje w dwóch różnych postaciach bezwodnych, rozróżnialnych drogą rentgenowskej proszkowej analizy dyfrakcyjnej.

Najtrwalszą bezwodną postać nazwano Postacią II. Postać II trzeba wytwarzać z zastosowaniem dokładnej kontroli warunków, jednak zgłaszający odkryli, że do wytwarzania Postaci II można użyć dihydratu olanzapiny. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 przytacza się tu w całości jako źródło literaturowe.

Polimorf uzyskany sposobem podanym w patencie '382 jest postacią bezwodną, która nie jest tak korzystna dla wytwarzania środków farmaceutycznych jak Postać II. Postać bezwodna uzyskana sposobem z patentu '382 jest zwana Postacią I i ma ona charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, uzyskany przy użyciu rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, zasadniczo jak poniżej, któremu odpowiadają następujące odległości międzypłaszczyznowe (d): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286,

PL 196 069 B1

4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336, 2,5956.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/I1
1	2
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40

PL 196 069 B1 cd. tabeli

1	2
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta odnosi się do Postaci II o zawartości postaci zsolwatowanej poniżej około 20% oraz o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości postaci zsolwatowanej i/lub Postaci I poniżej około 5%, a jeszcze korzystniej o zawartości postaci zsolwatowanej i Postaci I poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta Postać II odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej około 0,5%, przy czym określenie „substancje pokrewne odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika organicznego.

Korzystnie polimorf wytworzony z użyciem sposobu według wynalazku jest wolny od chemicznych solwatów i występuje np. jako zasadniczo czysta Postać II.

Szczególnie korzystnie związek pośredni w postaci dihydratu stanowi czysty Dihydrat D. Stosowane w niniejszym opisie określenie „czysty odnosi się do zawartości innych, niepożądanych dihydratów poniżej około 20%. Korzystniej określenie to odnosi się do zawartości niepożądanych dihydratów poniżej około 10%. Szczególnie korzystnie określenie „czysty może odnosić się do zawartości niepożądanych dihydratów poniżej około 5%.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Dihydratu D, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/I1
1	2
9,4511	100,00
7,7098	14,23
7,4482	22,43
6,9807	5,73
6,5252	5,45
5,7076	4,24
5,5539	1,60
5,223	62,98
4,9803	22,21
4,8908	15,03
4,784	27,81
4,6947	5,15
4,4271	13,00
4,3956	16,63
4,3492	34,43
4,2834	51,38
4,1156	18,32

PL 196 069 B1 cd. tabeli

1	2
3,7837	5,30
3,7118	1,56
3,5757	0,71
3,482	9,39
3,3758	24,87
3,3274	13,49
3,2413	5,97
3,1879	1,04
3,135	3,18
3,0979	1,43
3,016	1,95
2,9637	0,48
2,907	2,42
2,8256	7,46
2,7914	3,61
2,7317	1,47
2,6732	5,19
2,5863	10,62

Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla bezwodnego polimorfu Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, I/I1 a oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/I1
1	2
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19

PL 196 069 B1 cd. tabeli

1	2
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Użyte tu określenie „ssak odnosi się do wyższych kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak obejmuje, ale nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie obejmuje profilaktykę danego stanu, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie stanu, który już wystąpił.

Związki, a także sposób według wynalazku są przydatne w wytwarzaniu związków o korzystnym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy. Korzystne są pewne związki i warunki prowadzenia sposobu objęte zakresem niniejszego wynalazku. Poniższe warunki, postacie wynalazku i charakterystyczne właściwości związków podane w postaci tabelarycznej można niezależnie łączyć z uzyskaniem różnych korzystnych związków i warunków prowadzenia sposobu. Nie jest intencją by poniższa lista postaci tego wynalazku ograniczała zakres jego ochrony w jakikolwiek sposób.

Poniżej podano niektóre korzystne cechy tego wynalazku:

A) Związek pośredni w postaci dihydratu będący polimorfem Dihydratem D olanzapiny;

B) Związek będący zasadniczo czystym polimorfem Dihydratem D;

C) Sposób wytwarzania Postaci II polegający na suszeniu dihydratu olanzapiny w piecu próżniowym w temperaturze około 50°C;

D) Postać II wytworzona z użyciem dihydratu, którą można stosować do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej psychozę, schizofrenię, zaburzenie o postaci schizofrenii, łagodny stan lękowy i ostry stan maniakalny.

Związki wyjściowe do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytworzyć wieloma rożnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. Związki przeznaczone do użycia jako związki wyjściowe w sposobie według tego wynalazku można wytworzyć ogólnym sposobem podanym przez Chakrabarti w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 ('382), przytoczonym tu w całości jako źródło literaturowe.

Dihydrat D wytwarza się drogą ekstensywnego mieszania olanzapiny technicznej, którą można wytworzyć sposobem opisanym w przepisie 1, w warunkach wodnych. Określenie „warunki wodne odnosi się do rozpuszczalnika wodnego, który może być wodą lub mieszaniną rozpuszczalników zawierającą wodę i rozpuszczalnik organiczny wystarczająco mieszający się z wodą by uzyskać w mieszaninie rozpuszczalników wodę w pożądanej stechiometrycznie ilości. W przypadku użycia mieszaniny rozpuszczalników należy usunąć rozpuszczalnik organiczny z pozostawieniem wody i/lub zastąpić go wodą. Określenie „ekstensywne mieszanie oznacza, że mieszanie powinno trwać od około 1 godziny do około 6 dni, jednak fachowcy zdadzą sobie sprawę, że czas ten zmienia się w zależności od warunków reakcji, takich jak temperatura, ciśnienie i rozpuszczalnik. „Ekstensywne mieszanie

PL 196 069 B1 może korzystnie trwać co najmniej 4 godziny. Korzystnie warunki wodne obejmują użycie rozpuszczalnika wodnego.

Zajście reakcji do końca można stwierdzić z użyciem proszkowej analizy rentgenowskiej oraz innymi znanymi fachowcom sposobami. Poniżej opisano kilka takich technik.

Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H¹-NMR na zawartość rozpuszczalników.

Dihydrat opisany w niniejszym opisie jest dihydratem mającym 2 cząsteczki wody na jedną cząsteczkę związku, przy czym cząsteczki wody są wprowadzone do sieci krystalicznej związku w postaci dihydratu.

Następujące przykłady dostarczono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy): 6 objętości

Związek wyjściowy 1: 75 g

N-metylopiperazyna (reagent): 6 równoważników

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi fachowcom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania £ 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego 1. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego ochłodzenia do 20°C (około 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto ochłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.

Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%

P r z y k ł ad l

Dihydrat D

Próbkę 100 g olanzapiny technicznej (patrz przepis 1) zdyspergowano w wodzie (500 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze około 25°C przez około 5 dni. Produkt odsączono pod próżnią i zidentyfikowano jako Dihydrat D olanzapiny metodą rentgenowskiej analizy proszkowej. Wydajność: 100 g. Utrata masy wykazana przez TGA wynosiła 10,2%.

PL 196 069 B1

P r z y k ł a d 2

Postać II

Dihydrat D olanzapiny, wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 1, wysuszono w piecu próżniowym w temperaturze około 50°C pod próżnią około 100-300 mm w ciągu około 27 godzin. Uzyskany związek zidentyfikowano metodą rentgenowskiej analizy proszkowej jako Postać II.

Claims

Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny, znamienny tym, że Dihydrat D olanzapiny suszy się w piecu próżniowym w temperaturze 40-70°C.