[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL194688B1 - Związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne, zastosowania i związki pośrednie - Google Patents

Związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne, zastosowania i związki pośrednie

Info

Publication number
PL194688B1
PL194688B1 PL98335838A PL33583898A PL194688B1 PL 194688 B1 PL194688 B1 PL 194688B1 PL 98335838 A PL98335838 A PL 98335838A PL 33583898 A PL33583898 A PL 33583898A PL 194688 B1 PL194688 B1 PL 194688B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
bis
dimethylethyl
methyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
PL98335838A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335838A1 (en
Inventor
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Serge Auvin
Dennis Bigg
Michel Auguet
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL335838A1 publication Critical patent/PL335838A1/xx
Publication of PL194688B1 publication Critical patent/PL194688B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

1. Zwiazki 2-(iminometylo)aminofenylowe o ogólnym wzorze (I) w którym: A oznacza: rodnik w którym R 1 i R 2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe OH, -CH(CH 3) 3 lub -OCH 3, R 3 oznacza atom wodoru, -CO-CH 3 lub -CH 3, rodnik w którym R 3 ma powyzej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik w którym R 5 oznacza -OCH 3; B oznacza tienyl; X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, -CH 2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH 2-CO-; Y oznacza rodnik wybrany sposród grup -NH-, -NHCH 2-, -NH(CH 2) 2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH 2) 2- lub -NH-NH-CO-; R 6 oznacza atom wodoru lub grupe OH; lub sól zwiazku o wzorze ogólnym (I), z wykluczeniem zwiazku o ponizszym wzorze ……………………………………………………………………………………. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania medyczne i związki pośrednie. Związki te mają aktywność hamującą wobec enzymów, syntaz NO, wytwarzających tlenek azotu NO, i/lub aktywność wychwytywania reaktywnych form tlenu (RFT), toteż ich zastosowanie do celów leczniczych, w szczególności obejmuje ich zastosowanie jako inhibitorów syntazy NO i związków wybiórczo lub niewybiórczo wiążących reaktywne formy tlenu.
Biorąc pod uwagę potencjalną rolę NO i RFT w fizjopatologii, nowe pochodne określone ogólnym wzorem (I) mogą dawać pozytywny, korzystny efekt w leczeniu stanów patologicznych, w które związki te są zaangażowane.
W szczególności są to:
· zaburzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe, obejmujące np. miażdżycę tętnic, migreny, nadciśnienie tętnicze, wstrząs septyczny, niedokrwienny lub krwotoczny zawał mięśnia sercowego lub zawał mózgowy, stany niedokrwienia i zakrzepicy;
· choroby ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, jak np. choroby neurodegeneracyjne, a w szczególności zawały mózgu, krwotoki podpajęczynówkowe, starzenie, otępienie starcze, łącznie z chorobą Alzheimera, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, choroba Creutzfelda-Jacoba i choroba związana z prionami, stwardnienie zanikowe boczne, jak również ból, urazy mózgu i szpiku kostnego, uzależnienie od opiatów, alkoholu i innych substancji uzależniających, zaburzenia erekcji i rozrodu, zaburzenia funkcji poznawczych, encefalopatie, encefalopatie pochodzenia wirusowego lub toksycznego;
· zaburzenia mięśni szkieletowych i połączeń nerwowomięśniowych (miopatia, zwężenie źrenicy), jak również choroby skórne;
· choroby proliferacyjne i zapalne, jak np. miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, ostre wyczerpanie oddechowe, kłębuszkowe zapalenie nerek, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienia, skrobiawica, zapalenia układu pokarmowego (zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) lub oddechowego i dróg oddechowych (astma, zapalenie zatok, nieżyt nosa);
· przeszczepy narządów;
· choroby wirusowe i autoimmunizacyjne, jak np. toczeń, AIDS, infekcje wirusowe i pasożytnicze, cukrzyca, stwardnienie rozsiane;
· rak;
· choroby neurologiczne związane z zatruciami (zatrucie kadmem, wziewne zatrucie n-heksanem, zatrucia pestycydami i herbicydami), związane z zastosowaniem terapii (radioterapia) lub zaburzeniami o podłożu genetycznym (choroba Wilsona);
· wszystkie stany patologiczne charakteryzujące się nadmiernym wytwarzaniem lub zaburzeniem funkcji NO i/lub RFT.
We wszystkich tych stanach patologicznych dowiedziono doświadczalnie zaangażowania NO lub RFT (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Ponadto, inhibitory syntazy NO oraz ich zastosowanie, jak również ostatnio kompozycje będące połączeniem tych inhibitorów z substancjami o działaniu przeciwutleniającym lub przeciwrodnikowym zostały opisane we wcześniejszych patentach (odpowiednio patenty USA nr nr 5081148 i 5360925 i nieopublikowane zgłoszenie patentowe).
Związki według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi (I):
(I)
PL 194 688 B1 w którym:
A oznacza: rodnik
w którym Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3 lub -OCH3,
R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3, rodnik
w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik
w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza rodnik wybrany spośród grup -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH2)2- lub -NH-NH-CO-;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę OH; lub sól związku o wzorze ogólnym (I), z wykluczeniem związku o poniższym wzorze
lub stanowią sole tych związków.
Związki o wzorze ogólnym (I) zawierające centrum asymetrii występują w formie izomerów. Racemiczne i enancjomeryczne formy tych związków również stanowią część niniejszego wynalazku.
Związki według wynalazku mogą mieć postać zasad lub soli addycyjnych, w szczególności soli addycyjnych z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami lub zasadami, a zwłaszcza chlorowodorków, dichlorowodorków, fumaranów lub hemifumaranów. Mogą też mieć postać hydratów.
W szczególności przedmiotem według wynalazku są następujące związki o wzorze ogólnym (I), opisane w przykładach:
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}benzamid, chlorowodorek;
PL 194 688 B1
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)metylo}benzamid, chlorowodorek;
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}benzamid;
3.5- dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)etylo}benzamid, jodowodorek;
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, fumaran;
3.5- dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-((2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, chlorowodorek;
3.4.5- trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)etylo}benzamid, hemifumaran; N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
3.4- dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino)fenylo}-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid;
N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-okso-2-propenylo}-1-piperazynylo]fenylo]]-2-tiofenokarboksyimidoamid, fumaran;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino)fenylo]metylo}benzamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}metylo}mocznik, chlorowodorek;
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-4-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}karbonyloamino}mocznik, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}metylo}tiomocznik, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{2-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylo}mocznik, chlorowodorek;
N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo}fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1H-1,4-diazepin-1-ylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
(R) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
(S) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, dichlorowodorek;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, chlorowodorek;
N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-oksoetylo]-1-piperazynylo)fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-benzoesan 2-(4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek;
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-benzoesan 2-{3-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek;
PL 194 688 B1
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-benzoesan 2-{2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest jeden z następujących związków:
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, jodowodorek;
3.4.5- trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, hemifumaran;
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo)fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
3.4- dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid, chlorowodorek;
N-{4-(4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}benzamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}metylo}mocznik;
N-(5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-4-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino)fenylo}karbonyloamino}-mocznik, chlorowodorek.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są:
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, fumaran;
3.5- dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, chlorowodorek.
Korzystnymi związkami według wynalazku są również następujące związki:
N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid;
(R) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
(S) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, dichlorowodorek.
Przedmiotem według wynalazku są także związki o wzorze ogólnym (I), opisane powyżej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania jako leki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek określony powyżej.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania neuronalnej syntazy NO lub indukowalnej syntazy NO, hamowania peroksydacji lipidów lub o podwójnej funkcji hamowania syntazy NO i hamowania peroksydacji lipidów.
Zatem, zakresem wynalazku jest objęte również zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych, chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, chorób mięśni szkieletowych i połączeń nerwowo-mięśniowych, chorób skóry, chorób proliferacyjnych i zapalnych, przeszczepów narządów, chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, raka, chorób neurologicznych związanych z zatruciami oraz do leczenia chorób pochodzenia genetycznego, a zwłaszcza do leczenia chorób lub zaburzeń wybranych spośród miażdżycy tętnic, migreny, nadciśnienia tętnicznego, wstrząsu septycznego, niedokrwiennych lub krwo6
PL 194 688 B1 tocznych zawałów serca lub mózgu, chorób niedokrwiennych i zakrzepie, jak również do leczenia chorób lub zaburzeń wybranych spośród choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, choroby Parkinsona, choroby Creutzfelda Jacoba oraz chorób związanych z prionami i stwardnienia bocznego zanikowego.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza w szczególności sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan, szczawian i stearynian. Sole utworzone z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu, również mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku, gdy można je zastosować. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli, można znaleźć w „Pharmaceutical salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może mieć postać stałą, np. proszku, granulek, tabletek, kapsułek, liposomów lub czopków. Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może mieć także postać ciekłą, np. roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami mogą być, np. woda, organiczne rozpuszczalniki, takie jak glicerol lub glikole, a także ich mieszaniny, w rozmaitych proporcjach, w wodzie.
Lek według wynalazku można podawać miejscowo, doustnie lub pozajelitowo, przez iniekcję domięśniową, itp.
Zalecana do podawania dawka leku według wynalazku, jest zawarta w zakresie od 0,1 mg do 10 g, w zależności od rodzaju użytego związku aktywnego.
Wynalazek obejmuje także, jako nowe związki, syntetyczne związki pośrednie związków o wzo-
W oznacza grupę aminową lub nitrową,
A oznacza:
rodnik
w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3, -OCH3,
R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3, rodnik
w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie
PL 194 688 B1 lub rodnik
w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza rodnik wybrany spośród grup -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH2)2- lub -NH-NH-CO-;
Re oznacza atom wodoru lub grupę OH; lub sól związku o wzorze (II)A, z wyjątkiem związków odpowiadających następującym wzorom:
Wynalazek obejmuje w szczególności następujące nowe związki, będące syntetycznymi związkami pośrednimi dla związków o wzorze ogólnym (l):
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-aminofenylo)metylo]benzamid; 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]benzamid; 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-aminofenylo)metylo]benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]benzamid; 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]benzamid; 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]benzamid;
3.4.5- trihydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]benzamid;
3.4.5- trihydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]benzamid;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}fenol;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}fenol;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]metylo}fenol;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]metylo}fenol;
2.6- dimetoksy-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}fenol;
2.6- dimetoksy-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}fenol;
3.4- dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-(4-nitrofenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid;
3.4- dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-(4-aminofenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid;
3.4- dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
3.4- dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
1-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-4-(4-nitrofenylo)piperazyna;
1-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-4-(4-aminofenylo)piperazyna;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{3-[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-3-okso-2-propenylo}fenol;
2.6- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{3-[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-3-okso-2-propenylo}fenol;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-nitrofenylo)metylo]benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-aminofenylo)metylo]benzamid; N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)metylo]mocznik;
PL 194 688 B1
N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]mocznik;
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenylo)-2-propenoamid;
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-hydroksy-3-aminofenylo)-2-propenoamid;
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(2-hydroksy-5-nitrofenylo)-2-propenoamid;
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(2-hydroksy-5-aminofenylo)-2-propenoamid;
5-{(4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo)karbonylo}benzeno-1,2,3-triol;
5-{(4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo)karbonylo}benzeno-1,2,3-triol;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)karbonyloamino]mocznik;
N-[(4-aminofenylo)karbonyloamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]mocznik;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)metylo]tiomocznik;
N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tiomocznik;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[2-(4-nitrofenylo)etylo]mocznik;
N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]mocznik;
1-{(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo]karbonylo}-4-(4-nitrofenylo)piperazyna;
1-{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo]karbonylo}-4-(4-aminofenylo)piperazyna;
heksahydro-4-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepina;
1-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]heksahydro-4-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepina;
1-(4-aminofenylo)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]heksahydro-1H-1,4-diazepina;
chlorowodorek N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1H-1,4-diazepin-1-ylo}fenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu;
(R)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
(R) -3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
(S) -3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
(S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(2-(3-nitrofenylo)etylo]benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-(4-nitrofenylo)etylu;
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-(4-aminofenylo)etylu; lub ich sole.
Wreszcie, wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków o określonym powyżej wzorze ogólnym (I), polegający na tym, że związek o wzorze ogólnym (III)
NH, (III) poddaje się reakcji w (C1-C4) alkoholu, takim jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy lub t-butanol, korzystnie w alkoholu izopropylowym, ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
L NH (IV) przy czym związek o wzorze ogólnym (IV) jest ewentualnie przekształcony w sól z zastosowaniem kwasu mineralnego, korzystnie HCl, HBr lub HI,
PL 194 688 B1 związki o wzorach ogólnych (III) i (IV) są związkami, w których: A oznacza: rodnik
w którym Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3, -OCH3,
R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3;
rodnik
w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik
w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
L oznacza grupę opuszczającą, a w szczególności tioalkil, grupę kwasu sulfonowego, kwasu trifluorometanosulfonowego, atom fluorowca, grupę alkoholu arylowego lub tosyl. Zgodnie z wynalazkiem, można ewentualnie stosować inne grupy opuszczające dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie, opisane w następującym opracowaniu: Advanced Organic. Chemistry, J. March, trzecie wydanie (1985), Mc Graw-Hill, s. 315);
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH2)2- lub -NH-NH-CO-;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę OH.
Reakcję tę prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20 do 90°C, np. w temperaturze 50°C, przez 1 do 48 godzin, korzystnie przez 15 do 24 godzin, ewentualnie w obecności DMF. Wskazany powyżej związek o wzorze ogólnym (IV) występuje ewentualnie, jak już wspomniano, w postaci soli kwasu mineralnego, takiego jak HCl, HBr lub HI.
W literaturze można znaleźć i wykorzystać inne sposoby wytwarzania (np.: The Chemistry of amidines i imidates, Vol. 2, Saul Patai i Zvi Rappoport, John Wiley & Sons, 1991).
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać opisanym poniżej sposobem, zgodnie z poniższymi schematami, na których:
A, X, Y, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej,
Q oznacza wiązanie pojedyncze, O-Z3, R3-N-Z3 lub S-Z3; a
Z1, Z2 i Z3 niezależnie oznaczają pojedyncze wiązanie lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen zawierający od 1 do 6 atomów węgla; korzystnie Z1, Z2 i Z3 oznaczają -(CH2)m-, m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6.
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (I):
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać ze związków pośrednich o wzorze ogólnym (II) według schematu 1.
PL 194 688 B1
Redukcję grupy nitrowej w związkach pośrednich o wzorze ogólnym (II) na ogół prowadzi się metodą katalitycznego uwodornienia w etanolu, w obecności Pd/C, z wyjątkiem gdy X = -CH=CH-CO-, grupę nitrową selektywnie redukuje się, stosując np., SnCk (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842). Następnie reakcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę w temperaturze około 70°C, przez co najmniej trzy godziny, w octanie etylu, czasem z dodatkiem etanolu.
Tak otrzymane pochodne aniliny o wzorze ogólnym (III), można kondensować z pochodnymi o wzorze ogólnym (IV), np. pochodnymi, takimi jak tioimidan O-alkilu lub tioimidan S-alkilu, w celu wytworzenia końcowych związków o wzorze ogólnym (I) (porównaj schemat 1). Na przykład gdy B = tienyl, pochodne o wzorze ogólnym (III) można kondensować z jodowodorkiem tiokarboksyamidu S-metylotiofenu, wytworzonym sposobem opisanym w literaturze (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Kondensację można prowadzić ogrzewając w alkoholu (np. w metanolu lub izopropanolu), ewentualnie w obecności DMF, w temperaturze pomiędzy 50 i 100°C, przez okres czasu, na ogół kilku godzin do całej nocy.
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze ogólnym (II):
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (II) można wytwarzać różnymi sposobami, zależnie od wprowadzanych chemicznych grup funkcyjnych: aminy, karboksyamidy, moczniki, tiomoczniki, sulfonamidy, aminosulfonylomoczniki, sulfamidy, karbaminiany, etery, estry, tioetery, acylomoczniki, itp.
Gdy: X = -CH2- i
Y = piperazyna, homopiperazyna, -NH-, -NHCH2-,
-NH(CH2)2- lub -NH-NH-CO-, aminy o wzorze ogólnym (II), schemat 2, w którym A, X, Y, i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, można otrzymać metodą podstawienia nukleofilowego fluorowcowanych pochodnych o wzorze ogólnym (VI) przez aminę o wzorze ogólnym (VII). Reakcję prowadzi się np. w DMF, w obecności K2CO3, w temperaturze 20°C. Fluorowcowane pochodne o wzorze ogólnym (VI) można uzyskać np. metodą bromowania pierwszorzędowych alkoholi o wzorze ogólnym (V), z zastosowaniem PBR3, w temperaturze 0°C, w bezwodnym THF. Alkohole o wzorze ogólnym (V), które nie są dostępne w handlu, można wytwarzać metodami opisanymi w literaturze (Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496).
PL 194 688 B1
Aminy o wzorze ogólnym (VII), w którym Y oznacza hompiperazynę syntetyzuje się w trzech etapach z odpowiednich diamin dostępnych w handlu. Diaminy są przed reakcją selektywnie zabezpieczane w jednym miejscu, jako karbaminian (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564), metodą nukleofilowego podstawienia na fluoronitrobenzenie, w szczególności 4-fluoronitrobenzenie. Aminy, uprzednio zabezpieczone, uwalnia się w ostatnim etapie, metodami opisanymi w literaturze (T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wydanie drugie (Wiley-Interscience, 1991)), w celu wytworzenia związków pośrednich o wzorze ogólnym (VII).
Gdy: X = -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-CO- i
Y = piperazyna, homopiperazyna, -NH-, -NHCH2-,
-NH(CH2)2- lub -NH-NH-CO-, karboksyamidy o wzorze ogólnym (II), schemat 3, w którym A, X, Y i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, wytwarza się metodą kondensacji dostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (VIII) , w którym X = -CH2-CO- i o wzorze ogólnym (IX), w którym X = -CH=CH-COz aminami o wzorze ogólnym (VII). Kwasy niedostępne w handlu można zsyntetyzować metodami podobnymi do opisanych w literaturze (J. Org. Chem. (1974), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 5019-5023, i Chimia (1991), 45 (4), 121-123, gdy A oznacza rodnik 6-alkoksylo-2,5,7,8-tetrametylochromianowy). Aminy o wzorze ogólnym (VII), w którym Y oznacza homopiperazynę, wyli twarza się metodami podobnymi do opisanych w poprzednim akapicie. Wiązania karboksyamidowe tworzy się w warunkach typowych dla syntezy peptydu (M. Bodanszky i A. Bodanszky, The Practice of' Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) w THF, dichlorometanie lub DMF, w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC lub WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oksford,1991)).
Gdy:
X = -NH-CO- i
Y = piperazyna, homopiperazyna, -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH-NH-CO-,
PL 194 688 B1 moczniki o wzorze ogólnym (II), schemat 4, w którym A, X, Y i R6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wytwarza się dodając aminę o opisanym uprzednio wzorze ogólnym (VII), do izocyjanianu o wzorze ogólnym (XVIII) w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina.
Izocyjaniany o wzorze ogólnym (XVIII) syntetyzuje się z pierwszorzędowych amin o opisanym uprzednio wzorze ogólnym (X), trifosgenu i trzeciorzędowej aminy (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
Aminy o wzorze ogólnym (VII), w którym Y = -NH-O- wytwarza się sposobem opisanym w literaturze (J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352).
Gdy: X = -NH-CO- i Y = -O(CH2)2-, karbaminiany o wzorze ogólnym (II), schemat 5, w którym A, X, Y, R3 i R6 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, wytwarza się przez reakcję amin o wzorze ogólnym (X), opisanym uprzednio, z pochodnymi chloromówczanowymi o wzorze ogólnym (XXV), wytworzonym sposobem opisanym w literaturze (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132).
Gdy: X = -CH=CH-CO-, -CO-, CH2-CO- i Y = -O(CH2)2-, estry o wzorze ogólnym (II), schemat 6, w którym A, X, Y i R6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wytwarza się na drodze reakcji kwasów o wzorze ogólnym (VIII) lub (IX) i alkoholi o wzorze ogólnym (XXVI), w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i katalitycznej ilości 4-dimetyloamino-pirydyny, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w temperaturze 20°C.
PL 194 688 B1
Gdy: X = -NH-CS- i
Y = piperazyna, homopiperazyna, -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, tiomoczniki o wzorze ogólnym (II), w którym A, X, Y i R6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, wytwarza się z opisanych uprzednio moczników, z zastosowaniem odczynnika Lawessona, a następnie stosując procedurę doświadczalną opisaną w literaturze (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565).
Jeśli nie zdefiniowano inaczej, wszystkie techniczne i naukowe terminy użyte w niniejszym opracowaniu mają znaczenia ogólnie znane przeciętnemu specjaliście w dziedzinie, której dotyczy wynalazek.
W celu zilustrowania powyżej opisanych metod przedstawia się następujące przykłady.
PRZYKŁADY:
P r z y k ł a d 1:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo}-benzamidu: 1
1.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-nitrofenylo)benzamid:
1,38 g (10 mmoli) 4-nitroaniliny, 2,5 g (10 mmoli) kwasu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzoesowego i 2,26 g (11 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu umieszcza się w kolbie o objętości 250 ml, zawierającej 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia i wytrącony osad przesącza się i przepłukuje octanem etylu. Następnie roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza się 20 ml octanu etylu i część nierozpuszczalną odsącza się. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrąca się z eteru dietylowego. Ciało stałe oddziela się przez odsączenie i przepłukuje obficie eterem dietylowym, uzyskując biały proszek z wydajnością 65%. Temperatura topnienia: 277-278°C.
1HNMR (100 MHz, DMSO d6, d): 10,72 (s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, Ph-NO2 ); 7,80 (s, 2H, Ph); 1,60 (s, 18H, 2 x t-Bu).
1.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)benzamid:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 2,4 g (6,5 mmoli) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)4-hydroksy-N-(4-nitrofenylo)-benzamidu w 50 ml mieszaniny absolutny etanol/dichlorometan (1/1), w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 30°C, przez jedną godzinę. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się w 25 ml 1M roztworu HCl. Uzyskany osad odsącza się i przepłukuje 50 ml eteru dietylowego, a następnie 50 ml octanu etylu. Aminę z jej soli uwalania się przez wytrząsanie w mieszaninie 50 ml octanu etylu i 50 ml 1M NaOH. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się 25 ml 1M NaOH i 25 ml solanki. Roztwór organiczny osusza się nad siarczanem sodu, przesącza, przepłukuje i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,09 g (49%) białego proszku. Temperatura topnienia: 220-221°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 9,80 (s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, Ph); 7,05 (tu 4H, Ph-NH2 ); 5,02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2x t-Bu).
1.3) Chlorowodorek 3,5-bis-(1 J-dimetyyoetyyoo^-hydroksy-N-^-^-tienyyoOminoometyyooamino]fenylo}-benzamidu: 1
880 mg (3,08 mmoli) jodowodorku S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) wprowadza się do kolby o objętości 100 ml, zawierającej roztwór 1,05 g (3,08 mmoli) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamidu w 20 ml 2-propanolu. Po ogrzewaniu w temperaturze 50°C przez 15 godzin, mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu i 50 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się kolejno 50 ml nasyconego roztworu wę14
PL 194 688 B1 glanu sodu, 50 ml wody i 50 ml solanki. Roztwór organiczny osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane kryształy rozpuszcza się w eterze dietylowym, przesącza i przemywa kolejno octanem etylu i acetonem. Otrzymuje się 0,77 g zasady z wydajnością 58%.
Chlorowodorek wytwarza się z 0,77 g (1,71 mmoli) zasady rozpuszczonej w 60 ml metanolu i przekształconej w sól, w obecności 3,42 ml (3,42 mmoli) molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym. Miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrąca się w obecności eteru dietylowego. Otrzymane kryształy przesącza się i przepłukuje obficie eterem dietylowym, w końcu uzyskując po osuszeniu 0,65 g (43%) bladożółtego proszku. Temperatura topnienia: 290-291°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,55 (s, 1H, NH+); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH+); 8,85 (s, 1H, NH+); 8,21 (m, 2H, tiofen); 7,70 2H, Ph); 7,67 (m, 4H, Ph-NH); 7,60 1H, OH); 7,40 (m, 1H, tiofen); 1,42 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: v°H = 3624 cm-1, 3430 cm-1; vC ° (amid): 1653 cm-1; vC , (amidyna): 1587 cm-1.
P r z y k ł a d 2:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamidu: 2
2.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid:
1,88 g (10 mmoli) chlorowodorku p-nitrobenzyloaminy, 2,5 g (10 mmoli) kwasu 3,5-di-tertbutylo-4-hydroksy-benzoesowego, 1,38 ml (10 mmoli) trietyloaminy i 2,26 g (11 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu umieszcza się w kolbie o objętości 250 ml zawierającej 25 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia, wytrącony osad przesącza się i przepłukuje jak najmniejszą ilością octanu etylu. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wytrąca się z mieszaniny octan etylu/eter dietylowy (1/4) i odsącza. Kryształy przemywa się obficie eterem dietylowym, uzyskując w końcu po osuszeniu, biały proszek, z wydajnością 74% (2,85 g). Temperatura topnienia: 230-231°C.
1HNMR (100 MH^ CDCh d): 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 7,69 (s, 2H, Ph); 6,82 (m, 1H, NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CHZ-NHCO, J = 6,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x t-Bu).
2.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-aminofenylo)metylo]-benzamid:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 2,85 g (7,4 mmoli) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamidu w 30 ml mieszaniny absolutny etanol/dichlorometan (1/1) w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 30°C, przez jedną godzinę. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu krystalizuje samorzutnie. Kryształy pozostawia się na noc, odsącza i przepłukuje mieszaniną eteru dietylowego (45 ml) i acetonu (5 ml). Otrzymuje się 1,63 g (62%) białego proszku. Temperatura topnienia: 188-189°C.
1HNMR (100 MH^ CDCh d): 7,62 (s, 2H, Ph); 6,95 (m, 4H, Ph-NH2); 6,20 (m, 1H, NHCO); 5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CHZ-NHCO, J = 6,5 Hz); 3,70 (szeroki s, 2H, NH2); 1,47 (s, 18H, 2 x t-Bu).
2.3) Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro>k.sy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamidu: 2
Zastosowano procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że użyto 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-aminofenylo)metylo]-benzamid zamiast 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamidu. Po przekształceniu w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymano biały proszek z wydajnością 56%. Temperatura topnienia: 218-219°C.
1HNMR (400 MHZ, DMSO d6, d): 11,60 (s, 1H, NH+); 9,83 (s, 1H, NH+); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CHZ-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
|R: v°h: 3624 cm-1, 3424 cm-1; vC ° (amid): 1644 cm-1; vc=n (amidyna): 1568 cm-1.
P r z y k ł a d 3:
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamid: 3
3.1) Kwas 4-acetoksy-3,5-dimetoksybenzoesowy:
W kolbie o objętości 100 ml, w atmosferze azotu, rozpuszcza się 1,50 g (7,57 mmoli) kwasu syrynginowego (kwas 3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoesowy) w 15 ml suchej pirydyny. Następnie wkrapla się 0,86 ml (9,08 mmoli) bezwodnika octowego i miesza się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Pirydynę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się
PL 194 688 B1 w 25 ml dichlorometanu i przemywa 10 ml molowego roztworu HCl, a następnie 2 x 10 ml wody. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 1,72 g (95%) beżowego proszku. Temperatura topnienia: 181-183°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 8,15 (s, 1H, CO2H); 7,40 (s, 2H, Ph); 3,90 (s, 6H, 2 x OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3).
3.2) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.1, z tą różnicą, że kwas 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzoesowy zastępuje się kwasem 4-acetoksy-3,5-dimetoksybenzoesowym. Otrzymuje się bezbarwny olej z wydajnością 28%.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 9,26 (t 1H, NHCO, J = 6,0 Hz); 7,91 (m, 4H, Ph-NO2); 7,31 (s, 2H, Ph); 4,65 (d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz); 3,83 (s, 6H, 2 xOCH8); 2,28 (s, 3H, CH3).
3.3) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-aminofenylo)metylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]benzamidem. Otrzymuje się bezbarwny olej z wydajnością 82%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
3.4) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamid: 3
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1 z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-aminofenylo)-metylo]benzamidem. Zasadę 3 otrzymuje się w postaci beżowego proszku z wydajnością 65%. Temperatura topnienia: 47-48°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 9,08 (szeroki s, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,62 (m, 1H, tiofen); 7,30 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofen); 7,07 (m, 4H, Ph-N); 6,48 (szeroki s, 2H, NH2); 4,50 (d, 2H, CH2, J = 4,6 Hz); 3,80 (s, 6H, 2 x OCH3); 2,30 (s, 3H, CH3).
IR: vc=o (ester): 1760 cm-1; vc=o (amid): 1630 cm-1; vc=n (amidyna): 1540 cm-1.
P r z y k ł a d 4:
3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamid: 4
W kolbie o objętości 50 ml, do roztworu 0,59 g (1 mmol) związku 3 w 5 ml etanolu wkrapla się 1 ml (2 mmole) 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze 50°C. Rozpuszczalniki odparowuje się do suchej masy, pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie (5 ml) i przemywa molowym roztworem technicznego węglanu sodu (3x5 ml). Po osuszeniu fazy organicznej, przesączeniu i zatężeniu do suchej masy, otrzymany olej oczyszcza się metodą chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol: 9/1). Czyste frakcje zbiera się i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 60%. Temperatura topnienia: 55-58°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 8,92 (s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,63 (m, 1H, tiofen); 7,26 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofen); 7,05 (m, 4H, Ph-N); 6,50 (s, 2H, NH2); 4,45 (d, 2H, CH2, J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH3).
|R: v<jh: 3300 cm-1; vc << (amid): 1630 cm-1; Vc , (amidyna): 1590 cm-1.
P r z y k ł a d 5:
Jodowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-(2-[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]-etylo}-benzamidu: 5
5.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamid:
2,02 g (10 mmoli) chlorowodorku 4-nitrofenetyloaminy, 2,5 g (10 mmoli) kwasu 3,5-di-tertbutylo-4-hydroksybenzoesowego, 1,38 ml (10 mmoli) trietyloaminy i 2,26 g (11 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu umieszcza się w kolbie o objętości o objętości 100 ml, zawierającej 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia, wytrącony osad przesącza się i przepłukuje octanem etylu. Po zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wytrąca się z eteru dietylowego. Ciało stałe oddziela się przez odsączenie i przepłukuje eterem dietylowym. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 204-206°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,52 (s, 2H, Ph); 6,85 (m, 4H, Ph-NO2); 6,02 (m, 1H, NHCO); 3,62 (m, 2H, CH-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1,48 (s, 18H, 2 x t-Bu).
5.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się
PL 194 688 B1
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamidem. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 76%. Temperatura topnienia: 193-195°C.
1HNMR (100 MHz, CDCh, d): 7,80 (m, 4H, Ph-NH2 ); 7,55 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH2-Ph-NH2); 1,50 (s, 18H, 2 x t-Bu).
5.3) Jodowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}-benzamidu: 5
0,78 g (2,74 mmoli) jodowodorku S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) umieszcza się w kolbie o objętości 50 ml, zawierającej 1,01 g (2,74 mmoli) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-benzamidu rozpuszczonego w 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrąca się w obecności 50 ml mieszaniny woda/octan etylu (1/1). Utworzone kryształy odsącza się i przemywa kolejno octanem etylu i eterem dietylowym. Po osuszeniu, otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 68%. Temperatura topnienia: 185-186°C.
1HNMR (400 MHą DMSO d6, d): 9,80 (s, 1H, NH+); 8,88 (s, 1H, NH+); 8,40 (s, 1H, CONH); 8,12 (m, 2H, tiofen); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 3,52 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H, CHZ-Ph-NH); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: v°H: 3624 cm-1, 3423 cm-1; vC=° (amid): 1636 cm-1; vC=N (amidyna): 1569 cm-1.
P r z y k ł a d 6:
Fumaran 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienylo-(imino)metylo)-amino]fenylo]etylo}benzamidu: 6
6.1) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 5.1, z tą różnicą, że kwas 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzoesowy zastępuje się kwasem 4-acetoksy-3,5-dimetoksybenzoesowym (związek pośredni 3.1) zamiast. Otrzymuje się bezbarwny olej z wydajnością 70%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
6.2) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo)-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się 4acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamidem. Bezbarwny olej otrzymuje się z ilościową wydajnością. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
6.3) Fumaran 4-aa3tois5y-3,5-dimetoksy-N{{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]-fenylo]etylo}benzamidu: 6
W celu wytworzenia wolnej zasady stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla syntezy związku 1, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)benzamid zastępuje się 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo)-benzamidem.
Produkt reakcji przekształca się w sól w obecności równomolowej ilości kwasu fumarowego w etanolu, pod chłodnicą zwrotną. Związek 6 otrzymuje się w postaci beżowego proszku z wydajnością 74%. Temperatura topnienia: 178-180°C.
1HNMR (400 MHą DMSO d6, d): 8,60 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,64 (d, 1H, tiofen, J = 5,0 Hz); 7,20 (s, 2H, Ph); 7,11 (t, 1H, tiofen, J = 9,0 Hz); 7,02 (m, 4H, Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH fumaran); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,50 (q, 2H, CH2-N, J = 6,5 Hz); 2,82 (t, CHZ-Ph, J = 7,0 Hz); 2,27 (s, 3H, CH3).
IR: vc=° (ester): 1750 cm-1; vc=h (amid): 1640 cm-1; vc=h (amidyna): 1550 cm-1.
P r z y k ł a d 7:
Chlorowodorek 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo-(imino)metylo)-amino]fenylo]etylo}-benzamidu: 7
W kolbie o objętości 50 ml, do roztworu 0,64 g (1,37 mmoli) związku 6 w postaci wolnej zasady, w 5 ml etanolu, wkrapla się 1,40 ml (2,80 mmoli) roztworu 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze 50°C. Rozpuszczalniki odparowuje się do suchej masy i pozostałość po odparowaniu wytrąca się z mieszaniny 5 ml 2N roztworu technicznego węglanu sodu i 10 ml dichlorometanu. Po odsączeniu, ciało stałe rozpuszcza się w (4N) kwasu chlorowodorowego etanolu. Następnie usuwa się jasny osad. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w acetonie. Produkt 7 wytrąca się w postaci chlorowodorku, wydajność 58%. Temperatura topnienia: 164-167°C.
PL 194 688 B1 1HNMR (400 MHz, DMSO όθ, δ): 9,80 (szeroki s, 1H, NH+); 8,90 (s, 2H, NH+, OH); 8,54 (m, 1H,
CONH); 8,18 (s, 1H, tiofen); 8,16 (s, 1H, tiofen); 7,40 (m, 4H, Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11 (m, 1H, tiofen); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,51 (q, 2H, CHZ-N, J = 7,0 Hz); 2,92 (t, CJH_-Ph, J = 7,0 Hz).
IR: v°H: 3300 cm-1; vC ° (amti): 1620 cm-1; vC , (amidyna): 1560 cm1.
P r z y k ł a d 8:
Hemifumaran 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)-amino]fenylo]etylo}-benzamidu: 8
8.1) 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamid:
g (11,5 mmoli) kwasu galusowego, 2,5 g (11,5 mmoli) chlorowodorku 4-nitrofenetyloaminy, 1,8 g (11,5 mmoli) uwodnionego 1-hydroksybenzotriazolu, 2,25 g (11,5 mmoli) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 3,3 ml (23 mmole) trietyloaminy umieszcza się w kolbie o objętości 100 ml, zawierającej 30 ml bezwodnego DMF. Uzyskany zabarwiony na pomarańczowo roztwór miesza się w temperaturze 20°C przez 20 godzin i rozcieńcza mieszaniną dichlorometanu (50 ml) i wody (30 ml). Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się molowym roztworem kwasu chlorowodorowego (20 ml) i wodą (3 x 20 ml) aż do zobojętnienia. Po osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol: 9/1). Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju, z wydajnością 42% (1,57 g).
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 8,95 (m, 3H, 3 χ OH); 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 6,80 (s, 2H, Ph); 3,36 (m, 2H, CH2-N); 2,97 (t, 2H, CHZ-Ph, J = 6,0 Hz).
8.2) 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się
3.4.5- trihydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamidem. Otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 89%. Temperatura topnienia: 167-169°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 8,80 (m, 3H, OH); 8,07 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s, 2H, Ph); 6,68 (m, 4H, Ph-NH2); 3,28 (m, 2H, CH2-N); 2,60 (t, 2H, CH2-Ph, J = 7,0 Hz).
8.3) Hemifumaran 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]-fenylo]etylo}-benzamidu: 8
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)benzamid zastępuje się 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-benzamidem. Zasadę 8 otrzymuje się w postaci proszku, który przekształca się w sól, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną z etanolem, w obecności jednego równoważnika kwasu fumarowego. Sól krystalizuje samorzutnie w temperaturze 20°C. Po odsączeniu i przemyciu etanolem, otrzymuje się oczekiwany produkt w postaci beżowego proszku, z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: 245-246°C.
1HNMR 1H (400 MHz, DMSO d6, d): 8,85 (m, 3H, 3 χ OH); 8,14 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, 1H, tiofen); 7,60 (d, 1H, tiofen, J = 5,0 Hz); 7,16 (s, 2H, Ph); 7,09 (t, 1H, tiofen, J = 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H Ph-N); 6,59 (szeroki s, 2H, 112-CH=CH NH); 3,41 (m, 3H, CH2 -N+NH); 2,76 (t, 2H, CH2, J = 7,5 Hz).
|R: v°h: 3300 cm-1; vC ° (amti): 1620 cm-1; vc=n (amidyna): 1590 cm-1.
P r z y k ł a d 9:
Chlorowodorek N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo)fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 9
9.1) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{(4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo)-karbonylo}-fenol:
2,07 g (10 mmoli) l-(4-nitrofenylo)piperazyny, 2,5 g (10 mmoli) kwasu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzoesowego i 2,26 g (11 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu umieszcza się w kolbie o objętości 100 ml, zawierającej 25 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia, wytrącony osad przesącza się i przepłukuje octanem etylu. Po zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza się 20 ml octanu etylu i kolejne nierozpuszczalne substancje usuwa się przez odsączenie. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wytrąca się z eteru dietylowego. Ciało stałe przesącza się, przepłukuje 2 x 20 ml octanu etylu w celu wytworzenia żółtego proszku, z wydajnością 89%. Temperatura topnienia: 159,5-160,5°C.
1HNMR (100 MH^ CDCty d): 7,58 (m, 4H, Ph-NO2 ); 7,30 (s, 2H, Ph); 5,50 (s, 1H, OH); 3,85 (m, 4H, piperazyna); 3,55 (m, 4H, piperazyna); 1,46 (s, 18H, 2 x t-Bu).
PL 194 688 B1
9.2) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-fenol:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 2,19 g (5,0 mmoli) związku pośredniego 9.1 w 50 ml absolutnego etanolu, w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 30°C, przez jedną godzinę. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się w 25 ml eteru dietylowego, przesącza i przepłukuje 2 x 20 ml eteru dietylowego. Otrzymuje się bladoróżowy proszek z wydajnością 82%. Temperatura topnienia: 221-222°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,30 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH2 ); 5,45 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazyna); 3,10 (m, 4H, piperazyna); 1,49 (s, 18H, 2 x t-Bu).
9.3) Chlorowodorek N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoll]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 9
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-fenolem. Po potraktowaniu molowym roztworem HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 75%. Temperatura topnienia: 235-236°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,45 (s, 1H, NH+); 9,78 (s, 1H, NH+); 8,75 (s, 1H, NH+); 8,19 (m, ZH, tiofen); 7,29 (m, 5H, Ph-N, tiofen); 7,10 (s, 2H, Ph); 5,60 (szeroki s, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, piperazyna); 3,30 (m, 4H, piperazyna); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: v°H: 3633 cm-1, 3433 cm-1; vc ° (amid): 1617 cm-1; vc=n (amidyna): 1590 cm-1.
P r z y k ł a d 10:
Chlorowodorek N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 10
10.1) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-bromometylofenol:
W trójszyjnej kolbie o objętości 250 ml, w atmosferze azotu, rozpuszcza się 2,36 g (10 mmoli) alkoholu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzylowego w 25 ml bezwodnego THF. Roztwór ochładza się stosując łaźnię lodową, po czym wkrapla się 0,95 ml (10 mmoli) trójbromku fosforu rozcieńczonego 25 ml bezwodnego THF. Miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, roztwór rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu i przemywa 3 x 30 ml wody, a następnie 30 ml solanki. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny olej, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
10.2) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]metylo}-fenol:
Do kolby o objętości 100 ml, zawierającej roztwór 2,99 g (10 mmoli) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)4-bromometylofenolu w 30 ml DMF, dodaje się kolejno 1,38 g (10 mmoli) węglanu potasu i 2,07 g (10 mmoli) 1-(4-nitrofenylo)piperazyny. Po wymieszaniu przez dwie godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu i przemywa kolejno 3 x 40 ml wody, a następnie 40 ml solanki. Organiczny roztwór osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną brunatną pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C)/octan etylu: 8/2). Po zatężeniu czystych frakcji, otrzymuje się 2,31 g (54%) brunatnego proszku. Temperatura topnienia: 177,5178,5°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,50 (m, 4H, Ph-NO2); 7,12 (s, 2H, Ph); 5,19 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 2H, CH2-Ph); 3,49 (m, 4H, piperazyna); 2,60 (m, 4H, piperazyna); 1,49 (s, 18H, 2 x t-Bu).
10.3) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-metylo}-fenol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 9.2, z tą różnicą, że 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-fenol zastępuje się 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-([[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo]metylo}-fenolem. Otrzymuje się bladoróżowy proszek z wydajnością 75%. Temperatura topnienia: 152-154°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,12 (s, 2H, Ph); 6,78 (m, 4H, Ph-NH2); 3,59 (s, 2H, CH2-Ph); 3,18 (m, 4H, piperazyna); 2,70 (m, 4H, piperazyna); 1,47 (s, 18H, 2 x t-Bu).
10.4) Chlorowodorek fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 10
0,43 g (1,5 mmol) jodowodorku S-metylo-2-tiofeno-tiokarboksyimidu (Ann. Chim. (1962), 7, 303337) umieszcza się w kolbie o objętości 100 ml, zawierającej 0,59 g (1,5 mmol) związku pośredniego 10.3 w 20 ml 2-propanolu. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin i mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się w kolumnie
PL 194 688 B1 wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/etanol: 90/10). Czyste frakcje zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość po odparowaniu przekształca się w sól, w obecności molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym. Otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 40%. Temperatura topnienia: 234-236°C.
1HNMR (400 MHą DMSO d6, d): 11,60 (s, 1H, NH+); 11,40 (s, 1H, NH+); 9,75 (s, 1H, NH+); 8,70 1H NH+); 8,17 2H tiofen); 7,39 2H Ph); 7,38 (m 1H tiofen); 7,24 (m 5H Ph-N OH); 4,26 (d, 2H, CH2-Ph, J = 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, piperazyna); 3,35 (m, 4H, piperazyna); 3,15 (m, 2H, piperazyna); 1,41 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: v0H : 3624 cm-1, 3418 cm-1; vc=n (amtoyna): 1610 cm-1.
P r z y k ł a d 11:
Chlorowodorek N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]-fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 11
11.1) 2,6-dimetoksy-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-fenol:
W kolbie o objętości 100 ml, w 10 ml DMF rozpuszcza się 0,99 g (5 mmoli) kwasu syrynginowego, 0,74 g (5,5 mmoli) hydroksybenzotriazolu, 1,10 g (5,5 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu i 1,04 g (5 mmoli) 1-(4-nitrofenylo)piperazyny. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 7 godzin, mieszaninę przesącza się i osad przepłukuje 20 ml DMF, a następnie 100 ml chloroformu. Otrzymuje się 2 g żółtego proszku, zawierającego około 20% dicykloheksylomocznika. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
1HNMR (100 MHą DMSO d6, S): 7,69 (m, 4H, Ph-NO2 ); 6,88 (s, 2H, Ph); 5,72 (m, 1H, OH); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,75 (m, 4H, piperazyna); 3,49 (m, 4H, piperazyna).
11.2) 2,6-dimetoksy-4-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-fenol:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 2 g związku pośredniego 11.1 w 40 ml mieszaniny absolutny etanol/DMSO (1/3) w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 25°C, przez 15 godzin. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Brunatną pozostałość rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu, uzyskany osad usuwa się przez odsączenie, przepłukuje 20 ml octanu etylu i przesącz ekstrahuje się 2 x 25 ml molowego roztworu HCl. Fazę wodną alkalizuje się, dodając sproszkowany węglan sodu i ekstrahuje 2 x 50 ml octanu etylu. Organiczny roztwór osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany proszek rozpuszcza się w 20 ml eteru dietylowego, zawierającego 3 ml metanolu, przesącza i przepłukuje eterem dietylowym. Otrzymuje się 400 mg (22% w dwóch etapach) brunatnych kryształów. Temperatura topnienia: 182-183°C.
1HNMR (100 MHą DMSO d6, d): 6,80 (s, 2H, Ph); 6,74 (m, 4H, Ph-NH2); 4,80 (m, 2H, NH2); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH3); 3,77 (m, 4H, piperazyna); 3,08 (m, 4H, piperazyna).
11.3) Chlorowodorek N-{4-[4-[3.5-dimetoksy-4-hydrOksybenzoilo]-1-piperazynylo]-fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 11
0,32 g jodowodorku (1,13 mmoli) S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) umieszcza się w kolbie o objętości 100 ml, zawierającej roztwór 0,4 g (1,13 mmoli) związku pośredniego 11.2 w 10 ml 2-propanolu. Ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 15 godzin i mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się następnie w 100 ml mieszaniny octan etylu/nasycony roztwór węglanu sodu (1/1). Uzyskany osad przesącza się i przepłukuje kolejno 20 ml wody, 20 ml octanu etylu i 50 ml eteru. Otrzymaną zasadę przekształca się w sól w obecności molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym. Po odsączeniu, przepłukaniu 10 ml acetonu i osuszeniu, otrzymuje się 0,12 g (20%) bladożółtego proszku. Temperatura topnienia: 184-185°C.
1HNMR (400 MHą DMSO d6, d): 11,47 1H NH+); 9,78 1H NH+); 8,76 1H NH+); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,37 (m, 1H, tiofen); 7,28 (m, 4H, Ph-N); 6,74 (s, 2H, Ph); 4,27 (szeroki s, 1H, OH); 3,80 (s, 6H, 2 x OCH3);
IR: voh: 3423 cm-1; vc=o (amid): 1610 cm-1; vc=n (amidyna): 1587 cm-1.
P r z y k ł a d 12:
Chlorowodorek 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-{4-[(2-tienyl(imino)metylo)amino]-fenylo}-2H-1-benzopirano-2-karboksyamidu: 12
12.1) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-(4-nitrofenylo)-2H-1 -benzopirano-2-karboksyamid:
W kolbie o objętości 100 ml, do roztworu 2,5 g (10 mmoli) Trolox® w 25 ml THF dodaje się 1,62 g (10 mmoli) 1,1'-karbonylodiimidazolu. Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę, wkrapla się roztwór 4-nitroaniliny w 20 ml THF. Mieszanie kontynuuje się przez 15 godzin
PL 194 688 B1 i rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się w 50 ml dichlorometanu i przemywa kolejno 25 ml molowego roztworu kwasu chlorowodorowego, 25 ml wody i 25 ml solanki. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C)/octan etylu: 7/3). Po zatężeniu czystych frakcji, otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 77%. Temperatura topnienia: 150-151°C.
1HNMR (100 MHz. CDCl3, d): 8,68 (s, 1H. CONH); 7.91 (m, 4H. Ph); 4,59 (s, 1H. OH); 2,95-0,87 (m. 16H. Trolox®).
12.2) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-(4-aminofenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 9.2, z tą różnicą, że 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-fenol zastępuje się 3.4-dihydro-6-hydroksy-2.5.7.8-tetrametylo-N-(4-nitrofenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksyamidem. Produkt reakcji oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C)/octan etylu: 6/4). Czyste frakcje zbiera się, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się bezbarwny olej z wydajnością 45%.
1HNMR (100 MHz. CDCl3, d): 8.19 (s. 1H. CONH); 7,00 (m, 4H. Ph); 4,59 (s. 1H. OH); 3,65 (szeroki s, 2H. NH2 ); 2,95-0,87 (m. 16H. TroloĄ
12.3) Chlorowddotek 3.4-dihydro-6-hydroksy-2.5.7.8ttetrametylo-N-(4-[2-tienyi(iminometylo) amino]fenylo}-2H-1-benzopirano-2-karboksyamidu: 12
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-(4-aminofenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksyamidem. Temperatura topnienia: 279-280°C.
1HNMR (400 MHz. DMSO d6, d): 9,80 (s, 1H. NH+); 9,50 (s, 1H. NH+); 8,73 (s, 1H. NHCO); 8.18 (m. 2H. tiofen); 7,60 (s. 1H. OH); 7,59 (m, 4H. Ph); 7,36 (m, 1H. tiofen); 2,60-1,57 (m, 16H, Trolox®.
IR: voh: 3236 cm ; vc=o (amid): 1683 cm ; vc=n (amidyna): 1577 cm
P r z y k ł a d 13:
Chlorowodorek N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 13
13.1) 3,4-dihydro-2.5.7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol:
Do kolby o objętości 100 ml z roztworem 2,5 g (10 mmoli) Trolcox® w 25 ml THF dodaje się 1,62 g (10 mmoli) 1,1'-karbonylodiimidazolu. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, wkrapla się roztwór 1-(4-nitrofenylo)piperazyny w 10 ml DMF. Mieszanie kontynuuje się przez 15 godzin, następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu i przemywa kolejno 3 x 25 ml wody i 25 ml solanki. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej wytrąca się z 30 ml mieszaniny octan etylu/metanol (95/5), ciało stałe przesącza się i przemywa 2 x 20 ml octanu etylu. Otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 79%. Temperatura topnienia: 199-200°C.
1HNMR (100 MHz. CDCl3, d): 7,45 (m, 4H. Ph); 4,41-3,35 (m, 8H. piperazyna); 2,95-1,25 (m. 16H. TroloĄ
13.2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1 -piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo)-2H-1-benzopiran-6-olem. Produkt reakcji oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorotnetan/metanol: 9/1). Czyste frakcje zbiera się, uzyskując, po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, brunatny olej z wydajnością 66%.
1HNMR (100 MHz. CDCl3, d): 6,70 (m, 4H. Ph); 4,15-2,97 (m, 8H. piperazyna); 2,80-0,90 (m. 18H. Trolox®).
13.3) Chlorowodorek N-{4-[4-[(3.4-dihydro-6-hydroksy-2.5.7.8-tetrametylo-ZH-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenkarboksyimidoamidu: 13
PL 194 688 B1
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisaną dla związku 1, z tą różnicą, że
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-olem. Jednakże reakcja przebiega wolniej i wymaga 15 godzin ogrzewania. Otrzymaną po ekstrakcji zasadę oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C)/octan etylu: 3/7). Czyste frakcje zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość po odparowaniu przekształca się w sól, w obecności molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym. Otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 40%. Temperatura topnienia: 210-211°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,50 (s, 1H, NH+); 9,79 (s, 1H, NH+); 8,69 (s, 1H, NH+); 8,19 (m, 2H, tiofen); 7,38 (m, 1H, tiofen); 7,20 (m, 4H, Ph); 4,58 (szeroki s, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, piperazyna^ 3,61 (m, 2H piperazyna); 3,19 (m, 4H piperazyn); 2,62-T55 (m, 16H Trolox®).
IR: voh: 3410 cm-1; vc=o (amid): 1642 cm-1; vc=n (amidyna): 1613 cm-1.
P r z y k ł a d 14:
N-{4-[4-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimido-amid: 14
14.1) 1-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-4-(4-nitrofenylo)-piperazyna:
W kolbie o objętości 100 ml, do roztworu 2,05 g (10 mmoli) kwasu 5-metoksyindolo-3-octowego w 10 ml THF dodaje się 1,62 g (10 mmoli) 1,1'-karbonylodiimidazolu. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, wkrapla się roztwór 1-(4-nitrofenylo)piperazyny w 10 ml DMF. Mieszanie kontynuuje się przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość po odparowaniu wytrąca się z 50 ml mieszaniny octan etylu/woda (1/1). Po odsączeniu, ciało stałe przepłukuje się kolejno 50 ml wody, 50 ml octanu etylu i 50 ml dichlorometanu. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żółty proszek z wydajnością 91%. Temperatura topnienia: 239-240°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 10,90 (m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, Ph-NO2); 7,40-7,15 (m, 3H, indol); 6,87 <^dd, 1H indol, Jorto = 8,7 Hz, Jmeta = 2,8 Hz), 3,90 (s, 2H, CH2-CO); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,79 (m, 4H, piperazyna); 3,50 (m, 4H, piperazyna).
14.2) 1-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-4-(4-aminofenylo)-piperazyna:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 1 g (2,53 mmoli) związku pośredniego 14.1 w 30 ml DMSO, w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 25°C, przez 7 godzin. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się w 50 ml octanu etylu i przemywa 3 x 50 ml wody. Następnie fazę organiczną ekstrahuje się 2 x 25 ml molowego roztworu HCl. Po przemyciu kwasowego roztworu 2 x 25 ml octanu etylu, alkalizuje się go, stosując sproszkowany węglan sodu. Po ponownym wyekstrahowaniu produktu z zastosowaniem 2 x 50 ml octanu etylu, organiczny roztwór osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol: 98/2). Czyste frakcje zbiera się i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 0,39 g bladożółtego proszku z wydajnością 46%. Temperatura topnienia: 119-120°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 8,32 (s, 1H, indolowy NH); 7,27-6,80 (m, 4H, indol); 6,69 (m, 4H, Ph-NH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,80 (s, 2H, CH2-CO); 3,80 (m, 2H, piperazyna); 3,62 (m, 2H, piperazyna); 3,48 (s, 2H, NH2); 2,90 (m, 4H, piperazyna).
14.3) N-{4-(4-[(5-metoksy-1H-indol-3-llo)metylokarbo nylo]-1-piperazy nylo]fenylo}-2-tiofe nokarboksyimidoamid: 14
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że zastępuje się 1-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-4-(4-aminofenylo)-piperazynę zamiast
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamidu. Oczekiwany produkt wydziela się w postaci wolnej zasady z wydajnością 20% (bladożółty proszek). Temperatura topnienia: 221222°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 10,78 (s, 1H, indolowy NH); 7,72 (m, 1H, tiofen); 7,59 (m, 1H, tiofen); 7,22 (d, 1H, indol, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, tiofen); 7,09 (m, 2H, indol); 6,82 (m, 4H, Ph); 6,72 (m, 1H, indol); 6,35 (s, 2H, NH2); 3,80 (s, 2H, CH2); 3,73 (s, 3H, CH3); 3,62 (m, 4H, piperazyna); 2,95 (m, 4H, piperazyna).
IR: voh: 3414 cm-1; vc=o (amid): 1628 cm-1; vc=n (amidyna): 1590 cm-1.
PL 194 688 B1
P r z y k ł a d 15:
Fumaran N-[4-(4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-okso-2-propenylo}-1-piperazynylo]-fenylo]]-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 15
15.1) 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-{3-[4-(4-nitrofenylo)- 1-piperazyn ylo]-3-okso-2-prope nylo}fenol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 11.1, z tą tóżnicą, że kwas syringinowy zastępuje się kwasem 3,5]di]tert]butylO]4]hydroksycynamonowym. Otrzymuje się olej z wydajnością 60%.
1HNMR (100 MH^ CDCh d): 7,71 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 414, Ph-NO2 ); 7,38 (s, 2H, Ph); 6,69 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH); 3,88 (m, 4H, piperazyna); 3,53 (m, 4H, piperazyna); 1,47 (s, 18H, 2 x t-Bu).
15.2) 2,6]bis](1,1]dimetyloetylo)]4]-3]-4](4]aminofenylo)]1]piperazynylo)]3]OksO]2]propenylo}] fenol:
W kolbie o objętości 50 ml zaopatrzonej w środek chłodzący, rozpuszcza się 0,5 g (1 mmol) związku pośredniego 15,1 w 5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 5 ml absolutnego etanolu. Mieszaninę ochładza się temperatury 0°C i dodaje się w kilku porcjach 1,69 g (7,5 mmoli) chlorku cyny (dihydratu). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 15 ml wody, zobojętnia 2N technicznym węglanem sodu i rozcieńcza 20 ml dichlorometanu. Otrzymany osad przesącza się przez celit i przesącz dekantuje. Fazę organiczną osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,3 g (67%) żółtego oleju.
1HNMR (100 MH^ CDCh d): 7,66 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH.-); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazyna); 3,06 (m, 4H, piperazyna); 1,46 (s, 18H, 2 x t-Bu).
15.3) Fumaran N-]4-]4-]-3-]3,5-bis-](,1-dimetyloetylo)) 4-hydrokky-fennlo]---okko-2-propenylo}} ]1]piperazynylo]]fenylo])]2]fenokarboksyimidoamidu: 15
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4--3-[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo)-3-okso-2-propenylo}-fenolem.
Produkt reakcji przekształca się w sól w obecności równomolowej ilości kwasu fumarowego, w etanolu, pod chłodnicą zwrotną. Związek 15 otrzymuje się w postaci żółtego proszku z wydajnością 22%. Temperatura topnienia: 170,5-173°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 7,77 ¢, W, tiofen); 7,67 (d, W, tiofen, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,34 (szeroki s, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, tiofen, J= 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92 (m, 4H, Ph-N); 6,60 (s, 2H, CH=CH fumaran); 3,78 (m, 4H, piperazyna); 3,13 (m, 4H, piperazyna); 1,41 (s, 18 H, 2 x TBu).
IR: n0H: 3619 cm-1; 3300 cm-1; nCOamid): 1640 cm-1; nc=N 1600 cm1 (amidyna): 1570 cm1.
P r z y k ł a d 16:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{3-[((2ttienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]-metylo}-benzamidu: 16
16.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-nitrofenylo)metylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.1, z tą różnicą, że chlorowodorek 4-nitrobenzylaminy zastępuje się chlorowodorkiem 3-nitrobenzylaminy. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 63%. Temperatura topnienia: 210-211 °C.
1HNMR (100 MH^ DMSO, d): 9,12 (m, W, NH); 8,25 (m, 2H, Ph-NO2); 7,80 (m, 4H, Ph-NO2 + Ph-OH); 7,60 (szeroki s, 1H, OH); 4,68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2 x t-Bu).
16.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-aminofenylo)metylo]-benzamid:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 2,40 g (6,2 mmoli) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-nitrofenylo)metylo]-benzamidu w 45 ml mieszaniny absolutny etanol/THF (1/2), w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 30°C, przez trzy godziny. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się do suchej masy i pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 60/40). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,94 g (45%) białego proszku. Temperatura topnienia: 171-172°C.
PL 194 688 B1 1HNMR (100 MHz, CDCla, δ): 7,20 (m, 2H, Ph-NH2); 6,70 (m, 4H, Ph-NH2 + Ph-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3,70 (szeroki s, 2H, NH2); 1,49 (s, 18H, x t-Bu).
16.3) Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienylo-(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}-benzamidu: 16
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyIoetyIo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyIo)-benzamid zastępuje się 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(3-aminofenylo)metylo]-benzamidem. Po przekształceniu w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w mieszaninie aceton/bezwodny metanol, otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 50%. Temperatura topnienia: 226-227°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,71 (s, 1H, NH+); 9,93 (s, 1H, NH+); 9,10 (s, 1H, CONH); 9,00 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,4 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3420 cm-1; Vc=o (amid): 1639 cm-1; vc=n (amidyna): 1578 cm-1.
P r z y k ł a d 17:
Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-d imety loety lo)-4-yddrkkyyfeyy lo]-N'-{44-[(2-tieyy lo(im i no)metylo)amino]fenylo}metylo)-mocznika: 17
17.1) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenol:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 3,6 g (14 mmoli) 4-nitro-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenolu (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) w 60 ml mieszaniny etanolu i dichlorometanu (2/1), w obecności katalitycznej ilości 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 20°C, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się czerwonawo-brunatny proszek, zawiesza w heptanie (30 ml), przesącza i przepłukuje taką samą objętością heptanu. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci łososiowo-różowego proszku z wydajnością 50% (1,56 g). Temperatura topnienia: 123-124°C.
1HNMR (100 MH^ CDCty d): 6,60 2H, Ph); 4,65 (szeroki s, 1H, OH); 3,15 (szeroki s, 2H,
NH2); 1,42 (s, 18H, 2 x t-Bu).
17.2) Chlorek kwasu 4-nitrofenylooctowego:
3,75 ml (7,5 mmoli) 2M roztworu chlorku oksalilu w dichlorometanie dodaje się w temperaturze 20°C do roztworu 0,9 g (5 mmoli) kwasu 4-nitrofenylooctowego, składającego się z 10 ml dichlorometanu i 0,5 ml DMF. Po wymieszaniu przez 30 minut, roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
17.3) 4-nitrobenzyloizocyjanian:
Chlorek kwasu 4-nitrofenylooctowego w roztworze suchego acetonu (7,5 ml) powoli dodaje się do wodnego roztworu 0,75 g (11,5 mmoli) azydku sodu, ochładza temperatury 0°C. Następnie mieszaninę miesza się przez jedną godzinę, w temperaturze 0-5°C, a następnie rozcieńcza 30 ml chloroformu i dekantuje. Fazę organiczną przemywa się wodą (20 ml), a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu (20 ml). Po osuszeniu nad siarczanem sodu, roztwór organiczny przesącza się i częściowo zatęża (do około 20 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten roztwór azydku acylu w chloroformie ogrzewa się następnie pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Otrzymany izocyjanian stosuje się bezpośrednio, w roztworze, w następnym etapie.
17.4) N-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)metylo]-mocznik:
1,1 g (5 mmoli) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenolu dodaje się jednorazowo do roztworu izocyjanianu (związek pośredni 17.3) (teoretycznie 5 mmoli) w 20 ml chloroformu. Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 20°C, wytrącony osad odsącza się i przepłukuje chloroformem (2 x 20 ml). Otrzymuje się żółty proszek z wydajnością 72%. Temperatura topnienia: 240-241 °C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 8,60 (s, 1H, NH-Ph); 8,01 (m, 4H, Ph-NO2); 7,30 (s, 2H, Ph-OH); 6,77 (m, 1H, NH-CH2); 6,71 (s, 1H, OH); 4,52 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x t-Bu).
17.5) N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznik:
W autoklawie o objętości 100 ml, rozpuszcza się 0,55 g (1,38 mmoli) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)metylo]-mocznika w mieszaninie etanolu i octanu etylu 2/1, w obecności 10% Pd/C. Po przeprowadzeniu uwodornienia przez półtorej godziny, w temperaturze 20°C, pod ciśnieniem 138 Pa, mieszaninę przesącza się przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się w 20 ml eteru dietylowego
PL 194 688 B1 i oczekiwany produkt samorzutnie krystalizuje. Kryształy odsącza się i przepłukuje 20 ml eteru dietylowego. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 60% (0,31 g). Temperatura topnienia: 194-195°C.
3-HNMR (100 MHz, CDCb, d): 7,08 (s, 2H, Ph-OH); 6,87 (m, 4H, Ph-NH2); 6,15 (s, 1H, NH-Ph);
5,14 (s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H, NH-CH2); 4,41 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,65 (szeroki s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
17.6) Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{{4-[2-tienylo(iminometylo)amino]fenylo}-metylo}-mocznika: 17
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznikiem. Po przekształceniu w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymuje się biały proszek z wydajnością 45%. Temperatura topnienia: 236-237°C.
1HNMR (400 MHą DMSO d6, d): 11,42 (szeroki s, 1H, NH+); 9,77 (szeroki s, 1H, NH+); 8,92 (szeroki s, 1H, NH+); 8,54 (s, 1H, NH-Ph); 8,11 (m, 2H, tiofen); 7,41 (m, 5H, Pń-- tiofen); 7,19 (s, 2H, Ph); 6,70 (m, 1H, NH-CH2); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3624 cm4; vc=o (mocznik): 1644 cm4; vc=n (amidyna): 1569 cm4.
P r z y k ł a d 18:
Chlorowodorek N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}-amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid: 18
18.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenylo)-2-propenoamid:
1,78 g (6,4 mmoli) kwasu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksycynamonowego, 0,99 g (6,4 mmoli) 4-amino-2-nitrofenolu, u-przednio rozcieńczonego 10 ml DMF, 0,86 g (6,4 mmoli) hydroksybenzotriazolu i 1,32 g (6,4 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu umieszcza się w kolbie o objętości 50 ml, zawierającej 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia, wytrącony osad odsącza się i przepłukuje octanem etylu. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza się w 20 ml octanu etylu i część nierozpuszczalną ponownie odsącza się. Przesącz przemywa się 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu, a następnie 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, roztwór organiczny przesącza się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 8/2). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,95 g (47%) oczekiwanego związku w postaci żółto-pomarańczowego proszku. Temperatura topnienia: 231-232°C.
1HNMR (100 MHZ, CDCl3, d): 10,45 (s, 1H, NH) 8,45 (d, 1H, Ph-NO2, J = 1,7 Hz); 7,98 (dd, 1H, Ph-NO2, J = 1,7 Hz i J = 6,8 Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph-OH); 7,20 (d, 1H, Ph-NO2); 6,48 (d, 1H, -CH=CH-); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x t-Bu).
18.2) :3-[f355bt>sS(CI/ldlm^et^rk^etjfk})-4h^;^dn}k!^;ffl^r^;lrk)]NJ-4łhń;^dn^is^;y33aamn^(fe^r^;irk})22Hpn^l^enoamid:
W kolbie o objętości 100 ml zaopatrzonej w środek chłodzący, rozpuszcza się 0,9 g (2,18 mmoli) S-KS^-bis-0,1 -dimetyloetylo))4-hydroksyfenylo]-N--4-hydrokky-3-nitrofenvlo))2-proppnnamidu w 20 ml octanu etylu, dodaje się 2,46 g (10,9 mmoli) chlorku cyny (dihydratu) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C przez trzy godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszanego roztworu wodorowęglanu sodu (0,1 M), utworzony osad usuwa się przez przesączenie przez celit. Przesącz dekantuje się i fazę wodną ekstrahuje 20 ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się 20 ml wody, a następnie 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu i przesączeniu, roztwór organiczny zatęża się do suchej masy, pod nieco zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu zawiesza się w mieszaninie heptan/octan etylu (1/1) i przesącza, uzyskując żółtawy proszek z wydajnością 53%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
18.3) Chlorowodorek N-[5-[{3-[3,5-bis-[1,1-dimetyloetylo)-4-hydrΌksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 18
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-fenylo]-N-(4-hydroksy-3-aminofenylo)-2-propenoamidem. Wolną zasadę oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 35/65). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się
PL 194 688 B1 w 10 ml acetonu i przekształca w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze, jak to opisano uprzednio. Otrzymuje się 0,35 g (62%) żółtego proszku. Temperatura topnienia:
199-200°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO, d): 11,11 (s, 1H, NH+); 10,29 (s, 1H, NH+); 10,17 (s, 1H, NH+); 9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (szeroki s, 1H, OH); 8,14 (m, 2H, tiofen); 7,79 (s, 1H, Ph-N); 7,53 (m, 1H, Ph-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7 Hz); 7,37 (m, 4H, Ph-t-Bu + OH + Ph-N); 7,05 (m, 1H, tiofen); 6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2 X t-Bu).
IR: v°H: 3624 cm-1, 3415 cm-1; vc=o (amti): 1656 cm-1; vc=c= 1616 cm-1; vc=n (amidyna): 1587 cm-1.
P r z y k ł a d 19:
Chlorowodorek N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}-amino]-4-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 19
19.1) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(2-hydroksy-5-nitrofenylo)-2-propenoamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 18.1, z tą różnicą, że 4-amino-2-nitrofenol zastępuje się 2-amino-4-nitrofenolem. Otrzymuje się jasnożółty proszek z wydajnością 25%. Temperatura topnienia: 256-257°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO, d): 11,79 (szeroki s, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21 (szeroki s, 1H, Ph-N°2); 7,90 (źle rozszczepiony dd, 1H, Ph-NO2, J = 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,15 (d, 1H, -CH=CH-); 7,04 (d, 1H, Ph-NO2); 1,42 (s, 18H, 2 x t-Bu).
19.2) 3([(3,5-bis-(1 J-dimetoleetoloj^-hddrossyfenoloj-l-HŻ-hddrOssy-S-aminofenoloj-ż-prpee noamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 18.2, z tą różnicą, że 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenylo)-2-propenoamid zastępuje się 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(2-hydroksy-5-nitrofenylo)-2-propenoamidem. Otrzymuje się żółty proszek z wydajnością 74%. Produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
19.3) Chlorowodorek N--5-[{3([3.5-biS(-1.1-dimetyloetylo)-4-hydrobsyfenylo)11-obso-2-prope nylo}-amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 19
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-fenylo]-N-(2-hydroksy-5-aminofenylo)-2-propenoamidem. Po przekształceniu w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymuje się żółty proszek z wydajnością 54%. Temperatura topnienia: 256-257°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,32 ¢, 1H, NH+); 10,67 ¢, 1H, NH+); 9,69 ¢, 1H, NH+); 9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (szeroki s, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, tiofen); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,40 (s, 2H, Ph-t-Bu); 7,37 (m, 2H, Ph-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H, -CH=CH-); 7,10 (m, 1H, Ph-N); 6,99 (m, 1H, tiofen); 1,41 (s, 18H, 2 x t-Bu).
|R: v°h: 3623 cm-1, 3410 cm-1; vC=° (amid): 1652 cm-1; vC=C: 1616 cm-1; vC=- (amidyna): 1587 cm-1.
P r z y k ł a d 20:
Chlorowodorek N-{4-[4-[3,4,5-trihddrossbenzzoilo]-1-pieerzznnylo]fnnylo}-2-tiofnnokarboksyimidoamidu: 20
20.1) 5-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-benzeno-1,2,3-triol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 8.1, z tą różnicą, że 4-nitrofenetyloaminę zastępuje się 1-(4-nitrofenylo)piperazyną. Otrzymuje się żółty proszek, nadal zawierający ślady zanieczyszczeń, z wydajnością 43%.
1HNMR (100 MH^ DMSO, d): 9,17 (szeroki s, 2H, 2 χ -OH); 8,55 (szeroki s, 1H, -OH); 7,57 (m, 4H, Ph-NO2); 6,40 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (źle rozszczepiony m, 8H, piperazyna).
20.2) 5-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-benzeno-1,2,3-triol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się
5-{[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-benzeno-1,2,3-triolem. Otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 61%, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1HNMR (100 MH^ DMSO, d): 9,12 (szeroki s, 2H, 2 χ -OH); 8,55 (szeroki s, 1H, -OH); 6,61 (m, 4H, Ph-NH2); 6,34 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m, 4H, piperazyna); 2,89 (m, 4H, piperazyna).
PL 194 688 B1
20.3) Chlorowodorek N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 20
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się 5-{[4-(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]karbonylo}-benzeno-1,2,3-triolem. Po potraktowaniu molowym roztworem HCl w bezwodnym eterze dietylowym, otrzymuje się brunatny proszek z wydajnością 25%. Temperatura topnienia: 198-205°C.
1HNMR (400 MHz, DMSO d6, d): 11,38 (s, 1H, NH+); 9,75 (s, 1H, NH+); 9,00 (szeroki s, 1H, OH); 8J5 (s, 1H, NH+); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,39 (m, 1H, tiofen); 7,22 (m, 4H, Ph-N); 6,40 2H, Ph); 5,11 (szeroki s, 2H, 2 x OH); 3,65 (m, 4H, piperazyna); 3,29 (m, 4H, piperazyna).
IR: voh: 3399 cm-1; vc=n (amid): 1696 cm-1; vc=n (amidyna): 1588 cm-1.
P r z y k ł a d 21:
Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hddroksyfeyylo]-N'-({4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}karbonyloamino}-mocznika: 21
21.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)-karbonyloamino]-mocznik:
W temperaturze 20°C, w trójszyjnej kolbie o objętości 50 ml, zaopatrzonej w dodatkowy lejek, rozpuszcza się 0,22 g (0,73 mmol) trifosgenu, w atmosferze argonu. Do tej mieszaniny, przez jedną godzinę, wkrapla się roztwór 0,44 g (2 mmole) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)-fenolu (związek pośredni 17.1) i 0,38 ml (2,2 mmoli) diizopropyletyloaminy w 7 ml bezwodnego dichlorometanu. Po pięciu minutach od zakończenia wkraplania dodaje się jednorazowo roztwór 0,36 g (2 mmole) hydrazydku 4-nitrobenzoilu i 0,38 ml (2,2 mmoli) diizopropyloetyloaminy w 4 ml bezwodnego DMF. Miesza się przez cztery godziny w temperaturze 20°C i mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się 40 ml octanu etylu i roztwór organiczny przemywa się kolejno trzykrotnie 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, roztwór organiczny przesącza się i przesącz zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zawiesza się w heptanie, miesza i przesącza, uzyskując żółty proszek z wydajnością 86%. Temperatura topnienia: 163-164°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 10,65 (szeroki s, 1H, NH amid); 8,72 (s, 1H, NH-Ph); 8,38 (m, 4H, Ph-NO2); 8,20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,36 (s, 2H, Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x t-Bu).
21.2) N-[(4-aminofenylo)karbonyloamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznik:
W kolbie Parra o objętości 250 ml, rozpuszcza się 0,72 g (1,68 mmoli) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)karbonyloamino]-mocznika w 30 ml absolutnego etanolu, w obecności 10% Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 138 Pa, w temperaturze 30°C, przez dwie godziny. Po przesączeniu przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu zawiesza się w eterze dietylowym (20 ml), miesza i przesącza, uzyskując bladożółty proszek z wydajnością 75%. Temperatura topnienia: 245-246°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 9,84 (szeroki s, 1H, NH amid); 8,56 (s, 1H, NH-Ph); 7,85 (m, 2H, Ph-NH2); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H, Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, Ph-NH2); 5,80 (szeroki s, 2H, NH2); 1,50 (s, 18H, 2 x t-Bu).
21.3) Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}-karbonyloamino}-mocznika: 21
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się N-[(4-aminofenylo)karbonyloamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznikiem. Wolną zasadę oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 1/1). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się w 15 ml acetonu i przekształca w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze, jak to uprzednio opisano. Otrzymuje się 0,40 g (58%) żółtego proszku. Temperatura topnienia: 254-255°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO, d): 11,68 (szeroki s, 1H, NH+); 10,32 (s, 1H, NH amid); 9,94 (szeroki s, 1H, NH+ 9,13 (szeroki s, 1H, NH+); 8,68 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofen); 8,07 (m, 3H, CO-NH-NH + Ph-NH); 7,58 (m, 2H, Ph-NH); 7,39 (m, 1H, tiofen); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3627 cm-1; vc=o (amid), vc=o (mocznik): 1654 cm-1, 1602 cm-1; vc=n (amidyna): 1559 cm-1.
PL 194 688 B1
P r z y k ł a d 22:
Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)-amino]fenylo}metylo}-tiomocznika: 22
22.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)metylo]-tiomocznik:
Związek 22.1 otrzymuje się na drodze reakcji odczynnika Lawessona ze związkiem pośrednim
17.4 według procedury doświadczalnej opisanej w literaturze (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 35583565). Otrzymuje się jasnożółty proszek z wydajnością 80%. Temperatura topnienia: 218-220°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 7,70 (s, 1H, NH-Ph); 7,05 (s, 2H, Ph-OH); 6,21 (m, 1H, NH-CH2); 5,40 (s, 1H, OH); 5,00 (d, 2H, CH2, J = 6,5 Hz); 1,41 (s, 18H, 2 x t-Bu).
22.2) N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-tiomocznik:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 18.2, z tą różnicą, że 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenylo)-2-propenoamid zastępuje się związkiem pośrednim 22.1. Otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 70%. Temperatura topnienia: 167-169°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,48 (szeroki s, 1H, NH-Ph); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,81 (m, 4H, Ph-NH2); 5,98 (m, 1H, NH-CH2); 5,28 (s, 1H, OH); 4,69 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,62 (szeroki s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
22.3) Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}-metylo}-tiomocznika: 22
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 17.6, z tą różnicą, że N-[(4-aminofenylo)metylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznik zastępuje się związkiem pośrednim 22.2. Otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 15%. Temperatura topnienia: 203-205°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,52 (szeroki s, 1H, NH+); 9,86 (szeroki s, 1H, NH+); 8,98 (szeroki s, 1H, NH+); 8,39 (s, 1H, NH-Ph); 8,16 (m, 2H, tiofen); 7,46 (m, 6H, Ph-N tiofen, NH-CH2); 7,18 (s, 2H, Ph); 6,92 (s, 1H, OH); 4,80 (szeroki s, 2H, CH2); 1,35 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3630 cm4; vc=o (mocznik): 1649 cm4; vc=n (amidyna): 1600 cm4.
P r z y k ł a d 23:
Chlorowodorek N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{2-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)-amino]fenylo}etylo}-mocznika: 23
23.1) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-mocznik:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 21.1, z tą różnicą, że 4-nitrobenzoilohydrazydek zastępuje się 4-nitrofenetyloaminą. Otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 80%. Temperatura topnienia: 185-187°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,75 (m, 4H, Ph-NO2); 7,00 (s, 2H, Ph-OH); 6,05 (s, 1H, OH); 5,18 (s, 1H, NH); 4,68 (m, 1H, NH-CH2); 3,50 (m, 2H, NH-CH2); 2,92 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
23.2) N-[2-(4-aminofenylo)etylo]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-mocznik:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 21.2, z tą różnicą, że N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-[(4-nitrofenylo)-karbonyloamino]-mocznik zastępuje się związkiem pośrednim 23.1. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 56%. Temperatura topnienia: 192-194°C.
1HNMR (100 MH^ DMSO d6, d): 8,25 (szeroki s, 1H, Ph-NH-CO); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,79 (m, 4H, Ph-NH2); 6,65 (s, 1H, OH); 5,92 (m, 1H, NH-CH2); 4,98 (szeroki s, 2H, -NH2); 3,31 (m, 2H, NH-CH); 2,65 (m, 2H, CH2); 1,48 (s, 18H, 2 x t-Bu).
23.3) Chlorowoodrek N-[3,5-bis--(,1-dimetylootylo)-4-hyyrokkyfenvlo]-N'-{2-{4-[(2-tienvlo(iminv)metylo)amino]-fenylo}etylo}-mocznika: 23
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 1, z tą różnicą, że
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 23.2. Wolną zasadę oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu: 1/1). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozcieńcza się w 15 ml acetonu i przekształca w sól z zastosowaniem molowego roztworu HCl w bezwodnym eterze, jak to uprzednio opisano. W końcu otrzymuje się 0,25 g (24%) bladożółtego proszku. Temperatura topnienia: 207-210°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,48 (szeroki s, 1H, NH+); 9,83 (szeroki s, 1H, NH+); 8,95 (szeroki s, 1H, NH+); 8,50 ¢, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,38 (m, SH, PtyNH + tiofen); 7,18
PL 194 688 B1 (s, 2H, Ph-OH); 6,55 (s, 1H, OH); 6,21 (m, 1H, CO-NH-CH2); 3,35 (m, 2H, NH-CH2); 2,78 (m, 2H,
CH2); 1,36 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3631 cm-1; vc=o (mocznik): 1654 cm-1, 1600 cm-1; vc=n (amidyna): 1560 cm-1.
P r z y k ł a d 24:
Chlorowodorek N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo}fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 24
24.1) - -{[3.4-dihddro-6-metoSsy-2.5.7.8ttetrametylo-2H1l-benoopiran-2-ylo]aarbonylo}-4((4-ni trofenylo)piperazyna:
Ptoctduta doświadczalna jest taka sama jak opisana dla związku pośredniego 13.1, z tą różnicą, że (±)-Trolox® zastępuje się kwasem (±)-3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopirano-2-karboksylowym (wytworzonym według CHIMIA (1991), 45 (4), 121-3). Otrzymuje się żółty proszek.
1HNMR (100 MHą CDCl3, d): 7,45 (m, 4H, Ph); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,40 (m, 4H, piperazyna); 3,00 (m, 4H, piperazyna); 2,50-1,60 (m, 16H, Trolox®).
24.2) 1 -{[3,4-dil^ydr<b-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1 -benzopiran-2-ylorkarbonylo}-4-(4-aminofenylo)piperazyna:
Procedura doświadczalna jest taka sama jak opisana dla związku pośredniego 13.2, z tą różnicą, że 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2--4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonyloO-2H-1-benzopiran-6-ol zastępuje się związkiem pośrednim 24.1. Otrzymuje się olej, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
1HNMR (100 MHą CDCl3, d): 6,70 (m, 4H, Ph); 3,90 (szeroki d, 4H, piperazyna); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,45 (szeroki s, 2H, NH2 ); 2,90 4H, piperazyna); 2,60-1,60 18H, Trato®).
24.3) Chlorowodorek N-(4--4-[(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo0fenylo) -2-tiofenokarboksyimidoamidu: 24
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 13, z tą różnicą, że
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2--4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonyloO-2H-1-benzopiran-6-ol zastępuje się związkiem pośrednim 24.2. Otrzymuje się bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 190-195°C.
1HNMR (400 MHą DMSO, d): 11,35 (szeroki s, 1H, NH+); 9,70 (szeroki s, 1H, NH+); 8,70 (sze roki s, 1H NH+); 8,15 (szeroki s, 2H tiofen) 7,35 (szeroto s, 1H tiofen); 7,17 (m, 4H ph); 3,90 (szeroki d, 4H piperazyna); 3,50 (s, 3H CH3O); 3,15 (m, 4H piperazyna); 2,55-1,55 (m, 16H Troto®).
IR: voh (amid): 1642 cm'1 vc=n (amidyna): 1618 cm1
P r z y k ł a d 25:
Chlorowodorek N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1H-1,4-diazepin-2-ylo}fenylo]-2-tiofenkarboksyimidoamidu: 25
25.1) Heksahydro-4-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepina:
3,37 g (24,4 mmoli) węglanu potasu i 1,89 g (13,4 mmoli) 4-nitrofluorobenzenu dodaje się do roztworu 2,44 g (12,2 mmoli) heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-karboksylanu (1,1-dimetylo)etylu w 50 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Po schłodzeniu dodaje się 25 ml octanu etylu i 50 ml wody. Roztwór organiczny dekantuje się i fazę wodną ekstrahuje trzykrotnie 50 ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się 50 ml solanki, osusza nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 3,7 g jasnożółtego ciała stałego z wydajnością 95%, które następnie rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny rozpuszczalników (dichlorometan/octan etylu 1:1) i wkrapla się 20 ml 6N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, w temperaturze 0°C. Po intensywnym wytrząsaniu w temperaturze 20°C przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną dekantuje się. Fazę wodną alkalizuje się do pH = 11, stosując 4N techniczny węglan sodu i trzykrotnie ekstrahuje 50 ml dichlorometanu. Zebrane fazy organiczne przemywa się 50 ml wody, a następnie 50 ml solanki, osusza nad siarczanem sodu i na koniec przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,78 g jasnożółtego proszku z wydajnością 66%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1HNMR (100 MHą CDCl3, d): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,65 (m, 2H, Ph); 3,70 (q, 4H, C^N, J = 5,2 Hz); 3,10 (t, 2H, CH2N); 2,85 (t, 2H, CH2N); 1,95 (q, 2H, C-CH2-C); 1,65 (szeroki s, 1H NH).
25.2) 1 ([(3,4-dihydrΌ-6-hydlΌksy-2,7,8,8-terramyyoio-HH-1 -eonoopiron-2-olo)karOonolo]beksahydro-4-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepina:
W kolbie o objętości 50 ml, do roztworu 1,07 g (4,3 mmoli) (±)-Trolox® w 8 ml bezwodnego THF dodaje się 0,71 g (4,4 mmoli) 1,1'-karbonylodiimidazolu. Miesza się przez jedną godzinę w temperatuPL 194 688 B1 rze 20°C, wkrapla się roztwór 0,95 g (4,3 mmoli) związku pośredniego 25,1 w 4 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 30 ml mieszaniny rozpuszczalników (dichlorometan/woda 1:2). Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się dwukrotnie 20 ml wody, osusza nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się bladożółty proszek z całkowitą wydajnością 97%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,60 (m, 2H, Ph); 4,40 (szeroki ą 1H, OH); 3,50 (m, 8H CH2N); 2,50-1,50 (m, 18H, TiOlox®+ CH2).
25.3) 1-(4-aminofenylo)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-heksahydro-1H-1,4-diazepina:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 13.2, z tą różnicą, że 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-((4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol zastępuje się związkiem pośrednim 25.2. Produkt reakcji oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu/eter naftowy 3:2). Otrzymuje się olej z wydajnością 57%.
25.4) Chlorowodorek N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1H-1,4- diazepin-1-ylo}fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamidu:
Mieszaninę 0,52 g (1,22 mmoli) związku pośredniego 25.3 i 0,35 g (1,22 mmoli) jodowodorku S-metylo-2-tiofenotiokarboksyimidu w 4 ml izopropanolu ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 40 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się i otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w 4 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 4 ml octanu etylu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 30 minut, następnie dekantuje. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie 10 ml wody, a następnie 10 ml solanki. Zebrane fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu/eter naftowy 5:1). Otrzymuje się 0,5 g produktu z wydajnością 77%. Następnie 0,15 g (0,29 mmole) tego produktu rozpuszcza się w 2 ml acetonu i wkrapla się 0,84 ml (0,84 mmol) 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w bezwodnym eterze etylowym. Całość miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Utworzony żółty osad odsącza się, rozciera i przemywa kolejno trzykrotnie 5 ml eteru etylowego i 5 ml acetonu. Ciemnożółty proszek osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez 48 godzin. Wydajność wynosi 80%. Temperatura topnienia: 180-185°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO, d): 11,15 (szeroki ą 1H, NH+); 9,60 (szeroki ą 1H, NH+); 8,55 (szeroki s, W, NH+); 8,10 (szeroki s, 2H tiofen) 7,35 (szeroto s, W, tiofen) 7,02 (m, 4H Ph); 4,80 (szeroki ą 1H OH); 3,70 8H CH2N); 2,50-1,40 18H Trol°x® + CH2).
IR: voh: 3412 cm'1 vq=o (amid): 1613 cm'1 vc=n (amidyna): 1613 cm'1
Prz ykład 26:
Chlorowodorek (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenkarboksyimidoamidu: 26
26.1) (R)-3,4-dihydro-2,5,7,8-terrametylo-2-{4-[(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo'-karbonylo}-2H-1 -benzopiran-6-ol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 13.1, z tą różnicą, że (±)Trolox® zastępuje się (R)-Troloxem®. Otrzymuje się jasnożółty proszek z wydajvością 98%. Temperatura topnienia: 102-105°C.
26.2) (R)-3,4-dihydro-2,5,7,8tterrametylo-2{{4-[(4-aminofenylo)11-piperazynylo'-karbonylo--2H-1-benzopiran-6-ol:
PL 194 688 B1
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 26.1. Otrzymuje się różowy proszek z wydajnością 75%. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie. Temperatura topnienia: 103-105°C.
26.3) Chlorowodorek (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihhyro-6-hhyrokks-2!5!7,8-tetrametylo-2H-l1bbnzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 26
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 13, z tą różnicą, że
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}2H-1-benzopiran-6-ol zastępuje się związkiem pośrednim 26.2. Produkt otrzymuje się w postaci bladożółtego proszku, o właściwościach higroskopijnych. Temperatura topnienia: 195-197°C.
Wyniki analizy 1HNMR i IR są takie same jak dla związku 13.
[a]20/D = -43,5° (c=0,11; DMSO)
P r z y k ł a d 27:
Dichlorowodorek (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 27
27.1) (S)-3,4-dihyd-o-2,5,7,8-tetrame-ylo-2--4-[-4-nitronenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1( -benzopiran-6-ol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 13.1, z tą różnicą, że (±)Trolox® zastępuje się (S)-Troloxem®. Otrzymuje się żółty proszek z w^ajno^ą 73%. Temperatura topnienia: 110-111°C.
27.2) (S)-3,4-dihyd-o-2,5,7,8-tetrame-ylo-2{-4-[-4-aminonenylo)-1-piperazynylo)-karbonylo}-2H( -1-benzopiran-6-ol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)metylo]-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 27.1. Po oczyszczaniu w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan/octan etylu: 2/8), zebraniu czystych frakcji i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się beżowy proszek z wydajnością 54%. Temperatura topnienia: 109-111°C.
27.3) Dichlo-owodotek (S)-N{-4-[4-[(3,4-dihyd-o-6-hydιΌksy-2,5,7,8-tetrame-ylo-2H-1-benzo ( piran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 27
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 13, z tą różnicą, że
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametylo-2-{4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-ol zastępuje się związkiem pośrednim 27.2. Produkt otrzymuje się w postaci bladożółtego proszku, właściwościach higroskopijnych. Temperatura topnienia: 210,6-211,8°C.
Wyniki analizy 1hnmr i |R są tetoe same jak dla związku 13.
[a]20/D = +76,2° (c=0,17; DMSO)
Alternatywnie, związek 27 można wytwarzać według następującej procedury:
27.4) 2-tiofenokarboksyimidan metylu:
10,91 g (0,1 mola) 2-tiofenokarbocyjanu, 100 ml bezwodnego eteru etylowego i 4,5 ml (0,11 mola) metanolu umieszcza się w erlenmejerce o objętości 250 ml przedmuchanej argonem. Roztwór ochładza się do temperatury 0°C, stosując łaźnię lodową i nasyca strumieniem bezwodnego, gazowego HCl przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez dodatkową godzinę w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze 20°C. Uzyskany osad odsącza się, przemywa eterem etylowym i osusza. Otrzymany chlorowodorek dzieli się w mieszaninie 100 ml wody i 150 ml eteru etylowego. Mieszaninę zobojętnia się, dodając 8,4 g (0,1 mola) suchego NaHCO3. Po dekantacji i rozdzieleniu, fazę organiczną przemywa się kolejno 2 x 30 ml wody i 30 ml solanki. Po osuszeniu nad siarczaPL 194 688 B1 nem magnezu, roztwór organiczny przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się bezbarwny olej z wydajnością 66%.
1HNMR (400 MH^ CDCl3, d): 7,58 (szeroki s, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, tiofen); 7,37 (m, 1H, tiofen); 7,01 (m, 1H, tiofen); 3,86 (s, 3H, OCH3).
IR: vc=n (karboksyimidan): 1630 cm'1
27.5) Dichlorowodorek (S--N-{4-[4-[(3.4-dihddro-6-hddrossy-2.5.7.8ttetrametylo-2Hi--eenoopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamidu: 27
W erlenmejerce o objętości 150 ml, w strumieniu argonu, rozpuszcza się 8,2 g (20 mmoli) (S)-3,4-diCydro-2,5,7,8-tetrametylo-2--4-[(4-aminofenylo)-1-piperazynylo]-karbonylo}-2H-1-benzopiran-6-olu (otrzymanego jako związek pośredni 13.2, ale z (S)-Trolcox®) w 60 ml metanolu i dodaje się 4,2 g (30 mmoli) 2-tiofenokarboksyimidanu metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą, brunatną pozostałość oczyszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dicClorometan/etanol: 95/5). Czyste frakcje zbiera się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny olej (wydajność 68%), który rozpuszcza się w 22 ml etanolowego roztworu HCl (1,3 N) i rozcieńcza 180 ml bezwodnego acetonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Uzyskany osad odsącza się i przemywa kolejno acetonem i eterem etylowym. Po osuszeniu, otrzymuje się dicClorowodorek w postaci bladożółtego proszku z wydajnością 53%.
P r z y k ł a d 28:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{2-(3-[(2-tlenylo(imino)metylo)amino]fenylo]-etylo}-benzamidu: 28
28.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-Cydroksy-N-[2-(3-nitrofenylo)etylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 5.1, z tą różnicą, że 4-nitrofenetyloaminę zastępuje się 3-nitrofenetyloaminą (J. Med. Chem. (1968), 11 (1), 21-26). Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 50%. Temperatura topnienia: 195-197°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,86 (m, 4H, PC-NO2 ); 7,50 (s, 2H, PC); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,54 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,08 (m, 2H, CH2-PC-NO2); 1,42 (s, 18H, 2 x t-Bu).
28.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-Cydroksy-N-[2-(3-aminofenylo)etylo]-benzamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 5.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-Cydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 28.1. Otrzymuje się biały proszek (wydajność 40%), który na końcu jest czysty do zastosowania bezpośrednio w następnym etapie.
28.3) CClorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-Cydroksy-N--2-[3-[(2-tienylo-(imino)metylo)-amino]fenylo]etylo}-benzamidu: 28
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 1.3, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-Cydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 28.2. Otrzymuje się bladożółty proszek z wydajnością 35%. Temperatura topnienia: 205-207°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,59 (szeroki s, 1H, NH+); 9,89 (s, 1H, NH+); 8,95 (s, 1H, NH+); 8,46 (s, 1H, CONH); 8,17 (m, 2H, tiofen); 7,54 (s, 2H, pC-OH); 7,39 (m, 6H, tiofen P^NH, OH); 3,51 (m, 2H, CH2-NHCO); 2,89 (m, 2H, CH2-PC-NH); 1,38 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: voh: 3624 cm'1 vc=o (amid): 1631 cm'1; vc=n (amidyna): 1577 cm'1.
P r z y k ł a d 29:
Chlorowodorek N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-etylo]-1-piperazynylo)fenylo}-2-tiofeno-karboksyimidoamidu: 29
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 9, z tą różnicą, że w pierwszym etapie syntezy kwas 3,5-di-tert-butylo-4-Cydroksybenzoesowy zastępuje się kwasem
3,5-di-tert-butylo-4-Cydroksyfenylooctowym. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 176-180°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,30 (szeroki s, 1H, NH+); 9,70 (szeroki s, 1H, NH+); 8,65 (szeroki s, W, NH+); 8,10 (szeroto s, 2H tioten) 7,35 (szeroto s, W, tioten) 7,12 (m, 4H pC-N); 6,95 (s, 2H, PC-OH); 6,80 (szeroki s, 1H, OH); 3,60 (szeroki s, 6H, piperazyna, CH2CO); 3,10 (m, 4H, piperazyna); 1,35 (s, 18H, 2 x t-Bu).
|R: νατ 3620 cm'1; vc 0 (ester): 1638 cm-1; vc -, (amidyna): 1612 cm-1.
P r z y k ł a d 30:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesanu2-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu: 30
PL 194 688 B1
30.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-(4-nitrofenylo)etylu:
W kolbie o objętości 250 ml, zawierającej 80 ml THF, w atmosferze argonu, umieszcza się kolejno, mieszając 2,45 g (9,8 mmoli) kwasu 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzoesowego, 1,8 g (10,8 mmoli) 4-nitrobenzenoetanolu i 2,2 g (10,8 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze 20°C i wytrącony osad odsącza się. Przesącz przemywa się 2 x 30 ml nasyconego roztworu NaCl, fazę organiczną osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość krystalizuje się stosując eter diizopropylowy. Ciało stałe oddziela się przez odsączenie i po osuszeniu otrzymuje się 2,4 g (62%) białych kryształów. Temperatura topnienia: 123,5-124,5°C.
1HNMR (100 MH^ CDCl3, d): 7,85 (m, 4H, Ph-NO2); 7,80 (s, 2H, Ph-OH); 5,70 (s, 1H, OH); 4,50 (m, 2H, O-CH2); 3,20 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
30.2) 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-benzoesan 2-(4-aminofenylo)etylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 2.2, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenylo)-metylo]-benzamidu zastępuje się związkiem pośrednim 30.1. Otrzymuje się biały proszek z wydajnością 50%. Temperatura topnienia: 135-136°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 6,70 (m, 4H, Ph-N); 4,90 (szeroki s, 1H, OH); 4,25 (m, 2H, O-CH2); 3,30 (szeroki s, 2H, NH2); 2,80 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
30.3) Chlorowodorek 3,5-bis--(,l1dimetylootylo))4-hyyrokkyybnzzosanu 2-{4-[(2--ienylo(imino)) metylo)amino]fenylo}-etylu: 34
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku pośredniego 1.3, z tą różnicą, że 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-(4-aminofenylo)-benzamid zastępuje się związkiem pośrednim 30.2. Otrzymuje się białe ciało stałe z wydajnością 26%. Temperatura topnienia: 145-150°C.
1HNMR (400 MHz, DMSO d6, d): 11,50 (szeroki s, 1H, NH+ 9,80 (szeroki s, 1H, NH+); 8,90 (szeroki s, 1H, NH+); 8,20 (szeroki s, 2H, tiofen); 7,85 ¢, 1H, OH); 7,75 ¢, 2H, PWH); 7,47 (m, SH, Ph-N, tiofen); 4,41 (m, 2H, O-CH 2); 3,08 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: oc=o (ester): 1700 cm-1; oc=n (amidyna): 1592 cm-1.
P r z y k ł a d 31:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-benzoesanu 2-{3-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]-fenylo}etylu: 31
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 30, z tą różnicą, że w pierwszym etapie syntezy 4-nitrobenzenoetanol zastępuje się 3-nitrobenzenoetanolem. Bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 145-148°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,50 (szeroki s, 1H, NH+); 9,82 (szeroki s, 1H, NH+ 8,99 (szeroki s, 1H, NH2); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,81 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,41 (m, SH, Ph-N, tiofen); 4,41 (m, 2H, O-C H2); 3,08 (m, 2H, CH2); 1,38 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: zoh: 3620 cm-1; zc=o (ester): 1707 cm-1; zc=n (amidyna): 1654 cm-1.
P r z y k ł a d 32:
Chlorowodorek 3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesanu 2-{2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]-fenylo}etylu: 32
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą jak opisana dla związku 30, z tą różnicą, że w pierwszym etapie syntezy 4-nitrobenzeno-etanol zastępuje się 2-nitrobenzeno-etanolem. Beżowy proszek. Temperatura topnienia: 139-145°C.
1HNMR (400 MH^ DMSO d6, d): 11,50 (szeroki s, 1H, NH+); 9,80 (szeroki s, 1H, NH+); 8,65 (szeroki s, 1H, NH+); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,80 ¢, 1H, OH); 7,70 ¢, 2H, Ph-OH); 7,60 (m, 1H, Ph); 7,45 (m, 3H, Ph); 7,35 (s, 1H, tiofen); 4,40 (m, 2H, O-CH2); 3,00 (m, 2H, CH2); 1,35 (s, 18H, 2 x t-Bu).
IR: zc=o (ester): 1728 cm-1; zc=n (amidyna): 1649 cm-1.
BADANIA FARMAKOLOGICZNE PRODUKTÓW WEDŁUG WYNALAZKU
Badanie działania na konstytutywną neuronalną syntazę NO móżdżku szczura
Aktywność hamującą związków będących przedmiotem wynalazku określa się mierząc ich wpływ na przeprowadzaną przez syntazę NO konwersję [3H] L-argininy w [3H] L-cytrulinę według zmodyfikowanej metody Bredta i Snydera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Móżdżki szczurów rasy Sprague-Dawley (300 g - Charles River) szybko usuwa się, tnie na części w 4°C i homogenizuje w buforze ekstrakcyjnym (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatyna A 10 mg/ml, leupeptyna 10 mg/ml). Homogenaty następnie wiruje się przy 21000 g przez 15 min w 4°C. Do szklaPL 194 688 B1 nych probówek do testu rozdziela się po 100 μΙ buforu inkubacyjnego o następującym składzie: 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCk, 2 mM ditiotreitol, 2 mM zredukowany NADPH i 10 mg/ml kalmodulina. Następnie, dodaje się 25 ml roztworu zawierającego 100 nM [3H]L-argininy (o aktywności właściwej: 56,4 Ci/mmol, Amersham) i 40 mM nie-radioaktywnej L-argininy. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie 50 ml homogenatu, do końcowej objętości 200 ml (uzupełnionej wodą lub testowaną substancją w ilości do 25 ml). Po 15 minutach reakcję zatrzymuje się przez dodanie 2 ml buforu blokującego (20 mM HEPES, pH 5,5, 2 mM EDTA). Po umieszczeniu próbek na 1 ml kolumnie ze złożem DOWEX, radioaktywność mierzy się w stosując spektrometr scyntylacyjny dla scyntylatów ciekłych. Związki z przykładów 6, 7, 13 i 14 opisanych powyżej wykazują IC50 mniejsze niż 3,5 mM.
Badanie działania na peroksydację lipidów kory mózgowej szczura
Aktywność hamującą związków według wynalazku określa się mierząc ich wpływ na stopień peroksydacji lipidów, określony stężeniem dialdehydu malonowego (MDA). MDA powstający przez peroksydację nienasyconych kwasów tłuszczowych jest dobrym wskaźnikiem peroksydacji lipidów (H Esterbauer i KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samce szczurów rasy Sprague Dawley o masie 200 do 250 g (Charles River) uśmierca się przez dekapitację. Korę mózgową usuwa się, następnie homogenizuje w naczyniu Thomasa w 20 mM buforze Tris-HCl, pH = 7,4. Homogenat odwirowuje się dwukrotnie przy 50000 g przez 10 minut w 4°C. Osad przechowuje się w -80°C. W dniu eksperymentu osad zawiesza się ponownie w zawiesinie w stężeniu 1 g/15 ml i wiruje się przy 515 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. W supernatancie oznacza się natychmiast peroksydację lipidów. Homogenat kory mózgowej szczura (500 ml) inkubuje się w 37°C przez 15 minut w obecności testowanych związków lub rozpuszczalnika (10 ml). Reakcję peroksydacji lipidów inicjuje się przez dodanie 50 ml roztworu 1 mM FeCk, 1 mM EDTA i 4 mM kwasu askorbinowego. Po 30 minutach inkubacji w 37°C, reakcję zatrzymuje się przez dodanie 50 ml roztworu hydroksylowanego di-tertbutylotoluenu (BHT, 0,2%). MDA oznacza się ilościowo w teście kolorymetrycznym, przez poddanie reakcji z chromogenicznym odczynnikiem (R), N-metylo-2-fenyloindolem (650 ml), 200 ml homogenatu przez 1 godzinę w 45°C. Kondensacja cząsteczki MDA z dwoma cząsteczkami odczynnika R powoduje powstanie stabilnego chromoforu, który wykazuje maksimum absorbancji przy długości fali 586 nm. (Caldwell i in. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Związki z przykładów 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21,26 i 27 opisanych powyżej wykazują IC50 mniejsze niż 30 mM.

Claims (11)

1. Związzi 2-(iminommtylo)aminofenylowe o ogólnym wzorze (I) w którym: A oznacza: rodnik w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3 lub -OCH3, R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3,
PL 194 688 B1 rodnik w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza rodnik wybrany spośród grup -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-di azepin-1-yl, -O(CH2)2- lub -NH-NH-CO-;
Re oznacza atom wodoru lub grupę OH; lub sól związku o wzorze ogólnym (I), z wykluczeniem związku o poniższym wzorze
2. Związek według zastrz. 1 będący jednym z następujących związków:
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}benzamid, chlorowodorek;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)metylo}benzamid, chlorowodorek;
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]metylo}benzamid;
3.5- dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienylo(imino)metylo)-amino]fenylo]metylo}benzamid;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)etylo}-benzamid, jodowodorek;
4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, fumaran;
3.5- dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-((2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}-benzamid, chlo rowodorek;
3.4.5- trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo)etylo}benzamid, hemifumaran; N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid chlorowodorek;
3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino)fenylo}-2H-1-benzopirano-2-karboksyamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tio-fenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
PL 194 688 B1
N-{4-[4-[(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)metylokarbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid;
N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-1-okso-2-propenylo}-1-piperazynylo]fenylo]]-2-tiofenokarboksyimidoamid, fumaran;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienylo(imino)metylo)amino)fenylo]metylo}benzamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}metylo}mocznik, chlorowodorek;
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-2-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-okso-2-propenylo}amino]-4-hydroksyfenylo]-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoilo]-1-piperazynylo]-fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{(4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}karbonyloamino}-mocznik, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}metylo}tiomocznik, chlorowodorek;
N-[3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N'-{2-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylo}mocznik, chlorowodorek;
N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo}fenylo)-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1H-1,4-diazepin-1-ylo}fenylo] 2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
(R) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]-fenylo}-2-tiofenokarboksy imidoamid, chlorowodorek;
(S) -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)karbonylo]-1-piperazynylo]-fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, dichlorowodorek;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo]etylo}benzamid, chlorowodorek;
N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)-1-oksoetylo]-1-piperazynylo)fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid, chlorowodorek;
3.5- bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-{4-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek;
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-{3-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek;
3,5-bis-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoesan 2-{2-[(2-tienylo(imino)metylo)amino]fenylo}etylu, chlorowodorek.
3. Związek pośredni o wzorze (II)A
A—X—Y (II)A w którym:
W oznacza grupę aminową lub nitrową,
PL 194 688 B1
A oznacza: rodnik w którym Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3, -OCH3,
R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3, rodnik w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza rodnik wybrany spośród grup -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH2)r lub -NH-NH-CO-;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę OH; lub sól związku o wzorze (II)A, z wyjątkiem związków odpowiadających następującym wzorom:
4. Ssosśbwytwarzaniazwiązzko wzorze( l( określonym w zastrz.1 ,z namiennytym, żż związek o wzorze ogólnym (III)
PL 194 688 B1 poddaje się reakcji w (C1-C4) alkoholu, takim jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy lub t-butanol, korzystnie w alkoholu izopropylowym, ze związkiem o wzorze ogólnym (IV)
Β
Λ
L ΝΗ (IV) przy czym związek o wzorze ogólnym (IV) jest ewentualnie przekształcony w sól z zastosowaniem kwasu mineralnego, korzystnie HCl, HBr lub HI, związki o wzorach ogólnych (III) i (IV) są związkami, w których:
A oznacza: rodnik w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę OH, -CH(CH3)3, -OCH3,
R3 oznacza atom wodoru, -CO-CH3 lub -CH3;
rodnik w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, lub rodnik
Η w którym R5 oznacza -OCH3;
B oznacza tienyl;
L oznacza grupę opuszczającą;
X oznacza -CH=CH-CO-, -CO-, CH2-, -NH-CO-, -NH-CS-, -CH2-CO-;
Y oznacza -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, piperazynyl, 1H-1,4-diazepin-1-yl, -O(CH2)2- lub -NH-NH-CO-;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę OH.
5. Związki o wzorzeogólnym ( pokreślonym w zastrz. 1 I ub i ch f armaceutycznie dopuuzczalne sole do zastosowania jako lek.
6. Związki o wzarzaogólnym ( l)określonym w 2 I uu ΐ cC f armaczutycznie (dopuszcza sole do zastosowania jako lek.
7. Kompokkcja farmaceutyczne zawieeająca sk^nik akrywzy oraa farmaceutyyznie dopuusczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1.
8. Komaugkcjawzśłubzastrz.7,z znmieenntym, żż jaao s SłaSoik asrywzyzawieśacz nejąaiej jeden związek określony w zastrz. 2.
PL 194 688 B1
9. Zastosowanie związkuo wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych, chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, chorób mięśni szkieletowych i połączeń nerwowo-mięśniowych, chorób skóry, chorób proliferacyjnych i zapalnych, przeszczepów narządów, chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, raka, chorób neurologicznych związanych z zatruciami oraz do leczenia chorób pochodzenia genetycznego.
10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania teku przeznaczonego do leczenia chorób lub zaburzeń wybranych spośród miażdżycy tętnic, migreny, nadciśnienia tętnicznego, wstrząsu septycznego, niedokrwiennych lub krwotocznych zawałów serca lub mózgu, chorób niedokrwiennych i zakrzepic.
11. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania teku przeznaczonego do leczenia chorób lub zaburzeń wybranych spośród choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, choroby Parkinsona, choroby Creutzfelda Jacoba oraz chorób związanych z prionami i stwardnienia bocznego zanikowego.
PL98335838A 1997-03-24 1998-02-16 Związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne, zastosowania i związki pośrednie PL194688B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703528A FR2761066B1 (fr) 1997-03-24 1997-03-24 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1998/000288 WO1998042696A1 (fr) 1997-03-24 1998-02-16 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335838A1 PL335838A1 (en) 2000-05-22
PL194688B1 true PL194688B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=9505089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98335838A PL194688B1 (pl) 1997-03-24 1998-02-16 Związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne, zastosowania i związki pośrednie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6340700B1 (pl)
EP (1) EP0973763B1 (pl)
JP (1) JP4469424B2 (pl)
KR (1) KR100431917B1 (pl)
CN (1) CN1143854C (pl)
AR (1) AR012102A1 (pl)
AT (1) ATE241612T1 (pl)
AU (1) AU733173B2 (pl)
BR (1) BR9808427B1 (pl)
CA (1) CA2285037C (pl)
CZ (1) CZ297562B6 (pl)
DE (1) DE69815094T2 (pl)
DK (1) DK0973763T3 (pl)
ES (1) ES2200318T3 (pl)
FR (1) FR2761066B1 (pl)
HK (1) HK1027563A1 (pl)
HU (1) HU228929B1 (pl)
IL (1) IL131915A (pl)
MY (1) MY124146A (pl)
NO (1) NO324065B1 (pl)
NZ (1) NZ338016A (pl)
PL (1) PL194688B1 (pl)
PT (1) PT973763E (pl)
RU (1) RU2183211C2 (pl)
SK (1) SK282773B6 (pl)
TR (1) TR199902382T2 (pl)
TW (1) TW587080B (pl)
UA (1) UA56219C2 (pl)
WO (1) WO1998042696A1 (pl)
ZA (1) ZA982203B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
DE69938005T2 (de) 1998-09-22 2009-01-15 Astellas Pharma Inc. Cyanophenyl-derivate
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
PL361850A1 (pl) 2000-03-16 2004-10-04 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nowe heterocykliczne lub benzenowe pochodne kwasuliponowego ich wytwarzanie i zastosowanie jako leków
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
WO2002020511A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung
EP1577289A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
EP1764093A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel aromatic compounds and their use in medical applications
EP1764094A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel multi-cyclic compounds and their use
EP1764096A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity
CN104662011B (zh) * 2012-07-12 2017-09-29 康尊知识产权公司 治疗线粒体疾病的色满衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5885985A (en) * 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
IL110643A (en) * 1993-08-12 1998-07-15 Astra Ab History of amidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
DE69511260T2 (de) * 1994-05-07 2000-03-16 Astra Ab Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2285037A1 (fr) 1998-10-01
HK1027563A1 (en) 2001-01-19
FR2761066B1 (fr) 2000-11-24
PT973763E (pt) 2003-10-31
KR100431917B1 (ko) 2004-05-20
ATE241612T1 (de) 2003-06-15
CZ297562B6 (cs) 2007-02-07
ES2200318T3 (es) 2004-03-01
NO994620L (no) 1999-11-10
IL131915A (en) 2004-06-01
AU733173B2 (en) 2001-05-10
TW587080B (en) 2004-05-11
NO994620D0 (no) 1999-09-23
HUP0001438A3 (en) 2001-09-28
JP4469424B2 (ja) 2010-05-26
HUP0001438A1 (hu) 2001-05-28
TR199902382T2 (xx) 2000-06-21
EP0973763B1 (fr) 2003-05-28
CA2285037C (fr) 2007-02-13
RU2183211C2 (ru) 2002-06-10
AU6404398A (en) 1998-10-20
SK282773B6 (sk) 2002-12-03
FR2761066A1 (fr) 1998-09-25
KR20010005648A (ko) 2001-01-15
NO324065B1 (no) 2007-08-06
CZ337399A3 (cs) 2000-06-14
US6340700B1 (en) 2002-01-22
EP0973763A1 (fr) 2000-01-26
CN1143854C (zh) 2004-03-31
WO1998042696A1 (fr) 1998-10-01
IL131915A0 (en) 2001-03-19
HU228929B1 (en) 2013-06-28
MY124146A (en) 2006-06-30
ZA982203B (en) 1998-09-16
DE69815094D1 (de) 2003-07-03
DK0973763T3 (da) 2003-09-29
JP2001518114A (ja) 2001-10-09
BR9808427B1 (pt) 2010-08-24
SK129899A3 (en) 2000-05-16
NZ338016A (en) 2000-01-28
PL335838A1 (en) 2000-05-22
UA56219C2 (uk) 2003-05-15
AR012102A1 (es) 2000-09-27
DE69815094T2 (de) 2004-02-05
CN1253555A (zh) 2000-05-17
BR9808427A (pt) 2000-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194688B1 (pl) Związki 2-(iminometylo)aminofenylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne, zastosowania i związki pośrednie
ES2310045T3 (es) Derivados de n-(iminometil)aminas, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7553976B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6599903B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA99008724A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6919328B1 (en) Tricyclic compounds with NOS activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140216