PL194088B1 - Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz sposóbjej wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Tabletka zawierajaca L-tyroksyne sodu oraz wypelniacze, znamienna tym, ze zawiera zela- tyne i jest wolna od pozostalosci rozpuszczalników organicznych. 6. Sposób wytwarzania tabletki zawierajacej L-tyroksyne sodu, znamienny tym, ze L-tyroksyne sodu oraz opcjonalnie liotyronine sodu, obecna(e) w postaci zawiesiny w wodnym roztworze zelatyny, natryskuje sie na wypelniacz(e) w procesie granulacji w zlozu fluidalnym, a nastepnie dodaje sie sub- stancje rozsadzajaca i srodek smarujacy, a mieszanine prasuje sie dla otrzymania tabletek. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz wypełniacze, która zawiera także żelatynę i jest wolna od pozostałości rozpuszczalników organicznych, oraz sposób jej wytwarzania.

Tabletka ta charakteryzuje się wysoką trwałością i może być stosowana jako preparat hormonu tarczycy.

Ponadto preparat ten wykazuje lepszy profil uwalniania substancji aktywnej in vitro.

Celem wynalazku było poszukiwanie nowych leków w postaci preparatów farmaceutycznych, które posiadają lepsze właściwości niż znane preparaty, stosowane w tym samym celu.

Department of Food and Human Services and Food and Drug Administration opublikował w Federal Register Vol. 62, No. 15, sierpień 1997; str. 43535 informację, że w wypadku dostępnych na rynku amerykańskim, podawanych doustnie produktów, zawierających L-tyroksynę sodu obserwuje się problemy związane z ich trwałością. W związku z tym produkty te podawane są w nadmiernych (do 20%) dawkach. Istnieje więc konieczność opracowania przez producentów nowych form dozowania. Poza tym wymagania dotyczące uwalniania in vitro zostały dla tabletek L-tyroksyny sodu podwyższone. Zarys monografii Pharmacopeial Forum (Pharm. Preview, 1995, 21, 1459-1461) przewiduje dopuszczenie, obok obowiązującego testu 1 (bufor fosforanowy pH 7,4 80 minut > 55%), testu 2 (woda 45 minut > 70%).

Problem ten rozwiązuje tabletka według wynalazku.

Preparaty zawierające tyroksynę oraz inne dodatkowe składniki jak glicyna, węglowodan i sól nieorganiczna znane są z opisu patentowego WO 97/17951.

Inny preparat tyroksyny stabilizowany tiosiarczanem opisany jest w opisie patentowym DE 195,41,128.

Kombinowany preparat, zawierający L-tyroksynę sodu i jodek potasu znany jest z opisu patentowego US 5,636,209.

Inny preparat, który zawiera kompleks tyroksyny i cyklodekstryny opisany jest w opisie patentowym WO 97/19703.

Jeszcze inne preparaty zawierające L-tyroksynę sodu i sposoby ich wytwarzania ujawniono w opisach US 5,225,204 i GB 1180574.

Tabletka według wynalazku może obok L-tyroksyny sodu zawierać liotyroninę sodu.

Tabletka według wynalazku zawiera korzystnie od 5 do 400 mg, korzystniej od 10 do 300 mg, a w szczególności od 25 do 300 m g L-tyroksyny sodu.

Ponadto tabletka według wynalazku zawiera korzystnie L-tyroksynę sodu w postaci mikroziaren o rozmiarach od 5 do 25 mm.

Tabletka według wynalazku zawiera także korzystnie wypełniacz wybrany z grupy obejmującej laktozę i/lub skrobię kukurydzianą i/lub mikrokrystaliczną celulozę.

Szczególnie korzystne formy aplikacyjne zawierają 25, 50, 75,100, 125, 150, 175 lub 200 mg L-tyroksyny sodu.

Substancja/e aktywna/e jest/są podatne na działanie światła, ciepła i tlenu. Ze względu na ten znany fakt niestabilności tabletka zawiera 5% nadmiar dawki substancji aktywnej.

Tabletka według wynalazku wykazuje zaskakująco wysoką trwałość, kiedy jako środek wiążący stosuje się żelatynę.

W wypadku, kiedy żelatynę zastąpi się innym środkiem wiążącym, takim jak methocel (Merck lndex 12. wyd. 4889), już na samym początku badań stabilności preparatu stwierdza się obniżenie zawartości substancji aktywnej, ponadto rośnie sumaryczna zawartość produktów ubocznych.

Na przykład w wypadku 100 mg wsadu zastąpienie żelatyny przez methocel powoduje obniżenie oznaczanej początkowej wartości substancji aktywnej z oczekiwanych 105% do zaledwie 100,48%.

Badania stabilności wykazują, że w wypadku przechowywania w temperaturze poniżej 30°C, tabletki według wynalazku, zawierające L-tyroksynę sodu, są trwałe przynajmniej przez dwa lata.

Ponadto niespodziewanie uwalnianie substancji aktywnej - L-tyroksyny sodu przebiega korzystnie w wypadku, kiedy występuje ona w formie mikroziarnistej. L-tyroksyna sodu jest zwykle bardzo trudno rozpuszczalna zarówno w wodzie jak i etanolu. Jednakże w przypadku, kiedy do 95% uziarnienia zawiera się w zakresie od 5 do 25 mm uwalnianie substancji aktywnej podczas testu 1 wynosi do > 90% (bufor fosforanowy), w teście 2 do > 80% (woda).

PL 194 088 B1

Jednocześnie niespodziewanie tabletka według wynalazku otrzymywana może być bez zastosowania rozpuszczalników organicznych. Kiedy w sposobie według wynalazku wodę zastępuje się rozpuszczalnikiem organicznym jak np. metanolem, po rocznym przechowywaniu w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60% w testowanych preparatach stopień degradacji L-tyroksyny sodu wynosił 10%.

Jako wypełniacze preparatu farmaceutycznego według wynalazku korzystnie stosowane mogą być laktoza, skrobia kukurydziana i/lub mikrokrystaliczna celuloza zarówno w postaci wyżej wymienionych substancji jak i ich kombinacji. Szczególnie korzystne preparaty farmaceutyczne zawierają skrobię kukurydzianą i laktozę.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki zawierającej L-tyroksynę sodu, charakteryzujący się tym, że L-tyroksynę sodu oraz opcjonalnie liotyroninę sodu, obecną(e) w postaci zawiesiny w wodnym roztworze żelatyny natryskuje się na wypełniacz(e) w procesie granulacji w złożu fluidalnym, a następnie dodaje się substancję rozsadzającą i środek smarujący, a mieszaninę prasuje się dla otrzymania tabletek.

Jako substancję rozsadzającą korzystnie stosuje się tu usieciowaną karmelozę sodową (croscarmellose natrium - usieciowaną karboksymetyloceluloza), a jako środek smarujący stearynian magnezu.

Dodawane mogą być inne wypełniacze i środki pomocnicze, takie jak środki wiążące, antyoksydanty, barwniki, środki antyadhezyjne, substancje słodzące i/lub aromatyzujące.

Jako środki antyadhezyjne lub substancje smarowe korzystnie stosuje się talk, skrobię, stearynian magnezu lub wapnia, kwas borowy, parafinę, masło kakaowe, macrogol (glikol polietylenowy), leucynę lub benzoesan sodu, szczególnie korzystnie stearynian magnezu.

Poniższe przykłady dotyczą składów tabletek według wynalazku oraz ich otrzymywania.

Przykład 1

Podane poniżej ilości wystarczają do przygotowania 2 milionów tabletek:

L-tyroksyna 100 mg
Składnik	Ilość [kg]
L-tyroksyna sodu*	0,210
monohydrat laktozy	131,80
skrobia kukurydziana	50,00
żelatyna	10,00
usieciowaną karmeloza sodowa	7,00
stearynian magnezu	1,00
oczyszczona woda**	56,66

* wliczono 5% nadmiar L-tyroksyny sodu ** po przygotowaniu tabletek wodę usuwa się przez suszenie

Otrzymywanie:

1. Żelatynę rozpuszcza się w wodzie (ok. 90%) w temperaturze 100°. W temperaturze pokojowej przygotowuje się zawiesinę L-tyroksyny sodu w wodzie (ok. 10%), a następnie zawiesinę dodaje się do roztworu żelatyny w temperaturze 50°C. Temperaturę uzyskanej w ten sposób zawiesiny (=płynu granulacyjnego) utrzymuje sięw zakresie 45 do 50°C.

2. Laktozę i skrobię umieszcza się w granulatorze ze złożem fluidalnym. Płyn granulacyjny natryskuje się na proszek. Podczas procesu natryskiwania temperaturę płynu granulacyjnego utrzymuje się w zakresie 45 do 50°C. Podczas granulacji na wlocie utrzymuje się temperaturę 70°C (±5°C), na wylocie między 20a 40°C. Ciśnienie natrysku zawiera się w granicach między 3 a 5 bar. Po natrysku granulat suszy się aż do osiągnięcia na wylocie temperatury ok. 40°C.

Następnie wysuszony granulat znanymi metodami przesiewa się (1 mm) (=mieszanina a).

Usieciowaną karmelozę sodową i stearynian magnezu odpowiednio przesiewa się. Następnie komponenty te miesza się w mieszalniku bębnowym przez 10 minut z mieszaniną a.

PL 194 088 B1

Gotową do prasowania mieszaninę prasuje się następnie w tabletki.

P r zyk ł a d 2

Skład tabletek 100 mg (±3 mg), zawierających 100 mg L-tyroksyny sodu:

L-tyroksyna sodu monohydrat laktozy skrobia kukurydziana żelatyna usieciowana karmeloza sodowa stearynian magnezu

0,100 mg 65,90 mg 25,00 mg

5,00 mg

3,50 mg

0,50 mg razem 100,00 mg

L-tyroksyna sodu dozowana jest z 5% nadmiarem.

P r zyk ł a d 3

Skład tabletek 100 mg (±3 mg), zawierających 100 mg L-tyroksyny sodu:

L-tyroksyna sodu L-liotyronina sodu monohydrat laktozy skrobia kukurydziana żelatyna usieciowana karmeloza sodowa stearynian magnezu

0,100 mg 0,020 mg 65,88 mg 25,00 mg 5,00 mg 3,50 mg 0,50 mg

L-tyroksyna sodu dozowana jest z 5% nadmiarem.

razem 100,00 mg

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz wypełniacze, znamienna tym, że zawiera żelatynę i jest wolna od pozostałości rozpuszczalników organicznych.
2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że oprócz L-tyroksyny sodu zawiera także liotyroninę sodu.
3. 3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera od 5 do 400 mg L-tyroksyny sodu.
4. 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera L-tyroksynę sodu w postaci mikroziaren o rozmiarach w zakresie od 5 do 25 mm.
5. 5. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wypełniacze wybrane są z grupy obejmującej laktozę i/lub skrobię kukurydzianą i/lub mikrokrystaliczną celulozę.
6. 6. Sposób wytwarzania tabletki zawierającej L-tyroksynę sodu, znamienny tym, że L-tyroksynę sodu oraz opcjonalnie liotyroninę sodu, obecną(e) w postaci zawiesiny w wodnym roztworze żelatyny, natryskuje się na wypełniacz(e) w procesie granulacji w złożu fluidalnym, a następnie dodaje się substancję rozsadzającą i środek smarujący, a mieszaninę prasuje się dla otrzymania tabletek.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję rozsadzającą stosuje się usieciowaną karmelozę sodową, a jako środek smarujący stearynian magnezu.