PL182095B1 - Roztwory do iniekcji lub wlewów PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Roztwory do iniekcji lub wlewów, znam ienne tym , ze zawieraja: a) 0,1 do 20% w agow ych enrofloksacyny, w przeliczeniu na calk o w ita m ase roztw oru, w po- staci jej soli z kwasem glukonowym lub glukuronowym, w postaci o lancuchu otwartym lub w postaci laktonów, z kwasem glutam inowym lub winowym lub z mieszaninami tych kwasów; b) kwasy glukonow y lub glukuronow y, w postaci o lancuchu otw artym lub w postaci lakto- nów, kwas glutam inow y lub w inowy lub ich mieszaniny w nadm iarze od 0,1 do 5 m olow ym , w prze- liczeniu na enrofloksacyne; c) ew entualnie 0,1 do 30% wagowych dodatków preparatywnych, w przeliczeniu na calkow ita mase roztworu; d) woda do 100% wagowych. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe roztwory enrofloksacyny do iniekcji lub wlewów. Roztwory kwasów chinolonokarboksylowych do podawania pozajelitowego sąjuż znane z EP-OS (opublikowany opis europejski) 67666. Oparte są one na solach odpowiednich kwasów chinolonokarboksylowych z różnymi kwasami hydroksykarboksylowymi. Roztwory do iniekcji lub wlewów kwasów chinolonokarboksylowych, m.in. cyprofloksacyny, bazujące na solach kwasu mlekowego z nadmiarem kwasu znane są z EP-OS (opublikowany opis europejski) 138018. Wodne roztwory do wlewów zawierające ok. 0,01 do 0,5% cyprofloksacyny, do których dodaje się kwasy w celach stabilizujących, znane są z EP-OS (opublikowany opis europejski) 214784. We wspomnianym dokumencie wymienia się zwłaszcza kwas mlekowy jako korzystny kwas. Roztwory do iniekcji, bazujące na zawiesinach kwasów chinolonokarboksylowych znane są z DE-OS (opublikowany opis niemiecki) 3902079.

Przedmiotem wynalazku są nowe roztwory do iniekcji lub wlewów o następującym składzie:

a) 0,1 do 20% wagowych enrofloksacyny, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu, w postaci jej soli z kwasem glukonowym lub glukuronowym, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, z kwasem glutaminowym lub winowym lub z mieszaninami tych kwasów;

b) kwasy glukonowy lub glukuronowy, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, kwas glutaminowy lub winowy lub ich mieszaniny w nadmiarze od 0,1 do 5 molowym, w przeliczeniu na enrofloksacynę;

182 095

c) ewentualnie 0,1 do 30% wagowych dodatków preparatywnych, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu;

d) woda do 100% wagowych.

W porównaniu z iniekcyjnymi roztworami enrofloksacyny znanymi dotychczas, roztwory według wynalazku wykazująprzewagę silnego, szybko następującego działania. Przejawia się to przez osiągnięcie wysokich poziomów substancji aktywnej we krwi krótko po podaniu leku. Jednakże substancja aktywna eliminowana jest również szybko, co jest również bardzo korzystne, zwłaszcza w traktowaniu zwierząt używanych do produkcj i pożywienia (krótkie czasy karencji).

Roztwory do iniekcji i wlewów według wynalazku zawierają substancję aktywną enrofloksacynę w stężeniach korzystnie od Ido 10%, zwłaszcza 2,5 do 10% (procenty wagowe w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu).

Stosowane kwasy, jak już wspomniano, mogą być w postaci o łańcuchu otwartym lub w formie odpowiednich laktonów. Jeżeli stosuje się kwasy w postaci laktonów, pierścień laktonowy jest przynajmniej częściowo zhydrolizowany przed utworzeniem soli i tworzeniem kompleksu z enrofloksacyną. Wymienione kwasy obecne są w nadmiarze molowym 0,1 do 5, w przeliczeniu na ilość enrofloksacyny w roztworze. Korzystny jest molowy nadmiar kwasu 0,2 do 2, zwłaszcza 0,5 do 1 mola. Część obecnego w nadmiarze kwasu może być również zastąpiona innymi kwasami, np. kwasem solnym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, propionowym, bursztynowym, glutarowym, cytrynowym, askorbinowym, fosforowym lub mlekowym.

Poza wodądo iniekcji, wodne roztwory do iniekcji mogąrównież zawierać etanol, glicerol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i glikol trietylenowy, na przykład w charakterze ciekłych zarobek. Można ustalić zakres pH od 3 do 6,5, w zależności od możliwości, przez zastosowanie różnorodnych substancji, takichjak kwas fosforowy, kwas cytrynowy, Tris, kwas askorbinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, glukonowy i mlekowy oraz ich soli. Według wynalazku, pH wodnych preparatów wynosi 3 do 5,5, korzystnie 3,5 do 5. Osmolowość zawiesin wodnych wynosi 200 do 900 mOsmol/kg, zwłaszcza 260 do 390 mOsmol/kg i może być dostosowana do warunków izotonicznych przez dodanie NaCl, glukozy, fruktozy, glicerolu, sorbitolu, monnitolu, sacharozy lub ksylitolu lub mieszanin tych substancji.

Możliwym jest ponadto stosowanie dodatków preparacyjnych, takich jak zagęszczacze (np. m.in., metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, pirolidon poliwinylowy i żelatyna), absorbenty, środki ochraniające przed wpływem światła, powstrzymujące krystalizację, środki kompleksujące (np. m.in. NaEDTA, fosforany, azotany, octany i cytryniany), przeciwutleniacze (m.in. kwas askorbinowy, związki siarczynowe, L-cysteina, kwas tiodipropionowy, kwas tiomlekowy, monotioglicerol i galusan propylu) oraz środki konserwujące (m.in. estry PHB, fenol i pochodne, chlorobutanol, alkohol benzylowy, etanol, butanol, butano-1,3-diol, sole chloroheksydyny, kwas benzoesowy i sole oraz kwas jarzębinowy). Do roztworów według wynalazku można ewentualnie dodać środki znieczulające działające miejscowo, na przykład chlorowodorek prokainy, chlorowodorek lidokainy i tym podobne.

Roztwory do iniekcji lub wlewów według wynalazku wytwarzać można rozpoczynając od soli enrofloksacyny z odpowiednim kwasem lub z wodzianu tej soli. Możliwe jest także wytworzenie soli bezpośrednio w roztworze przez dodanie takiej ilości kwasu, która niezbędna jest do utworzenia soli. Rozpuszczanie przyspieszyć można przez pracę w temperaturze między 30 a 60°C. Roztwory przygotować można w atmosferze azotu.

Tą drogąmożliwe jest wytworzenie albo roztworów substancji aktywnej gotowych do bezpośredniego użycia, wypełniających odpowiednie pojemniki, np. ampułki, pojemniczki na zastrzyki lub butelki do wlewów, albo prekursorów do wytwarzania takich roztworów, np. koncentratów lub liofilizatów.

Pojemniki, które napełnia się preparatami wykonane mogą być ze szkła lub z plastiku, przy czym, możliwejest stosowanie materiałów takich, które dawać będą szczególną ochronę zawartości, np. ochronę przed światłem lub tlenem.

182 095

Wytwarzanie roztworów w poniższych przykładach prowadzić można w całej serii pojemników z lub bez płaszcza grzejnego. Jeżeli stosuje się pojemniki nie nadające się do ogrzewania, można użyć podgrzanej wody, o ile zajdzie taka potrzeba. Generalnie do pojemnika wprowadza się objętość rozpuszczalnika i rozpuszcza się w nim poszczególne składniki, aczkolwiek możliwe jest również dodawanie rozpuszczalnika do składników stałych.

Jeżeli stosuje się kwasy w postaci ich laktonów, po rozpuszczeniu hydrolizuje się je do wolnych kwasów, generalnie przez podgrzanie lub pozostawienie na czas dłuższy, zanim doda się substancję aktywną. Stosowana przy tym temperatura wynosi 40-70°C, zwłaszcza 50-60°C. Inne składniki rozpuszcza się następnie w preparacie lub do niego dodaje przed lub po schłodzeniu, mieszając. Po rozrobnieniu z pozostałym rozpuszczalnikiem, filtruje się następnie sterylnie preparat przez odpowiednie filtry zatrzymujące bakterie i/lub steryzlizuje termicznie.

Przykład 1

	g/100 m
Enrofloksacyna 100%	10,00
Glukonolakton	8,00
Alkohol benzylowy dwukrotnie destylowany 1,40
Siarczyn sodu	0,10
Woda do iniekcji	86,70
	100 ml = 106,20	pH 3,90
Przykład 2
	g^lOO ml
Enrofloksacyna 100%	5,00
Glukonolakton	3,00
Alkohol benzylowy	1,00
Woda do iniekcji	93,60
	100 ml = 102,60	pH 4,40
Przykład 3
	g/100 ml
Enrofloksacyna 100%	5,00
Kwas glukuronowy	3,25
Alkohol benzylowy	1,00
Woda do iniekcji	93,45
	100 ml = 102,70	pH 3,^^
Przykład 4
	g/100 ml
Enrofloksacyna 100%	5,00
Kwas L-glutaminowy puriss	2,50
Alkohol benzylowy	1,00
Woda do iniekcji	973,80
	100 ml = 102,30	pH5,15
Przykład 5
	g/100 ml
Enrofloksacyna 100%	5,00
Kwas winowy	1,175
Alkohol benzylowy	1,10
Woda do iniekcji	94,55
	100 ml = 101,80	pH 4,40

182 095

Przykład 6	g/100 ml
Enrofloksacyna 100%	10,000
Glukonolakton	4,000
Kwas octowy 100%	1,175
Alkohol benzylowy	1,400
Siarczyn sodu	0,100
Woda do iniekcji Przykład 7	8,025 100 ml = 104,700 g/100 ml
Enrofloksacyna 100%	10,000
Glukonolakton	4,000
Kwas glutaminowy	2,670
Alkohol benzylowy	1,400
Siarczyn sodu	0,100
Woda do iniekcji	87,330 100 ml = 105,500

pH 4,42 pH 4,28

182 095

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Roztwory do iniekcji lub wlewów, znamienne tym, że zawierają:

a) 0,1 do 20% wagowych enrofloksacyny, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu, w postaci jej soli z kwasem glukonowym lub glukuronowym, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, z kwasem glutaminowym lub winowym lub z mieszaninami tych kwasów;

b) kwasy glukonowy lub glukuronowy, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, kwas glutaminowy lub winowy lub ich mieszaniny w nadmiarze od 0,1 do 5 molowym, w przeliczeniu na enrofloksacynę;

c) ewentualnie 0,1 do 30% wagowych dodatków preparatywnych, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu;

d) woda do 100% wagowych.

2. Sposób wytwarzania roztworów do iniekcji i wlewów, zawierających

a) 0,1 do 20% wagowych enrofloksacyny, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu, w postaci jej soli z kwasem glukonowym lub glukuronowym, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, z kwasem glutaminowym lub winowym lub z mieszaninami tych kwasów;

b) kwasy glukonowy lub glukuronowy, w postaci o łańcuchu otwartym lub w postaci laktonów, kwas glutaminowy lub winowy lub ich mieszaniny w nadmiarze od 0,1 do 5 molowym, w przeliczeniu na enrofloksacynę;

c) ewentualnie 0,1 do 3 0% wagowych dodatków preparatywnych, w przeliczeniu na całkowitą masę roztworu;

d) woda do 100% wagowych, znamienny tym, że dodaje się mieszając enrofloksacynę do wodnego roztworu kwasu, dodaje się pozostałe dodatki preparatywne, po czym, jeżeli potrzeba, uzyskuje się wymagane stężenie rozcieńczając wodą.

* * *