[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL184464B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego

Info

Publication number
PL184464B1
PL184464B1 PL96317751A PL31775196A PL184464B1 PL 184464 B1 PL184464 B1 PL 184464B1 PL 96317751 A PL96317751 A PL 96317751A PL 31775196 A PL31775196 A PL 31775196A PL 184464 B1 PL184464 B1 PL 184464B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
nitrogen atom
compound
reaction
Prior art date
Application number
PL96317751A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317751A1 (en
Inventor
Assercq@Jean@Marie
Schneider@Hans@Dieter
Pfiffner@Albert
Pfaff@Werner
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184464(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL317751A1 publication Critical patent/PL317751A1/xx
Publication of PL184464B1 publication Critical patent/PL184464B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 1, w którym X ozna- cza rodnik neutralny wobec reakcji; m oznacza od 0 do 4; R3 oznacza wodór, CH3, CH2 F lub CHF2; Y oznacza grupe O R 4 , N(R5 )2 lub N(CH3 )OCH3; R4 i R4, kazdy niezaleznie od innego, oznaczaja wodór lub alkil C 1-C8; lub (R5 )2 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza niepodsta wiony lub podstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien, znam ienny tym, ze a) zwiazek o wzorze 2, w którym X i m maja znaczenie takie jak zdefiniowano we wzorze 1, a R1 i R2 kazdy niezaleznie od innego oznacza alkil C 1-C6, alkenyl C 1-C6, alkoksyalkil C 1-C6 lub cy- kloalkil C3-C6, lub R 1 i R2 wraz z atomem azotu tworza niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7- czlonowy pierscien, który poza atomem azotu moze zawierac dalszy atom azotu, poddaje sie reakcji, w rozpuszczalniku aprotycznym, ze zwiazkiem lito organicznym LiR7 (wzór 3), w którym R7 oznacza organiczny rodnik anionowy, b) wytworzony kompleks litowy poddaje sie re- akcji ze zwiazkiem Y 1 -CO-CO-Y1 (wzór 4), w którym kazdy z podstawników Y 1 ; które m oga.................... Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego.
Pochodne kwasu fenyloglioksylowego są ważnymi półproduktami do wytwarzania mikrobiocydów z serii estru kwasu metoksyiminofenyloglioksylowego, jakie ujawniono, przykładowo, w opisie EP 254 426, WO 95/18 789 oraz WO 95/21 153.
Z Organic Reactions, 26, strony 1 ff (1979), wiadomo, że tert-benzyloaminy mogą być litowane w pozycji orto związkiem litoorganicznym, a następnie mogą być podstawione w pozycji orto przez elektrofil. Publikacja ta nie ujawnia jednakże stosowania pochodnych kwasu szczawiowego jako elektrofili.
Opis EP-A-178 826, str. 48-75, zawiera ogólną informację, że związki fenylolitowe mogą reagować z estrami kwasu szczawiowego, tworząc estry kwasu fenyloglioksylowego. W przykładach realizacji jednakże nie zostało ujawnione wytwarzanie jakichkolwiek związków fenylolitowych podstawionych w położeniu orto grupą aminową. Ponadto, powyższy opis ujawnia stosowanie, w celu metalizacji związku, mieszaninę butylolitu i tert-butylanu potasu.
Wiadomo również, że tert-benzyloaminy mogą być przekształcone w odpowiednie chlorki benzylu za pomocą estru kwasu chloromrówkowego. Przykładowo, Indian Journal of Chemistry, Vol, 3 IB, str. 626 (1992), ujawnia reakcję o-hydroksybenzylodietyloaminy z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego, prowadzącą do wytworzenia odpowiedniego chlorku benzylu.
184 464
Celem wynalazku było opracowanie sposobu syntezy mikrobiocydów z serii estru kwasu metoksyimino-fenyloglioksylowego o wzorze 9, opisanych, przykładowo, w powyżej wymienionych publikacjach EP 254 426, WO 95/18 789 i WO 95/21 153, z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych, pozwalającego na uzyskanie dobrej wydajności w poszczególnych etapach syntezy i pozwalającego na zadawalaj ącą technicznie realizację poszczególnych etapów.
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji; m oznacza od 0 do 4;
R3 oznacza wodór, CH3, CH2F lub CHF2;
Y oznacza grupę OR4, N(R5)2 lub N(CH3)OCH3;
R4 i R5, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil C-Cs; lub (R5)2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień, według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) związek o wzorze 2, w którym X i m mają znaczenie takie jak zdefiniowano we wzorze 1, a R[i R2 każdy niezależnie od innego oznacza alkil C1-C6, alkenyl C1-C6, alkoksyalkil C1-C6 lub cykloalkil C3-C6, lub R1 i R2 wraz z atomem azotu tworzą niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7-członowy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu, poddaje się reakcji, w rozpuszczalniku aprotycznym, ze związkiem litoorganicznym LiR7 (wzór 3), w którym R7 oznacza organiczny rodnik anionowy,
b) wytworzony kompleks litowy poddaje się reakcji ze związkiem Y1-CO-CO-Y1 (wzór 4), w którym każdy z podstawników Y1, które mogą być takie same łub różne, oznacza grupę OR4, N(R6)2 lub N(CH3)OCH3, grupę imidazolową lub chlorowiec; R4 oznacza alkil C-Cs; R6 oznacza alkil CC-CR; lub (R5)? wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony pierścień; przy czym jeśli Y1 oznacza grupę imidazolową lub chlorowiec, to grupę tę zastępuje się przez grupę Y o znaczeniu podanym dla wzoru 1,
c) wytworzony związek o wzorze 5, w którym X, m, R1, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, w dowolnej kolejności, c1) oksymuje się O-metylohydroksyloaminą lub hydroksyloaminą, a następnie metyluje się albo fluorometyluje się lub difluorometyluje się, ¢2) poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego.
Korzystnie, etap reakcji a) prowadzi się w temperaturze od 0°C do 120°C, a etap reakcji b) prowadzi się w temperaturze od -5Θ0 C do C30°C.
Jako rozpuszczalniki w etapach reakcji a) i b) stosuje się eter lub węglowodór, albo ich mieszaninę, korzystnie, jako węglowodór stosuje się heksan, benzen, toluen, lub ksylen, a jako eter stosuje się tetrahydrofiiran, eter dietylowy, eter tert-butylometylowy, eter diizopropylowy, dimetoksyetan, dietoksyetan lub dietoksymetan.
Korzystnie, jako związek litoorganiczny o wzorze 3 stosuje się butylolit, sec-butylolit, heksylolit, diizopropyloamidek litu (LDA), heksametylodisilazydek litu lub tetrametylopiperydek litu (LTMP), a zwłaszcza butylolit.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 4, w którym Y1 oznacza OR4, zwłaszcza OC2H5, oraz stosuje się związek o wzorze 2, w którym m oznacza 0, zaś R1 i R2 każdy niezależnie od innego oznacza alkil C1-C6, lub R1 i R2 wraz z atomem azotu tworzą piperydynę.
W etapie reakcji a) stosuje się od 0,5 do 1,5 równoważników molowych związku litoorganicznego o. wzorze 3, licząc na związek o wzorze 2, zaś w etapie reakcji b) stosuje się od 0,9 do 4 równoważników molowych pochodnych kwasu szczawiowego o wzorze 4, licząc na związek o wzorze 2, przy czym po etapie reakcji b) koryguje się pH mieszaniny reakcyjnej do wartości 7 lub mniejszej.
Korzystnie, w etapie reakcji c2) stosuje się ester etylowy kwasu chloromrówkowego.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 2, w których m oznacza 0, i wytwarza się kolejno związki o wzorach 5 i 1, w których m oznacza 0.
Sposób wytwarzania związków pośrednich, będących pochodnymi kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 5, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
184 464 m oznacza od 0 do 4;
Ri i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil C1-C6, alkenyl C1-C6, C1-C6 alkoksyalkil lub cykloalkil C3-C6, lub
Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą piepodstawiopy lub podstawiony 6- lub 7-człoPdwy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu;
Y oznacza grupę OR4, N(R5)2 lub N(CH3)OCH3;
R4 i R4, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg; lub (R5)2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piepodstawiopy lub podstawiony 5- lub ó-członowy pierścień, według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) związek o wzorze 2, w którym X, m, Ri i R2 mają znaczenie zdefiniowane we wzorze 5, poddaje się reakcji, w rozpuszczalniku aprotycznym, ze związkiem litdorgapiczpym LiR7 (wzór 3), w którym R7 oznacza organiczny rodnik anionowy,
b) wytworzony kompleks litowy poddaje się reakcji ze związkiem Y1-CO-CO-Y1 (wzór 4), w którym każdy z podstawników Y1, które mogą być takie same lub różne, oznacza grupę OR4, N(R6)2 lub N(CH3)OCH3, grupę imidazdldwą lub chlorowiec; R4 oznacza alkil Ci-Cg; Ró oznacza alkil Ci-Cg; lub (Rob wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piepodstawidny lub podstawiony 5- lub ó-członowy pierścień, przy czym jeśli Yi oznacza grupę imidazdlową lub chlorowiec, to grupę tę zastępuje się przez Y o znaczeniu podanym dla wzoru 5.
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wyżej zdefiniowanym wzorze i, według wynalazku charakteryzuje się również tym, że związek o wzorze 5, w którym X, m i Y mają znaczenie zdefiniowane we wzorze i, a Ri i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil Ci-Có, alkenyl Ci-Có, alkoksyalkil Ci-Có lub cykloalkil C3-C6, lub Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą piepddstawiopy lub podstawiony 6- lub 7-człopdwy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu, w dowolnej kolejności ci) oksymuje się O-metylohydroksyloaminą lub hydroksyloaminą, a następnie metyluje się albo fluorometyluje się lub difluorometyluje się, ¢2) poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego.
Nowe pochodne kwasu fepyldglidksylowego, stanowiące przedmiot wynalazku, są związkami o powyżej zdefiniowanym wzorze 5.
Korzystnie, we wzorze 5, indeks oznacza 0, Y oznacza grupę OR4, R4, oznacza alkil Ci-Cg, Ri i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil Ci-Có, alkenyl lub Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą piperydynę, a zwłaszcza R4 oznacza etyl, zaś Ri i R2 oznaczają metyle.
Wynalazek dotyczy też nowych pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze i, w którym
X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
m oznacza od 0 do 4;
R3 oznacza wodór, CH3, CH2F lub CHF2;
Y oznacza grupę OR4, N(R4)2 lub N(CH3)OCH3;
R4 oznacza alkil C-C4;
podstawniki R5, każdy niezależnie jeden od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg; albo (R5F wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub ó-członowy pierścień..
Korzystnie, we wzorze i indeks m oznacza 0, R3 oznacza CH3; Y oznacza grupę OR4; zaś R4 oznacza alkil C2-C4, a zwłaszcza R4 oznacza etyl.
Przedmiotem wynalazku są również nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego stanowiące oksym O-metylowy estru etylowego kwasu 2-[α -{[(α-metylo-3-trifluoro-metyldbenzylo)imino]oksy}-o-tdlilo]-glidksylowegd (wzór 9b) lub oksym O-metylowy estru etylowego kwasu 2-[α -{[(α-cyklopropylo-S-tri ffuorometyIoben;rylo)imir^o]<s^<sy}-o-tolilo|-g!is2ksylo'oego (wzór 9c).
Jeśli nie zaznaczono inaczej, wyżej wspomniane symbole mają następujące znaczenia:
184 464
Rodnik X, z zastrzeżeniem, że jest on neutralny wobec warunków reakcji, w miarę potrzeby może być wybrany z grupy składającej się na przykład z grupy alkilowej, alkenylowej, fenylowej, benzylowej, nitrowej lub alkoksylowej; m korzystnie oznacza 0.
Zależnie od liczby atomów węgla, grupy alkilowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i są przykładowo, metylem, etylem, n-propylem, izopropylem, n-butylem, sec-butylem, izobutylem, tert-butylem, sec-amylem, tert-amylem, 1-heksylem lub 3-heksylem.
Rodnikiem alkenylowym jest alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przykładowo, allil, metallil, 1-metylowinyl lub but-2-en-1-yl. Korzystne są rodniki alkenylowe o długości łańcucha 3 lub 4 atomów węgla.
Chlorowcem lub halo jest fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, chlor lub brom.
Chlorowcoalkil może zawierać identyczne lub różne atomy chlorowca, na przykład, fluorometyl, difluorometyl, difluorochlorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2,2-trichloroetyl i 3,3,3-trifluoropropyl.
Alkoksylem jest, przykładowo, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl i tert-butoksyl, korzystnie metoksyl i etoksyl.
Cykloalkilem jest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Stwierdzono, że benzyloaminy o wzorze 2 mogą być poddane reakcji ze związkiem litoorganicznym, a następnie z pochodną kwasu szczawiowego o wzorze 4 z wytworzeniem estrów kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 5.
Stwierdzono również, że benzyloaminy, które w położeniu orto zawierają grupę 1,2-diokso lub 1-ketoimino-2-okso, reagują z dobrą wydajnością z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego, przy czym grupy 1,2-diokso lub 1-ketoimino-2-okso pozostają zachowane, co jest zaskakujące, biorąc pod uwagę reaktywność tych grup funkcjonalnych.
Sposób według wynalazku ilustruje schemat 1.
Poszczególne etapy reakcji korzystnie przeprowadza się następująco:
Etap reakcji a)
Temperatura reakcji od 0 do 120°C, korzystnie od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związkiem litoorganicznym o wzorze 3 jest butylolit, sec-butylolit, heksylolit, diizopropyloamidek litu (LDA), heksametylodisilazydek litu lub tetrametylopiperydek litu (LTMP); szczególnie korzystny jest butylolit.
Korzystnie stosuje się od 0,5 do 1,5 równoważników molowych związku litoorganicznego, licząc na związek o wzorze 2.
Korzystnie jako materiał wyjściowy stosuje się związki o wzorze 2, w którym m oznacza 0, a Rii R2 oznaczają alkil C1-C6, lub Ri i R? wraz z atomem azotu tworzą pipeiy^dynę.
Etap reakcji b)
Temperatura reakcji od -50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od -20°C do 30°C.
Stosuje się od 0,9 do 4 równoważników molowych pochodnej kwasu szczawiowego o wzorze 4, licząc na związek o wzorze 2. Pochodna kwasu szczawiowego, zwłaszcza ester, może być użyty również jako rozpuszczalnik.
Do odpowiednich rozpuszczalników w etapach reakcji a) i b) należą eter lub węglowodór, albo ich mieszanina, szczególnie heksan, benzen, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter tert-butylo-metylowy, eter diizopropylowy, dimetoksyetan, dietoksyetan i dietoksymetan. Obydwa etapy reakcji korzystnie prowadzi się w tej samej mieszaninie rozpuszczalników.
Jeśli w pochodnej kwasu szczawiowego o wzorze 4, Yi oznacza chlorowiec lub imidazol, halogenek kwasu glioksylowego lub pochodną imidazolową odpowiadające wzorowi 5, w warunkach zasadowych poddaje się reakcji z HOR4 lub HN(Rs)2, w celu wytworzenia odpowiedniego estru lub amidu.
Ester kwasu glioksylowego może być również przekształcony w pożądany amid kwasu glioksylowego drogą aminolizy HN(Rs)2 lub może być transestryfikowany alkoholem, w którym to przypadku ester etylowy korzystnie przekształca się w ester metylowy lub n-pentylowy.
184 464
Użyta pochodna kwasu szczawiowego korzystnie jest estrem, zwłaszcza estrem etylowym.
Po etapie reakcji b) mieszaninę reakcyjną zakwasza się do wartości pH 7 lub mniejszej, na przykład wodnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo kwasem bezwodnym, na przykład kwasem karboksylowym, takim jak kwas propionowy lub kwas octowy, albo solą amonową, następnie fazę organiczną przemywa się starannie wodą, a produkt o wzorze 5 oczyszcza się drogą destylacji lub krystalizacji. Produkt może być również oczyszczony przez ekstrakcję kwaśną produktów ubocznych. Możliwe jest także po etapie b), bez oczyszczania półproduktu 5, bezpośrednie prowadzenie etapów reakcji ci lub c2.
Etap reakcji ci)
Związek o wzorze 5 bądź poddaje się reakcji z O-metylohydroksyloaminz lub oksymuje się hydroksyloaminą albo jej solą, na przykład chlorowodorkiem lub siarczanem, a następnie metyluje się, na przykład jodkiem metylu, chlorkiem metylu lub siarczanem dimetylowym, albo fluorometyluje się BrCH2F lub diflunrnmntyluje się ClCF2 w warunkach zasadowych.
Etap reakcji c2)
Korzystne jest użycie estru etylowego kwasu yhlnromrówkownen w celu zastąpienia grupy aminowej chlorem.
Reakcja może być prowadzona w bezwodnym, aprotycznym rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, i możliwe jest użycie estru kwasu yhloromrówkowego jako rozpuszczalnika. Do korzystnych rozpuszczalników należą węglowodory, chlorowcowane węglowodory, estry, etery, ketony, nitryle lub ester kwasu yhloromrówkowngo, szczególnie benzen, toluen, ksylen, yhlorobencea, nitrobenzen, eter naftowy, heksan, cykloheksan, dichlorometan, trichlorometga, dichloroetan, trichlnrontaa lub ester etylowy kwasu chloromrówkowego, a zwłaszcza octan etylu, eter tert-butylo-metylowy, keton mntylown-izobutylnwy i ayetoaitryl. Temperatura reakcji korzystnie wynosi od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, zwłaszcza od 20 do i20°C. ,
W pewnych przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji w obecności zasady, którą stosuje się korzystnie, na przykład w ilości od i do 50% molowych, liyzzy na związek o wzorze 5. Do korzystnych zasad należą wodorowęglany lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.
Ester kwasu chloromrówknwngn może być stosowany w każdym dowolnym nadmiarze, a ninprznreagnwana część może być odzyskana. Korzystne jest stosowanie ilości od i00 do 200% molowych, licząc na związek o wzorze 5.
Część alkoholowa estru kwasu chlnromrówkowngo może być dobrana w miarę potrzeby, pod warunkiem, że nie wchodzi ona w jakiekolwiek niepożądane reakcje, korzystnie zawiera ona nie więcej niż 8 atomów węgla, z preferencją dla estrów ewentualnie chlnrowcnwgnych C1-C4 alkilowych, estrów ewentualnie chlorowcowanych C1-C4 alkenylowych albo niepodstawionych lub podstawionych estrów benzylowych lub fenylowych, przy czym szczególnie korzystny jest ester etylowy kwasu chloromrówkowego.
Ri i R2 korzystnie oznaczają alkil Ci-Ce, lub
Ri i R2 wraz z atomem azotu, tworzą piperydynę, piperazynę, hnksahydroacepiaę lub tntrahydroiznchinnlinę, zwłaszcza piperydynę.
Jeśli stosuje się aminę zawierającą dwie grupy aminowe, na przykład piperazynę, do reakcji mogą być użyte obie grupy aminowe, to znaczy, że w tym przypadku potrzebna jest tylko połowa równoważnika molowego aminy.
Odpowiednimi zasadami są, przykładowo, wodorotlenki, wodorki, amidy, alkano^y lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, dialkilnamidy lub alkilosililoamidy, αlkiloαmiay, alkilenodiaminy, N-ainpndstawione lub N-alkilowane, nasycone lub nienasycone cykloalkiloaminy, zasadowe heterocykle, wodorotlenki amoniowe jak również karbocykliczan aminy. Jako przykłady można by wymienić wodorotlenek, wodorek, amidek, metanolan i węglan sodu, tert-butaanlaa i węglan potasu, diizopropyloamidek litu, bis^rimetylosilil^amidek potasu, wodorek wapnia, Metyloamina, trietylenodiamina, cyklohnksylnamina, N-cykloheksylo-^N-dimetylo-amina, N,N-dietyloaniliaa, pirydyna, 4-(N,N184 464
-dimetyloamino)pirydyna, N-metylomorfolina, wodorotlenek benzylo-trimetylo-amoniowy, jak również 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (DBU).
Etap reakcji d)
Związek o wzorze 1, w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku, w sposób znany poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOR, w którym R oznacza rodnik organiczny. Powstały związek o wzorze 9, w miarę potrzeby, jeśli Y oznacza grupę OR4, może być ogólnie znanymi sposobami, transestryfikowany lub amidowany.
W etapie d) reakcji szczególnie korzystne jest poddanie związku o wzorze 1, w którym m oznacza 0, R3 oznacza metyl, a Y oznacza grupę metoksy lub etoksy, reakcji ze związkiem o wzorze A1 lub A2. Drogą transestryfikacji ester C2-C6 alkilowy, zwłaszcza ester etylowy, przekształca się, korzystnie metanolem, w odpowiedni ester metylowy.
Reakcja może być również prowadzona drogą fazowego transferu katalitycznego w rozpuszczalniku organicznym, przykładowo, w chlorku metylenu lub w toluenie, w obecności wodnego roztworu zasadowego, przykładowo, roztworu wodorotlenku sodu, i katalizatora transferu fazowego, przykładowo, wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego. Typowe warunki reakcji są podane w przykładach realizacji wynalazku.
W przykładach stosowano następujące skróty: RT = temperatura pokojowa; THF = tetrahydrofuran; h = godziny; min = minuty.
Przykład 1: Ester metylowy kwasu o-(N,N-dimetyloaminometylo)-fenyloglioksylowego 5a (schemat 2)
Przykład 1.1
Roztwór n-butylolitu w heksanie (15%; 107,6 g; 0,25 mola) wRT dozowano wciągu 20 minut, do roztworu N-benzylodimetyloaminy o wzorze 2a (24,1 g; 0,175 mola) w eterze dietylowym (60 ml) i utrzymywano mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w temperaturze około 50°C, wciągu 3 godzin; następnie mieszaninę w temperaturze -50°C dozowano do szczawianu dimetylowego (50,1 g; 0,42 mola) w THF (160 ml) i ogrzano do RT; dodano chloromrówczan metylu (20,3 g; 0,21 mola), mieszaninę mieszano wRT w ciągu 1,5 h i zatężono przez odparowanie pod próżnią; do pozostałości dodano po 100 ml chlorku metylenu i wody, oddzielono fazę organiczną i zatężono przez odparowani. Pozostałość stanowiło 38,1 g produktu (zawartość 80%; wydajność 79%).
Przykład 1.2
Roztwór n-butylolitu w toluenie (20%: 82,3 g; 0,26 mola) dozowano wciągu od 10 do 15 min, do roztworu N-benzylodimetyloaminy (24,1 g; 0,175 mola) w eterze tert-butylo-metylowym (60 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze od 55 do 60°C w ciągu 3 godzin, ochłodzono do RT i w temperaturze -50°C dodano do roztworu szczawianu dimetylowego (50,1 g; 0,42 mola) w toluenie (138,7 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano w temperaturze w przybliżeniu 25°C wciągu 13 h; dodano chloromrówczan metylu (20,3 g; 0,21 mola), mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej wciągu 1 h i zatężono przez odparowanie pod próżnią. Do pozostałości dodano chlorku metylenu (100 ml) i wody (100 ml) i oddzielono fazę organiczną. Pozostałość stanowi 26,6 g produktu (zawartość 87%; wydajność 69%).
Przykład 1.3
Roztwór n-butylolitu w heksanie (15%; 89,7 g; 0,21 mola) w ciągu od 10 do 15 min dodano do roztworu N-benzylo-dimetyloaminy (24,1 g; 0,17 mola) w eterze dietylowym (60 ml) i utrzymywano mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwro^i^^ w przybliżeniu 55°C, w ciągu 3h. Mieszaninę ochłodzono do RT i do roztworu dodano, wstępnie ochłodzonego do -20°C chlorku metylooksalilu (66,3 g, 0,52 mola) w eterze dietylowym (160 ml). Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze od -10°C do 0°C, mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do -20°C i rozcieńczono eterem dietylowym (100 ml). Utrzymując temperaturę od -20°C do -10°C dodano roztwór metanolanu sodu w metanolu (30%; 56,8 g; 0,31 mola). Mieszaninę ogrzano do RT, dodano chlorek metylenu (200 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Odsączono sole, a koncentrat wprowadzono do toluenu (200 ml), a sole, jakie pozostały odsączono i przemyto toluenem (50 ml). Przesącz dał 23,1 g produktu (zawartość 72%; wydajność 43,1%).
184 464
Przykład i.4
Roztwór n-butylolitu w heksanie (i5%; 52 g; 0,i2 mola) wciągu od i0 do i5 minut wprowadzono do roztworu N-benzylo-dimetyloaminy (i3,8 g; 0,i0 mola) w eterze dietylowym (ó0 ml). Powstałą mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w temperaturze od 40 do 45°C, w przybliżeniu w ciągu 3h, po czym ochłodzono do RT. Następnie mieszaninę w temperaturze od -20°C do -i0°C wprowadzono do uprzednio przygotowanej mieszaniny 3i g trietyloaminy (0,30 mola) i 37,9 g chlorku metylooksalilu (0,30 mola) w ió0 ml eteru dietylowego. Powstałą mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano 32 g metanolu podczas czego temperatura wzrosła do RT. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej wciągu nocy, po czym przesączono przemyto dwukrotnie I00 ml eteru dietylowego i zatężono przez odparowanie pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml wody, oddzielono fazę organiczną i zatężono przez odparowanie: produkt stanowił ió,4 g (zawartość ó9%, wydajność 5i%).
Przykład 2: Ester etylowy kwasu d-(N,N-dimetyloaminometylo)-fepyldglioksylowego 5b (schemat 3)
Przykład 2.i
Roztwór n-butylolitu w heksanie (i5%; i83,8 g; 0,43 mola) wciągu i5 minut wprowadzono do roztworu 48,3 g N-benzylo-dimetyloaminy (0,35 mola) w I20 ml eteru tert-butylo-metylowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury od 50 do 55°C w ciągu 4h, a następnie w ciągu 30 minut zaddzdwapd do zimnej (-20°C) zawiesiny I24 g szczawianu dietylowego (0,84 mola) w 320 ml eteru tert-butylo-metylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT, po czym dodano kwas octowy (i00%; 25,2 g; 0,42 mola), a następnie mieszaninę I00 g pokruszonego lodu i 200 g wody. Rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto i00 ml wody i zatęż.ono pod próżnią: 78 g (zawartość 86,4%; wydajność 82%).
Przykład 2.2
Postępowano tak samo jak w poprzednim przykładzie, ale zamiast butylolitu w heksanie użyto butylolit w toluenie (20%). Wydajność 72 g (zawartość 84,8%; wydajność 74%).
Przykład 2.3
Roztwór n-butylolitu w heksanie (i5%; 54,2 g; 0,i3 mola) wciągu od i0 do i5 minut wprowadzono do roztworu i3,8 g N-benzylodimetyloaminy (0,i0 mola) w ó0 ml eteru dietylowego i utrzymywano mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, od 35 do 45°C, w ciągu 3h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do RT i zadozdwand w ciągu 5 minut do uprzednio ochłodzonego (-20°C) roztworu 42,2 g chlorku etylooksalilu (0,30 mola) w ió0 ml eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjna, mieszano w temperaturze 30°C w ciągu 30 minut, po czym ochłodzono do -20°C. W temperaturze od -20°C do 0°C dodano kolejno 4ó g etanolu (i,0 mol) i 3ó,4 g trietyloaminy (0,35 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do RT i mieszano w ciągu i godziny, odsączono sole i przemyto 3x50 ml eteru dietylowego. Połączone przcsćj.cze zagęszczono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i 50 ml wody, oddzielono fazę organiczną i zatężono przez odparowanie pod próżnią: i9,3 g (zawartość 77%; wydajność ó3%).
Przykład 3: ester n-pentylowy kwasu o-(N,N-dimetyldamindmetyld)-fenyloglidksylowego 5c (schemat 4)
Przykład 3.i
Postępowanie było takie samo jak w przykładzie i.i, ale użyto szczawian di-n-pentylowy zamiast szczawianu dietylowego. Wydajność ó2%.
Przykład 3.2
Roztwór n-butylolitu w heksanie (i5%; 92,7 g; 0,22 mola) w ciągu od i0 do i5 minut wprowadzono do roztworu 24,i g N-benzylodimetyloaminy (0,i75 mola) w ó0 ml eteru dietylowego i utrzymywano mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w temperaturze od 50 do 55°C w ciągu w przybliżeniu 3h. Mieszaninę ochłodzono do RT w ciągu 5 minut wprowadzono do uprzednio ochłodzonego (-20°C) roztworu 93,8 g chlorku n-petylooksalilu w ió0 ml eteru dietylowego i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut, podczas których pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do 30°C. W temperaturze od -20°C do 0°C dodano mieszaninę i0 g metanolu (0,3i mola) i 32,5 g trietyloaminy (0,3i mola) miesza184 464 ninę reakcyjną mieszano następnie w RT w ciągu nocy, zatężono przez odparowanie pod próżnią a pozostałość zadano 200 ml chlorku metylenu i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie: 98,5 g (zawartość 32%; wydajność 65%).
Przykład 4: ester metylowy kwasu o-chlorometylo-fenyloglioksylowego 7a (schemat 5)
15,9 g chloromrówczanu metylu (165 mmoli) w temperaturze od 20 do 25°C wprowadzono do roztworu 18,3 g estru metylowego kwasu o-(N,N-dimetyloaminometylo)-fenyloglioksylowego 5a (zawartość 88,6%; 73,3 mola) w 100 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w RT w ciągu nocy, ogrzano do 60°C w ciągu lh, ochłodzono i zatężono przez odparowanie pod próżnią Otrzymano 15,3 g produktu (zawartość 83%; wydajność 82%).
Przykład 5: ester etylowy kwasu o-chlorometyło-fenyłoglioksylowego 7b (schemat 6)
11,5 g chloromrówczanu metylu w temperaturze od 20 do 25°C wprowadzono do roztworu 10,3 g estru etylowego kwasu (N,N-dimetyloaminometylo)-fenyloglioksylowego, 5b (zawartość 91,3%; 40 mmoli) w40 ml toluenu. Mieszanie wRT prowadzono wciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie pod próżnią uzyskując 10,1 g (zawartość 85%; wydajność 94%) produktu.
Przykład 6: O-metylooksym estru metylowego kwasu o-(N,N-dimetyloaminometylo)-fenyloglioksylowego 6a (schemat 7)
14,4 g ketoestru 5a (zawartość 72%; 46,9 mmoli) wprowadzono do mieszaniny chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy (49,3 g), 100 g toluenu, 20 ml metanolu i 0,4 g kwasu p-toluenosulfonowego Mieszaninę reakcyjną w ciągu lOh ogrzewano w temperaturze od 50 do 55°C, po czym zatężono przez odparowanie pod próżnią. Powstałe sole odsączono, rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i 8 g węglanu sodu, sole odsączono, a roztwór zatężono przez odparowanie pod próżnią. Otrzymano 11,9 g (zawartość 82%; wydajność 83%) produktu.
Przykład 7: O-metylooksym estru n-pentylowego kwasu o-chlorometylofenyloglioksylowego lc (schemat 8)
Roztwór 10,1 g ketoestru 7b (w przybliżeniu 80%; 36 mmoli) i monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (0,18 g; 1 mmol) w 39 g n-pentanolu ogrzewano w temperaturze od 90 do 95°C w ciągu 4h. Oddestylowano w przybliżeniu 6 g rozpuszczalnika i zastąpiono go pentanolem i zakończono reakcję. Po ochłodzeniu do RT dodano 3,7 g chlorowodorku metoksyloaminy (44,5 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 20h, ochłodzono do RT i dodano mieszaninę 60 g lodu i 40 g wody. Powstałą mieszaninę zneutralizowano wodnym NaHCCf i oddzielono fazę organiczną przemyto 30 ml wody i zatężono przez odparowanie pod próżnią. Otrzymano 10,3 g surowego produktu w postaci mieszaniny estru pentylowego, lc (w przybliżeniu 50%) i estru etylowego la (w przybliżeniu 30%).
Przykład 8: Ester etylowy kwasu o-piperydynometylo-fenyloglioksylowego 5e (schemat 9)
Roztwór n-butylolitu w toluenie (20%; 65,6 g; 0,20 moli) w ciągu od 10 do 15 minut wprowadzono do roztworu 31 g N-benzylopiperydyny (0,175 moli) w 60 ml eteru tert-butylo-metylowego. Mieszaninę reakcyjna ogrzewano w temperaturze od 55 do 60°C wciągu 18h, po czym w temperaturze pokojowej zadozowano do zimnego (-20°C) roztworu 50,1 g szczawianu dietylowego (0,42 moli) w 160 ml toluenu. Mieszaninę ogrzano do RT i w temperaturze od 20 do 25°C mieszano w ciągu 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (100%; 12,6 g; 0,21 mola) i mieszaninę 50 g kruszonego lodu i 100 g wody. Rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto 50 ml wody i zatężono przez odparowanie pod próżnią: 43,2 g (zawartość'89%; wydajność 80%).
Przykład 9: Ester n-pentylowy kwasu o-piperydynometylo-fenyloglioksylowego 5f (schemat 10)
Z roztworu 5e (51,8 g; 92%; 0,2 mola) i metoksylanu sodu (95%, 0,57 g; 10 mmoli) w 180 g n-pentanolu, odestylowano etanol w sposób ciągły wstanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną (od 70 do 75°C) pod próżnią (200 mbarów) (stosunek refluksu 1:20). Po około 2 godzinach mieszaninę ochłodzono do RT i wylano do mieszaniny 50 g lodu, 50 g wody i 0,6 g
184 464 kwasu octowego. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto 50 ml wody i zatężono przez odparowanie pod próżnią: 59,4 g (zawartość 86,5%; wydajność 98%).
Przykład 10: Ester metylowy kwasu 2-(a-chlorometylofenylo)-2-metoksyimino-octowego la (schemat 11)
W 100 ml kolbie sulfonacyjnej 15,7 g estru kwasu metoksyiminokarboksylowego, 6a (dest; 91,3%; 49,4 mmoli) rozpuszczono w 20 ml toluenu i dodano 0,3 g (2,15 mmoli) sproszkowanego węglanu potasu. Następnie w temperaturze pokojowej szybko wkroplono 7,1 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego, przy czym temperatura wzrosła od pokojowej do 41°C w ciągu 10 minut. Po ustaniu reakcji egzotermicznej, mieszaninę ogrzano do temperatury 95°C i określono konwersję przy pomocy chromatografii gazowej: 86%. Następnie dodano dalsze 1,41 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego (14,8 mmoli) i po 1/4 godziny określono konwersję ponownie: 98%. Po całkowitym czasie reakcji 1 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do solanki i doprowadzono do stanu słabo kwaśnego 1N kwasem chlorowodorowym. Następnie przeprowadzono ekstrakcję wyczerpującą octanem etylu i przerobiono w zwykły sposób. Surowa wydajność: 22,4 g pomarańczowego oleju.
W celu precyzyjnego określenia wydajności izomerów [E/Z], przeprowadzono chromatografię na żelu krzemowym stosując octan etylu/heksan 1:6, karbaminian (7,18 g), który był przy tym unoszony, oddestylowano w warunkach wysokiej próżni przy łagodnym ogrzewaniu.
Wydajność: 11,81 g, lepkiego, żółtego oleju, czyli 99% wydajności teoretycznej; czystość 96,5%; całkowita wydajność: 95,4% wydajności teoretycznej; stosunek [E/Z] (chromatografia gazowa) = 80:20.
W tym przykładzie użyto: 4% molowych węglanu potasu i 180% molowych estru etylowego kwasu chloromrówkowego, licząc na materiał wyjściowy.
Izomeryzacja:
Po całonocnym staniu z oleju wykrystalizowała, dająca się odsączyć postać [E], którą przemyło metylocykloheksanem/eterem tert-butylo-metylowym i wysuszono pod wysoką próżnią do stałego ciężaru.
Pierwszy krystalizat: 6,37 g białych kryształów.
5,44 g mieszaniny [E/Z] z ługu macierzystego rozpuszczono na gorąco w 20 ml metylocykloheksanu, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i w ciągu 5h wprowadzano słaby strumień gazowego chlorowodoru. Początkowo ciemnofioletowy roztwór zmienił się na ciemnozielony i wytrącił się izomer [E], który można było odsączyć.
Drugi krystalizat: 3,26 g ciemnozielonych kryształów.
Całkowita wydajność izomeru [E]: 9,63 g, czyli 81% wydajności teoretycznej.
Przykład 11: Ester etylowy kwasu 2-(α-chlorometylofenylo)-2-metoksyimino-octowego 1b (schemat 12) g estru chlorometyloketoetylowego (0,071 mola) umieszczono w kolbie sulfonacyjnej wraz z 6,6 g chlorowodorku O-metylo-hydroksyloaminy (0,08 mola) i 30 g bezwodnego etanolu i ogrzano mieszaninę do temperatury od 50 do 55°C. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze od 50 do 55°C, w ciągu 30 minut, w tej samej temperaturze wprowadzono 10 g gazowego chlorowodoru (0,27 mola). Po mieszaniu w ciągu 17h w temperaturze od 50 do 55°C do zakończenia reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury od 0 do 5°C i roztworem wodorotlenku sodu pH skorygowano do wartości od 7 do 9. Powstały produkt odsączono i przemyto trzykrotnie po 10 ml zimnej wody. Następnie wilgotny, surowy produkt wysuszono w suszarce pod próżnią w temperaturze 30°C. Produkt, ester etylowy kwasu (2-chlorometylo-fenylo)-metoksyimino-octowego, otrzymano z wydajnością 87% wydajności teoretycznej o zawartości 90,5% (składającej się z 82,8% izomeru E i 7,7% izomeru Z). Zawartość izomeru E może być zwiększona do więcej niż 95% przez rekrystalizację. Temperatura topnienia (99%) izomeru E wynosiła 73°C. Izomer Z w temperaturze pokojowej był cieczą
Przykład 12: (schemat 13)
6,1 g 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu wkroplono w ciągu 10 minut do roztworu 7,0 g oksymu 3-trifluorometyloacetofenonu (A) (0,034 mola) w 8 ml dimetyloacetamidu. W temperaturze od 55 do 70°C, pod ciśnieniem od 250 do 50 mbarów oddestylowano 3,5 ml rozpuszczalnika. Po dodaniu 0,07 g jodku potasu, w temperaturze od 55 do 65°C
184 464 w ciągu 20 minut zadozowano 9,25 g 90% estru etylowego kwasu 2-(a-chlorometylo-fenylo)-2-metoksyimino-octowego, rozpuszczonego w 12 ml dimetyloacetamidu. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin do zakończenia reakcji, mieszaninę reakcyjną w ciągu 30 minut, w temperaturze od 20 do 25°C zadozowano do mieszaniny 30 ml wody i 18 ml toluenu, korygując pH 32% kwasem chlorowodorowym do wartości od 4 do 5. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 10 ml toluenu. Połączone fazy organiczne ekstrahowano 10 ml wody. W temperaturze 60°C, pod próżnią, oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 14,8 g surowego oleju związku 9b, o zawartości 78%. Po oczyszczeniu otrzymano stałą substancję o temperaturze topnienia 47°C, o zawartości 95%.
Reakcję tę w tych samych warunkach można przeprowadzić, na przykład w DMF lub N-metylopirolidonie, albo w acetonitrylu, stosując jako zasadę węglan potasu.
Przykład 13: Transestryfikacja (schemat 14)
Roztwór 14,8 g estru etylowego, związku 9b (zawartość 78%; 0,027 mola) w 53 ml metanolu i 1,5 g 30% metanolami sodu w metanolu w temperaturze od 40 do 45°C mieszano w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną w temperaturze od 20 do 25°C zadozowano do mieszaniny 53 ml toluenu, 10 ml wody i 1 g 32% kwasu chlorowodorowego, utrzymując wartość pH 32% kwasem chlorowodorowym w zakresie od 3 do 3,5. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 10 ml toluenu. Połączone fazy organiczne dwukrotnie ekstrahowano po 16 ml wody. Po odparowaniu pod próżnią, w temperaturze od 60 do 65°C, organicznego rozpuszczalnika, otrzymano 13,4 g surowego produktu, który w temperaturze od 55 do 60°C rozpuszczono w 27 ml metylocykloheksanu. Podczas chłodzenia do temperatury od 0 do 5°C wytrącony produkt odsączono i w temperaturze od 0 do 5°C przemyto metylocykloheksanem Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymano 9 g produktu 9a o temperaturze topnienia 69-71°C.
184 464
184 464
Wzór 1 Wzór 2
Wzór 7
Wzór 7 b
184 464
Wzór 9c
Wzór A1
Wzór A2
184 464
b)
Wzór 2
Y1-CO-CO-Y1 (IV)
Wzór 4 o (X)m—μ
CO-Y
Wzór 1 Cl
Schemat 1
184 464
Wzór 2a Wzór 5 a
Schemat 2
Wzór 2a Wzór 5b
Schemat 3
Wzór 2a Wzór 5c
Schemat 4
184 464
Wzór 5a
Schemat 5
cooc2h
Wzór 7b
Schemat 6
Wzór 5a
Wzór 6a
Schemat 7
184 464
Wzór 7b Wzór 1c
Schemat 8
Wzór 5e
Wzór 2d
Schemat 9
Wzór 5e Wzór 5f
Schemat 10
184 464
Wzór 6a toluen
K2CC>3
CICOOEt
Schemat 11
Schemat 12
Wzór lb
Wzór A
Schemat 13
184 464
Wzór 9b Wzór 9a
Schemat 14
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
    m oznacza od 0 do 4;
    R3 oznacza wodór, CH3, CH2F lub CHF2;
    Y oznacza grupę OR4, N(Rs)2 lub N(CH3)OCH3;
    R4 i R4, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg; lub (R))2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień, znamienny tym, że
    a) związek o wzorze 2, w którym X i m mają znaczenie takie jak zdefiniowano we wzorze 1, a Ri i R2 każdy niezależnie od innego oznacza alkil C1-C6, alkenyl C1-C6, alkoksyalkil C1-C6 lub cykloalkil C3-C6, lub Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7-członowy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu, poddaje się reakcji, w rozpuszczalniku aprotycznym, ze związkiem litoorganicznym LiR7 (wzór 3), w którym R7 oznacza organiczny rodnik anionowy,
    b) wytworzony kompleks litowy poddaje się reakcji ze związkiem Y1-CO-CO-Y1 (wzór 4), w którym każdy z podstawników Yi, które mogą być takie same lub różne, oznacza grupę OR4, N(R6)2 lub N(CH;)OCH;, grupę imidazolową lub chlorowiec; R4 oznacza alkil Ci-Cg; R6 oznacza alkil Ci-Cg; lub (R6)2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony pierścień; przy czym jeśli Yi oznacza grupę imidazolową lub chlorowiec, to grupę tę zastępuje się przez grupę Y o znaczeniu podanym dla wzoru i,
    c) wytworzony związek o wzorze 5, w którym X, m, Ri, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, w dowolnej kolejności, ci) oksymuje się O-metylohydiOksyloaminą lub hydroksyloaminą, a następnie metyluje się albo fluorometyluje się lub difluorometyluje się, c2) poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że etap reakcji a) prowadzi się w temperaturze od 0°C do i20°C, a etap reakcji b) prowadzi się w temperaturze od -50°C do +30°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki w etapach reakcji
    a) i b) stosuje się eter lub węglowodór, albo ich mieszaninę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako węglowodór stosuje się heksan, benzen, toluen, lub ksylen, a jako eter stosuje się tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter tert-butylometylowy, eter diizopropylowy, dimetoksyetan, dietoksyetan lub dietoksymetan.
  5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że jako związek litoorganiczny o wzorze 3 stosuje się butylolit, sec-butylolit, heksylolit, diizopropyloamidek litu (LDA), heksametylodisilazydek litu lub tetrametylopiperydek litu (LtMP).
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się butylolit.
  7. 7. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Y i oznacza OR4, zwłaszcza OC2H).
  8. 8. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym m oznacza 0, zaś Ri i R2 każdy niezależnie od innego oznacza alkil Ci-C6, lub Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą piperydynę.
  9. 9. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w etapie reakcji a) stosuje się od 0,5 do i,5 ró\vno\\ażników molowyc h związuu titoorganiczneo o o wzorze 3, licząc na zwit^ek o wzorze 2.
    184 464
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie reakcji b) stosuje się od 0,9 do 4 równoważników molowych pochodnych kwasu szczawiowego o wzorze 4, licząc na związek o wzorze 2.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po etapie reakcji b) koryguje się pH mieszaniny reakcyjnej do wartości 7 lub mniejszej.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie reakcji C2) stosuje się ester etylowy kwasu chloromrówkowego.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym m oznacza 0, i wytwarza się kolejno związki o wzorach 5 i 1, w których m oznacza 0.
  14. 14. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 5, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
    m oznacza od 0 do 4;
    Ri i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil Ci-Cg, alkenył Ci-Cń, Ci-Cg ałkoksyalkil lub cykloalkil C3-C6, lub
    Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7-członowy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu;
    Y oznacza grupę OR4, N(Rs)2 lub N(CH3)OCH3;
    R4 i R5, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg; lub (Rsh wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony łub podstawiony 5- lub 6członowy pierścień, znamienny tym, że
    a) związek o wzorze 2, w którym X, m, Ri i R2 mają znaczenie zdefiniowane we wzorze 5, poddaje się reakcji, w rozpuszczalniku aprotycznym, ze związkiem bioorganicznym L1R7 (wzór 3), w którym R7 oznacza organiczny rodnik anionowy,
    b) wytworzony kompleks litowy poddaje się reakcji ze związkiem Y1-CO-CO-Y1 (wzór 4), w którym każdy z podstawników Yj, które mogą być takie same lub różne, oznacza grupę OR4, N(R^)2 lub N(CH3)OCH3, grupę imidazolową lub chlorowiec; R4 oznacza alkil Ci-Cg; R6 oznacza alkil Ci-Cg; lub (Re)2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień, przy czym jeśli Yj oznacza grupę imidazolową lub chlorowiec, to grupę tę zastępuje się przez Y o znaczeniu podanym dla wzoru 5.
  15. 15. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
    m oznacza od 0 do 4;
    R3 oznacza wodór, CH3, CH2F lub CHF2;
    Y oznacza grupę OR4, N(R5)2 lub N(CH3)OCH3;
    R4 i R5, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg; lub (Rs)2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym X, m i Y mają znaczenie zdefiniowane we wzorze 1, aRi i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil Cj-Cć, alkenył Ci-Cć, ałkoksyalkil Ci-Ćó lub cykloalkil C3-C6, lub Ri i R2 wraz z atomem azotu tworzą niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7-członowy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu, w dowolnej kolejności ci) oksymuje się O-metylohydroksyloaminą lub hydroksyloaminą, a następnie metyluje się albo fluorometyluje się lub difluorometyluje się,
    C2) poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego.
  16. 16. Nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 5, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
    m oznacza od 0 do 4;
    Y oznacza grupę OR4, N(R5)2 lub N(CH3)OCH3;
    R4 i R5, każdy niezależnie od innego, oznaczają wodór lub alkil Ci-Cg, lub (Rsh wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień;
    Ri i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil Ci-Cć, alkenył Ci-Có, ałkoksyalkil Ci-Có lub cykloalkil Ci-Có; lub
    184 464
    Rii R2 wraz z atomem azotu tworzą, niepodstawiony lub podstawiony 6- lub 7-członowy pierścień, który poza atomem azotu może zawierać dalszy atom azotu.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że we wzorze 5 m oznacza 0;
    Y oznacza grupę OR4;
    R4 oznacza alkil CrCs;
    R1 i R2, każdy niezależnie od innego, oznaczają alkil C1-C6, lub
    R1i R2 wraz z atomem azotu tworzą piperydynę.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, znamienny tym, że we wzorze 5 R4 oznacza etyl, a Ri R2 oznaczają metyle.
  19. 19. Nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik neutralny wobec reakcji;
    m oznacza od 0 do 4;
    R3 oznacza wodór, CH3, CH2F lub CHF2;
    Y oznacza grupę OR4, N(Rs)2 lub N(CH3)OCH3;
    R4 oznacza alkil C1-C4;
    podstawniki R5, każdy niezależnie jeden od innego, oznaczają wodór lub alkil C1-C8; albo (Rsf wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony lub podstawiony 5- lub 6-członowy pierścień.
  20. 20. Związek według zastrz. 19, znamienny tym, że we wzorze 1 m oznacza 0,
    R3 oznacza CH3;
    Y oznacza grupę OR4;
    zaś R4 oznacza alkil C2-C4.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że we wzorze 1 R4 oznacza etyl.
  22. 22. Nowe pochodne kwasu' fenyloglioksylowego stanowiące oksym O-metylowy estru etylowego kwasu 2-[α-{[(a-metylo-3-trifluorometylobenzylo)imino]oksy} -ottolllo--glioksylowego (wzór 9b) lub oksym O-metylowy estru etylowego kwasu 2-[a-{[(a-cyklopropylo-3-trifluorometylobenzylo)imino] oksy} -o-tolilo]-glioksylowego (wzór 9c).
PL96317751A 1996-01-03 1996-12-30 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego PL184464B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196 1996-01-03
CH111296 1996-05-02
CH187496 1996-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317751A1 PL317751A1 (en) 1997-07-07
PL184464B1 true PL184464B1 (pl) 2002-11-29

Family

ID=27171705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96317751A PL184464B1 (pl) 1996-01-03 1996-12-30 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5756811A (pl)
EP (1) EP0782982B1 (pl)
JP (1) JP4621308B2 (pl)
KR (2) KR100540153B1 (pl)
CN (3) CN1073554C (pl)
AR (1) AR005362A1 (pl)
AT (1) ATE193010T1 (pl)
AU (1) AU714429B2 (pl)
BR (1) BR9700009A (pl)
CA (1) CA2194203C (pl)
CZ (1) CZ290146B6 (pl)
DE (1) DE59605241D1 (pl)
DK (1) DK0782982T3 (pl)
ES (1) ES2147357T3 (pl)
GR (1) GR3033714T3 (pl)
HK (2) HK1048983A1 (pl)
HU (1) HUP9603547A1 (pl)
IL (1) IL119922A (pl)
MX (1) MX9700003A (pl)
PL (1) PL184464B1 (pl)
PT (1) PT782982E (pl)
SK (1) SK168996A3 (pl)
TW (1) TW477785B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990036612A (ko) * 1997-10-08 1999-05-25 고사이 아끼오 벤질 브로마이드 유도체의 제조 방법
GB9908530D0 (en) 1999-04-14 1999-06-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2008125592A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation
WO2009037230A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
GB8617648D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
DE3835028A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Basf Ag Oximether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3843439A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Basf Ag Schwefelhaltige oximether und diese enthaltende fungizide
DE3932542A1 (de) * 1989-09-29 1991-04-11 Basf Ag Neue anilinderivate und diese enthaltende fungizide
DE59304268D1 (de) * 1992-08-29 1996-11-28 Basf Ag N-Methylamide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen
DE4305502A1 (de) * 1993-02-23 1994-08-25 Basf Ag Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide
AU690190B2 (en) * 1994-01-05 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Pesticides
PL179077B1 (en) 1994-02-04 2000-07-31 Basf Ag Derivatives of phenyloacetic acid, method of and intermediate products for obtaining them and agents containing such derivatives
KR100374949B1 (ko) * 1994-06-10 2003-06-02 바스프 악티엔게젤샤프트 α-메톡시이미노카르복실산메틸아미드의제조방법및그중간체
US5583249A (en) * 1994-08-19 1996-12-10 Ciba-Geigy Corporation Pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033714T3 (en) 2000-10-31
CN1368497A (zh) 2002-09-11
CN1185208C (zh) 2005-01-19
IL119922A0 (en) 1997-03-18
PT782982E (pt) 2000-10-31
KR100540148B1 (ko) 2005-12-29
CZ290146B6 (cs) 2002-06-12
CA2194203C (en) 2005-04-26
KR100540153B1 (ko) 2006-04-20
CZ397A3 (cs) 1998-07-15
KR970059162A (ko) 1997-08-12
CN1073554C (zh) 2001-10-24
ES2147357T3 (es) 2000-09-01
EP0782982B1 (de) 2000-05-17
MX9700003A (es) 1997-12-31
EP0782982A1 (de) 1997-07-09
SK168996A3 (en) 1998-02-04
JP4621308B2 (ja) 2011-01-26
JPH09227486A (ja) 1997-09-02
US6124493A (en) 2000-09-26
US5756811A (en) 1998-05-26
AR005362A1 (es) 1999-04-28
ATE193010T1 (de) 2000-06-15
PL317751A1 (en) 1997-07-07
AU1000397A (en) 1997-07-10
HK1048983A1 (zh) 2003-04-25
CN1167756A (zh) 1997-12-17
HU9603547D0 (en) 1997-02-28
IL119922A (en) 2004-07-25
CA2194203A1 (en) 1997-07-04
CN1185209C (zh) 2005-01-19
TW477785B (en) 2002-03-01
DE59605241D1 (de) 2000-06-21
BR9700009A (pt) 1998-11-10
AU714429B2 (en) 2000-01-06
DK0782982T3 (da) 2000-10-09
HUP9603547A1 (hu) 1998-01-28
CN1368498A (zh) 2002-09-11
HK1048982A1 (zh) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3615558B2 (ja) Ｎ−フエニルアセトアミノニトリル類
PL184464B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloglioksylowego oraz nowe pochodne kwasu fenyloglioksylowego
JP2012516868A (ja) ２−ハロゲノメチルフェニル酢酸誘導体の製造方法
KR100309533B1 (ko) 페닐아세트산유도체의제조방법
IL127196A (en) Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines
KR101308227B1 (ko) 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법
US6417388B1 (en) Method for producing alkenyl-substituted bis(oxime ether) derivatives
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
EP0811612B1 (en) Process for preparing dithiocarbonimide derivatives
US4965390A (en) Hydroxamic acid esters
RU2177472C2 (ru) Способ получения производных о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты
US5075504A (en) Process for the preparation of O-substituted hydroxylamines
US10752586B1 (en) Process for preparation of molindone
WO1997014688A1 (en) A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US6344589B1 (en) Method and intermediate products for producing bis(oxime)monoethers
JPH06329609A (ja) ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法
KR20020051926A (ko) 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-ｎ-메틸아세트아미드 유도체의 제조방법
JPH10324672A (ja) フェニルグリオキシル酸エステル類の製造法、それを用いたメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれらの中間体
JP2001097964A (ja) オキサジアゾロン化合物及びその製造方法、並びに、アミドキシム化合物
MXPA97009667A (es) Procedimiento para la obtencion de 3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas
JPWO2002076962A1 (ja) ３−オキソ−２−（２−チアゾリル）プロパンニトリルの製造方法および中間体
JP2003137871A (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
JPH11322692A (ja) Ｎ−メトキシイミノフェニル酢酸エステル誘導体の製造方法
JPH08333344A (ja) ナフトエ酸エステル誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060407

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121230