PL167568B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorach 1, 2 lub 3 w których Y oznacza grupe o wzorze /CH2/m, w którym m jest liczba calkowita od 1 do 3, albo Y oznacza grupe o wzorze 4, p jest liczba calkowita od zera do 1, Z oznacza tlen, siarke, amino, N-/C1-C3/alkiloamino lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n jest zero, 1 lub 2, R1 oznacza cykloalkil majacy od 5 do 7 atomów wegla,pir olil, tienyl, pirydyl, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym ten podstawiony fenyl jest podstawiony i do 3 podstawników wybranych sposród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu majacego od i do 3 atomów wegla, alkoksylu majacego od i do 3 atomów,wegla, karboksylu, alkoksykarbonylu majacego od 1 do 3 atomów wegla w ugrupowaniu alkoksylowym i benzyloksykarbonylu, R2 oznacza furyl, tienyl, pirydyl, indolil, bifenyl, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym ten podstawiony fenyl jest podstawiony 1 do 2 podstawnikami wybranymi sposród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu majacego od 1 do 3 atomów wegla, alkoksylu majacego od 1 do 3 atomów wegla, karboksylu, alkoksykarbonylu majacego od 1 do 3 atomów wegla w ugrupowaniu alkoksylowym i benzyloksykarbonylu, a R3 oznacza tienyl, fenyl, fluorofenyl, chlorofenyl lub bromofenyl, albo ich dopuszczalnej farmakologicznie soli, znamienny tym, ze przeprowadza sie / a/ reakcje zwiazku o wzorze R1 CH2NH2, w którym R1 jest okreslony jak wyzej odpowiednio ze /i/ zwiazkiem o wzorze 5, w którym Y R2 i R3 sa okreslone wyzej, lub /n/ zwiazkiem o wzorze 6, w którym Z, R2 i R3 sa okreslone wyzej, lub /m/ zwiazkiem o wzorze 7, w którym p, R2 i R3 sa okreslone wyzej, a nastepnie /b/ redukcje produktu wytworzonego w etapie /a/. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają zdolność antagonizowania substancji

P. Dlatego też związla te są użyteczne w leczeniu takich stanów jak zaburzenia jelitowe, zaburzenia centralnego układu nerwowego, choroby zapalne, ból i migrena.

E.J. Warawa w opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 3 560 510 opisuje pewne 3-amino-2-benzhydrylochinuklidyny jako użyteczne czynniki diuretyczne z odpowiednimi, niepodstawionymi związkami 3-benzyloaminowymi będącymi dla nich związkami pośrednimi. Dodatkowo, E. J. Warawa i wsp. w Journal ofMedicinal Chemistry, tom 18, str. 587 /1975/ rozciągają tę pracę na inne związki z tej serii, w których ugrupowaniem 3-aminowvm jest albo etyloamino,beta-fenyloetyloamino, beta-izopropyloamino albo 2-furfuryloamino, ale w żadnym przypadku nie ma żadnego podstawienia w grupie fenylowej jako takiej a ugrupowanie 2-benzhydrylowe jest zawsze podstawione symetrycznie /lub niepodstawione/. Żadne ze wspomnianych źródeł ani nie wskazuje ani nie sugeruje, aby któryś z tych związków był użyteczny jako substancja antagonistyczna wobec P.

Zgłoszenie pareniowe pCt/US 89/05338 dotyczy cis-3-[/cyklicznych/metyk)amino]-2-[/aJfa-podstirwionych/arylometylo]chinuklidyn, 3-[/cyklicznych/-metyloauino]-2-[/alfa-po>d.stawionych/arylometylo]chinułkidyn i cis-3-[/cykhcznych/metylenoamino]-2-[/afa-pods&wionych/arylometylo]chinuklidyn i zawiera stwierdzenie, że są one użyteczne jako antagonisty substancji P. Znane są również układy pierścieniowe karbotricykliczne, w którychjeden z pierścieni jest podstawiony grapą aminową i w których jeden atom węgla w każdym z dwóch.pierścieni może być zastąpiony praez heteroatom, przy czym stwierdza się, że są one użyteczne jako antagonisty substancji P.

Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do rodziny peptydów tachykyniny. Nazwa tachykynin wiąże się z ich szybkim działaniem stymulującym

167 568 tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany u ssaków /będąc oryginalnie wyodrębnionym z jelita/ i ma charakterystyczną sekwencję aminokwasową, która jest zilustrowana przez D.F. Vebera i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 680 283. Szeroki udział substancji P i innych tachykynin w patofizjologii wielu chorób przedstawiono obszernie w literaturze. Na przykład wykazano ostatnio, że substancja P uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B.E.B. Sandberg i wsp. Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 /1982/], jak również w zaburzeniach centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i zapaleniach, takich jak astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach żołądkowo jelitowych i chorobach przewodu żołądkowego jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna itp. /patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wydanym przez F.Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95/.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1,2 lub 3

Wzór 1 nhch₂r

Wzór 2 / /,

Wzór 3 w których Y oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m jest liczbą całkowitą od 1 do 3, albo Y oznacza grupę o wzorze 4

Wzór 4 p jest liczbą całkowitą od zera do 1; Z oznacza tlen, siarkę, amino, N-/C1-C3/alkiloamino lub grupę o wzorze /CH2/11, w którym n jest zero, 1 lub 2; R1 oznacza cykloalkil mający od 5 do 7 atomów węgla, pirolil, tienyl, pirydyl, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym ten podstawiony fenyl jest podstawiony 1 do 3 podstawników wybranych spośród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu mającego od 1 do 3 atomów węgla, alkoksylu mającego od 1 do 3 atomów węgla, karboksylu, alkoksykarbonylu mającego od 1 do 3 atomów węgla w ugrupowaniu

167 568 alkoksylowym i benzyloksykarbonylu, R² oznacza furyl, tienyl, pirydyl, indoil, bifenyl, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym ten podstawiony fenyl jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu mającego od 1 do 3 atomów węgla, alkoksylu mającego od 1 do 3 atomów węgla, karboksylu, alkoksykarbonylu mającego od 1 do 3 atomów węgla w ugrupowaniu alkoksylowym i benzyloksykarbonylu, a R³ oznacza tienyl, fenyl, fluorofenyl, chlorofenyl lub bromofenyl, i dopuszczalnych farmaceutycznie soli tych związków.

Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 4 są przedstawione poniżej wzorem 11. 1

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 2. Bardziej korzystnymi związkami wytwarzanymi zgodnie z wynalazkiem są związki o wzorze 2, w którym każdy z r2 i r3 jest wybrany z fenylu i p-fluorofenylu, R¹ jest wybrane z 2-metoksyfenylu, fenylu i 2-chlorofenylu, a Z oznacza tlen lub /CH/n, w którym n jest zero lub jeden.

Konkretnymi, korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są następujące związki, których wytwarzanie i dane fizykochemiczne zamieszczono w przykładach:

cis-8-/difenylometylo/-N-[/2-metoksyfenylo/metylo]-9-azatricykło[4.3.1.0⁴’9|deka-no-7-amina, cis-9-/difenylometylo/-N-[/2-metoksyfenylo/metylo]-10-azatricyklo[4.4.1.0⁵’10] undekano-8-amina,

2-/difenylometylo/dodekahydro-N-[/2-metoksyfenylo/metylo]-2H-1,4-metanobenzo[h] chinolino-3-amina, cis-8-/difenylometylo/-N-/fenylometylo/-7-azatricyldo[4.4.1.0⁵’10]undekano-9-a.mina, cis-87difenylometylo/-N-[/2-chlorofenylo/metylo]-7-azatricyklo[4.4.1.051^cJundekimo-9-amina, cis-8-/&fenylometylo/-N-[/2-metok.syfenylo/metyloJ-7-azatricyklo[4.3..1.0)49]dekano-9-amina. Związki o wzorze 1,2 i 3 mogą zawierać centra chiralne i dlatego mogą istnieć w różnych formach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów geometrycznych i stereoizomerów związków o wzorach 1, 2 i 3 i ich mieszanin.

Sposobem według wynalazku wytwarza się również wszystkie znaczone radiologicznie postaci związków o wzorach 1, 2 i 3. Takie radiologicznie znaczone związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych metabolizmu i w próbach wiązania zarówno u zwierzęcia jak i człowieka. Konkretne zastosowanie w badaniach obejmuje próby wiązania ligandów promieniotwórczych, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, chociaż konkretne zastosowania na polu diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu ludzkim, takie jak regulacja w górę/w dół stanu chorobowego, i wiązanie in vivo w tkankach związanych z zapaleniem, na przykład komórki typu odpornościowego lub komórki, które są bezpośrednio zaangażowane w chorobach zapalnych jelita i podobne.

Kompozycja farmaceutyczna użyteczna w leczeniu stanu wybranego z chorób żołądkowo ielitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, bólu i migreny u ssaka /na przykład człowieka/ potrzebującego takiego leczenia zawiera pewną ilość związku o wzorze 1, 2 lub 3, bądź też jakieś jego dopuszczalnej fa^id^(^l^(^,^:icznie soli, skuteczną w antagonizujących wpływach substancji P w jej miejscu receptorowym, i dopuszczalny farmakologicznie nośnik.

167 568

Sposób leczenia stanów wybranych z chorób żołądkowo jelitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, bólu i migreny u ssaków potrzebującego takiego leczenia polega na podawaniu temu ssakowi pewnej ilości związku o wzorze 1,2 lub 3, bądź jakiejś jego dopuszczalnej farmakologicznie soli skutecznie antagonizującej wpływy substancji P w jej miejscu receptorowym.

Sposób antagonizowania wpływów substancji P w jej miejscu receptorowym u ssaków obejmuje podawanie temu ssakowi pewnej ilości związku o wzorze 1, 2 lub 3, bądź jego dopuszczalnej farmakologicznie soli skutecznie antagonizującej wpływy substancji P w jej miejscu receptorowym.

Związki o wzorach 1, 2 i 3 wytwarza się w sposób przedstawiony na schematach 1-3 i

Wzór 12 Wzór 9

Wzór 2 Wzór 6

Schemat 1

167 568

I-CHO

'^,cooch₂ch₃

Wzór 14

Wzór 15

Wzór 18

Wzór 17

Schemat 2

167 568

Wzór 22

COOCH₂CH₃

N

Wzór 23 ^6^5

och₂ch₃

O

Wzór 20

Wzór 21

Wzór 26

Schemat 3

Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 2. Wyjściowe materiały używane w postępowaniu ze schematu 1, czyli związki o wzorze 12, mogą być wytwarzane ze znanych związków według postępowania zilustrowanego na schemacie 2 i opisanego poniżej.

167 568

Jednak te związki o wzorze 12, w których Z oznacza /CH/ a n jest zero są znane ze stanu techniki i mogą być również wytwarzane jak opisali Schneider i wsp., Arch.Pharm., 309,447 /1976/.

_ W odniesieniu do schematu 1, związek o wzorze 12 jest traktowany związkiem o wzorze RCHO. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym, obojętnym wobec reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, niższe alkohole, eter, tetrahydrofuran /THF/, dimetyloformamid /DMF/, benzen, toluen, heksan, chlorek metylenu i chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Korzystnie reakcja jest prowadzona w obecności zasadowego katalizatora. Korzystnym katalizatorem jest wodorotlenek sodu, ale mogą być również używane inne zasady, takie jak wodorotlenki, węglany i alkoholany metali alkalicznego i metalu ziem alkalicznych, jak również zasadowe aminy organiczne, takie jak trialkiloaminy i pirydyna. Zwykle reakcja toczy się przez około 10 minut do około 24 godzin. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 0°C do około 200°C i jest korzystnie temperaturą zbliżoną do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Powyższa reakcja daje związek o wzorze 9, który jest następnie poddawany reakcji ze związkiem o wzorze R²MgX, w którym X oznacza chlor, fluor, brom lub jod, dając związek o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku węglowodorowym, chlorowęglowodorowym lub eterowym, takim jak benzen, eter, toluen, heksan, THF lub octan etylu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter. Reakcja toczy się zwykle od 1 minuty do około 10 godzin. Odpowiednim zakresem temperatur jest od około -70°C do około 100°C, przy czym korzystna jest temperatura około 0°C. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 6 jest następnie przekształcany w odpowiedni, pożądany związek o wzorze 2 przez poddanie go reakcji ze związkiem o wzorze R^/NH a następnie traktowanie mieszaniny reakcyjnej czynnikiem redukującym.

Reakcję związku o wzorze 6 z R¹CH2NH2 prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku węglowodorowym lub chlorowęglowodorowym obojętnym wobec reakcji, w obecności kwasowego katalizatora. Przykładami rozpuszczalników, które mogą być używane, są heksan, benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu, eter, THF i octan etylu. Przykładami katalizatorów, które mogą być używane, sąkwasy mineralne, trójchlorek tytanu, sita molekularne i kwasy organiczne, takie jak kwas kamforosulfonowy. Toluen jest korzystnym rozpuszczalnikiem a kwas kamforosulfonowy jest korzystnym katalizatorem. Reakcję tę prowadzi się na ogół w okresie od około 0,5 godziny do około 24 godzin, w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 220°C. Korzystną temperaturą reakcji jest około 110°C.

Mieszanina reakcyjna jest następnie traktowana czynnikiem redukującym, jak wskazano wyżej, w celu otrzymania pożądanego związku o wzorze 2. Czynnikami redukującymi, które mogą być używane, są 9-borobicyklononan /9-BBN/, trietylosilan i wodorki metali, takie jak borowodorek sodu i triacetoksyborowodorek sodu. Korzystnym czynnikiem redukującym jest

9-BBN. Zwykle redukcja jest prowadzona w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku węglowodorowym, chlorowęglowodorowym, karboksywęglowodorowym, wodnym lub alkoholowym. Woda, niższe alkohole, kwas tiifluorooctowy, benzen, toluen, eter, heksan, THF, octan etylu i chloroform są odpowiednie, a THF jest korzystny gdy czynnikiem redukującym jest 9-BBN. Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura w przybliżeniu pokojowa, ale redukcja może być prowadzona w temperaturach zawartych w zakresie od około temperatury pokojowej do około 200°C.

Schemat 2 ilustruje syntezę związków o wzorze 12, materiałów wyjściowych używanych w postępowaniu ze schematu 1. W odniesieniu do schematu 2, związek o wzorze 13 poddaje się reakcji z kwasem 1,3-acetonodwuk.arboksylowym i benzyloaminą w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak woda. pH jest regulowane do około 5, na przykład przez dodanie kwasu mineralnego i utrzymywane w przybliżeniu na tym poziomie przez około 0,5 do około 24 godzin. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od w przybliżeniu pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej. Reakcja ta daje związek o wzorze 14, który jest następnie poddawany reakcji z tozylometyloizocyjankiem w obecności niższego alkoholu, takiego jak etanol, i alkoholanu metylu alkalicznego, takiego jak t-butanolan potasu, w temperaturze od około 0°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w

167 568 temperaturze około 50°C. Reakcja ta daje związek o wzorze 15. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są dimetylosulfotlenek /DMSO/, dimetyloformamid /DMF/, eter, THF i glin.

Związek o wzorze 15 poddaje się następnie reakcji z niższym alkoholem nasyconym gazowym chlorowodorem. Zwykle mieszanina reakcyjna jest ogrzewana do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, do mieszaniny dodaje się wodę i ogrzewanie jest kontynuowane przez okres od około 0,5 do około 24 godzin. Reakcja ta może być prowadzona w temperaturze zawartej w zakresie od około temperatury pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przy czym temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną jest korzystna. Produkt tej reakcji, związek o wzorze 16, jest następnie redukowany do utworzenia związku o wzorze 17 z zastosowaniem mrówczanu amonu, w obecności katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak niższy alkohol. Korzystnie tym rozpuszczalnikiem jest etanol. Redukcja może być prowadzona w temperaturze od temperatury zbliżonej do pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 17 może być przekształcony w związek mający wzór 18 przez reakcję tego związku z chlorowcowanym estrem kwasu octowego, takim jak bromooctan etylu w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jest niższy alkohol, aceton, acetonitryl, tHf, chloroform, heksan lub toluen, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystne jest użycie bromooctanu etylu w etanolu i prowadzenie reakcji w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Związek o wzorze 18 może być przekształcony w odpowiedni, pożądany związek o wzorze 3 w następujący sposób. Najpierw reaguje on aż alkoholanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie z etanolanem potasu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak toluen, benzen lub heksan, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik jest następnie odparowywany a pozostałość rozpuszcza się w kwasie mineralnym, takim jak rozcieńczony chlorowodorowy lub rozcieńczony kwas siarkowy. Jako współrozpuszczalnik może być ewentualnie dodany eterowy rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład dioksan. Ten ostatni etap jest również korzystnie prowadzony w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przy czym temperatury od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia pod · chłodnicą zwrotną są odpowiednie.

Związki o wzorze 1 wytwarza się według analogicznej procedury do tej, którą wykreślono w schemacie 1 i opisanej powyżej z tym wyjątkiem, że materiał wyjściowy nie będzie raczej związkiem o wzorze 12 jak przedstawiono na schemacie 1 ale ze związkiem o wzorze 26 przedstawionym na schemacie 3.

Schemat 3 ilustruje wytwarzanie związków o wzorze 26 ze znanych związków. Związki o wzorze 19, materiały wyjściowe dla sekwencji reakcji ze schematu 3, mają strukturę określoną

W.zór 27

Związek ten jest znany ze stanu techniki i jest dostępny w handlu [Aldrich R nr 15, 503 - 6 /1990/].

W odniesieniu do schematu 3, związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z dietyloksylanem w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak woda lub niższy alkohol, korzystnie

167 568 etanol, w obecności alkoholanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie etanolanu sodu, w temperaturze od około 0°C do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze 0°C. Reakcja ta daje związek pośredni mający wzór 20, który może być ewentualnie wyodrębniony przez odsączenie. Jeżeli zostanie wyodrębniony przez odsączenie, to zostaje on ponownie zawieszony w tym samym rozpuszczalniku.

Traktowanie związku o wzorze 20 cyjanoacetamidem w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, daje związek o wzorze 21. Związek ten jest przekształcany w związek o wzorze 22 w następujących dwóch etapach. Najpierw reaguje on z mocnym kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, korzystnie ze stężonym kwasem chlorowodorowym. Kwas octowy może być ewentualnie używany jako współrozpuszczalnik. Reakcję tę zwykle prowadzi się w temperaturze· od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu i odsączeniu, otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w chlorku tionylu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 0,5 do około 6,9 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się następnie przez odparowanie w próżni, a pozostałość traktuje się niższym alkoholanem w temperaturze od około 0°C do. zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.

Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z 5-chloro-1-fenylotetrazolem w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak acetonitryl, aceton, chlorek metylenu lub niższy alkohol lub rozpuszczalnik eterowy, w obecności zasady, takiej jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego albo zasada organiczna, taka jak trialkiloamma. Zwykle reakcję tę prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystna jest temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotna.

Powyższa reakcja daje związek o wzorze 23. Przekształcenie tego związku w odpowiedni związek o wzorze 24, jak przedstawiono na schemacie 3, jest dokonywane przez reakcję z mrówczanem amonu w niższym alkoholu, w obecności katalizatora palladowego, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Związek o wzorze 24 poddaje się następnie reakcji z chlorowcowanym estrem kwasu octowego, na przykład bromooctanem etylu. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak niższy alkohol, aceton, acetonitryl, THF, chloroform, benzen lub toluen, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystne jest zastosowanie bromooctanu etylu w etanolu i prowadzenie reakcji w temperaturze,wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się następnie a pozostałość rozpuszcza się w takim rozpuszczalniku jak woda lub niższy alkohol i traktuje się czynnikiem redukującym z wodorku metalu, takim jak bromowodorek sodu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie i poddaje się uwodornieniu. Zwykle uwodornienie jest prowadzone w obecności katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad, przy ciśnieniu gazowego wodoru od około 0,49 do około 98-102 kPa. Oba powyższe etapy redukcji mogą być prowadzone w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przy czym korzystna jest temperatura zbliżona do pokojowej. Etap redukcji wodorkiem metalu może być ewentualnie wyeliminowany. Jednak daje to wyższą wydajność.

Powyższe reakcje dają związek o wzorze 25, który jest przekształcany w odpowiedni, pożądany związek o wzorze 26 jak następuje. Związek o wzorze 25 reaguje z alkoholanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie etanolanem potasu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi wobec tej reakcji są rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak heksan, benzen i toluen. Odpowiedni zakres temperatur reakcji zawiera się w zakresie- od temperatury zbliżonej do pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystna jest temperatura wrzenia rozpuszczalnika pod

167 568 chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowuje się następnie a pozostałość rozpuszcza się w kwasie mineralnym, takim jak rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub rozcieńczony kwas siarkowy. Eterowy rozpuszczalnik węglowodorowy, taki jak dioksan, może być ewentualnie używany jako współrozpuszczalnik. Korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chodnicą zwrotną, ale odpowiednie są również temperatury zawarte w· zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

^C6^H5

Wzór 27

Wzór 28

Związki o wzorze 3 mogą być wytwarzanejkk praedstowione i opisane ooniżej.

Odpowiedni, cykliczny keton /albo cykoopenamon albo c:y^k:Rhżt^kiSc^non/ p^^cd^tlaje się reakcji z benzploamioą w obecności wodnego Kotwom formaldehydu i niższego kwasu aikanokarboksylowgOo kkrzystaio kwawa outowego, o temnmrożurze (O żempermtożr pokop ()Wkj jo zelżonej do-emperatrnmf wrzsnia rganżnzz roJniks poZ chk)doicącwedtną, kowzysmie pn^ez okres dZlO ηιΐζϋ od 20 monum do orzystnie okokz godzm/. Po o Ooewiedniej eOeóbce Odopeowaeza pHdogi eksiraee-8 pożąrahu n^Γθduej We oredkksczaaoZOa ϋϋζηκνηεζΟζ Οη^ο-ο j-ts octan ajk-e, anlyrowchwang wzzlowodóe lod węglowodór/, ón·eymdnm pozoetaiośa Ρ^’ζ]ο jńę sikslkok^mw t)beenościbeewgedikkaSakanwzeOi- mocnego kwasu, takiego jzkkwasmineralny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Korzystnie oiideistzłość traktuje się etanolem w obecności bezwodnika octowego - kwasuchioiowodorowego. Rak^ja może byćoar)ważdoaa w tempera jurzzpoeqijjowżaeiemme]reaaskw-zeniarazpuszsazldika kad cfdodmcą zwrotgz,pra.y pzym )empsżmtora zokojowajjst ΐζ azys-no, z prawa o-prz od 10 miodt do 48£0<-ζϊ-, p-Oo ezynp godzinm ząożasam korzaażnmm, Kwso pmlorowodorowe godoae wie eożs.aż-a.ik ko mieozeme wagzaoók woentótg i bezwodniku ogiowym orzn PmoPziey, pto dzym t-ph-ść miesza się deRze 2 gedainy.

Powyż^e ogptępnweat.ę Oąjg zwńąjak o wzorze o 8, mo żk ό'Ρ mmeiępeie pI^^^t^^on^żprny w zwioaek z w/orao g oa drodze odćżęoowonig opisanszo wyZpi jdl poa.ćksiZ:ałcaaia związków o wzorze 14 w wi^izkii o wzorze 2, jak preżasjawiono na schematach 1 i 2 (czyli reakcje 14 -> 15 —-16—1l 7-1l 8 -> 12 sc semesnatOi st^pe-p pezez reakcee 22-9 9->6->2 sc jematuatu O O -iee izw.skazanoinacaej, ciśmea-zrzkcei ipowdaćekchżeagantów mesąkzptpcćae, czyli na oyół stosuje się ciśnienie reakcji od około 0,49 do ik;^ił0- 1;96-10 kPa- przy czym koazpstoe ciśnienie zwykle jes- równe lub bliskie ciOnioniuoiozeama ^ρρ-ί kOołajeOnaS ytmosfzpy).

Jako że większość związków o wzorach 1, 2 i 3 są to ^wk^iki- zasadowe, mające więc zdolność tworzenia dużej gamy różnych sol- z różny w- k wasz w- nie^taay^ć^riic^:zn2^mi i - organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopusćkćzloe farmakologicznie do podawania zwieazętomι to często jest wskazane w praktyce początkowe wyizolowzniezwiίnkuzasaeowej chioukliepop z mieazaoioy reakcyjnej jako niedopuszczalnej fzrmzkok)gicznie solianastęomezwykżeprzekształcenie tego ostatniego związku pooowniż w woiną zszadę Ό-Οζ ^ίηΖηηίε .n^i^^er^tem alkalicznpm a następnie kolejne prznksztzłceoiż osZitaio otrzymanej wolnej ^^.s^dęiw ż^to^^L^^;^^ϊczzlną fzzwakologicznie kwasową sóladdycyjaą. Te kwaaowesoleaedycajoezwiązków zasadowych chmuk.liepnp wytwarza się łaSgΌoaznć traktowanie zasaeowege związku zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub orgaaiczaeyo w śroeowisku wodnego rozpuszczalnika Μ) w oeoowie.żnim rozouszczainiku organicznym - zkim jak wetanel lub żSzooI. Po oatrożoyw odparowaniu rodouazczjanika, 'otazpmuje' się łatwo pożądaną sól stałą.

167 568

Kwasy, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych wspomnianych wyżej zasadowych związków chinuklidynowych są te kwasy, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmakologicznie aniony, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 1,1 ^,-metyleno-bis-/2-hydroksy-3-naftonian/].

Związki o wzorach 1,2 i 3 o charakterze kwaśnym, na przykład gdy r2 oznacza karboksyfenyl, są zdolne do tworzenia zasadowych soli z różnymi dopuszczalnymi fanmakołogicznie kationami. Przykładami takich soli są sole metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Te wszystkie sole są wytwarzane znanymi metodami. Zasady chemiczne, które są stosowane jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmakologicznie soli zasadowych są te, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z kwaśnymi związkami o wzorach 1, 2 i 3. Takimi nietoksycznymi solami zasadowymi są te, które pochodzą od ttadch dopuszczalnych farmakologicznie kationów jak sód, potas, wapń i magnes, itd. Sole te mogą być łatwo wytwarzane przez tratowanie odpowiednich związków kwaśnych roztworem wodnym zawierającym pożądane, dopuszczalne farmakologicznie kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, mogą być one również wytwarzane przez mieszanie roztworów w niższym alkanolu związków kwasowych i pożądanego alkoholanu, metalu alkalicznego razem, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i maksymalnych wydajności pożądanego produktu końcowego.

Związki o wzorach 1, 2 i 3 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole wykazują znaczną aktywność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu szerokiej gamy stanów klinicznych, które charakteryzują się nadmiarem wspomnianej aktywności substancji P. Takie stany obejmują zaburzenia żołądkowo jelitowe, takie jak wrzód i zapalenie okrężnicy i inne podobne choroby przewodu żołądkowo jelitowego, choroby centralnego systemu nerwowego, takie jak niepokój i psychoza, choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalne choroby jelita, choroby układu oddechowego, takie jak astma jak również ból w każdym z wymienionych wyżej stanów, wliczając migrenę. Stąd związki te są łatwo adoptowane do zastosowań terapeutycznych jak antagonisty substancji P, do kontroli i/lub leczenia dowolnego ze wspomnianych wyżej stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi. Aktywne związki mogą być podawane albo drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół związki te są najbardziej stosownie podawane w dawkach zawartych w zakresie od około 5,0 mg do około 1500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędnie występować w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej, wybranej drogi podawania. Jednak najbardziej pożądane jest stosowanie poziomu dawki, który jest zawarty w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg na kg wagi ciała dziennie. Tym niemniej mogą nadal występować odstępstwa w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na ten medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępu czasu, w których prowadzi się podawanie. W pewnych okolicznościach poziomy dawkowania poniżej dolnej granicy z podanego wyżej zakresu mogą być bardziej odpowiednie, natomiast w innych przypadkach mogą być stosowane jeszcze wyższe dawki, nie powodując żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że te wyższe poziomy dawkowania zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu dnia.

Związki aktywne mogą być podawane same lub w kombinacji z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z trzech wspomnianych wyżej dróg, a takie podawanie może być stosowane z użyciem dawek pojedynczych lub podzielonych.· Bardziej szczegółowo, nowe czynniki terapeutyczne mogą być podawane w szerokiej gamie różnych form dawkowania, czyli mogą one być łączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, past żelowych, płynów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takimi nośnikami są

167 568 stałe rozczynniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne można odpowiednioi słodzić i/lub aromatyzować. Na ogół związki są obecne w takich formach dawkowania w stężeniach zawartych w zakresie od około 5% do około 70% wagowych.

Do podawania doustnego, tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna, mogą być stosowane z różnymi substancjami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapikowa, kwas alginowy i niektóre kompleksowe krzemiany, wraz z granulowanymi środkami wiążącymi w rodzaju poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, często bardzo użyteczne dla celów tabletkowania są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Kompozycje stałe podobnego typu mogą być również używane jako wypełniacze, w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym stosowane obejmują laktozę lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami, a jeżeli jest to pożądane, również ze środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje.

, Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku czynnego albo w oleju sezamowym albo w oleju z orzeszków ziemnych albo w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowe (korzystnie pH wyższe niż 8) w razie potrzeby, a ciekłemu rozczynnikowi należy uprzednio nadać izotoniczność. Te roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do wykonania z zastosowaniem standardowych technik farmaceutycznych, dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie. Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków zewnętrznych, w przypadku leczenia stanów zapalnych skóry, a może to być korzystnie robione przez stosowanie kremów, galaretek, żeli, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Aktywność omawianych związków jako antagonistów substancji P określa się ich zdolnością do inhibitowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w bydlęcej tkance ogoniastej, stosując radioaktywne ligandy w celu wizualizacji receptorów drogą autoradiografii. Aktywność antagonistyczna wobec substancji P związków jest oceniana z zastosowaniem standardowej procedury próbnej opisanej przez M.A. Cascieri i wsp., podanej w Journal of Biological Chemistry; tom 258, str. 5158/1983/. Metoda ta w istocie obejmuje określone stężenia pojedynczego związku wymaganego do obniżenia o 50% ilości znaczonych promieniotwórczo ligandów substancji P w ich miejscach receptorowych we wspomnianych wyizolowanych tkankach bydlęcych, otrzymując w ten sposób charakterystyczne wartości TC50 dla każdego badanego związku.

Aktywność przeciwzapalną związków otrzymanych sposobem według wynalazku określa się w standardowym badaniu obrzęku łapy szczura wywołanego carrageeniną [opisanym przez

C.A. Wintera i wsp., Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, tom 111, str. 544 /1962/]. W tym badaniu określa się aktywność przeciwzapalną jako procent inhibitowania powstawania obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej (ważących 150-190 g) będącego reakcją na podpodeszwowe wstrzyknięcie carrageeniny. Carrageeninę wstrzykuje się jako 1% roztwór wodny. Formowanie się obrzęku szacuje się przez pomiar objętości łapy, jak również objętości łapy po trzech godzinach po wstrzyknięciu carrageeniny. Wzrost objętości, po trzech godzinach po wstrzyknięciu carrageeniny stanowi indywidualną reakcję. Związki uważa się za aktywne, jeżeli różnica reakcji między zwierzętami otrzymującymi lek /sześć szczurów/grupę/ i grupę kontrolną otrzymującą samo vehiculum jest znacząca w porównaniu z wynikami otrzymanymi zastosowaniu standardowego związku, takiego jak fenylobutazon w dawce 33 mg/kg na drodze podawania doustnego.

Aktywność antypsychotyczną otrzymanych związków jako czynników neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych określa się przez badanie ich zdolności

167 568 tłumienia ruchliwości świnek morskich wywołanej substancją P. Badanie to jest prowadzone przez wstępne podawanie świnkom morskim związku zwalczającego wybranego spośród odpowiednich, badanych związków, a następnie wstrzykiwanie świnkom morskim substancji P stosowane via kaniula, drogą podawania śródmózgowego, a następnie pomiar ich reakcji ruchowej na bodziec.

Następujące przykłady ilustrują zakres wynalazku.

Przykład I. cis-/1,4-etano/-3-fenylometyloamino/-2-benzyhydrylodekahydrochinolina

A. 1 -/Karboetoksymetylo/-4-/karboetoksy/-3-dekahydro-chinolina

Do 1 litrowej, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono

16,38 g /81,49 mola/ chinolino-4-karboksylanu etylu, 27,22 g /162,98 mola/ bromooctanu etylu i 400 ml etanolu. Roztwór ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml metanolu i ochłodzono do 0°C. Zadano go następnie 6,19 g (162,98 mola) borowodorku sodu i pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono, podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, warstwy rodzielono i warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym używając heksanu/octanu etylu jako eluenta, przy czym otrzymano olej, , 12,13 g (51%), który bezpośrednio redukowano. Olej ten rozpuszczono w 200 ml etanolu wraz z 2,38 ml (41,66 mmoła, 1 równoważnika/ kwasu octowego i 6 g 10% palladu na węglu i redukowano przy ciśnieniu 3,09 kPa wodoru przez cztery dni, dodając katalizator i kwas octowy w celu uzyskania całkowitej redukcji (ogółem 3 ml kwasu octowego i 10 g katalizatora). Katalizator ten następnie odsączono, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/chlorek metylenu jako eluent i otrzymano 6,99 g (56%) oleju.

’η NMR /δ, CDCty: 9,9-2,0 /serie multipletów, 10H/, 1,14 /zazębiające się triplety, 6H/, 2,32 /m, 1HZ, 2,61 /m, 1H/, 2,74 /m, 2H/, 3,25 /ddd, 2H/, 4,0 /zazębiające się kwartety i m, 5H/,

13C NMR /CDCty: 14,2, 20,0, 21,5, 22,9, 26,1, 29,5, 39,4, 46,2, 52,9, 53,7, 57,5, 59,8, 59,9,171,05, 174,0.

MS /%/: 297 /macierzysty/, 254/16/, 225/21/, 224/100/, 150/16/, 81/10/, 67/11/.

B. /1,4-Etano/dekahydrochinolin-3

Do 250 ml, trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono 60 ml suchego toluenu i 2,29 g (58,838 mola) metalicznego potasu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i powoli dodano 2,71 ml /58,838 mola/ etanolu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano do czasu aż przereagowała całkowita ilość potasu a następnie dodano roztwór 6,99 g (23,535 mmola) 1-/karboetoksymetylo/-4-karboetoksydekahydrochinoliny w 30 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną 18 godzin, ochłodzono i część rozpuszczoną w toluenie zdekantowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałości połączono i ogrzewano 24 godziny w 1N HCl. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono, osuszono i odparowano do postaci oleju, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując metanol/chlorek metylenu jako eluent, przy czym otrzymano olej, 1,58 g (37,5%).

H NMR /δ, CDCls/: 1,1-1,5/m, 4H/, 1,6-1,9/m, 5H/, 1,95 /m, 1H/, 2,09 /m,1H/, 2,10 /m, 1H, przyczółek mostka/, 2,64 /m, 1H/, 2,84 /m, 1H/, 3,15 /m, 1H/, 3,27 /s, 2H/.

MS/%/: 18(0/macierzysty 1,23/, 179/macierzysty, 20/, 151/100/, 136/33/, 123/34,122/38/, 109/21/, 108/35/, 97/31/, 96/30/, 95/24/, 82/27/, 81/20/, 70/37/, 67/30/, 55/24/.

C. /1,4-Etano/-2-benzylidenodekahydrochinolinon-3

Do 25 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono 1,58 g (8,828 mmola) (1,4-etano/-dekahydrochinolinonu-3, 1,-404 g (131,242 mmola) benzaldehydu,

4,4 ml etanol i 0,(071 g ((^όό ΐΏτηο^) wodorodenku sodu. Mieszmunę rraakcyjnn ogrzewiano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i otrzymane żółte kryształy

167 568 oddzielono przez odsączenie, przemyto etanolem i osuszono, otrzymując 1,15 g /49%/ t.t. 69-73°C. Dodatkowy materiał otrzymano przez chromatografowanie roztworu macierzystego, który został wstępnie przemyty wodorosiarczynem sodu jako roztwór w chlorku metylenu, na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu, przy czym otrzymano 848 mg /36^%, ogółem 85%/.

1h NMR /δ, CDCl3/: 1,1-1,9 /m, 9H/, 1,9-2,2 /m, 2H/, 2,35 /m, 1H, przyczółek mostka/,

2,6-2,7 /m, 1H/, 2,8-3,0 /m, 1H/, 3,2-3,3 /m, 1H7, 6, 89 /s, 1H/, 7,23 /m, 3W, 7,94 /m, 2Hl.

ⁿC NMR/CDCh/: 19,0, 19,1,19,4,20,^,21,^,34,^,40,0,45,.^, 56,(5,124,1,128,4,129,5,

132,1, 134,1, 14<^,,^,20'7,^2/C=0/

ERcm'1, KBr/: 1709 /C=0/, 1629 /C=C/

MS I5%l: 268 /macierzysty, 1,30/, 267 /macierzysty, 95/, 239/100/, 238/82/, 170/45/, 157,/94/, 156/43/, 148/39/, 130/40/, 117/44/, 116/34/, 91/31/, 67/42/, 55/37/.

D. /1,4-Etano/-2-benzyhydrylodekahydrochinolinon-3

Do 50 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot N2 wprowadzono 3,3 ml (10,044 mmola) 3M roztworu bromku fenylomagnezowego w eterze i 5 ml suchego toluenu. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano kroplami roztwór 1,7878 g (6,696 mmola) /1,4-etanolo/-2--benzyiidenodekahydrochinolinonu-3 w 10 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny w 0°C, wylano do nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano do chlorku metylenu. Warstwę organiczną osuszono i zatężono a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując heksan/octan etylu jako eluent i otrzymano 1,47g6^^6^%/ oleju jako mieszaninę izomerów wokół połączenia pomiędzy pierścieniem cykloheksylowym i ugrupowaniem bicyklicznym.

1h NMR/δ, CDCl,/: 1,0-2,2/m, 11H/, 2,27 i 2,33 /dwa multiplety, 1H, przyczółek mostka/,

2,4-3,4 /m, 3Hl, 4,04-4,1 /m, 1Hl, 4,58 8 4,75 /dwa dublety, 1H, benzhydryl/, 7,1-7,6 /m, 10H/. ⁿC NMR/δ, CDCl3/: 18,6, 19,2, 19,3,19,4,19,6,20,6,21,1,21,7, 22,0, 34,8,35,5,36,8,

42.7, 45,9, 46,1, 49,3, 50,9, 51,5, 59,4, 73,7, 74,8, 126,3, 126,5, 127,9, 128,0, 128,2, 128,3,

128.5.128.8.142.5, 142,6, 143,4, 144,2,220,0, 220,7.

MS /%/: 346 /macierzysty +1,2,5/, 318/43/, 317 /961,274/36/, 180/71/, 167/31/, 165/37/, 150/100/, 84/43/, 49/34/.

E. Cis-/1,0-etayo/-3-I0enylometyloamino/-2-benzyhydIydodekahydrochizoliza

Do 25 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w zamknięcie Deana-Starka, skraplacz i wlot azotu wprowadzono 702 mg/2,035 mmoW 1,4-etano/-2-benzyhydrylodekahydrochinolinonu-3, 326,7 mg /33055 mmola/benzyloominy,22 mg kwaaukamforosulfonowego i 10 mltoluenn. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1,3 ml tetrahydroferayu i ochłodzono do 0°C. Do mieszanego roztworu dodano 0,5M roztworu /4,071 mmola/ 9-borabicyalonoyanu w tetrahydrofuranie i mieszamme reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 1N HCl i chlorku metylenu, warstwy podzielono i warstwę wodną doprowadzono do pH 10 stałym wodorotlenkiem sodu. Warstwę wodną wyekstrahowano następnie chlorkiem metylenu a warstwę organiczną osuszono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z izopropayole, otrzymując białe ciało stałe, 431 mg /49%/, t.t. 125-145°C, jako mieszaninę izomerów w stosunku do materiału wyjściowego.

’h NMR ^,CDCl3/: 1,2-2,2 /m,15HI, 2,4-3,9 /m, 9Hl, 4,59 (ostatecznie rozszczepiony dublet, 1H, benzyhydryl/' 6,49 /m, 2Hl, 7,1-7,6 /m, 13Hl.

13C NMR/CDCh/: 15,4, 19,7, 20,0, 20,9, 21,9, 22,0, 22,2, 22,6, 22,7, 28,7, 29,7, 31,1,

35.5, 36,6,.,3,3, 49,1, 49,2,249,7, 52,2, 52,3, 56,1, 56,6, 59,8, 63(8, 64,4 025,6,125,8, 126,5,

126.7, 127,9, 1^^^,1,128,3, 139,9,140,0,143,1,143,7, U,,,, ,,,,,.

MS /%/: 437 /macierzysty +1,1/, 845/18/, 270/23I, 277/100/.

Analiza: Obliczono dla C31H36N2: C 85,27, H 8,31, N 6,42. Znaleziono: C ,,,,,, H ,Ί,, N ,,,,.

Przykład II. Cis-/1,4-etayo/-8-[/2-metoasyfenylo/metyloamiyo]-2-beyzhydrylodeaahydrochiyoliya

Do 25 ml, oarągłodeynej kolby wyposażonej w zamknięcie Deana-Starka, skraplacz i wlot N2 wprowadzono 777 mg (2,229 mmola) /1,4-stano/-2-beyzhydrylodeaahydrochiyolizone-8,

167 568

458 mg (3,343 mmola) 2-metoksybenzyloamina, 20 mg kwasu kamforosulfonowego i 11 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1,5 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do 0°C. Do mieszanej mieszaniny reakcyjnej dodano 0,5M roztwór (4,458 mmola) 9-birabicyklononanu w tetrahydrofuranie, a pozostałości pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1N HCl/chlorek metylenu, warstwy rozdzielono i pH warstwy wodnej doprowadzono do 10 stałym wodorotlenkiem sodu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną osuszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu, przy czym otrzymano olej, 463 mg /44,5%/, znowu jako mieszaninę izomerów pomiędzy pierścieniem cykloheksylowym i ugrupowaniem bicyklicznym.

1H NMR /δ, CDCls/: 1,2-2,2 /m, 10H/, 2,5-4,0 /m, 9H/, 3,52 i 3,56 /dwa singlety, 3H, OMe/, 4,62 /szeroki dublet, 1H, benzyhydryl/, 6,6-6,8 /m, 2H/, 7,0-7,4/m, 12H/.

¹³C NMR /CDCla/: 14,9, 19,4, 19,7, 19,9, 20,6, 20,8, 22,0, 22,1, 22,2, 28,3, 29,5, 30,8,

35,1, 36,6, 44,6, 46/ 46,2, 44,7, 49,8, 55,2, 55,3, 55,6, 56/ 59,9, 63,8, 64,b 110,11 120,2,

120,3, 125,9, 127,7,127,8, 128,0,128,4,129,1,129,2,129,4,129,5,157,4,

MS /%/: 467 /macierzysty ,+1,7/, 300/61/, 299/100/, 290/26/, 150/21/, 121/72/,

91/78/.

Olej ten rozpuszczono w eterze, zadano eterem nasyconym gazowym HCl i odsączono ciało stałe, przemyto eterem i osuszono, otrzymując 340 mg /26,8%/, t.t. 176-180°C.

Analiza: Obliczono dla C3oH3₈N2O.2HCl.0,5 H2O: C ,,Μ H 7,76, N 4,79.

Znaleziono: C 65,82, H 7,81, N 4,33.

Przykład III. 6,6-Trimetyleno-3-[/0-metoksyfenylo/metyloamino]-0-benzhydrylochinuklidyna

A. Kwas 5,6-/triimetylo/-pir^'dynono-2-karbtd^,s;^lowy-4

Do 250 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot N2 wprowadzono 75 ml etanolu a następnie 2,37 g (0,10 gramoatomu) sodu. Po zakończeniu reakcji, roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 14,98 g (0,101 mola) szczawianu dietylu a następnie kroplami w ciągu 10 minut, 8,42 g (0,10 mola) cyklopentanonu. Mieszanina reakcyjna przekształciła się w stałą, żółtą masę w ciągu kilku minut i obracano ją ręcznie co pewien czas w ciągu 25 minut w 0°C. Jasne żółte ciało stałe oddzielono przez odsączenie a następnie zawieszono w 100 ml etanolu, do którego dodano gorący roztwór 8,41 g (0,10 mola) cyjanoacetamidu w 100 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano 3l9 ggolziny w temperaturzz wrzzniapod c hłoonicą z wrrdną, ochłodzoooaaosąąconeciałostaae przemyto etanolem. Ciało stałe rozpuszczono następnie w wodzie i pH doprowadzono do k,. Otrzymane ciało stałe oddzielono /i połączono z drugim rzutem z przesączu/, rozpuszczono w 250 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i ogrzewano 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną mieszaninę dnoarowayd niemal do sucha i ciało stałe dndzieldyd, przemywając minimalną ilością wody. Wydajność osuszonego produktu wynosiła g /41%/.

''li NMR /δ, DMSO-d,/: 1,97 /m, 2H/, 2,71 /t, 2H/, 2,86 /t, 2HJ, /s, 1H/.

MS /%/: 179/79, macierzysty/, 161/33/, 106/100/

B. 5,3-/Taimrtylend/-pizydyydn-2-ktrbdksylan-9 etylu

Do 250 ml, dkaągłddenyej kolby wyposażonej w skraplacz oparów·' i wlot N2 wprdwanzdyd g kwasu 6,3-/trimetylend/-pizynyndyd-0-karboksylowego-4 i 50 ml chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze waoryia pod chłodnicą zwrotną /otrzymując roztwór/ a nadmiar chlorku tionylu usunięto w próżni. Do pozostałości ddnayd nadmiar etanolu i po mieszaniu otrzymanej mieszaniny 5 minut w temperaturze pokojowej nddayd więcej etanolu i zatężono, pozostałe ciało oddzielono i chzdmatogaafowand na żelu krzemionkowym stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu, przy czym otrzymano 7,173 g /83,6%/ ciała stałego.

^JH NMR /δ, CDCla/: 1,26 /t, 3H/, 2,02 /m, 2H/, 0l84 /t, 2H/, 2,91 /t, 2H/, 4,22 /q, 6,86 /s, 1H/.

IR /cm¹1 KBr/: 1722 i 1354 /C = 0/

1³C NMR/CDCla/: MJ, 22l6 20,4, 30,9,61^, 118,0, U,,,, 140,5,152,11 165,1, 233,1. MS /%/: 207/69, macierzysty/, 178/100/, ^^6/37/.

167 568

Analiza: Obliczono dlaCnHTNO C 63,76, H 632, N 6,76. Znaleziono: C 63,85, H 6,34, N 6,65.

C. 5,6-/Trimetyleno/-2-/1-fenyk)-5-tetrazoliloksy/pirydyno-4karboksylanuetylu Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono 6,97 g (33,67 mmola) 5,6-trimetyleno/-pirydynono-2-karboksylanu-4 etylu, 7,30 g (40,41 mmola) 5-chloro-1-fenylotetrazolu, 9,29 g (67,34 mmola) węglanu potasu i 170 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano 18 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i większość rozpuszczalnika usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu, przy czym otrzymano olej, który krystalizowano z eteru/heksanu 7,42 g /63%/ t.t. 83-86°C.

H NMR /δ, CDCl₃/: 1,38 /t, 3H7, 2,14 /m, 2H/, 2,95 /t, 2H/, 3,25 /t, 2H/ 4,39 /q, 2H/,

7,4-7,8/m, 6W.

IR /cm-1, KBr/: 1726 /C=0/ ¹³C NMR/CDCh/: 14,2, 22,7, 31,1, 33,6, 61,8, 109,6, 109,7, 122,5, 132,9,137,6,

158,2,159,3 164,5 167,5.

MS /%/: 351 /7, macierzysty/, 323/100/, 295/33/, 178/50/, 132/38/, 118/47/, 117/79/, 65/57/.

Analiza: Obliczono dlaCwHnNsOj: C 61,53, H4,88, N 19,93. Znaleziono: C 61,50, H4,68, N 19,71.

D. 2,3-Trimetylenopirydyno-4-karboksylan etylu

Do 250 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono 12,77 g (36,38 mmola) 5,6-/trimetyleno/-2-/1-fenylo-5-tetrazoliloksy/-pirydyno-4-karboksylanu etylu, 13,75 g (218,3 mmola) mrówczanu amonu i 182 ml etanolu. Po otrzymaniu roztworu przez mieszanie i ogrzewanie dodano 12,77 g /10% palladu na węglu/ i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie mieszaninę ogrzewano 10 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie ochłodzono i przesączono przez podkładkę z ziemi okrzemkowej /znak towarowy Celite/ w celu usunięcia palladu. Przesącz odparowano a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu, przy czym otrzymano olej, 3,07 g /44%/.

^!H NMR /δ, CDCls/: 1,24 /t, 3H/, 1,96 /m, 2H/, 2,89 /t, 2H/, 3,12 /t, 2H/, 4,22 /q, 2H/, 7,37 /d, 1H/, 8,26 /d, 1H/. '

IR/cm’1, KBr/: 1712/C=0/ ⁿC NMR/CDCb/: 14,2, 22,5, 31,6 34,0, 120,2, 120,3, 121,0, 130,0, 133,6, 137,6,

147,8, 165,8,167,8.

MS /%/: 191 /89, macierzysty/, 162/100,118/76/, 117/71/, 116/52/, 91/55/, 63/49/.

Dokładna masa obliczona dla C11H13NO2: 191,0947.

Znaleziono: 191,0928.

E.Etylo-2-etoksykarbonylometylo-2-aza[4,3,0]-bicyklononan

Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 3,07 g (16,07 mmola) 2,3-trimetylenopirydyno-4-karboksylanuetylu, 5,37 g (32,15 mmola) bromooctanu etylu i 80 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i większość rozpuszczalnika odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 80 ml metanolu i zadano 1,22 g (32,15 mmola) borowodorku sodu przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość uwodorniono z użyciem tlenku palladu, przy ciśnieniu 274,6 kPa wodoru, z 1 ml kwasu octowego w ciągu 2 dni a następnie odsączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu, i otrzymano olej, 173g /38%/.

^NMR/S, CDCl3/: 1,18/m, 6H/, 1,3-1,9/m, 8H/, 2,2-2,9/multiplety, 5H/, 3,20 /dd, 2H, 4,07 /m, 4H/,

IR/cm-1, KBr/: 1720/C=0/ ¹³C NMR/CDCl3/: 14,1, 21,^, 22,8, 23,0,30,2,41,7,41,9, 52,3, 55,3, 59,89, 59,94, 63,0,

170,9, 174J1.

167 568

MS /%/: 284/45, macierzysty +1/, 283/16, macierzysty/, 210/100/, 136/48/.

Analiza: Obliczono dlaC^laslNO^ C 63,58, H 8,89, N 4,94. Znaleziono: C 63,43, H 8,94, N 5,29.

F. 5,6-Trimetyleno-2-benzylideno-3-chinuklidon

Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N wprowadzono 20 ml suchego toluenu i 0,704 g /18,07 gramoatomów/ potasu. Do mieszaniny wrzącej pod chłodnicą zwrotną dodano 1,06 ml (18,07 mmola) etanolu i ogrzewanie do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano do zakończenia reakcji. Do wrzącego pod chłodnicą zwrotną roztworu dodano roztwór 2,05 g (7,23 mmola) 2-etoksykarbonylometylo-2-aza-14.3.0.]-bicyklononanu etylu w 20 ml toluenu i ogrzewano 14 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, toluen zdekantowano znad brązowego oleju i odparowano a pozostałości organiczne połączono w 50 ml 1N HCl i ogrzewano 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i odparowano do oleju. Olej ten rozpuszczono w 3 ml etanolu, zadano 1,1 ml (10,84 mmola) benzaldehydu i 60 mg (1,44 mmola) wodorotlenku sodu i ogrzewano 5 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie, rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu i otrzymano 1,245 g/ 68 %/, t.t. 85-95°C.

³H NMR /δ, CDCl3/;1,6-2,8 /serie multipletów, 11H/, 3,3-3,5 /m, 2H/, 7,02/s, 1H/, 7,3-7,4 /m, 3H/, 8,03 /m, 2H/.

IR/cm’1 KBr/: 1690 /C=0/.

¹³C NMR/CDCW: 19,2, 26,4,28,1,29,4,37,7, 37,8, 39,7, 44,7, 61*7, 129,4,

134,1,145,7, 206,9.

MS /%/: 253/100, macierzysty/, 224/52/, 157/55.

Analiza: Obliczono dla C17H19NO: C 80,60, H 7,56, N 533. Znaleziono: C 80,64, H 7,45, N 5,40.

G. 5,6-Trimetyleno-2-benzyhydrylo-3-chinuklidon

Do 50 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot N2 wprowadzono 2,4 ml (7,11 mmola) 3,0M roztworu bromku fenylomagnezowego w eterze. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano roztwór 1,2 g (4,74 mmola) 5,6-trimetyleno-2-benzylideno-3-chinuklidonu w 10 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej, wylano do nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i odparowano do oleju. Olej ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu i otrzymano mieszaninę produktów egzo i endo jako olej, 1,054 g /67%/.

'li NMR /δ, CDCW: 1,,3-2,6 /m,8H/, 2,8-2,9 /m, 2H, 3,1-3,6 /serie 3 multipletów, 1H każdy/, 4,00 i 4,08 /dublety, 1H, mieszanina izomerów egzo i endo/, 4,59 i 4,65 /dublety, 1H, oba izomery/, 7,1-7,5 /9m, 10H/.

IR /cm’1, KBr/: 1715/C=0/

1³C NMR /CDCla/: 18,9, 19,4, 26,2, 26,3, 27,7, 28,1, 29,0, 29,2, 34,6, 38,0, 39,3, 42,3,

45.1, 50,1, 51,2, 56,0, 64,7, 72,7, 73,8, 126,3, 126,4, 128,3, 128,4, 142,5, 142,6, 143,3, 143,9,

220.1, 220,6.

MS /%/: 303/41/, 180/28/, 136/100/.

Dokładna masa obliczona dla C23H26NO: 332, 2015. Znaleziono: 332, 2014.

H. 5,6-Trimetyleno-3-[/2-metoksyfenyło/metyloίmlino]-2-benzhydrylochinuklidyna

Do 50 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w zamknięcie Deana-Starka, skraplacz i wlot N2 wprowadzono 0,996 g (3,01 mmola) 5,6-trimetyleno-2-benzhydrylo-3-chinuklidonu, 0,618 g (4,51 mmola) 2-metoksybenzyloaminy, 3 mg kwasu kamforosulfonowego i 15 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą i zatężono.

, Pozostałość rozpuszczono w 2 ml suchego tetrahydrofuranu i zadano w 0°C 12 ml (6,0 mmola) 0,5M roztworu 9-borabicyklononanu w tetrahydrofuranie. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 dni. Wylano go następnie do 1N HCl, przemyto chlorkiem metylenu i pH warstwy wodnej doprowadzono do 12 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i odparowano do

167 568 oleju. Olej ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu i otrzymano olej, który przekształcono - w sól chlorowodorową,-'stosując gazowy HCl w suchym eterze, przy czym otrzymano 773 mg /47%/ białego ciała stałego, t.t. 207-212°C.

^:H NMR /δ, CDCla, wolna zasada/: 1,2-2,5 /m, 8H/, 2,7-3,8 /m,-7H/, 3,52 i 3,55 /singlety, 3H, dla obu izomerów egzo i endo/, 4,6-4,7 /m, 1H/, 6,6-6,8 /m, 3H/, 7,07-7,4 /m, 10H/.

¹³C NMR/CDCl3, wolna zasada/: 14,3, 21,0, 25,4,28,0, 28,1,28,3,28,9,39,0,- 30,7-, 33,4, 35,8, 37,5, 43,0 46,1, 46,3, 48,7, 49,3, 53,6, 54,3, 54,9, 55,3, 63,5, 64,5, 110,0, 120,1, 120,2,

125,8,126,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0,1218,1, 128,3,129,1,129,2,143,5,157,4.

MS /%/: 453/1,5, macierzysty +1/, 286/36/, 285/100/, 121/70,91/65/.

Dokładna masa obliczona dla.C3.H37N20: 453,2906. Znaleziono: 453,2903.

Analiza: Obliczono dla C31H37N2O.2HCl.H2O: C 68,50, H 7,42, N 5,15. Znaleziono: C 68,59, H 7,80, N 5,08.

Przykład TV. 5,6-Trimetyleno-3-benzyloamino-2-benzyhydrylochinuklidyna

Tytułowy związek otrzymano postępując według- sposobu z przykładu TTT z wydajnością 48,9% jako sól chlorowodorkową, 1.1. 185-189°C.

Analiza: Znaleziono dla C3c.H34N2.2HCl. 5/4 H2O: - C 69,55, H 7,49, N 5,41. Znaleziono: 69,137, H 7,55, N 5,23.

Przykład V. 8VDifenylometylo/-N-|/2-metoksyfenylo/metyio]-9-azatricyklo[4.3.1.04’⁹]dekanoamina-7

Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 1,34 g /8,87 mmola/ 9-azatricyldo[4.3.1.04’9]dekanu-7-/otrzymany według metody W-.Schneidera,

B.Langa i F.Schumanna, Arch. Pharm., 309, 447 /1976/, 0,90 ml /8,87 mmola/ benzaldehydu, 30 ml etanolu i 5 pastylek wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto, wodą, nasyconym, wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i solanką, osuszono siarczanem sodu i odparowano. Otrzymany żółty olej, 2,07 g /100%/ krystalizowano z etanolu, otrzymując żółte ciało stałe, t.t. 96-98°C.

’H NMR /δ, CDCl3/: 1,6-1,8 /m, 4H/, 2,2-2,3 /m, 4H/, 2,40 /m, 1H/, 3,46 /m, 2HJ, 7,10 /s, 1H/, 7,3-7,4 /m, 2H/, 8,0 /m, 2H/.

TR /cm'¹, czysty/: 1700,1615 /C=0, C=C/.

MS /%/: 239 /58, macierzysty/, 211/72/, 210/100/, 117/43/, 116/43/, 84/49/.

Analiza: Obliczono dlaCieHnNO: C 80,30, H 7.16, N 5,85. Znaleziono C 80,37, H 7,18, N 5,88.

B. 8-/Difenyiometylo/-9-azatricyldo[4.3.1.04⁹]dekanon-7

Do 100 ml, trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w gumową przegrodę i wlot azotu wprowadzono 5 ml suchego toluenu i 4,43 ml /13,3 mmola/ 3,0M roztworu bromku fenylomagnezowego w eterze. Roztwór ochłodzono do 0°C i w ciągu 5 minut dodano roztwór 2,07 g/8,87 ramolla 8-benzylldeno-9-£uatricyłko[4.3.1,0^4,99dekanonu-7 w 20 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną w 0°C mieszano 1 godzinę a- następnie wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano do octanu etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując- jako eluent heksan/octan etylu i połączono frakcje produktu, otrzymując 1,47 g /55%/ białego ciała stałego, 1.1. 137-138°C.

*H NMR/δ, CDClj/: 1,3-2,4/multiplety, 10H/, 2,23/m, 1H,- przyczółek mostka/, 3,54/m, 1H/, 4,11 /d. J=4,1H/, 4,86 /d, J=4,- 1H/, 7,1-7,3 /m, 8H/, 7,5 /m, 2H/.

TR /cm'¹, CDCl3/: 1712 /C=0/

MS /%/: 317/1, macierzysty/, 289/99/, 248/66/, 198/66/, 180/100/, 179/45/, 167/42/, 165/59/, 122/56/, 91/34/, 69/567, 54/60/.

Analiza: Obliczono dlaC22H23NO: C 83,24, H7,30, N 4,41.- Znaleziono: C 83,40, H 7,41, N 4,42,

C. Cis-8-/ difenyiometylo/-N-[/2-metoksyfenylo/metylo]-9-azatricyklo[4.3.1 .Ό⁴’⁹] dekano7-amina

Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w zamknięcie Deana-Starka, skraplacz i wlot azotu wprowadzono 1,47 g /4,11 mmola/8-/difenyiometylo/-9-azatricykli[4.3.1.04’9]-deka22

167 568 ooou-7, 0,92 ml /7,07 mmola/ 2-metoksybeozyloamioy, 2 mg kwasu kamforosulfonowego i 15 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny, ochłodzono i odparowano toluen. Do pozostałości dodano 18,8 ml /9,42 mmola/ 0,5M roztworu 9-bozabicyklo[3.3.1]oonaou w aetzahydrofuzaoie w 0°C i mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2,5 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano do połowy jej pierwszej objętości i mieszano 2,5 dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie, rozpuszczono w kilku mililitrach chlorku metylenu, 50 ml metanolu i 1,5 ml 6N kwasu chlorowodorowego i mieszano 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/chlorek metylenu i frakcje produktu połączono i krystalizowano z izopropanolu, otrzymując 540 mg /26%/ białego ciała stałego, Łt 116-117°C.

¹H NMR /δ, CDCl3/: 1,3-2,0 /serie multipletów, 8H/, 2,20 /m, 1H/, 2,72 /m, 1H/, 3,00 /m, 1H/, 3,40 /dd, J=13,96,2H, benzylowy CH2/, 3,34 /m, 1H/, 3,51 /s, 3H/, 3,80 /dd, J=8,2, 12,1H, C-8H, 8,2 Hz sprzęgnięty z sąsiednią pozycją C-7 odpowiada stereochemicznemu izomerowi cis/, 4,46 /d, J=12, 1H/, 6,5-6,8 /m, 3H/, 7,0-7,3 /m, 11H/.

IR /cm'¹, KBr/: 3257 /N-H7 1600 /C=C/.

MS /%/: 438 /1, macierzysty/, 317/34/, 272/33/, 271/100/, 176/19/, 167/10/, 122/24/, 121/80/, 91/59/.

Analiza: Obliczono dla C30H24N2O: C 82,15, H 7,81, N 6,39. Znaleziono: C 82,08 H 7,75, N 6,39.

Tytułowe związki z przykładów VI-VIII otrzymano stosując analogiczne postępowanie jak w przykładzie V.

Przykład VI. Cis-8-/difeoylometylo/-N-/feoylomeaylo/-9-azatricyklo[4.3.1.04⁹]dekano^-amina

T.t 147-148°C, z wydajnością 5%.

¹H NMR /δ, CDCb/: 0,76 /m, 1H/, 1,1-2,0 /m, 7H/, 2,17 /m, 1H/, 2,67 /m, 1H/, 2,99 /m, 1H/, 3,32/m, 1H/,3,34/AB, J=13,113,2H/, 3,81/dd, J=8,2,1H/, 4,38/d, J= 12,2,1H/, 6,58/m, 2H/, 7,0-7,4/m, 13HZ.

MS /%/: 408/3,6, macierzysty/, 407/5/, 318/17/, 317/70/, 242/81/, 241/100/, 91/34/,

Analiza: Obliczono dla C29H32N2: C 85,25, H 7,89, N 6,86. Znaleziono: C 85,12, H 7,77, H 6,80.

P r z y kład VII. Cis-8-idffenylomajylo/-N-[22-chlzlofoyylo/majylo'-9-zzarricyklo(4.3.1.04⁹] dekano-7-amina

T.t. 159-160°C z wydajnością 12%.

¹H NMR /δ, CDCl3/: 0,76 /m, 1H/, 1,1-2,0 Im, 7HI, 2,17 /m, 1H/, 2,67 /m, 1H/, 2,67 /m, 1H/, 2,99 '/m, 1H/, 3,3 /m, 1H/, 3,43 /AB, J=13,90, 2H/ 2,83 /m, 1H/, 4,38 d, J=12,2, 1H/, 6,54 /m, 1H/, 7,0-7,4/13H/.

MS /%/ 317/37/, 277/34/, 275/100,127/23/, 125/75/.

Analiza: Obliczono dla C29H31N2CI: C 78,62, N 7,05, N 632. Znaleziono: C 78,45 H 7,16, N 6,28.

Przykład VIII. Cis-8-/DifeoyIometylo/-N-[/4-trifluorameaylof'eoylo/metylo]-9-azatricylko [4.3. 1.0⁴’⁹]dekaoo-7-amina

T.t. 162-263,5°C, z wydajnością 25%.

Ή NMR /δ, CDCl3/: 0,76 /m, 1H/, 1,1-2,0 /m, 7H/, 2,15 /m, 1H/, 2,65 /m, 1H/, 3,00 /m, 1H/, 3,32 /m, 1H/, 3,40 /AB, J=13,5,108,7,2H/, 3,82 /dd, J:8,2, 12,2,1H/, 4,35 /d, J=12,2, 1H/, 6,69 /d, J=8, 2HJ, 7,0-7,4 /m, 12H/.

MS /%/: 476 „macierzysty r 475 /3,5Λ 474/5,5A 318/16/( 317/65/(310/19/( 309/100,159/21/.

Analiza: Obliczono dla C30H31N2F3: C 75,61, H 6,56, N 5,88. Znaleziono: C 7538, H 6,55, N 5,87.

Przykład IX. Cis-9-/difeoylomeaylo/-N-/f'eoylometylo/-10-azatricykko-[4.4.1 .o5(0]undekano- 8-amina

A. N-Benzylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonaooo-3

Do 11, okrągłodennej kolby wyposażonej we wkraplaez i wlot azotu wprowadzono 80 g (0,2 mole) 25% roztworu wodnego glutaraldehydu, 29,2 g (0,2 mola) kwasu 1,3-acetonodwukar167568 boksylowego i 11,4 g (0,2 mola) benzyloaminy. Po uspokojeniu się początkowej reakcji, pH doprowadzono do 5 i utrzymywano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 6N HCl, przemyto octanem etylu i zalkalizowano 6N roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwą organiczną przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite /znak towarowy/] i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu, otrzymując 15,034 g /33%/ blado pomarańczowego ciała stałego, t.t. 70-73°C.

Ή NMR /δ, CDCl3/: 1,48 /m, 4H/, 1,90 /m, 2H/, 2,20 /m, 2H/, 2,68 /m, 2H/, 3,26 /m, 2H/,

3.86 /s, 2H/, 7,1-7,4/m, 5H/.

IR/cim¹, KBr/: 1690/C=0/

MS /%/: 229 /21, macierzysty/.

Analiza: Obliczono dlaCuHnNO: C 78,56, H 8,35, N 6,11. Znaleziono: C 78,61, H 836, N 5,95.

B. NlBenzylOl9lazabicyklo[3.3.1]nonano-3-karbonitryl

Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 185 ml dimetoksyetanu, 5,00 g (27,62 mmola) N-benzylo-9lazabicyklo[33.1]nonanonu-3 i 9,70 g (49,7 mmola) izocyjanku toksymetylu. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 2,92 ml (63,53 mmola) etanolu, następnie w 4 porcjach 10,83 g (96,68 mmola) t-butanolami potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie 10 godzin w temperaturze 50°C, wylano do nasyconego roztworu chlorku · sodu i ekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną przesączono przez ziemię okrzemkową ,[Celite /znak towarowy/] i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu, otrzymując olej, 1,85 g /35%/.

*H NMR/δ, CDCls/: 1,45 /m, 2H/, 1,68 /m, 2H/, 1,84 /m, 2HJ, 2,03 /m, 2H/, 2,25 /m, 2HJ,

2.87 /m, 2HJ, 3,33 /m, 1H/, 3,83 /s, 2H/, 7,2-7,4 /m, 5H/.

1³C NMR/CDCty: 20,4 23,6, 26,0 30,4,49,3, 56,6, 123,1,127,0, 128,3,139,5.

IR /cm’, KBr/: 2220 /CN/.

MS /%/: 240/77, macierzysty/, 172/50/, 91/100/.

Widmo masowe wysokiej rozdzielczości /HRMS/. Obliczono C16H20N2: 240,1622. Znaleziono: 240,1628.

C. NlBenzylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-3-karboksylan etylu

Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 1,85 g /7,72 mmola/ N-benzylOl9lazabicyklo[33.1]non£Ulo-3-kanbonitr^,ylu i 51 ml etanolu. Roztwór ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodano 0,9 ml wody i ogrzewanie kontynuowano 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Olej ten używano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania, wydajność 80,4%.

’ϋ NMR /δ, CDCty: 1,12 /t, J=7,3H/, 1,48 /m, 3H/, 1,65 /m, 3H/, 1,88 /m, 1H/, 2,0-2,2 /m, 4H/, 2,92 /m, 1H/, 3,12 /m, 1H/, 3,85 /s, 2H/, 4,10 /q, J=l, 2H/, 7,1-7,5 /m, 5H/.

MS /%/: 287 /24, macierzysty/, 229/25/, 214/54/, 186/45/, 173/42/, 172/65/, 170/21/, 92/20/, 81/100/, 65/22/.

D. 9lAzabicykło[3.3.1]nonano-3-kanboksylan etylu

Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i,wlot N2 wprowadzono 8,14 g /28,36 mmola/NlbenzylOl9lazabicyklo[33.1]nonano-3-kar·boksylanu etylu, 60 ml etanolu, 8,93 g (141,8 mmola) mrówczanu amonu i 5 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodawano świeży katalizator i mrówczan amonu do czasu zniknięcia materiału wyjściowego /około 4 godzin, łącznie 8 g katalizatora/. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite /znak towarowy/] i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorotlenku sodu i rozdzielono warstwę organiczną, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymany olej stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

MS /%/: 198/92/, 197/71, macierzysty/, 168/63/, 152/61/, 140/67/, 139/79/, 124/91/, 97/50/, 96/100/, 83/51/, 82/96/, 81/50/, 80/52/, 60/50/, 68/61/, 55/53/, 54/43/.

E. N-Etoksykarbonylometylo-9lazabicyklo[33.1]nonanOl4lkanboksylanu etylu

Do 250 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 5,59 g (28,36 mmola) 9-azabicyklo[3.3llJnonano-3-karboksylanu etylu, 142 ml etanolu i

167 568

9,47 g ( 5,,72 mmo/ bromoodiany e tylu. Mierzzninererkchjny Od(zzwwny O 3ζϊ w temperaturaz waonyia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór wdndrdtleyku soZu i warstwę organiczna osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy, stosując octan etylu w celu otrzymania oleju, 4,836 g /100% wydajność surowego produktu/' jako mieszaniny diastereoizomerów.

¹H HMR /δ, CDCla/: 1,18 /tripletyl 6H/, 2,2-2,9 /multiplety, 7H/, 2,3-3l8 /m, ,H/, 3,39, 6,97, 3l76 i 3,98 /singlety, 2H/, 9l0-9l0 /kwartet, 4H/.

MS /%/: 283 /15, macierzysty/, 21/49/, 210/100/, 180/33/, 238/30/, 152/71/.

F. 9-Beyzylidnnd-10-azatricy]dd[4.4.1.06ΊO]unnrkandn-8

Do 250 ml, trójszyjnej kolby dkrągłddeyyej wyposażonej w skraplacz i wlot azotu wprowadzono 45 ml toluenu i 2,66 g gramoatomów/ potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodano powoli 2,94 ml Μ,,,, mmola/ etanolu i ogrzewanie kontynuowano do czasu uniknięcia potasu. Do wrzącej poC chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej Codano następnie roztwór 4,89 g /17,09 mmola/ H-et).)ksykarboyyldmetyld-9-aoabicykłd[3.6. 1]ydnayd-3-ktzbdktylayu etylu w 20 ml toluenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano 1, godzin w temperaturze wrzenia poC chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie i odparowano a pozostałość rozpuszczono w 85 ml 1N HCl i ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, ekstrahowano chlorkiem metylenu i pH doprowadzono do 14 wodorotlenkiem sodu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem tdde i odparowano. Otrzymane, brązowe ciało stałe g, 47,5% wydajności proCuktu surowego/ rozpuszczono w 10 ml etanolu i zadano 1,29 g /12,18 mmola/ benzaldehydu i 0,06, g Ό,,, mmola/ wdddrotleyku sodu. Roztwór ogrzewano 1, minut w temperaturze wrzenia poC chłodnicą zwrotną, ochłodzono i zatężono. Pozostałość pdnoieldnd pomiędzy wodę i chlorek metylenu, a warstwę organiczną dCdzieldyd, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu kaoemidykdwyml stosując jako el^nt heksan/octan etylu, otrzymując 1,23 g /60%/ ciała stałego , t.t. 109 -112°C.

¹H NMR /δ, CDCla/: 2,55 /m, 3H/, 2,8-2,0 /multiplety, 7H/, /m, 1H/, 3,18 /m, ,H/,

6,96 /s , 1H/, 7,32 /m, 3H/, 8,07 /m, ,H/.

NMR/CDCla/: 22l6 ,,,, 30,0, 40,8, ,,,,, Μ,,, 208,4, ^3,,3, 234,0,

207,2.

IR /cm’1, KBr/: 1700/C=0/, /C=C/.

MS /%/: 259/12/, 266/36, macierzysty/, 209/200/l 117/19/, Π6/22/, 55/20/.

Analiza: Obliczono dla C17H19NO: C 80,,0, H ,,,,, N 5,53.

Znaleziono: C Β,,,/ H N ,Λ,.

G. 9-BenzhyCrylo-10-aoatacykio[9.9.1.0'⁵ Ί °j uyCrkaydy-8

Do 50 ml, dkrągłddenyej kolby wyposażonej we wlot azotu wprowadzono 2,5 ml /7,64 mmola/ 3M roztworu bromku feyyldmagyezdwegd w eterze i 10 ml toluenu. Roztwór ochłodzono Co 0°C i doCano kroplami roztwór 0,02 g /4,78 mmola/ 9-teyoylidend-10-aoatricyklo)4.4.'1.0'5¹⁰Juydekanonu-8 w , ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1, minut w temperaturze pokojowej, następnie wylano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem soCu i odparowano. Pozostałość chromatogaafdwayd na żelu krzemionkowym, stosując jako e^ent heksan/octan etylu, otrzymując bezbarwny olei, 2,008 g /65%/.

Ή HMR /δ, CDCla/: 2,2-2,1 /multiplety, 10H/, 2,37 /m, 113/, 2,75 /m, 1H/, 3,,3 /m, 1H/, 3,77 /d J=7,1H/, 4,,3 /d, J=7, 1H/, ,/,,, /m, 10H/.

¹³C NMR/CDCla/: 13,2, ,9,0, 29,7, 30,4,41,5,4,,0,49,7,53,1,74,:2,126,2, 128,0,

128,9, 128,7,128,8, 142,6, 11^^,^.

IR /cm’¹, KBr/: 1702/C=0/

MS /%/: 331 /1, macierzysty/, 304/41/, 606/200/, 2,21721, 020/71/, 280/30/, 265/54/, 136/64/, Π7/66/, 83/94/, ,7/43/.

HRMS, Obliczono dla C2aH2₅NO: 331,2034. Znaleziono: 331,2000.

H. Cis-97dhenylometylo/-\Vfezyls>metyloI-15)-ayatricyklo·74.4.1.(58(05unZekaayn8-amina Do 25 ml, oarągłodenyej kolby wyposażonej w skraplacz, zamknięcie Deana-Starka i wlot azotu wprowadzono 514 mg, U,,, mmola/ 7-beyzhydlydo-10-azatricyklo[4.,.1.0⁵'^1O]-ezdeaa^^-8, 10 ml toluenu, 249 mg /2,33 mmola/ beyzyloaminy i 2 mg kwasu aamforoselfoyowegn. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano .24 godziny 'w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano toluen. Pozostałość rozpuszczono w 1,2 ml tetrahydrofuraye, ochłodzono do 0°C i zadano 6,22 ml /3,11 mmola/ 5,8M roztworu 7-bnrablcyalo-|8.8.Γ]yoyaze w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano , dni w temperaturze pokojowej, podzielono pomiędzy wodny HCl i chlorek metylenu i warstwę wodną oddzielono, doprowadzono pH do 14 wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu.’ Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość krystalizowano' z propanolu-' i otrzymano 144 mg /22%/ białego ciała stałego, t.t. 137-140°C.

¹H NMR /δ, CDClV: 1,0-1,8/multiplety, 10H/, 2,03 /m, 2H/, 2,82 /m, 2H/, 3,43 /AB, J=12,

85,2H/, 3,55 /dd, J=9,12, 1H/, /d, J=12, 1H/, 6,,7 /m, 2HJ, 7,1-7,4/13^.

1³C NMR /CDCl3/: 13,9' 23,3, 25,8, Ί,,, 30,1, 30,7, 43,7, 48,8' 52,1, „,,, „,,, ,,,

125,3' Π,,,, 127,7, 127,8, 128,0,129,2, 143,7, 1,5,,.

MS /%/: 421 /1, macierzysty -1/, 331/13I, „H',/, 288/10O/, 167/12I, 163/11/, 137/12I,

71I901.

Analiza: Obliczono dlaC^jHrN': C 85,26, H 8,11, N ,,,,. Znaleziono: C 80,89, H 8,03' H ,,,'.

Przykład ' X.' Ciu-9-/difeny'lometylo/-N-[/2-metoasyfezylo/mety]o]-10-azatricyalo[0.4.1.8^,l5]undekayo-8-amiya

Tytułowy związek otrzymano stosując analogiczne postępowanie do opisanego w przykładzie IX. z wydajnością 1,% jako olej, po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu/metanolem jako eluentem.

1h NMR /δ, CDCty: 1,0-1,8 /multiplety, 10H/, 2,1 /m, 2HJ, 2,84 /m, 2HJ, 3,33 /m, 2Hl, 3,48 /s, 3H/, 3,62 /m, 1Hl, 4,69 /m, 1H/, ,,,, /m, 2H/, 6,78 /m, 1H/, 7,0-7,4 /m, 11H/.

13c NMR/CDCls/: 1^Π, 23,0, 25,38,25,42,29,8,29,9,30,5,43Π, ,,,(^, 48,6,53,9, «Λ 110,0, 120,2, 125,3, 128,4, 129,1 129,63,129,7,

157,5.

MS /%/: ,,' /1, macierzysty/, 331/21/, 286/29/, 288/100/, 167/11/, H,/,,/, 137/1'3I, 122l121, ^21/8,/' HH,/.

Sól chlorowodorową wytworzono z HCl w eterze i otrzymano ciało stałe' t.t. 'H-',,^. Analiza: Obliczono dla C31H36N2O.2HCU H2O: C ,4.24. N 7,6,, N, ,,83. Znaleziono: C

64,61' N 7,28, N ,,86.

Przykład XI. Cis-77difeyylometylo/-N-[I2-metoasy0enylo/metylo]-3-oaua-1()-azatricyldo[4.4.1.05(5/uydeaano-8-amiya

A. N-Benzylo-7-oaua-9-azabicyklo[3.3. 1]yoyayoy-3

Otrzymano w. analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXA z wydajnością 37%, t.t. 142-1,7°C.

¹H NMR /δ, CDCh/: ','6 /m, 2HJ, 'd, /m, 2HJ, 3,11 /m, 2Hl, 3,71 /dd, J=1', ,2, 4Hl, 3,86 /s, 2HJ, 7,1-7,4 /m, 5HJ.

13C NMR/CDCb/: 40,4,40,5, 5,,,, 56,8,71,9,128,,, W& 207,,.

IR /KBr, cm’1/: 1695/C=0/

MS /%/: 231 /65, macierzysty/, 186/8'/, 91/100/, 65l22l.

Ayaliya:· Obliczono dlaCuHnNO': C 72,70, H 7,41, N 6,06. Znaleziono: C 72,65, H 7,37, N ,,,,.

B. N-Beyzylo-7-oksa-9-ayabicyalo[3.3.1]nonayo-3-karbomtryl

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXB z wydajnością 3,% jako olej.

1h NMR /δ, CDCl3/: 1,87 /m, 2HJ, 2,2, /m, 2HJ, 2,63 /szeroki s, 2HJ, 3,82 /dd, J=1',,8, ,H/, 3 84 /s, 2HJ, ,,,-,Ό /m, 1Hl, 7,2-7,4 /m, 5HJ.

ⁱ³C NMR/CDCI3/: 23,4, 27,0' ,,',, ,0,7, 55,9,70,6, 1'22^,8,127,3,128,,, 138,2.

IR /KBr, cm¹! '165 /CN/.

MS /%/: '„Λ??/, 2,2/80' macierzysty/, ΊΊ,,/, 211/8,/, 198/36/, 197/97/, 151/70/, 133/,,/' 132/39/, 121/37/, 117/38/, 7'/46/, 91/100/, „/,,/.

167 568

HRMS, Obliczono dla C15H18N2O: 242,1417. Znaleziono: 242,1427.

C. N-Benzylo-7-oksa-9-<z/abicyk)o[3.3.1ihonίnlo-3-k/u·boksylan etylu

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu DCC z wydajnością 83% jako olej.

'HNMR/δ, CDCl3/: 1,24 /t, J=8,3H/, 1,71 /m, 2H/, 2,15 /m, 2H/, 2,65/szeroki s, 2H/, 3,65 Im, 1H/, 3,84 /s, 2H/, 3,85 /dd, J=12,42, 4H/, 4,13 /q, J=8, 2H/, 7,1-7,4 /m, 5H/ ^!3C NMR /CDCl3/: 14,3, 25,6, 37,4, 51,5, 55,9, 60,2, 71,3, 127,0, 128,3 128,5, 138,9, 176,0.

IR /KBr, cm-¹/; 1737 /C=0/

MS /%/: 289/20/, 244/53/, 186/61/, 133/21/, 94/22/, 93/27/, 91/100/, 65/33/, 57/41/.

Analiza: Obliczono dlaCnTfeNOb: C 70,56, H 8,01, N 4,84. Znaleziono: C 70,61, H 8,07, N 5,01.

D. 7-Oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-3-karboksylan etylu

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXD z wydajnością 34% jako olej, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

E. N-Etoksykαrbonylometylo-4-oksa-9-αzαbicyklo[3.3.1]-nonαno-3-k/rboksylαn etylu

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXE z wydajnością 60% jako olej.

1hNMR/& CDCh/: 1,14 /zazębiające się triplety, 6H/, 1,65/m,2H/, 1,94/m,2H/,2,72/s;y;raki s, 2H/, 3,39 /s, 2H/, 3,94 /m, 1H/, 3,80 /dd, J=12,55,4H/, 4,03 /zazębiające się kwartety, 2H/.

¹³C NMR /CDCty: 14,1,14,2, 25,3,36,9, 52,3,53,-4,60,1,60,5,71,1,170,7,175,5.

IR /KBr, cm’¹/: 1725-1745 /C=0/

MS /%/: 286/39/, 285/27, macierzysty/, 240/100/, 212/100/, 182/80/, 166/39/, 129/32/, 110/35/, 108/40/, 96/22/, 94/29/, 82/25/, 81/31/, 80/24/, 70/20/, 68/31/, 67/36/, 56/45/, 55/38/, 54/37/, 53/22/.

Analiza: Obliczono dlaCuH23NOs. 1/4 H2O: C 58,02, H 8,17, N 4,83. Znaleziono: C 57,99, H 8,29, N 5,02.

F. 9-Benzylideno-3^o^ks^a-1C^-azatricyklo[4.4.1.0⁵’^lo]undekanon-8

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXF z 3-oksa-10-azabicyklo[4.4.1.0⁵’1°]undekanonu-8, który był otrzymany z wydajnością 79% jako olej i użyty bezpośrednio, wydajność 89%, t.t. 124-125°C.

¹H NMR /δ, CDCl3/: 2,12 /m, 4H/, 2,58 /m, 1H/, 2,98 /m, 2HJ, 3,85/dd, J=12,42,4H/, 7,00 /s, 7,2-7,4 /m, 3H/, 8,0-8,1 /m, 2H/.

„C NMR/CDO3/: 29,140,6,50,7,71,0, 126,1, 128,5,129,9, 132,2, 205,8.

IR /KBr, cm’1/: 1740/C=0/, 1625 /C=C/

MS /%/: 255/100, macierzysty/, 227/61/, 226/95/, 198/58/, 197/92/, 196/81/, 155/67/, 129/51/, 128/64/, 117/61/, 116/73/, 91/58/, 89/64/, 77/60/, 55/61/.

G. 9-/Difenylometylo/-3-oksa- 10-azabicyklo|4.4.1 .0⁵’¹⁽0-undekanon- 8

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXG z wydajnością 36%,

t. t. 140-147°C.

H NMR/δ, CDCl3/: 1,8-2,1 /m, 4H/, 2,29 /m, 1H/, 2,42 /m, 1H/, 2,99 /m, 1H/, 3,30 /s, 2H/, 3 5-3,7 /m, 3H/, 4,70 /d, J=6, 1H/, 7,0-7,5 /m, 10H/.

„CNMR/CDCW: 28,3,29,9,41,2,46,6,48,9,53,1,70,8,71,4,73,7, 126,5, 128,2,128,4,

128,7, 128,8,1422)143,9,

H. Cis^-MifenylometyloZ-^^-metoksyfenylo/metyloj-S-oksa-lO-azatricyklo[4.4.1.0⁵)7|undekano-8-amina

Otrzymano w analogicznym postępowaniu do tego z przykładu IXH z wydajnością 15%, U. 55-60°C.

*H NMR /δ, CDCl3/: 1,4 /m, 1H/, 1,5-1,8 /m, 3H/, 2,0-2,2 /m, 2HJ, 2,31 /m, 1H/, 2,84 /m, 1H/, 2,84 /m, 1H/, 3,02 /m, 1H/, 3,14 /m, 1H/, 3,3-3,5 /m, 3H7, 3,67 /dd, J=12, 90, 2H/, 3,51 /s, 3H/, 4 58 /d, J=12, 1H/, 6,6-6,8 /m, 2H/, 7,0-7,4/m, 12H/.

1³C NMR /CDCh/: 22,3, 25,7, 29,4, 45,3,46,1, 48,5, 52,3, 54,1, 55,2, 64,4, 71,3, 109,9,

120,1, 125,3, 126,5, 127,8, 127,9, 129,0, 129,4,143,2, 145,6,157,5.

IR /KBr, cm⁴/: 1603/aromatyczny C=C/.

167 568

Analiza: Obliczono dlaCloHu^OUM H₂0: C 78,48, H 7,57, N 6,10. Znaleziono: C 78,67, H 7,72, N 5,83.

Przykład XTL 2-/Difenyiometykl/dodekahydro-N-[/2-metoksyfenyil)/metykl]-2H1,4-metanobenzo[h]chinolino-3-amina

A. 3-Cyjano-5,6-/oklahydronafto/pirydyn-2-ono-4-karboksylan etylu

Otrzymano z wydajnością 46% jako mieszaninę izomerów cis i trans w nasyconym połączeniu pierścienia, t.t. 233-237°C.

¹H NMR /δ, CDCl3/: 1,1-2,1 /m, 10H/, 1,47 /t, J=7, 3H/, 2,37 /m, 1H/, 2,5-2,6 /m, 2H/, 2,75 /m, 1H/, 4,51 /mocno zazębiające się kwartety ze względu na mieszaninę izomerów połączenia pierścieniowego, 2H/.

TR /cm'¹, KBr/: 2220 /CN/, 1740 i 1640 /C=0/

MS /%/: 300/43, macierzysty/, 272/56/, 255/100/, 203/21/, 67/20/.

Analiza: Obliczono <daCnHMN₂O3: C 67,98, H 6,71, N 933. Znaleziono: C 67,62, H 6,70, N9,37.

B. 5,6-/Oktahydronafto/pirydyn-2-ono-4-karboksylan etylu

Otrzymano z wydajnością 23% jako mieszaninę izomerów (jak w części A powyżej/.

Ή NMR /δ, CDCl3/: 1,0-2,0 /m, 10H/, 1,30 /t, J=7, 3H/, 2,19 /m, 1H/, 2,5-2,7 /m, 3H/,

4.27 /q, J=7, 2H/, 6,66 (ostatecznie rozszczepiony singlet, 1H).

MS /%/: 276/45/, 275/90/, 274/27, macierzysty/, 247/33/, 246/100/, 220/57/, 178/39/.

C. 5,6-/Oktanohydronafto/-2-1-feny1etrazoiilo-5/pirydyno-4-karboksyian etylu

Otrzymano z wydajnością 88% jako mieszaninę izomerów, t.t. 85-98°C.

Ή NMR /δ, CDCl3/: 0,8-2,3/muitiplety, 10H/, 1,31 /t, J=7,3H/, 2,64/m, 1H/, 2,8-2,9/m, 2H/, 3 0 /m, 1H/, 4,30 /q, J=7, 2H/, 5,22 /s, 1H/, 7,3-7,7 /m, 5H/.

1³C NMR/CDCb/: 14,2,21,9,23,5,25,1,25,8,26,0,26,47,26,52, 29,3,29,5,29,6, 29,9, 32,8,33,7,39,4,42,6,47,2,61,8,109,2,109,57,109,63,1'^^A, 1'^^A, 129,7,129,8,133,0, 142,17,142,21, 157,4, 147,6,160,7, 162,2, 165,4,165,46,165,49.

TR /cm⁴, KBr/: 1720 /C=0/.

MS /%/: 420/46/, 419/19, macierzysty/, 391/56/, 275/54/, 274/100/, 118/36/, 116/63/, 65/48/, 41/33/.

HRMS, Obliczono dla 419,1958. Znaleziono: 419, 2006.

Analiza: Obliczono dla C25H25N5O3: C 65,86, H 6,01, N 16,70. Znaleziono: C 65,58, H 5,97, N 16,76.

D. 5,6-/Oktahydronafto/pirydyno-4-karboksyian etylu

Otrzymano z połączoną wydajnością 67% dla dwóch izomerów, które oddzielono przez chromatografię na żelu krzemionkowym; oba produkty są olejami.

^!H NMR /δ, CDCl3/: /izomer 1/ 1,0-2,0 /m, 10H/, 1,34 /t, J=7, 3H/, 2,32 /m, 1H/, 2,78 /m, 1H/, 3,0-3,1 /m, 2H/, 4,32 /q, J=7, 2H/, 7,35 /d, J=4, 1H/, 8,44 /d, J=4, 1H /izomer 2/1,0-2,0 /m, 10H/, 1,30 /t, J=6, 3H/, 2,06 /m, 1H/, 2,9-3,0 /m, 2H/, 3,1-3,2 /m, 1H/, 4,27 /q, J=6, 2H/, 7,32 /d, J=5,1H/, 8,38 /d, J^^, 1H/.

13c NMR /CDCl3/: /izomer 1/ 14,2, 26,2, 26,8, 27,1, 29,7, 30,3, 34,0, 39,9, 47,8, 61,3,

120,4, 131,3, 137,7, 146,4,146,5, 161,4,166,9; /izomer 2/ 14,2, 21,6, 233,2, 25,8, 26,5,29,9,

30,5, 33,1,43,4,61,3,120,47, 130,9, 1^^,1,146,8, 162,9,166,8.

TR/cm⁴, KBr/: 1690 /C=0/.

MS /%/: 259/62, macierzysty/, 230/68/, 204/100/, 186/38/, 176/31/.

E. 1 lEtoksykarbonylometylo-/1 -azatetradekahydrofenantreno/-4-karboksylan etylu

Otrzymano z wydajnością 14,5% jako mieszaninę izomerów w postaci oleju.

³H NMR /δ, CDCl3/: 1,0-2,0/m, 10H/, 1,18 i 1,21 /triplety, 6H/, 2,2-2,9 /multiplety, 4H/,

3.28 /s, 2HJ, 4,1 /kwartety, 4HJ.

!3C NMR /CDCW: 14,2, 14,3, 20,5, 21,5, 24,7, 26,6, 29,2, 30,5, 32,2, 36,3, 36,6, 38,2,

49,2, 52,6,653,3, 60,0, 60,05, 60,0, 60,05,65,6, 171,0,175,5,

F. 6-/Fenylometyieno/dodekahydro-2H-1,4-metanobenzo[h]-chinolinon-3

Otrzymano jako olej z wydajnością 17% w postaci mieszaniny izomerów.

*H NMR /δ, CDCl3/: 0.7-2,2 /m, 11H/, 2,37 /ostatecznie rozszczepiony dublet, J=2, 1H/,

2,6 /m, 1H/, 3,350'2 /m, 2H/, 6,66 /s, 1H/, /3m, 3H/, 8 -ΟΛΙ 1m, 22.

167 568 ’³C NMR/CDCl₃/: 19,5, 19,6, 19,9,20,2, 20,7,20,^, 25,4,26,3,26,5,26,6,26,7, 27,5, 28,3,

29,2, 30,0, 3(^,^, 31,6, 32,4, 32,8, 34,2, 3-4,,5 35,1, 35,4, 3^,^, 36,0 3^,^, 39,7, 40,1, 4^,,^, 45,3,

45.6, 4^,:^, 59,5,62,7, 123,9,129,5,114,2, 207,0

IR/cm - KBz/: 1702^=0/, 1642 /C=C.

MS /%/: 321/56, maciezzpatp/, 293/88/, 202/55/, 172/73/, 159/74/, 157/100/, 135/18/, 130/44/, 95/63/, 91/69/, 81/62/, 79/56/, 77/47/, 67/90/, 55/57/.

HRMS, Obliczono dlaC22H27NO: 321,2088. Znaleziono: 321,2063.

G. 2-/Difenplometplo/dodżkahpdro-2H-1ιZ-metanoeenzo[h]-rhiooliooo-3

Otrzymano z wpdajnością 91% jsko oleistą mieaćaninę izomerów.

*H NMR/δ, CDCls/: 0,7-2,0 /m, 17H/, 2,05 /m, 1H/, 2,19 /m, 1H/, 2,49 /m, 1H/, 3,12 /m, 1H/, 3.86 /d, J=8, 1H/, 4,49 /d, 1=8,1H/, 7,0-7,4 /w, 10H/.

’³C NMR /CDCls/: 16,9, 19,4, 20,3, 21,0, 21,1, 26,0, 26,1, 26,6, 27,7, 29,0, 30,1, 31,0, 32,0,32,2,33,0,36,2,40,6,42,3,42,8,44,7, 45,2,46,3,47,2,51,0,53,4,60,5,73,7, 126,1,126,3,

127,1, 127,8,128,0 128,2, 1^^,4,128,58,128,61, 128,7, 128,8,142,4,143,8/węyielkzzbonplu zbpt słabp/.

IR /cm1, KBz/: 1762 /C=0/.

MS /%/: 399/3, macierzysty/, 371/36/, 204/100,180/68/, 91/44/, 68/32/, 67/39/.

HRMS, Obliczono dla C28H33NO: 399,2556. ZnZeziono: 399,2532.

H. 2-/Difeoplometylo/dodeksίhpeao-N-[/2-weyikapfenplo/weSplo]-2H-t ,Z-meymobeozo[h]chinolino-3-jwiaa

Otrzymano z wydajnością 13% jako miesćanink izomerów, t.t. 145-156°®

H NMR /δ, CDCl3/: 0,7-2,0 /m, 18H/, 2,46 /m, 1H/, 2,77 /m, 1H/, 2,9-3,0 /m, 2H/, 3,53 /dd, 1=14, 96, 2H/, 3,55 /s, 3H/, 3,6-3,7 /m, 1H/, 4,60 /d, J=12, 1H/,6,6-7,4 /m, 14H/.

’³C NMR/CDCb/: 15,3,20,1,21, 5,26,126,3,29,9,30,0, 30,1,31,1, 32,1,32,65,32,75,

34.6, 36,2,46,3,48,7,48,9, 55,^, 55,6,55,7, 55,8,64,5,65,1,109,9,120,1,125,1,126,3,126,4,

127,4, 127,6, 127,9, 128,18, 128,24, 128,3, 128,37, 128,44, 128,8, 129,0, 129,18, 129,26, 129,35, 129,47, 129,51, 143,2, 145,7, 157,4,

IR /cw'1, KBr/: 1599 /C=C/.

MS /%/: 399/34/, 354/36/, 353/98/, 344/36/, 218/42/, 204/39/, 135/51/, 122/41/, 121/100/, 92/86/, 91/89/, 81/50/, 70/50/, 77/34/, 70/46/, 69/43/, 68/37/, 67/70/, 65/32/, 56/36/, 55/50/, 77/34/, 70/46/, 69/43/, 68/37/, 67/79/, 65/32/, 56/36/, 55/55/.

HRMS. Obliczono dla C36H45N2O: 521,3528. Znaleziono: 521,3493.

Analiza. Obliczono dlaC3lHz5N2O.5/4 H2O: C 79,59, H 8,63, N 5,16. Zozlećioao: C 79,74, H 8,41, N 4,95.

Przykład XIII. Cis-8-/difenplometplo/-N-/fżnplowetplo/-7-azataicpklo[4.4.1.0⁵ιl^θ]undekano-9-zwma

A. N-Bnozplo-3-azabicpklo[3.3. ljnonzoon-9

Do 21, okząyłodeonej kolby wyposażonej w skraplacz i wlot N2 wprowadzono 69 ml (0,638 mola) eenzplozwiop i kroplami 53 ml ay^żooeyo kwasu chlorowodorowego. Do mieszaniny otrzymiwej w wyniku mieszania dodano 53 ml (0,510 mola) cykloheksjwonu, 125 ml (0,620 mola) 37% woeneyo roztworu formaldehydu i 730 ml kwasu octowego. Roztwór ogrzewano 2 godziny w 80°C, następnie odparowano pod oeaiżeapw ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy etez i wodę i warstwę wodną pazewpto eterem, pH doprowadzono do 8 stałym węglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną mad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość rozpuazczone w 150 ml etanolu i ^ζζ^ 50 ml (0,530 mola) eezwoeoika octowego. Po mieazzoiu 2 geezinp, roztwór zadano 53 ml stężonego kwasu chlorowodozoweyo i mieszano przez dodatkowe 2 yodćinp. Zatężoao go następnie, rozpuszczono w wodzie, ekstrahowano chlorkiem metylenu i pH doprowadzono do 8 węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano następnie chlorkiem metylenu i warstwę organiczną nad sizrczaoew sodu i odparowano. Pozostałość chrowztogaafowano na żelu krnżwioakowpm, stosując jako eluent heksan/octao etylu i otzzpwane 8,84 g /wydajność 7,6 %/ produktu jzko ciała stałego, S.S. 47-51°C. .

1l NMR /δ, CDCl3: 1,48 /m, 1H/, 2,0 /m, 2H/, 2,1 /m, 2H/, 2,31 /szeroki s, 2H/, 2,51 /m, 2H/, 2,94 /m, 1H/, 3,13 /m, 2H/, 3,43 /s, 2H/, 7,2-7,4 /m, 5H/.

167 568

1³C NMR/CDCh/: 21,4, 34,7, 47,8, 60,3, 62,2, 127,1, 128,4, 128,6, 138,6, 218,2.

IR /KBr, cm’1: 1720 /C=0/.

MS !%o/ 230/34/,229/80, macierzysty/, 228/49/, 138/65/, 132/32/, 120/73/, 119/37/, 106/37/, 92/51/, 91/100/, 65/52/, 55/47/.

HRMS. Obliczono dla C15H19NO: 229,1467. Znaleziono: 229,1465.

Analiza: Obliczono dla C15H19NO: C 78,56, H 8,35, N 6,11. Znaleziono: C 78,54, H 8,29, N 6,13.

B. N-BenzylOl3lazabicyklo[313.1]nonano-9-karbonitryl

Tytułowy związek otrzymano według analogicznego postępowania do tego z przykładu IXB z 80% wydajnością jako nisko wrzące ciało stałe, które było mieszaniną stereoizomerów nitrylu.

^!H NMR /δ, CDCls/: 1,2-1,9 /m, 5H/, 2,04 /m, 2H/, 2,11 /dublety, J=2, 1H/, 2,6-2,8 /m, 4H/, 2.96 /dublety, J=2, 1H/, 3,38 i 3,43 /singlety, 2H/, 7,2-7,4 /m, 5H/.

1³C NMR/CDCls/: 21,18, 21,22, 26,8, 30,9, 31,7 31,8, 31,9, 34,4, 34,8, 54,9, 58,8,63,4, 63,,5,121,5, 127,0, 128,3, 128,7, 138,5,138,9.

IR /KBr, cm’¹/:2218 /CN/.

MS /%/: 240/48, macierzysty/, 239/43/, 163/35/, 149/66/, 120/33/, 91/100/, 65/38/. Analiza: Obliczono dŁaCKHN C 79,96, H 839, N11,66. Znaleziono: C 79,87, H 8,27, N11,50.

C. NlBenzylo-3-azab>icyklo[3.3.1]nonίmo-9-karboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 33% jako olejową mieszaninę stereoizomerów, stosując analogiczne postępowanie do tego z przykładu IXC.

1h NMR /δ, CDCl3/: 1,26 /zazębiające się trrplety, 3H/, 1,3-1,9 /m, 5H/, 2,2-2,4 /m, 5H/,

2,6-2,8 /m, 2H/, 2,92 /m, 1H/. 3,33 i 3,40 /singlety, 2H/, 4,17 /zazębiające się kwartety, 2H/,

7,1-7,3 /m, 5H/.

IR /KBr, cm⁴/: 1730/C=0/.

MS /%/: 287/26, macierzysty/, 196/82/, 134/30/, 91/100/.

HRMS. Obliczono dla C1&H25NO2: 287,1883. Znaleziono: 287,1872.

D. 3-Azabicyklo[3.3.1]nonanOl9-kanboksylan etylu

Tytułowy związek otrzymano jako olej, stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IXD i stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

E. NlEtoksykarbonylometylo-3-azabicyklo|3.3.!]nonanOl9-k.anboksylan etylu Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie analogicznie do tego z przykładu IXE. Ή NMR /δ, CDCl3/:1,1 /zazębiające się trplety, 6H/, 1,4-1,8 /m, 5H/, 2,0-2,2 /m, 3H/,

2,4-2,6 /m, 4H/, 2,82 /m, 1H/, 2,88 i 2,98 /singlety, 2HJ, 4,0 /zazębiające się kwartety, 2H/.

1³C NMR /CDCls/: 14,1, 20,8, 21,0, 26,7, 30,6, 30,8, 32,4, 45,6, 46,1, 54,7, 59,2, 59,6,

59,7,59,8,59,9, 60,0, 60,1,170,7,170,8,173,4,173,5.

IR/KBr, cm⁴/: 1735/C=0/.

MS /%/: 283/7, macierzysty/, 211/33/, 210/100/, 95/17/, 93/17/, 58/46/.

HRMS Obliczono dla C15H25NO4: 283,1785. Znaleziono: 283,1764.

F. 7-Azatricyklo[4.4.1.0⁵-l⁰]undekanon-9

Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 83% jako olej, stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIF i używano bezpośrednio w następnym etapie.

G. 8-Benzylideno-7 lazatncyklo[4.4.1.0⁵ ιundekanonl9

Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIF z wydajnością 75% t.t 133-137°C.

'‘il NMR /δ, CDCls/: 1,3-1,6 /m, 5H/, 1,9-2,0 /m, 1H/, 2,25 /m, 1H/, 2,34 /m, 1H/, 2,8-3,1 /m, 4H/, 6,99 /2,1H/, 7,2-7,4 /m, 3H/, 7,99 /m, 2H/.

ⁿC NMR /CDCls/: 14,2,27,8,29,0,49,0,51,9, 128,4, 129,5, 132,1, 134,0, 144,4,206,1.

IR /KBr, cm’,/: 1700 /C=0/, 1621 /C=C/.

MS /%/: 254/32/, 253/100, macierzysty/, 225/76/, 224/94/, 130/33/, 103/30/, 77/43/, 67/41/. Analiza: Obliczono dla C17H19NO: C 80,60, H 7,56, N 5,53. Znaleziono: C 80,57, H 7,67, N 5,49.

H. 8l/Difenylometylo/-7lazatrrcyk]o[4.4.1.(Γ-!O]undekanonl9

Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 72% jako olej, stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIG.

167 568 ‘Η NMR /δ, CDCl3/: 1,2-1,6 /m, 4H/, 1,82 /m, 1H7, 2,12 /m, 1H/, 2,20 /m, 1H/, 2,28 /m, 1H/, 2,37 /dd, J=4,14, 1]H/, 2,70 /m, 1H/, 2,92 /dd, J=4,16, 1H/, 3,15 /m, 1H/, 3,85 /d, J=8,1H/, 4,53 d J=8,1H, 7,1-7,5 /m, 10H/.

^1JC NMR/CDCb/: 14,3, 27,6, 27,7, 28,8, 30,0, 46,1 49,6, 50,3, 54,6, 71,5, 126,5, 126,6,

128.4, 128,5, 142,3, 143,3, 219,4.

IR /KBr, cm⁴/: 1710 /C=0/.

MS /%/: 331/2, macierzysty/, 304/48/, 303/100/, 302/39/, 223/38/, 222/100/, 180/75/, 179/35/, 167/52/, 165/57/, 136/71/, 91/74/.

Analiza: Obliczono dla C23H25NO: C 83,35, H 7,60, N 4,23. Znaleziono: C 83,89, H 7,71, N 4,27.

I.Cis-8-/difenylometylo/-N-fenyłometylo/-7-azatricyklo[4.4.1.05’¹0]undekaoo-9-amina

Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIH jako sól chlorowodorową z wydajnością 28%, tt. 218-222°C.

*H NMR /δ, CDCl3/: /wolna zasada/ 1,3-1,9 /m, 9H/, 2,2-2,4 /m, 2HJ, 2,76 /m, 2HJ, 2,92 /dd, ^=4,10,1H/ 3,38 /dd, J=12, 102, 2H/, 3,64 /dd, J=9, 12, 1H/, 4,46 /d, J=12, 1H/, 6,64 /m, 2H/, 7.0-7,4/m, 13H/.

1³C NMR /CDCb/: 15,4, 15,8, 23,3, 29,3 29,7, 29,9, 34,2, 36,4, 45,7, 49,7, 52,0, 55,2,

55,6, 62256 65,9, (226,0 (223, (26,66 (22,77 (2775, (27,8, (227), (^Λ (288,2 (28,4, (29^^3 139,9,143,8, 145,4.

IR/KBr, cm⁴/: 1561 /C=C/.

MS /%/: 422 /< 1, macierzysty/, 331/24/, 255/79/, 255/100/, 136/97/, 90/68/.

Analiza: Obliczono dla C30H34N2.2HCL9/4 H₂0: C 67,72, H 7,61, N 5,27. Znaleziono: C 57,00, H 7,42, N 5,13.

Przykład XIV Cis-87dif'eoyk)meaylo/-N-[/2-metoksyfeoylo/metylo']-7-a.zaaricyklo[ 4.4.1.05 jundekano -9-amina

Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 36%, stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIH, tt. 97-102°C.

'li NMR /δ, CDCb/: 1,3-1,8 /m, 8H/, 2,30 /m, 2H/, 2,55 /m, 2H/, 2,93 /dd, J=3,-10, 211/, 3,24 /m, 1H/, 3,44 /dd, J=13, 84, 2H/, 3,54 /s, 3H, 3,65 /dd, J=8, 12, 1H/, 4,53 /d, J=12, 1H7,

5,2-5,8 /m, 3H/, 7,0-7,4 /m, 11H/.

¹³C NMR /CDCb/: 15,8,23,1, 29,3,29,7, 29,9, 34,1,45,6,45,9,49,5, 55,0, 55,1,55,2, 62,6,

109,9, 120,1, 126,0, 126,4, 127,7, 127,8, 127,9, 129,1,129,3,143,6,145,6,157,4,

IR /KBr, cm'V: 1600/C=C/.

MS /%/: 452,3, macierzysty/, 331/5^, 285/100/, 136/38/, 121/54/, 91/51/.

Analiza: Obliczono dlaC3lH35N2O.10H2O: C 80,56, H 8,08, N 5,07. Znaleziono: C 80,43, H 7,89, N 5,89.

Przykład XV. Cis-8-/difeoylometylo/-N-[/2-chlorofenyk)/meaylo]-7-azatricyklo[4.4.1.00’^lθnundekm-9-9-am)na.

Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIH z wydajnością 67%, 1.1. 115-118°C.

’H NMR /δ, CDCl3/: 1,3-1,6 /m, 5H/, 1,7-1,9 /m, 3H/, 2,29 /m, 2HJ, 2,76 /m, 2H/, 2,93 /dd, J=3, 10,1H/, 3,12 /m, 1H/, 3,34 /m, 1H/, 3,6-3,8 /m, 2HJ, 4,48 /d, J=12, 1H/, 5,53 /m, 1H/, 7,0-7,4 /m, 13HZ.

ⁿC NMR /CDCl3/: 15,8,23,3,29,5, 29,7, 29,9,45,6,48,9,55,2,55,6, 62,6,

127.5, 128,0, 128,4, 129,2, 129,8, 133,8,137,5, 145,5.

IR /cm'-/: 1599 i 1571 /C=C/.

MS /%/: 456 /< 1 macierzysty/ Cf⁵/, 332 /31/, 291/33/, 289/100/, 136/949/, 127/3^, 125/86/, 91/63/.

Analiza: Obliczono dlaC^^WC: C 78,84, H 7,28, N 6,13. Znaleziono: C 78,58, H 7,19, N 6,05.

Przykład XVI. Cis-8-/difenylomeaylo/-N-[/4-trifluorometylofenylo/-metylo]-7-azatri.cykLo[4.4. 1.05Ί^<)]uodekano-9-amma

Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 40%, stosując postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIH t.t. 131-135°C.

167 ,,8 ^]H NMR /δ, CDCla/: 1,6-0,1 /m, 8H/, /m, 2H/l ,34 /CC, J=2,14, 1H/, 2,7, /m, 2H/, ,,91 /Cd, J=2,10,1H/, ,^/ρ, 1H/, 3l91/dd, J=13,10, 2H/, 3,73 /Cd, J=8, 12,W, /d, J=12,

1H/, 6,74 /m, 2H1, 7l1-7,6 /m, 12H/.

1^JC NMR /CDCla/: BA ,,,,, 29,k ,,,,, 29,8, 69,0, 96,6, 99,7, ,1,4, 55,1, ,,,,, ,,,,,

226,2, 126,6, 627,7, 528,0, 128,8,628,8, 729A, 9l^^,6, ,-ΤΛ Ι^δ.

IR /KBr, cm’1/: 1620, 1600 /C=C/.

MS/%/:490/<2,macierzysty/,360/24/,661/66/,626/37/,603/100/, 100/20/, 259/66/l ,33/21/.

Analiza: Obliczono dla CaiHaaN2Fa: C ',,,,, H ,,',, NBA. Zyalezidyd: C „,,,, H ,,,,, N ,,58.

Przykład XVII. Cit-0-Cifenyldmetyld-N-[/2-metoksyfeyy)o/metyloJ-7-azatricy' kld[4.3.2.099Jnekand-9-amiya

A. H-Benoyld-3-aoabicykld[3.0. ^oktanonO

Tytułowy związek otrzymano jako olej z wydajnością 4%, stosując postępowanie analogicznego do tego z przykładu XIIIA.

^JH NMR /δ, CDCla/: 1,82 /m, /m, 2H/, ,,13 /m, ,Μ, ,,,1 /d, JA,, 2H1, ,,94 /CC, J=3, 12, 1H/3,,7 /s, ,H/, 7,2-7,4 hm, 5HJ. , ¹³C NMR/CDCl,/: 22,8, 45,4,60,2,61,7, 127,2, 1^,3, 128,6, 138,8,220,1.

MS /%/: 019/60, macierzysty/, 124/17/, 91/100/, 46/16/, „/„/, 92/16/, 41/27/.

HRMS. Obliczono maC^nNO: 216,1064. Znaleziono: 215,1313.

B. H-Beyoyld-3-aoabicykld[6.o.1Jdktayd-8-kaabdyitryl

Tytułowy związek otrzymano jako olej z wydajnością 99%, stosując postępowanie analogiczne Co tego z przykładu iXb.

^NMR/^CDCla/: 1,63/m, 1H/l te-^O/m^H/, ,,05/^ J=11, 1N,036/m, 1H/,2,9-0,8 /m, 3H/, ,,71 /CC, J=3,11,1H/, ,Α, i ,,,, /singlety, 73-7,4^, ,H/.

IR /cm'¹, czysty/: ,220 /CN/.

MS /%/: 206/91l macierzysty/, 009/61/, MO/,'/, B,/,,/, 91/200/l

C. Etyld-H-beyoyld-3-aoabicykld[6.0.2Jdktand-8-kaabdyitzyl

Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie a^^ogiczne Co tego z przykładu IXC z ilościową wydajnością jako oleistą mieszaninę izomerów w pozycji 8.

^NMR /δ, CDCla/: 1,26/tziplety,3H/l 1,Μ,8 /PAH, ,,0, /s, 1H/,2,10/ClJ=8l5,2N/,2,3A6 /m, 9N/, ,,,, /nn, J^Jk 2H/, ,A, i ,A8 /singlety, ,^ 417 /kwartet, ,^ 7,1-7,4 /m, ,H/.

¹³C NMR /CDCla/: M,2, 07,9, „,,, ,,,'7, 99,9l ,Μ, ,,Α ,9,,, 60,1, 61,9l ,,,,,

126,7, 126,8, 128,1, 139,3,139,5, 172,7, 1740.

IR /cm⁴, czysty/: 1740 /C=0/

MS /%/: ,',/,,, macierzysty/, 070/96/, 200/67/l 182/91/, BA,,/, 92/,1/, 91/100/.

D. H-Etoksykarbdyylometyld-6-aoabicykld[6.2.1)oktano-8-kaabdksylay etylu

Tytułowy związek otrzymano przez postępowanie analogiczne do tego z przykładu IXE z wydajnością całkowitą 7,% jako mieszaninę olejową izomerów w pozycji 8.

Ή NMR /δ, CDCl,/: 1,10 /singlety, ,^, 13-k7 /m, 9N/, ,,Β /s, 1H/, 2,3-0l5 /m, 4^, ,,, /m, 2H/, 3,00 i 3,09 /singlety, 0N/, 9l0 /kwartety, 4H/.

1³C NMR /δ, CDCla/: 1408, MJ,, Μ,Β, ,7,0, 08l1, „,,, „A 48l6, 53,6l64l5l ,8,1, ,9,1, ,9,7, 60,0,170A 1723,17,,7.

IR/ cm⁴, czysty/: 17,7 /C=0/.

MS /%/: „,/Β, macierzysty/, 196/100/, 81/66/, 79/36/, ,,/,,/, 57/37/.

Analiza. Obliczono dlaCl4No3NO9.1/4 H₂0: C 41A1, H ,,,,, N ,,11. Znaleziono: C 62l56, H 8,,9, N 5,07.

E. '-Azatrii^^^ld^l^t^^.:,. 1.09’⁹JCekandn-9

Tytułowy związek otrzymano jako związek pośredni przez postępowanie analogiczne do tego z przykładu XIIIF z wydajnością 74% i używano bez dalszego charakteryzowania.

F. 8-Beyoylidend-7-aoat:ricyldo[4.6.k09’⁹Jnekaydn-9

Tytułowy związek otrzymano w postępowaniu analogicznym Co tego z przykładu IIIF z wydajnością 87%, t.t. 134-140°C.

¹H NMR /δ, CDCla/: 1 ,,7 /m, ,H/, 1,9, /m, 2HJ, 2A, /m, 1H/, ,,49 /m, 2H/, /m, 2HJ,

3,17 /m, 2H1, 6,9, /s, 1H/, 7,2-7,4 hm, ,^, 7,,8 /m, 2H/.

¹³C NMR/δ, CDCla/: 32,8,38,9, ,2,3, ,8,5, 123,1,1^^A, B2,3, B3,9,144,3,205,,.

167 568

IR/cm'’. KBr/: 1700/C=0/, 1630/C=C/.

MS /%/: 239/100, macierzysty/, 211/75/, 210/96/,182/32/, 156/30/, 130/33/, 116/31/, 77/33/. Analiza- Obliczono dlaCuHnNO: C 80,30, H 7,16, N 5,85. Znaleziono: C 80,36, H 6,91, N 5,58.

G. 8-Difenylometylo^7-azatricyklo[4.3.1.0^4,y] dekanon-9

Tytułowy związek otrzymano jako olej z 38% wydajnością przez postępowanie analogiczne do tego z przykładu IIIG.

¹H NMR /δ, CDCls/: 1,55 /m, 1H/, 1,65/m, 1H/, 1,89/m,2H/,2,11/m, 1H/,2,25/m, 1H/,2,43 /m, 1H/, 2,51 /m, 1H/, 2,65 /m, 1H/, 2,92/m, 1H/, 3,30/m, 1H/, 3,81 /d, J=8,1H/, 7,1-7,5/m, 10H/.

,³C NMR /δ, CDCls/: 32,7, 38,5,40,2, 50,3, 52,3 52,6, 60,8,71,2,126,47, 126,52, 128,4,

128,5, 112,6, 112,2, 114,2, 229,3.

IR /cm’1, czysty/: 1715 /C=0/.

MS /%/: 317/6, macierzysty/, 289/96/, 822/100/, 213/56/, 184/54/, 180/53/, 167/50/, 165/55/, 152/59/, 122/68/, 91/91/, 79/55/, 67/53/, 55/52/.

Analiza: Obliczono dlaC22H23NO: 317, 18,2. Znaleziono: 317,1764.

H. CiSl8ldtfenylometyloN-[2lm€toksyfenylo/metylo]-7-azatrcyklo[4.3.1.0⁴’9]dekano-9-amina Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 33% przez postępowanie analogicznego do tego z przykładu IIIH, t.t. 547l555^oC.

^łH NMR /δ, CDCls/: 1,3l1,6 /m, 2H/, 1,6-1,8 /m, 2H/, 2,02 /m, 3H/, ,,μ,Α /m, 3H/, 2,98 /m, 1H/, 3,13 /m, 1H/, 3,5 /dd, 2H/, 3,57 /s, 3H/, 3,6 /m, 1H/, 4,52 /d, J=12,1H/, 6,6-6,8 i 7,1-7,4 /m, 14H/.

1³C NMR /δ, CDCls/: 30,7, 31,5, 32,7, 34,5, 38,6,46,4,49,4,49,6, 53,0,55^, 60,4, 62,8, 110,0, 1120 1,112,8, 112,3, 11277,112,2, 1123, 112,0,112,A 113,55115,5,115/7,117,4

IR /cm’, KBr/: 1602/C=C/.

MS /%/: 238/1, macierzysty/, 317/46/, 272/30/, 271/100/, 121/62/, 91/61/.

Analiza: Obliczono dlaC30H34N20.1/2 H2O: C 80,50, H 7,88, N 6,26. Znaleziono: C 80,86,

H 7,77, N 6,18

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (8)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny o wzorach 1,2 lub 3

Wzór 3 w którym m jest liczbą całkowitą od 1 do 3, w których Y oznacza grupę o wzorze /CH2/1 albo Y oznacza grupę o wzorze 4 p jest liczbą całkowitą od zera do 1, Z oznacza tlen, siarkę, amino, N-/Ct-C3/alkiloamino lub grupę o wzorze -/CH2n-, w którym n jest zero, 1 lub 2, R¹ oznacza cykloalkil mający od 5 do 7 atomów węgla,pirolil, tienyl, pirydyl, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym ten podstawiony fenyl jest podstawiony 1 do 3 podstawników wybranych spośród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu mającego od 1 do 3 atomów węgla, alkoksylu mającego od 1 do 3 atomów węgla, karboksylu, alkoksykarbonylu mającego od 1 do 3 atomów węgla w ugrupowaniu alkoksyiowym i benzyloksykarbonylu, R2 oznacza furyl, tienyl, pirydyl, indolil, bifenyl, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym ten podstawiony fenyl jest podstawiony 1 do 2 podstawnikami wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, alkilu mającego od 1 do 3 atomów węgla, alkoksylu mającego od 1 do 3 atomów węgla, karboksylu, alkoksykarbonylu mającego od 1 do 3 atomów węgla w ugrupowaniu alkoksylowym i benzyloksykarbonylu, a R³ oznacza tienyl, fenyl, fluorofenyl, chlorofenyl lub bromofenyl, albo ich dopuszczalnej farmako logicznie soli, znamienny tym, że przeprowadza się /a/ reakcję związku o wzorze R¹CH2NH2, w którym R ¹ jest określony jak wyżej odpowiednio ze /i/ związkiem o wzorze 5

167 568

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, 6 łub 7 przedstawiony i określony w zastrz. 1, otrzymany przez reakcję związku o wzorze R²MgX, w którym R2 jest określony w zastrz. 1, a X oznacza chlor, fluor, brom lub jod, odpowiednio ze /i/ związkiem o wzorze 8

Wzór 8 w którym Y i R^J są określone w zastrz. 1, /ii/ związkiem o wzorze 9

Wzór 9

167 568 w którym Z i R są określone w zastrz. 1, albo Pm! związkiem o wzorze 10 w którym p i R³ są określone w zastrz. 1.

2 3 w którym Z, R i R są określone wyżej, lub /iii/ związkiem o wzorze 7 w którym p, R² i R są określone wyżej, a następnie /b/ redukcję produktu wytworzonego w etapie /a/.

2 3 w którym Y R i R są określone wyżej, lub /ii/ związkiem o wzorze 6

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w reakcji stosuje się izomer cis.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-/1 ,4-etano/-3-/fenylometyloamino/-2-benzhyckylodekahydrochinoliny bromek fenylomagnezowy poddaje się reakcji z /1,4-etano/-2-benzylidenodekaihydrochmolinonem-3 a otrzymany /1,4-etano/-2-benzyhydrylodekahydrochinolinon-3 poddaje się reakcji z benzyloaminą,

5,6-trimetyleno-3-[/3-metok.syfenylo/metyloamino]-2-benzhydrylochinuklidyny bromek fenylomagnezowy poddaje się reakcji z 5,6-trimetyleno-2-benzylideno-3-chinuklidonenu a otrzymany 5,6-trimetyleno-2-benzhydrylo-3-chinuklidon poddaje się reakcji z 2-metoksybenzyloaminą.

5 Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-/1,4-etano/-3-[/2-metoksyfenylo/metyloanimo]-2-tenhy(kylodekahydrochinoliny/1,4-etano/-2-benzhydiylodekahydrochonolinon-3 poddaje się reakcji z 2-metoksybenzyloaminą,

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

8-/difenylometylo/-N-[/2-metoksyfenylo/metylo]-9-azatricyklo[4.3.1 .Ć4^,9]dekano-7-aminy bromek fenylomagnezowy poddaje się reakcji z 8-benzylideno-9-azatricyldo[4.3.1.0⁴’9|dekanonem-7 a otrzymany 8-/difenylometylo/-9-azatricyklo[4.3.1.04⁹]dekanon-7 poddaje się reakcji z 2-metoksybenzyloaminą.