Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0-2f A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy badz fenylowytzas p jest równe 0 lub 1, przy czym w definicjach podanych powyzej i w tych, które podane beda w dalszej czesci opisu, rodniki alkilowe i czesci alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1-4 atomów wegla.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie soli powyzszych zwiazków.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie bezposrednio przez hy¬ drolize nitrylu o wzorze ogólnym 2, w którym n, p, A i R, maja znaczenie podane poprzednio.Hydrolize prowadzi sie dowolnym znanym sposobem przeksztalcania nitrylu*a amid bez naruszania reszty czasteczki, zwlaszcza przez ogrzewanie w srodowisku alkalicznym w rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak t-butanol, w temperaturze 30-85°C.Nitryle o wzorze ogólnym 2 moga byc otrzymane dzialaniem 2-chloroakrylonitrylu o wzorze 3 na produkt o wzorze ogólnym 4, w którym rózne symbole maja znaczenia podane powyzej.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodniku octowym, przez ogrzewanie w tempera¬ turze 80-130°C.Produkty o wzorze ogólnym 4 moga byó otrzymane przez kondensacje produktu o wzorze ogólnym 5, w którym p jest równe 0 lub 1 ,a Z oznacza ugrupowanie aktywatora kwasu,takie jak atom chlorowca, z produktem o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a nastepnie hydrolize w przypadku, gdy RQ oznacza rodnik alkilowy.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 5 z produktem o wzorze ogólnym 6 prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chloroform, w obecnosci akcep¬ tora kwasu, takiego jak trietyloamina, w temperaturze 0-65°C.2 144 350 Gdy R oznacza rodnik alkilowy, hydrolize prowadzi sie dowolnym znanym sposobem przeksztalcania estru w kwas bez naruszania reszty czasteczki, zwlaszcza przez reakcje w sro¬ dowisku alkalicznym w wodzie lub w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym takim jak mieszanina woda-etanol, w temperaturze 20-80°C.Produkty o wzorze ogólnym 6 moga byc otrzymane przez stosowanie lub adaptacje metod opisanych przez H,T. Nagasawe, J.A. Erberlinga. P.S. Frasera i N.S. Nizuno, J.Med.Chem. 14, 501 /1971/ lub B. Belleau, J. Med. Chem. 2, 553 /1960/ lub J.C. Wristona i CG. Mc Kenzie%go, J. Bid. Chem., 225, 607 /1957/ lub S. Wolffa, G. Militello i wspólprac, Tet. Letters. 3913 /1979/ lub H.Gershona i A. Scala, J.Org. Chem. 26, 2347 /1961/ lub R. Riemschneidera i G.A.Hoyera, Z.Naturforseh. 17B, 765 /1962/ lub H. Mfthrle 'a i C.Karla, Arch.Pharm. 301, 728 /1968/ lub R.K. Hilla, T.H. Chana i J.A. Joule'a, Tetrahedron 21, 147 /1965/.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc oczyszczane znanymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, chromatografie lub kolejne ekstrakcje w srodowisku kwasnym i zasadowym.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami dzialaniem kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpusz¬ czalnik chlorowany. Utworzona sól wytraca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu, po czym oddziela sie sie przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole wykazuja interesujace wlasnosci far¬ makologiczne, dzieki którym moga byc uzyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepico- wych. Produkty te sa aktywne w stezeniach ponizej 50 mg/l w tescie pomiaru aktywnosci inhi- bitujacej in vitro w odniesieniu do aglomeracji plytkowej wywolanej kolagenem, wedlug tech¬ niki G.B.B. Borna i wspólprac, J. Physiol., 168, 178 /1963/* Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole charakteryzuja sie ponadto mala tok¬ sycznoscia. Zazwyczaj ich LDc0 dla myszy wynosi 300-900 mg/kg droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 1, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy »a R, oznacza atom wodoru.Do najbardziej interesujacych zwiazków naleza: - 5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/:T,2-c7tiazolokarboksyamid-7 - 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-lH-pirolizynokarboksyamid-7 - 3-/pirydylo-3/-5f6,7,8-tetrahydroindolizynokarboksyamid-1, których dane fizykochemiczne podano ponizej w przykladach.W lecznictwie mozna stosowac produkty o wzorze ogólnym 1 w ich wlasnej postaci lub w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, tzn. nietoksycznych w skutecznych dawkach.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, izotioniany, teofilino-octany, salicylany, fenoloftaliniany, metyleno-bis- -hydroksynaftoesany lub z produktami podstawienia tych zwiazków.Produkty o wzorze ogólnym 1 moga wchodzic w sklad leków w postaci wolnej lub w posta¬ ci soli addycyjnej z kwasem lub z zasada farmaceutycznie dopuszczalna, w stanie czystym lub w formie kompozycji, w której sa polaczone z dowolnym produktem dajacym sie pogodzic z far¬ maceutycznego punktu widzenia, który moze byc obojetny lub fizjologicznie aktywny. Leki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane droga doustna, pozajelitowa, doodbytnicza lub miejscowo.Jako kompozycje stale do podawania doustnego mozna stosowac tabletki, pigulki proszki /zwlaszcza w kapsulkach :zelatynowychi lub w torebkach/ badf granulaty. W kompozycjach takich produkt aktywny wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazany jest z jednym lub kilkoma obo¬ jetnymi rozcienczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka.Kompozycje te moga równiez zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad jeden lub kilka srodków poslizgowych takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, zaprawe /drazetki/ lub lakier. 0144 350 3 Jako kompozycje ciekle do podawania doustnego mozna stosowac roztwory, zawiesiny, emulsje, syrop i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne zawierajace obojetne rozcienczalniki takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roslinne lub olej parafinowy. Kompozycje te moga zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad srodki zwilzajacet dosladzajace, natluszczajace, zapachowe lub stabilizujace.Kompozycje sterylne do podawania pozajelitowego moga korzystnie stanowic roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wo¬ de, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza oliwe z oliwek, estry organiczne do iniekcji, na przyklad oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki orga¬ niczne. Kompozycje takie moga równiez zawierac srodki pomocnicze, zwlaszcza srodki zwilzaja¬ ce, izotonizujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace. Sterylizacje mozna prowadzic róznymi sposobami, na przyklad przez aseptyczna filtracje, przez wprowadzenie do kompozycji srodków sterylizujacych, przez naswietlanie lub przez ogrzewanie. Kompozycje te moga byc równiez sporzadzone w postaci stalych sterylnych kompozycji, które moga byc rozpuszczone w mo¬ mencie uzycia w sterylnym srodowisku iniekcji.Jako kompozycje do podawania doodbytniczego mozna stosowac czopki lub kapsulki do¬ odbytniczo, zawierajace ponadto wypelniacze takie jak maslo kakaowe, glicerydy pólsyntetyczne lub glikole polietylenowe.Jako kompozycje do podawania miejscowego mozna stosowac kremy, masci, plyny do prze¬ mywania, plyny do plukania oczu, plyny do plukania ust, krople do nosa lub aerozole.W leczeniu ludzi, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzy¬ teczne w leczeniu profilaktycznym i terapeutycznym chorób zakrzepowych. Dawki zaleza od oczekiwanego efektu i od okresu leczenia? zazwyczaj wynosza one dla doroslych droga doustna od 100 do 1000 mg dziennie w jednej lub kilku porcjach*a droga pozajelitowa od 10 do 100 mg w jednej lub kilku iniekcjach.Zazwyczaj lekarz bedzie okreslac dawkowanie,jakie oceni za najbardziej odpowiednie w zaleznosci od wieku, ciezaru ciala i wszystkich pozostalych czynników wlasciwych obiektowi leczenia.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Zawiesine 11,35 g 5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l f 2-q7tiazolokar- bonitrylu-7 i 14 g wodorotlenku potasu w proszku w 100 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze 85°C w ciagu 1 godziny. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C mieszanine wylano do 2 1 wody destylowanej. Zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C wcia¬ gu 15 minut, po czym odsaczono wytracone krysztaly, przemyto 8 razy lacznie 1200 ml wody destylowanej, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzy¬ mano 10,5 g surowego produktu, który polaczono z 3f9 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób we wczesniejszej operacji i rozpuszczono w 850 ml wrzacego etanolu. Do roztworu doda¬ no 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 3 dni. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,3 g 5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-q7tiazolokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 215°C 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolokarbonitryl-7 otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 403 g kwasu N- nikotynoi lotiazolidynokarboksylowego-4 w mieszaninie 1350ml 2-chloroakrylonitrylu i 1750 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin 40 minut. W tym okresie zaobserwowano przejscie przez jednorodna przejrzysta faze po uplywie 30 minut, nastepnie wytracenie sie osadu w 10 minut pózniej. Po oziebianiu w tempe¬ raturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je dwa razy lacznie 200 ml bezwodnika octowego, nastepnie 3 razy lacznie 300 ml acetonu i wysuszono pod4 144 350 zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach• Tak otrzymany produkt zawieszono w 2 400 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny 30 minut odsaczono wytra¬ cone krysztaly ,przemyto Je 5 razy lacznie 1250 ml wody destylowanej, 3razy lacznie 1200 ml etanolu,3 razy lacznie 900 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnleniem/2,7kPa/ wtemperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 159,7g 5-/piry- dylo-3/-2Hf3H-pirylo/-1,2-o7tiazolokarbonitrylu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o tempera¬ turze topnienia 17CPC.Kwas N-nikotynoilo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 400 g kwasu tiazolidynokarboksylowego-4 i 613 g trietyloaminy w 4500 ml chloroformu dodano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 30-52°C, 534 chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 64°C w ciagu 4 godzin. Po mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemy¬ to je 3 razy lacznie 1500 ml chloroformu, nastepnie 3 razy lacznie 1500 ml eteru dietylo- wego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 403 g kwasu N-nikotynoilo-tiazolidynokarboksylo- Vego-4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 190 C.Przyklad II. Zawiesine 14,6 g 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-lH-pirolizynokarbo- nitrylu-7 i 23,1 g wodorotlenku potasu w proszku w 140 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze 82°C w ciagu 2 godzin. Podczas tego okresu zaobserwowano przejscie przez jedno¬ rodna przejrzysta faze po uplywie 10 minut, a nastepnie wypadanie osadu po dalszych 20 mi¬ nutach. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymana krystaliczna pozostalosc zawieszo¬ no w 250 ml wody destylowanej i mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 30 minut. Odsaczo¬ no krysztaly, przemyto je 4 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, nastepnie 3 razy'lacznie 150 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2, 7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 15,5 g produktu surowego o temperaturze topnienia 206°C. Produkt ten rozpuszczono w 150 ml wrzacego etanolu, do roz¬ tworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Przesacz oziebiano w temperaturze oko¬ lo 10°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2, 7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzy¬ mano 9,6 g 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-lH-pirolizynokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 210°C. 5-/Plrydylo-3/-2,3-dihydro-lH-pirolizynokarbonitryl-7 otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 44 g N-nikotynoilo-L-proliny w mieszaninie 160 ml 2-chloroakrylonitrylu i 200 ml bezwodnika octowego ogrzano stopniowo do temperatury 90°C. Po rozpuszczeniu reagentów w srodowisku reakcji zaobserwowano wytracanie sie osadu, dajace poczatek zawiesinie. Ogrze¬ wanie zawiesiny kontynuowano w ciagu 3 godzin 30 minut w temperaturze okolo 90°C. Po oziebia¬ niu w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 2 razy lacznie 50 ml bezwodnika octowego, 3 razy lacznie 300 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Do otrzymanego produktu dodano 500 ml wodnego 1n roztworu^ wodorotlenku sodu.Wytracony olej rozpuszczono w 250 ml octanu etylu. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, a faze wodna ekstrahowano 3 razy lacznie 750 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczo¬ no, przemyto 3 razy lacznie 750 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym weglanem potasu, dodano 1 g wegla odbarwiajacego , przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 25,2 g produktu surowego, który ohromatogra- fowano na kolumnie o srednicy 4 cm, zawierajacej 250 g krzemionki /0,063-0,2 mm/, eluujac octanem etylu i zbierajac frakcje po 400 ml. Dwie pierwsze frakcje odrzucono, trzy frakcje dalsze polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60 C. Otrzymano 21 g produktu, który rozpuszczono w 100 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono,144 350 5 przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4 C, nastepnie 3 ra¬ zy lacznie 150 ml tlenku izopropylu. Otrzymano 16,1 g 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-lH-piroli- zynokarbonitrylu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 112°C.N- nikotynoilo- RFN nr 2 537 590, Przyklad III. Zawiesine 4,9 g 6-/pirydylo-3/-3,4-dihydro-1H-pirolo/2,1-c7- tiazyno-1,4-karbonitrylu-8 i 6,7 g wodorotlenku potasu w proszku w 50 ml alkoholu t-butylo- wego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny 15 minut. Nastepnie odparowano roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Pozostalosc zawieszono w 150 ml wody destylowanej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacz¬ nie 150 ml wody destylowanej i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w tempera¬ turze okolo 20°C. Otrzymano 5,2 g produktu surowego o temperaturze topnienia 186°C. Produkt ten polaczono z 4,5 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób w operacjach wczesniejszych i rozpuszczono w 250 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbar¬ wiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku pota¬ su w pastylkach. Otrzymano 7,1 g 6-/pirydylo-3/-3,4-dihydro-lH-pirolo/2,1-c/tiazyno-1 ,4,- karboksyamidu-8 w postaci krysztalów barwy zóltej o temperaturze topnienia 192°C. 6-/Pirydylo-3/-3,4-dihydro-lH-pirolo/2,1 -c7-tiazyno-1,4-karbonitryl-8 otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 27,9 g kwasu N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylowego-3 w mieszaninie 89 ml 2-chloroakrylonitrylu i 117 ml bezwodnika octowego ogrzano stopniowo do temperatury 70°C. W tym momencie zaobserwowano szybki wzrost temperatury do 90°C i rozpuszczenie, po którym, po uplywie 5 minut w temperaturze 90°C nastapila krystalizacja dajaca poczatek za¬ wiesinie. Kontynuowano ogrzewanie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 90°C, po czym mie¬ szanine reakcyjna oziebiono do temperatury okolo 20°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 75 ml bezwodnika octowego, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 6,3 g produktu, który zawieszono w 100 ml wody destylowanej. Do otrzymanej zawiesiny dodano 50 ml wodnego 5N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano 3 razy lacznie 300 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne pola¬ czono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem /2,7 kPa/w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 5 g 6-/pirydylo-3/-3,4-dihy- dro-lH-pirolo/2,1-c7tiazyno-1,4-karbonitrylu-8 w postaci krysztalów o barwie jasno-poma- ranczowej i temperaturze topnienia 150°C.Kwas N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylowy-3 otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 2,8 g N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylanu-3 etylu w mieszaninie 25 ml etanolu i 10 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50 C. Otrzymany produkt rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej i oczyszczono przez przepuszczenie tego roztworu przez 30 g zywicy Dowex 50WX-2 /0,297-0,149 mm/ umieszczonej w kolumnie o srednicy 1,6 cm. Usunieto pierwsza frakcje pochodzaca z eluowania woda destylowana, druga frakcje pochodzaca z eluowania metanolem i trzecia frakcje pocho¬ dzaca z eluowania woda destylowana,a takze dalsze 2 frakcje pochodzace z eluowania wodnym roztworem pirydyny o stezeniu2 % /obj./obj./. Dwie nastepne frakcje pochodzace z eluowania pirydyna o stezeniu 2 #/obj./obj./ polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 2,3 g produktu surowego, który rozpusz-6 144 350 czono w 50 ml wrzacego metanolu. Uzyskany roztwór oziebiano w temperaturze okolo 4°C w cia¬ gu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml metanolu, na¬ stepnie 3 razy lacznie 45 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 1,5 g kwasu N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylowegó-3 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 212°C.N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylan-3 etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 8,8 g tiazyno-1,4-karboksylanu-3 etylu i 10,1 g trietyloaminy w 125 ml chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 24-38°C, 8,9 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C, po czym dodano kolejno 10,1 g trietyloaminy,a nastepnie, w ciagu 15 minut, w temperaturze 24-36°C, 8,9 chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze okolo 20°C, nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na oziebiono do temperatury okolo 20°C i dodano mieszanine 250 ml chloroformu i 100 ml wody destylowanej. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto 100 ml wody desty- .lowanej, nastepnie 2 razy lacznie 300 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu i 2 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym weglanem potasu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 17,5 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /0,04-0,063 mm/. Eluowano miesza¬ nina octanu etylu i metanolu /98-2 objetosciowo/ pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 100 ml. Pierwszych 14 frakcji usunieto, 9 dalszych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 9,6 g N-niko¬ tynoilo-tiazyno-1 ,4-karboksylanu-3 etylu w postaci zóltego oleju /Rf«0,35; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu, rozpuszczalnik: octan etylu-metanol /98-2 objetosciowo/7.Tiazyno-1,4-karboksylan-3 etylu otrzymano wedlug B.Belleau, J.Med.Pharm.Chem. 2, 553 /1960/.Przyklad IV. Zawiesine 11,2 g wodorotlenku potasu w proszku i 10,2 g mie¬ szaniny /w stosunku 69-31/ 6-cyjano- i 7-cyjano-5-/2-/pirydylo-3/winylc7-1H,3H-pirolo-/1,2-c7- tiazolu w 110 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C. Po dodaniu 200 ml wody destylowanej odsaczono wytra¬ cone krysztaly, przemyto je 4 razy lacznie 120 ml wody destylowanej i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 3,2 cm, zawierajacej 110 g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zbierajac frakcje po 1 000 ml.Odrzucono pierwsza frakcje pochodzaca z eluowania czystym chlorkiem metylenu, druga frak¬ cje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /97,5-2,5 objetosciowo/, trzecia frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /95-5 obje¬ tosciowo/ i czwarta frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /92,5-7,5 objetosciowo/. Piata frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /90-10 objetosciowo/ i szósta frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /85-15 objetosciowo/ polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 40°C. Otrzymano 3,7 g produktu o temperaturze topnienia 180°C. Produkt ten rozpuszczono w 700 ml wrzacego acetonitrylu. Po oziebieniu w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny wytracone krysztaly odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 2,4 g produktu, który polaczono z 0,9 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób we wczesniejszej operacji i chromatografowano na kolumnie o srednicy 2,8 cm, zawierajacej 35 g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zbierajac frakcje po 500 ml. Odrzu¬ cono 2 pierwsze frakcje pochodzace z eluowania czystym chlorkiem metylenu oraz 2 dalsze frakcje pochodzace z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu /97,5-2,5 objetoscio¬ wo/. Piata i szósta frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu144 350 7 /95-5 objetosciowo/ a takze siódma frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina chlorku mety¬ lenu i metanolu /90-10 objetosciowo/ polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2f7 kPa/ w temperaturze okolo 40°C. Otrzymano 3,1 g produktu, który rozpuszczono w 900 ml wrzacego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,3 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Po oziebieniu w temperaturze okolo 4°C w ciagu 2 godzin odsaczono wytracone krysz taly, przemyto 2 razy lacznie 60 ml acetonitrylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 2,1 g 5-/2-/pirydylo-3/winylo7-lKf3H-pirolo/1,2-c7tiazolokarboksyamidu-7 o temperaturze topnienia 242°C.Mieszanine /69-3V 6-cyjano- i 7-cyjano-5-/2-/pirydylo-3/winylo7-lH,3H-pirolo - fl,2-c7tiazolu otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 13,2 g kwasu N-/5-/pirydylo-3/akryloilc7-tiazolidynokarboksylowego-4 w mieszaninie 39,6 ml 2-chloroakrylonitrylu i 52 ml bezwodnika octowego ogrzewano w tempe¬ raturze okolo 83°C w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu w ciagu 16 godzin w temperaturze 4 C wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 10 ml bezwodnika octowego i trzy razy lacznie 60 ml acetonu. Otrzymany produkt zawieszono w 70 ml wody destylowanej. Mie¬ szanine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu.Po mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 60 ml wody destylowanej, 2 razy lacznie 40 ml acetonu, 2 razy lacznie 40 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano mieszanine 6-cyjano- i 7-cyjano-5-£2-/pinrciy1o-3/winylQ7-lHf3H-piroloZ1,2-c7tiazolu w postaci kryszta¬ lów barwy bezowej o temperaturze topnienia 170°C.Kwas N-/^-/pirydylo-3/akryloilo7tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 22,5 g kwasu tiazolidynokarboksylowego-4 w mieszaninie 47 ml triety- loaminy i 250 ml chloroformu dodano w ciagu 30 minut, w temperaturze 20-35°C, 34,1 g chlorowodorku chlorku 3-/piryclylo-3/akryloilu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym zatezono dO sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem /2,7 kPa/. Otrzymana pozostalosc, po dodaniu 500 ml wody destylowanej, ogrzano do wrzenia, dodano 1 g wegla odbarwiajacego, roztwór przesaczono na goraco a prze¬ sacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml wody destylowanej, raz 30 ml etanolu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, w tem¬ peraturze okolo 20°C. Otrzymano 21,1 g produktu surowego o temperaturze topnienia 173°C.Produkt ten rozpuszczono w 400 ml wrzacego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 40 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 13,5 g kwasu N-/3-/pirydylo-3/-akrylo ilo/tia- zolidynokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 176°C.Chlorowodorek chlorku 3-/pirydylo-3/akryloilu otrzymano w sposób nastepujacy.Do 50 g kwasu 3-/pirydylo-3/akryl owego dodano w ciagu 15 minut 200 ml chlorku tio- nylu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Oddestylowano nadmiar chlorku tionylu a nastepnie mieszanine poreakcyjna zatezo¬ no do sucha po dodaniu 300 ml bezwodnego cykloheksanu. Te ostatnia operacje powtórzono jeszcze raz. Do otrzymanej pozostalosci dodano 200 ml chloroformu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Roztwór oziebiono, wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 1 raz 50 ml chloroformu, 2 razy lacznie 200 ml heksanu, po czym wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wo¬ dorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 55 g chlorowodorku chlorku 3-/pirydylo-3/akrylo- ilu o temperaturze topnienia 187°C.8 144 350 Kwas 3-/pirydylo-3/akrylowy otrzymano wedlug L.Panizzona, Helv.Chim.Acta, 24, 24E /1941/.Przyklad V. Zawiesine 12,3 g wodorotlenku potasu w proszku i 11,3 g miesza¬ niny /w stosunku 20-80/ 6-cyjano- i 7-cyjano-3-fenylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/1,2-c7- tiazolu w 260 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin. Zawiesine mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20 C, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60 C.Otrzymana pozostalosc zawieszono w 300 ml wody destylowanej i ekstrahowano 3 razy lacznie 750 ml octanu etylu^ Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiaja¬ cego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 9,2 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o sred¬ nicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /O,04-0,63 mm/. Eluowano mieszanina octanu etylu i metanolu /95-5 objetosciowo/ pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 200 ml. Odrzu¬ cono 10 frakcji poczatkowych. Nastepnych 12 frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 7 g produktu, który roz¬ puszczono w 140 ml etanolu. Do roztworu dodano 3,1 ml etanolowego 2n roztworu chlorowodorku i mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 15 minut. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 2 razy lacznie 50 ml etanolu i 3 razy lacznie 7G ml eteru dietylowego, po czym wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20 C w obecnosci wodo¬ rotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 6 g chlorowodorku 3-fenylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H- pirolo/l,2-c7tiazolokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy zóltej o temperaturze topnie¬ nia 250°C.Mieszanine /20-80/ 6-cyjano- i 7-cyjano-3-fenylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/^,2-cJ- tiazolu otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 45,2 g kwasu N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarbokaylowtgo-4 w miesza¬ ninie 115 ml 2-chloro-akrylonitrylu i 180 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90°C w ciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C a do pozostalosci dodano w temperaturze okolo 4°C mieszanine 300 ml wody desty¬ lowanej, 400 ml wodnego I0n roztworu wodorotlenku sodu i 500 ml octanu etylu. Faze orga¬ niczna oddzielono przez dekantacje a faze wodna ekstrahowano 3 razy lacznie 1 500 ml octa¬ nu etylu i 4 razy lacznie 2 000 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ myto 4 razy lacznie 1000 ml. wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiaajcego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 33,8 g produktu surowego, który chro¬ matografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /O,04-0,06^ mm/.Eluowano mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /50-50 objetosciowo/ pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 100 ml. Odrzucono 17 frakcji poczatkowych, 14 frakcji dalszych pola¬ czono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C.Otrzymano 11,3 g mieszaniny 6-cyjano- i 7-cyjano-3-fenylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c7- tiazolu w stosunku 20-80 /wedlug widma NMR/ w postaci oleju barwy brazowej /Rf«0,35 i 0,4; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; rozpuszczalnik: cykloheksan, octan etylu /50-50 objetosciowo//• Kwas N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób naste¬ pujacy.Do roztworu 94,2 g kwasu 2-fenylo-tiazolidynokarboksylowego-4 i 100 g trietyloaminy w 1120 ml chlorofo"rmu dodano wciagu 20 minut, w temperaturze 32-54°Cf 88,1 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 63°C w ciagu 5 godzin, po czym mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Wykrystalizowal produkt.144 350 9 Zawiesine oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 3 razy lacznie 300 ml chloroformu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 145 g produktu surowego o temperaturze topnienia 150°C. Produkt ten zawieszono w 750 ml wody destylowanej. Odsaczono krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 750 ml wody destylowanej i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 90,9 g produktu o temperaturze topnienia 182°C. Czesc tego produktu /15 g/ rozpuszczono w 200 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml etanolu i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,4 g kwasu N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 186°C.Kwas 2-fenylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano wedlug R.Riemschneidera i G.A.Hoyera, Z.Naturforsch., 178, 765 /1962/.Przyklad VI. Zawiesine 20,4 g wodorotlenku potasu w proszku i 17,6 g miesza¬ niny /w stosunku 50-50/ 6-cyjano- i 7-cyjano-3-metylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c7 tiazolu w 200 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny 20 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C. Do pozostalosci dodano mieszanine 200 ml wody destylo¬ wanej i 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje a faze wodna ekstrahowano 4 razy lacznie 400 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemy¬ to 5 razy lacznie 750 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 19 g produktu, który rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Wytracily sie krysztaly, które odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 15 ml chlorku metylenu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzy¬ mano 6,1 produktu o temperaturze topnienia 170°C. Przesacz chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /0,04-0,063 mm/. Eluowano mieszaninami octanu etylu i metanolu pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 250 ml. Odrzucono 13 frakcji poczatkowych pochodzacych z eluowania mieszanina octanu etylu i metanolu /97,5-2,5 objetos¬ ciowo/. Dalsze 3 frakcje pochodzace z eluowania mieszanina octanu etylu i metanolu /95-5 objetosciowo/ i 3 nastepne frakcje pochodzace z eluowania mieszanina octanu etylu i metanolu /95-5 objetosciowo/ polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 3,1 g produktu, który polaczono z 6,1 g priduktu otrzy¬ manego poprzednio i rozpszuczono w 90 ml wrzacego izopropanolu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 6 ml izopropanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i 3 razy lacznie 30 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 5,6 g 3-metylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/1t2-c7- tiazolokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 170°C.Mieszanine /50-50/ 6-cyjano- i 7-cyjano-3-metylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/1,2-c/ tiazolu otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 36,3 g kwasu N-nikotynoilo-2-metylo-tiazolidynokarboksylowego-4 w miesza¬ ninie 115 ml 2-chloroakrylonitrylu i 200 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90 C w ciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 70°C. Do pozostalosci dodano 200 ml wody destylowanej.Otrzymana zawiesine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie 80 ml wodnego 10n roztworu10 144 350 wodorotlenku sodu, otrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze okolo 20°C. Do uzyskanej zawiesiny dodano 250 ml chlorku metylenu i mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje a faze wodna ekstrahowano 5 razy lacz¬ nie 500 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 5 razy lacznie 500 ml wody destylowanej i 5 razy lacznie 400 ml wodnego 2n roztworu kwasu solnego. Faze wodna oddzielono przez dekantacje, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono, doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie wodnego I0n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano 5 razy lacz¬ nie 500 ml chlorku metylenu* Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 5C°C. Otrzymano 19,3 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /O,04- 0,063 mm/. Eluowano mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /50-50 objetosciowo/ pod cisnie¬ niem 51 kPa, zbierajac frakcje po 200 ml. Otrzymano 8 frakcji poczatkowych, 8 nastepnych frakcji polaczono, zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 50°C, otrzymujac 17,6 g mieszaniny 6-cyjano- i 7-cyjano-3-metylo-5-/pirydylo-3/-lH, -3H-pirolo/1,2-q7tiazolu w postaci jasnozóltego oleju, w stosunku 50-50 /wedlug widma NMR/./Rf-0,35 i 0,4; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan- octan etylu /50-50 objetosciowo^.Kwas N-nikotynoilo-2-metylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do zawiesiny 44,1 g kwasu 2-metylo-tiazolidynokarboksylowego-4 i 61,8 g triety- loaminy w 500 ml chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 20-47°C, 53,4 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymana zawiesine ogrzewano w temperaturze okolo 65 C w ciagu 1 godziny 45 minut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w tem¬ peraturze okolo 50°C. Pozostalosc zawieszono w 300 ml acetonu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 2 razy lacznie 400 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymany staly produkt zawieszono w 250 ml wody destylowanej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 450 ml wody destylowanej i 3 razy lacznie 60 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo. 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 36,5 g kwasu N-nikotynoilo-2-metylo-tiazolidynokarboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy kremo¬ wej o temperaturze topnienia 190°C.Kwas 2-metylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano wg. H.T.Nagasawy, D.J.W. Goona, R.T. Zera i D.L. Yuzona, J.Mec.Chem., 25, 489 /1982/.Przyklad VII. Zawiesine 5,2 g 3-/pirydylo-3/-5,6,7,8-tetrahydro-indolizy- nokarbonitrylu-1 i 7,7 g wodorotlenku potasu w proszku w 120 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w ciagu 13 godzin w temperaturze okolo 80°C. Nastepnie zawiesine zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Do pozostalosci dodano 200 ml wody destylowanej i otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 5 razy lacznie 250 ml wody destylowanej i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 4,1 g produktu surowego o tempe¬ raturze topnienia 180°C. Produkt ten, po polaczeniu z 1,1 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób w odrebnej operacji, rozpuszczono w 160 ml wrzacego acetonitrylu. Do otrzyma¬ nego metnego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, prze-144 350 11 myto 3 razy lacznie 75 ml acetonitrylu oraz 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 4 g 3-/pirydylo-3/-5,6,7,8-tetrahydroindolizy- nokarboksyamidu-1 w postaci krysztalów barwy jasnobezowej o temperaturze topnienia 184°C. 3-/Pirydylo-3/-5,6,7,8-tetrahydro-indolizynokarbonitryl-1 otrzymano w sposób na¬ stepujacy.Zawiesine 14,7 g kwasu N-nikotynoiiopiperydynokarboksylowego-2 w mieszaninie 50 ml 2-chloroakrylonitrylu i 65 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90°C w ciagu 4 godzin. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20 C odsaczono wy¬ tracone krysztaly, przemyto je*3 razy lacznie 75 ml bezwodnika octowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo.20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W 100 ml wody destylowanej rozpuszczono 10 g tak otrzymanego produktu. Po dodaniu w temperaturze okolo 10°C 50 ml wodnego I0n roztworu wodorotlenku sodu otrzymano zawiesine, która mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny, po czym ekstrahowano 3 razy lacznie 450 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 8,8 g produktu, który chromatografowano na kolumnie 0 srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki /0,04-0,063 mm/, eluujac octanem etylu pod cisnieniem 51 kPa i zbierajac frakcje po 100 ml. Odrzucono 14 frakcji poczatkowych, 6 dal¬ szych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w tempe¬ raturze okolo 60°C. Otrzymano 5,2 g 3-/pirydylo-3/-5,6,7,8-tetrahydro-indolizynokarbonitry- lu-1 w postaci krysztalów barwy kasztanowej o temperaturze topnienia 112 C.Kwas N-nikotynoilo-piperydynokarboksylowy-2 otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 3^1 g N-nikotynoilo-piperydynokarboksylanu-2 etylu w mieszaninie 130 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu i 325 ml etanolu mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 60°C. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml wody destylowanej. Do otrzy¬ manego metnego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Przesacz, utrzy¬ mywany w temperaturze okolo 20°C, doprowadzono do pH okolo 3 przez dodanie 80 ml wodnego 4n roztworu kwasu solnego. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 150 ml acetonu i 1 raz 50 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 14,8 g kwasu N-nikotynoilo-piperydynokarboksylowego-2 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 194°C.N-nikotynoilo-piperydynokarboksylan-2 etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 72,9 g piperydynokarboksylanu-2 etylu w 1120 ml- chloroformu dodano najpierw 182 g trietyloaminy w temperaturze 20-31°C, a nastepnie w temperaturze 26-50°C, w ciagu 35 minut, 160,2 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym przemyto 5 razy lacznie 1500 ml. wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwia¬ jacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2,7 kPa/ w tempera¬ turze okolo 60 C. Otrzymano 174 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 8 cm, zawierajacej 1740 g krzemionki /0,063-0,2 mm/, eluujac mieszaninami cykloheksanu i octanu etylu i zbierajac frakcje po 1000 ml.. Odrzucono 5 frakcji poczatko¬ wych pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /80-20 objetosciowo/, 5 frakcji dalszych pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /70-30 objetosciowo/, 7 kolejnych frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /60-40 objetosciowo/ oraz nastepna frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu /50-50 objetosciowo/. Osiem kolejnych frakcji pochodzacych12 144 350 z eluowanla mieszanine cykloheksanu i octanu etylu(50-50) objetosciowo i frakcji pochodzacych z eluowanla czystym octanem etylu polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /2f7 kPa/w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 99,3 g N^ikotynoilo-piperydynokarboksylanu-2 etylu w postaci oleju o barwie pomaranczowej /Rf«0,46 chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; eluent: octan etylu/* Zastrzezeni patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym n Jest równe 0-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R, oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, zas p Jest równe 0 lub 1f przy czym grupy i czesci alkilowe sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zawieraja 1-4 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie nitryl o wzorze ogólnym 2, w którym n, p, A iR, maja wyzej podane znaczenie, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasem, 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym n Jest równe 0-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R, oznacza atom wodoru, p Jest równe 0 lub 1, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie nitryl o wzorze ogólnym 2, w którym n, p, A i R, maja wyzej podane znaczenie, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasem.C0NH2 R3-CH N (CH-CH)^ * Wzór 1 CN A i ^Wn Rj-CH N—J-(CH-CH)p<3 Wzor 2 ™3 *(Wl™" JSK Wzór 4 <(^(CH PL PL PL