PL128296B1 - Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles - Google Patents

Description

Opis patentowy opubliko^aino: 1985 11 30 128296 Int. C13 C07D 401/06 C07D 209/90 C07D 233/56 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, -Colom (Republika Panamy) Sposób wytwarzania nowych 3-/l-imidazoliloalkilo/-indoli Przeidmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych "pochodnych indolu, majacych zdolnosc se¬ lektywnego hamowania dzialania enzymu synteta- zy^ triomtadksanowej bez równoczesnego, istotnego hamowania dzialania takich enzymów jak synte- taza prostacyklinowa lub cykliooksygenaza. Zwiaz¬ ki te sa uzyteczne w przypadku takich schorzen jak rijp. zakrzepica, miejscowe niedokrwienie serca, (przejsciowe niedokrwienie, udar mózgowy, migre¬ na i komplikacje naczyniowe spowodowane cu¬ krzyca.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik cykloalkilo- wy o 3—6 atomach wegla, rodnik fenyiowy albo rodnik fenyiowy podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 a/tomach wegla, fluorem, chlorem lub bro¬ mem, R8 oznacza atom .wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—4 a- tomach wegla, grupe trójfluoromletylowa, grupe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla w kaz¬ dym z rodników alkilowych, atom fluonu, chloru albo bromu, X oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4 albo grupe o wzorze —/CH^/n— w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne 10 20 25 30 2 zwiazków o wzorze 1 z Jcwasami, a takze biopre- kursory zwiazków o wzorze 1.Srodki zawierajace jako czynna substancje zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami hamuja dzialanie enzymu syntetazy tromboksano- wej u zwierzat i ludzi bez równoczesnego wyraz¬ nego hamowania dzialania takich enzymów jak syntetaza prostacyklinowa lub cyklooksygenaza.Srodki te oprócz czynnej substancji zawieraja zna¬ ne, farmakologicznie dopuszczalne nosniki lub roz¬ cienczalniki.Srodki te moga jako czynna substancje zawie¬ rac WiSipomniane wyzej bioprekursory zwiazku o wzorze 1 farmakologicznie dopuszczalne, to jest zwiazki o wzorze struktuiralnym rózniacym sie od wzoru 1, ale które w organizmie zwierzecia lub czlowieka ulegaja przeksztalceniiu w zwiazki o wzo¬ rze 1.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyj¬ nymi zwiazków o wzorze 1 sa sole zawierajace far- matoologicznije dopuszczalne aniony, np. sole kwa¬ sów takich jak kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, octowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, glikonowy, burszty¬ nowy i p-4x)luenoisui£onowy.Podstawniki alkilowe i alkoksylowe w zwiazkach o wzorze 1 zawierajace co najmniej 3 atomy wegla i grupy alkanoilowe o 4 atomach wegla moga miec lancuchy proste lub rozgalezione.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, 128 296128 296 w którym R1 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru lub bromu i R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik izopropylowy lub cyiklopropylowy, a zwlaszcza, w którym R1, R2 i' R8 oznaczaja atomy wodoru.Korzystne wlasciwosci maja takze zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze —/CH2/11—, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, jak równiez zwiazki o wzorze 1, w którym X o- znacza rodnik benzylowy, zwlaszcza podstawiony w pozycji 4.Szczególnie korzystne wlasciwosci imaja nastepu¬ jace zwiazki, o wzorze 1: 5-bromo-14carboksyetylo-3-/l-imidazolilometylo/- -indol, 1 -kajrbaksyietylo-3-,/1-takiazolilometylo/-indol, 14carboksyetylo-2^yklop]x^ tylo-indol, l-/4Hkarbokisytbemyioi/-3-i^ i l-karboksymei;ylo-3-/l-imidazoin'ometylo/-iindol.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza atom wodoru, rod¬ nik adkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach we¬ gla, grupe trójfluorometylowa lub grupe dwualki- loaminowa o 1—4 atomach wegla w kazdym z ro¬ dników alkilowych albo atom fluoru, chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z akrylonitrylem w 0- becnosci zasady, albo z mocna zasada, po czym produkt tej reakcji traktuje sie zwiajzfctem alkilu¬ jacym o ogólnym wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze COO/alkil/, w którym rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, a nastepnie, wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym X za¬ miast z grupa COOH jest zwiazany z grupa cyja¬ nowa /lub z grupa o wyzej opisanym wzorze COO/aflMl/, ogrzewa sie z uwodnionymi alkaliami, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symibole maja wyzej podane znaczenie. Otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w je¬ go farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Zasadami oc|powiedniimi do reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 sa zasady takie jak amidek sodowy i wodorki metali alkalicznych, przy czym korzystnie stosuje sie wodorek sodowy. Jako zwfiazki alkilu¬ jace o wzorze 6 stosuje sie korzystnie estry kwa¬ sów bromoalkanokarlboksyliowych, np. bromooctan etylowy, pochodne a-bromotoluenowe, np. nitryl kwasu a-bromotoludlowego lufo ester etylowy kwa¬ su a-teomotoluitowego.Reakcje zwykle prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 irogpuaacza sie w odpowiednim rozpuszczalniku np.^w bezwodnymi dwumetyiofarmaimidzie, po czym do roztworu do¬ daje sie ostroznie wodorek sodowy. Gdy reakcja wytwarzania anionu jest zakonczona, dodaje sie zwiazek alkilujacy i otrzymany roztwór miesza w pokojowej temperaturze w okresie czasu do 24 go¬ dzin.Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody i eks- 10 15 traihuje odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. octa-| nem etylowym. Organiczny wyciag plucze sie wo¬ da, suszy i odparowuje, otrzymujac zadany pro¬ dukt, który w razie potrzeby mozna oczyszczac da- 5 lej przez .przekryistaliaowywanie lub metodami chro¬ matograficznymi.Wytwiamzamie wyjsciowych produktów o wzorze 5 jest opisane w zgloszeniu do patentu europejskie- go nir 0003901, opublikowanym 5 wrzesnia 1979 r.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie zwyklymi spo¬ sobami, np. dzialajac na wolna zasade w odpowie¬ dnim rozpuszczalniku, i\p. takim jak etanol, roz¬ tworem zawierajacym równowazna Uoic zadanego kwasu wodpowiednim rozpuszouiLniJcu, np,wfterze.Sól zwykle wytraca sie z roztworu i wyosobnia sie ja przez odsaczanie lub tez odparowuje sie rozpuszczalnik. 2q Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, zawierajace niesymetryczny atom wegla, wyste¬ puja w postaci racemicznych mieszanin lub roz¬ dzielonych izc«nerów optycanych D i L. Rozdziela¬ nie izomerów prowadzi sie znanymi metodami, np. 25 przez frakcjonowana krystalizacje soli z odpowie¬ dnim, optycznie czyrmym kwasem, np. z kwasem winowym.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 maja zdol¬ nosc selektywnego hamowania dzialania enzymu syn- 30 teltazy tromboksanowej, bez równoczesnego istotne¬ go wplywu na dzialanie enzymów takrich Jak syn- tetaza prostacyklinowa lub cykloksygenaza, totez zwiazki te nadaja sie do leczenia schorzen, które cechuje naruszenie stanu równowagi pomiedzy pro- 35 stacykl/ina i tromboksanem A2. Jak podano nizej, schorzenia te obejmuja zafcrzepice, miejscowe nie¬ dokrwienie serca, udar mózgowy, praejsciowe nie¬ dokrwienia, migrene i komplikacje naczyniowe po¬ wodowane cukrzyca. 40 Badania wykazaly, ze w wiekszosci przypadków glównym produktem metabolizmu kwasu arachddo- nowego sa dwie nietrwale substancje, mianowicie tromboksan A2, oznaczany skrótem TxAf, altao pro- stacyklina, oznaczana skrótem PGIf (Proc. . Nai 45 Acad, Scd. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1876, 203, 663 i Prostaglandins, 1976, 12, 897). W wynaku tej biosyntezy prostaglandyny PGEj, PGF2 i PGD* stanowia przewaznie tylko nieznaczne parodukrty u- boczne. Odkrycie tromboksanu A2 i prostacykliny so znacznie rozszerzylo wiadomosc o naczyniowym stanie zastoju. Stwierdzono np. ze prostacykUtia jest silnym srodkiem rozszerzajacym naczynia i ha¬ mujacym skupianie sie plytek krwi, przy czym w odniesieniu do tego drugiego zjawiska jest jama naj- 65 silnie} dzialajaca substancja endogenna ze wszy¬ stkich dotychczas poznanych.Enzym syntetazy prostacykliny znajduje sie w sródblontoowej warstwie naczyniowej i jest dostar¬ czany przez endonadtlenki uwalniane z plytek krwi «° stykajacych sie ze scianka naczyn. Wytworzona w ten sposób proetacyklina ma istotne znaczenie dla zapobiegania osadzaniu sie plytek krwi na scian¬ kach naczyn {Prostaglandkis, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17 i Nature, 1078, 273, 765). w Tromboksan A2 jest wytwarzany przez enzym128 296 6 syntetazy fromboksanowej, który znajduje sie np. w plytkach krwd. Tramboksan A2 jest silnym srod¬ kiem zwezajacym naczynia i powodujacym osadza¬ nie sie, a wiec dzialanie jego jest wrecz przeciw¬ ne dzialaniu prostacykliny. Jezeli wiec z pewnych przyczyn wytwarzamie prostacykliny w naczyniach ulegniev zaklóceniu, wówczas endonadtlenki wytwa¬ rzane przez plytki krwi i wchodzace w kontakt ze sciankami naczynia ulegaja przeksztalceniu w tromboksan, a nie prawidlowo w prostacykline (Lancet 1977, 18, Prostaglandins, 197a, 13, 3). Prze¬ suniecie równowagi prostacyklma/tromboksan na korzysc Iromboksanu moze wówczas powodowac skupianie sie plytek krwi i skurcz naczyn krwio¬ nosnych (Lancet, 1977, 479; Science, 1976^ 1135; Amer. J, Oardiology, 1978, 47. 787) i zwiekszona po¬ datnosc do zakrzapdcy tetnic (Lancet, 1977, 1216).Wiadomo równiez, ze w przypadkach sztucznie wy¬ wolanego stwardnienia miazdzycowatego wytwarza¬ nie prostacykliny ulega zahamowaniu, a nasila sie wytwarzanie tronritotasanu A2 {Prostaglandins, 1977, 14, 1025 i 1035). Tak wiec tromboksan A2 jest u- wazany za czynnik wywolujacy odmiane anginy, zawal miesnia sercowego, nagle zamarcie serca i udar mózgowy (Thremb. Haemostaisis, 1977, 38, 132).Badania przeprowadzone na królikach wykazaly, ze umiany EKG typowe dla takich stanów wy¬ stepuja wtedy, gdy swiezo wytworzony tromlboksan A^ wstrzykuje sie 'bezposrednio do serca zwierzecia (Biochem. aspects of Prostaglandins and Throm- bwcanes, wyd, N. Kfoaraish and J. Fried, Academie Press 1977, star. 189), Ta technika badan jest uwa¬ zana za jedynde wlasciwy model do badania ata¬ ków sercowych u pacjentów ze schorzeniami wien¬ cowymi i byla stosowania do wykazania, ze poda¬ wanie zwiazku przeciwdzialajacego dzialaniu trom- boksanu A2 chroni króliki przed zlymi skutkami wywolanymi przez wstrzykiwanie toomboksamu A2.Dziedzina, w której naruszenie równowagii POty JTxA2 ma istotne znaczenie, sa bóle migrenowe.Bóle te kojarza sie ze zmianami w wewnataztmóz- gówym ii zewnatrzmózgowym przeplywie krwi, a izwiaszcza z poprzedzajacym stan bólu ogranicze¬ niem przeplywu krwi przez mózg i • nastepnfie z nadmiernym rozszerzeniem sde ofbu powierzchni na¬ czyniowych w czasie wystepowania foólu. Przed wystapieniem bólu glowy zawartosc 5-hydiroksytry- ptamimy we krwi wzrasta, co sugeruje, ze zacho¬ dzi ki vivo wyawalame sie tej aminy z nagroma¬ dzonych plytek krwi. Wiadomo, ze plytki krwi u pacjentów cierpiacych na bóle glowy sa podatniej- sitt do nagromadzania sie niz u osobników nor¬ malnych (J. Ciin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Heada- che, 1877, 1T, 101). Poza tym, obecnie postulowano, ze nienormalne dzialanie plytek krwi jest nie tyl¬ ko glównym czynnikiem w nasilaniu sie ataków migreny, ale faktycznie jest ono (ich najwazniejsza przyczyna (Lancet 1M9 1978, 501). Z tych tez wzgle¬ dów srodek wplywajacy selektywnie na dzialanie plytek krwi przez hamowanie wytwarzania trom- bofcsanu Aa moze byc skutecznym w leczeniu scho-^, rzen morenowych.Nienormalne zachowywanie sie plytek krwi stwierdzono'iakze u pacjentów cierpiacych aa cu- 10 15 30 60 krzyce (Metalbolism, 1979, 28, 394; Lancet 1978 /i/ 235). U pacjentów cierpiacych na cukrzyce szcze¬ gólnie czesto wystepuja zaburzenia mikronaczynio- we, stwardnienia miazdzycowe i zakrzepica i suge¬ rowano, ze przyczyna tego jest nadmierna reak¬ tywnosc plytek krwi. Plytki krwi u chorych na cukrzyce wytwarzaja zwiekszone ilosciT^B^ i dwu- aldehydu maHanowego (Symoposium „Diabetes and Thrombosis — Implications for Tlherapy", U. K.Leeds, kwiecien 1979). Stwierdzono takze, ze u szczurów, u których sztucznie wywolano cukrzy¬ ce, wytwarzanie prostacykliny w naczyniach jest zahamowane, a wzrasta synteza TxA* z plytek krwi *V International Prostaglandin Conference, Washington, D.C. maj 1979).Zgodnie z tym, naruszenie równowagii pomiedzy prostacyklina i TxA2 jest uwazane za przyczyne mikronaczyniowych komplikacji u diabetyków, to¬ tez srodek mogacy hamowac dzialanie syntetazy tromboksanowej moze byc uzyteczny przy leczeniu takich schorzen.Aspiryna i wiekszosc innych leków przeciwzapa- lendowyeh nie bedacych steroidami hamuja dziala¬ nie enzymu, cykloofcsygenazy.Wynikiem tego jest zahamowanie wytwarzania endotlenków PGG2/H2, a tym samym zmniejszenie zawartosci prostacykliny i tromboksanu A2. Aspi¬ ryne i podobne leki oceniano klinicznie pod katem zapobiegania udarowi mózgowemu i atakom ser¬ cowym (New Bngland and J. Med. 1978, 299, 53; B.M.J., 1978, 2188 \ Strone, 1977, 8, 301). Aczkol¬ wiek uzyskano pewne pomyslne wyniki z tymi le¬ kami, to jednak srodek hamujacy w szczególnosci wytwarzanie tromiboksanu A2 bez zaklócania bio¬ syntezy prostacykliny bylby w takich warunkach klinicznych cenniejszy (Lancet /ii/, 1978, 780).Ponizej opisano próby wykazujace dzialanie zwiazków o wzorze 1 na enzym syntetazy trombo¬ ksanu, enzym syntetazy prostacykliny i enzym cy¬ kloofcsygenazy i mierzenie tego dzialania in vitro. 1. Cykteoksygenasa, Mikrozomy baranich pecherzyków nasiennych (Biochemistry, 1971, 10, 2372) hoduje sie w kwa¬ sie arachidowym (100 m, 1 minuta, 22°C), w celu wytworzenia PGH2 i okreslone ilosci mieszaniny reakcyjnej wstrzykuje sie w temperaturze 37°C do strumienia wodoroweglanu Krebsa zawierajacego mieszanine substancje antagonistyczne (Nature, 1978; 218, L135) oraz indometacyne (Brit J. Pharmacol., 1072, 45, 451), który to strumien zalewa spiralnie wyciety odcinek aorty królika (Nature, 1969, 223, 29). Zdolnosc badanego zwiazku do hamowania dzialania enzymu mierzy sie porównujac wzrosty izometryicznego naprezenia wywolanego przez PGHg w nieobecnosci badanego zwiazku i po uplywie 5 minut od dodania tego zwiazku. 2. Syntetaza prostacykliny /PGIjA Mikrozomy aorty swini (Nature, 1976, 263, 663) hoduje sie w temperaturze 22°C w ciagu 30 sekund z PGHj wytworzona w sposób opisany w poprzed¬ nim ustepie (1) i okreslone ilosci mieszaniny bada równiez jak w poprzednim ustepie. Wytwarzanie PGIj ocenia sie posrednio, mierzac spadek napre-7 zenia wywolanego przez PGH2 (PGI2 sama nie po¬ woduje skurczu aorty).Spadkowi temu mozna zapobiegac calkowicie przez uprzednie hodowanie enzymu z selektywnie dzialajacym srodkiem hamujacym dzialanie synte- tazy PGI2, tQ jest z kwasem 15-hydroksyarachido- nowym (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Badany zwia¬ zek poddaje sie w takim przypadku uprzedniemu hodowaniu z enzymem w ciagu 5 minut i mierzy zdolnosc tego zwiazku do zmniejszania napreze¬ nia. 3. Syntetaza tromboksanu A2 /TxA2/.Mikrozomy plytek krwi ludzkiej uprzednia trak¬ towane indometacyna (Science, 1976, 193, 163) ho¬ duje sie w ciagu 2 minut w temperaturze 0°C z PGH2 wytworzona w sposób opisany wyzej w próbie 1 i okreslone ilosci mieszaniny wlewa na dwie spirale sorty królika rozdzielone zwojem opózniajacym (2 minuty). Opóznianie to jest po¬ trzebne dla umozliwienia selektywnego rozkladu mniej trwalego tromboksanu A2 (Piroc. Nat. Acad.Sci., 1975, 72, 2994) i tym samym umozliwienia oddzielnego pomiaru wzrostu izomerycznego na¬ prezenia na skutek wytworzonego TxA2 i pozosta¬ lej prostacykliny. Badany zwiazek poddaje sie u- przednio hodowli z enzymem w ciagu 5 minut i mierzy sie jego zdolnosc hamowania dzialania en¬ zymu syntezy tromboksanu jako zmniejszenie izome- trycznego naprezenia wywolanego przez tromboksan A2.Opisane wyzej badania wykazuja, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa zdolne do selektywnego hamowania dzialania enzymu synte¬ tazy tromboksanowej.Inna próba badania in vitro zdolnosci hamowa¬ nia skupiania sie plytek krwi ludzkiej, mogaca swiadczyc o przydatnosci klinicznej badanych zwia¬ zków jako srodków przeciw zakrzepicy, jest poda¬ na w Lancet /ii/, 1974, 1223 i w J. Exp. Med., 1967, 126, 171. Badania prowadzone ta metoda wy¬ kazaly kliniczna przydatnosc aspiryny i sulfinopi- razonu jako srodków przeciw skupianiu sie plytek krwi.Znane sa równiez liczne próby in vivo, przepro¬ wadzane na zwierzetach i majace na celu oznacza¬ nie przydatnosci leków przeciw zakrzepicy. Dozyl¬ ne wstrzykiwanie kwasu araohidonowego powo¬ duje smierc królików na skutek zlepiania sie plytek krwti i zaczopowania pluc.Badania te wykazaly, ze aspiryna (Agents and Actions, 1977, 1, 481) i sulfinopirazon (Fharmaco- logy, 1976, 14, 522) sa klinicznie skuteczne, zapo¬ biegajac smiertelnemu dzialaniu takich wstrzyki- wan u królików. Stwierdzono, takze, ze sulfinopi¬ razon zapobiega in vivo u szczurów skupianiu sie plytek krwi w zewnetrznej petli aorty brzusznej (Thromb. Diates. Haem., 1973, 30, 138).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane doustnie w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych oprócz tych zwiazków rozcienczalniki, takie jak skrobia kukurydziana, we¬ glan wapnia, fosforan dwuwapniowy, kwas algi¬ nowy, cukier mlekowy, stearynian magnezu, pre¬ parat ,,Primogel" lub talk. Tabletki takie wytwa- 294 S rza sie mieszajac skladniki, granulujac je i spra- sowujac. Kapsulki wytwarza sie przez granulowanie mieszanliny skladników i wypelnianie oslon kapsul- kowyoh z twardej zelatyny, o wielkosci dostoso- 5 wanej do wielkosci zadanej dawki.Zwiazki o wzorze X mozna tez podawac pozaje- litowo, np. sródmiesniowo, dozylnie lub podskórnie.Do wstrzykiwania korzystnie stosuje sie wyjalowio¬ ne roztwory wodne, które moga takze zawierac do- 10 datki, np. substancje toniczne i regulujace war¬ tosc pH. Substancje czynna mozna dodawac do de¬ stylowanej wody i doprowadzac wartosc pH roz¬ tworu do 3^6 za pomoca kwasu, takiego jak kwas cytrynowy, mlekowy lub solny. 15 W calu uczynienia roztworu izotonicznym mozna dodawac takie substancje jak dekstroza lub chlo¬ rek sodowy. Otrzymany roztwór wyjalawia sie i napelnia nim wyjalowione fiolki szklane o wielko¬ sci odpowiadajacej zadamejv objetosci roztworu. 10 Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac przez wpro¬ wadzanie takich roztworów do zyl.Ocenia sie, ze dla przecietnego pacjenta doro¬ slego (70 kg) dzienna dawka doustna zwiazku o wzorze 1 wynosi 0,1—20 mg/kg, a dzierma dawka a przy podawaniu pozajelitowym 0,01—0,5 mg/kg. Tak wiec tabletki powinny zawierac 5—150 mg czyn¬ nej substancji przy podawaniu 3 razy dziennie, a dawki do podawanda pozajelitowego powinny za¬ wierac odpowiednio 0,5—35 mg zwiazku o wzorze 10 1. Fiolka o pojemnosci 10 ml moze np. zawierac 5 mg czynnej substancji w 6—10 ml roztworu. Po¬ dane wyzej wielkosci dawek sa wielkosciami ty¬ powymi i moga byc zwiekszane lub zmniejszane, w zaleznosci od stanu schorzenJia i pacjenta. 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku badano opisanymi metodami, w celu okreslenia ich zdolnosci selektywnego hamowania dzialania enzy¬ mu syntetazy tromboksanowej i syritetazy prosta- cyklinowej. Wyniki prób podano w tablicy 1 w po¬ staci molarnego stezenia badanego zwiazku, przy którym stwierdza sie wplyw enzymu na izometryczne natezenie o 50tyo, to jest dzialanie tego enzymu jest hamowane w 50%. W kolumnie 1 tej tablicy podano nr przykladu, wedlug którego wytwarza 5 sie dany zwiazek o wzorze 1.Tablica 1 Numer przykladu, w którym (Opisano badany zwiazek 1 IV . VII IX X XIII XIV XX XXII XXIII 1 XXIV Molarne stezenie zwiazku hamujacego w 5(f/o dzialanie enzymu syntetazy tromboksanowej i,axio-« 4,8X10"« 1,0X1O-w !,2XllO-« 4,0Xl10-"11 2,0X10-^ 3,7X10-U i,axio-l£ 8,OX10-10 1,0X10-10 2,4X10-» enzymu syntetazy prostacyklinowej 2,4X10-5 ' 2,2lXllO-« ao-* io-< ao-* 1,0Xi10-< 4,0Xli0-5 10~i io-* io-< 1128 296 10 Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze badane zwiazki hamuja dzialanie enzymu synte- taizy ;tromiboksanowiej w 5CP/o przy sitezsoiiu modair- mym 1,0XlO-7 1'uib mndiejisizyim, a imiektórie z ruiich ma- weit przy s^ezleinliu molairnym liO—10 lub moiejiazyim.Zaden z tych zwiazków nie powodowal zahamo¬ wania dzialania enzymu syntetazy prostacyklinowej o 50% parzy molamym stezeniu 450 razy wiekszymi od tego stezenia, przy którym nastepuje zahamo¬ wanie dzialania enzymu syntetazy tromboksano- wej o 50*/oi, a wiec zwiazki te hamuja dzialanie syntetazy tromboksanowej co najmniej 450 razy silniej niz dzialanie syntetazy prostacyklinowej.Ponizej podano przyklady wytwarzania nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Fumaran l-/2-cyjanoetylo/-3-/l- -imidazoMomeltylo/-indolu.Do zawiesiny 1,97 g /3-/l-imidazolilometylo/-indo- lu w 25 ml dioksanu zawierajacego 2,0 ml akry¬ lonitrylu dodaje sie 0,5 ml 40°/o roztworu wodoro¬ tlenku benzylotrójmetyloamariiowego w metanolu i otrzymany klarowny roztwór ogrzewa sie w cia¬ gu 30 minut w temperaturze 50—60°C, po czym po¬ zostawia na noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie roztwór wlewa sie do wody, ekstra¬ huje mieszanine 3 pcincjamli po 50 ml octanu etylu, laczy wyciagi, plucze je woda, suszy nad Na2SC4 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,50 g oleistego 1-cyjanoetylu-3-/l-imidazolilometyloi/-indo- lu. Produkt ten rozpuszcza sie w kilku ml etano¬ lu, dodaje maly nadmiar nasyconego roztworu kwasu fumarowego w eterze, odsacza wydzielony osad i przefcrystalizowuje go z mieszaniny butatrio- nu-2 z benzyna o temiperaturze wrzenia 60-^80°C, otrzymujac fumaran l-/2-cyjaooetylo/-3Vl-imidazo- lilometylo/-indolu o temperaturze toipnienia 167— 169°C.Analiza. Wzór C15H14N4 • C4H4O4 •/eC °/«H »/o(N znaleziono: 61,93 4,99 15,14 obliczono: 62,28 4,95 15,29.Przyklad II. Fumaran W2-cyjainoetylo/-3-[/l- -Jll -iimidazoldlo/-eitylo] -indolu.Traktujac 3-[/l-/l-imidazolilo/-etylo]-indol akrylo¬ nitrylem w sposób opisany w przykladzie I o- trzymuje sie oleisty produkt, który oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzernionfcowym, eluu- jac chloroformem. Gzesc otrzymanego oleistego pro¬ duktu traktuje sie kwasem fumarowym w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac fumaran 1-/2- -cyjanoetylo/-3- [ 1-/l-imadazolilo/-ettylo]-indolu, który po przefcrystalizowaniu z octanem etylu topnieje w temperaturze 128^12,9°C.Analiza. Wzór Ci6H16N4 • C4H4O4. znaleziono: 62,80 5,33 14,48 obliczono: 63,15 5,30 14,73.Przyklad III. l-/2-cyjanoetylo/-3-/l-iinidazo- likmetydo/-5-m'etoksyiindol.Dzialajac akrylonitrylem na 3Vl-imlidazolilomety- lo/-5-metoksyindol i oczyszczajac surowy produkt w sposób podany w przykladzie II otrzymuje sie 1-/2- ^cyjanoetylo/-3-/l-imidazolilometylo/-5-metoksyin- dol, który po przekrystalizowainiu z mieszaniny chloroformu z benzyna o temiperaturze wrzenia 60^80°C topnieje w temperaturze 130°C.. Analiza. Wzór Ci6H16N40." VcC %H P/oN znaleziono: 68,22 5,72 19,99 obliczono: 68,55 5,72 19,99.W analogiczny sposób, z odpowiedniclh 3-/1-imi- 10 dazolilometyloZ-indoli wytwarza, sie inne analogi l-/2^cyjanoetylo/-indolu. We wszysMch przypad¬ kach surowy produkt oczyszcza sie czesciowo przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym, elu- ujac ahloroformiem i nie okreslajac charakterystyki 15 tych zwiazków sitosuje sie je jako produkty wyj¬ sciowe w przykladach XII—XXII i XXVIII.Stosowane jako produkty wyjsciowe 3-/l-imida- zolilometyloZ-indole, za wyjatkiem 5-cnloro-3-/l-limi- dazolilometylo/-indolu, wytwarza sie sposobem po¬ danym w opisie patentu europejskiego (zgloszenie nr 0003901). 5-clhloro-3-/l-imidazolilometyk)/-indol wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 3,73 g 5-cnlorogrami- 23 ny i 1,22 g imdldazolu w 20 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie, wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin, po czym chlodzi, odsacza osad, prze¬ mywa go toluenem i benzyna, a nastepnie prze- krystalizowuje z mieszaniny izopropanolu z benzy- 30 na (60^80°C). Otrzymuje sie 3,50 g zadanego pro¬ duktu o temperatturze topnienia 195—197°C.Analiza. Wzór C^HufClNs.«%C %H °/«N znaleziono: 62,48 4,31 18,09 35 obliczono: 62,20 4,36 18,14.Przyklad IV. l-/4-cyjanobenzyiloi/-3Vl-imida- zolilometylo/-indol. 4,93 g 3-/l-iimiidazolilometylo/-indolu rozpuszcza 40 sie w 25 ml bezwodnego NjN-dwumetyloformami- du, chiodzi roztwór do temperatury 0°C i miesza¬ jac dodaje do otrzymanego roztworu 1,2 g 5(fh zawiesiny wodorku sodowego w oleju, po czym miesza sie w temperaturze 0QC w oiagu 30 minut. 45 Nastepnie do roztworu dodaje sie, niielszajac w ciagu 2 minut roztwór 4,90 g nitrylu kwasu a-lbro- mo-p-toluilowego w 10 ml bezwodnego N,N^dwu- metyloformamildu, miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie wlewa do 50 wody. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 3 por- . cjami po 50 ml octanu etylu, polaczone wyciagi plucze woda, suszy nad Na2SC4 i odparowuje roz¬ puszczalnik. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac najpierw miesza- 55 nina chloroformu z benzyna o temperaturze wrze¬ nia 60—80°C, w celu usuniecia czesci zanieczysz¬ czen i mineralneigo oleju, a nastepnie czysty pro¬ dukt eluuje sie mieszanina chloroformu z meta¬ nolem (95:5). 60 Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje sie 7,2i5 g oleistej pozostalosci, która krystalizuje po odstaniu. Produkt przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny octanu etylu z benzyna {60—80°C), otrzymujac l-/4-cyjanobenzylo/-3-/lnimidazolillometylo/-inidol, o 65 temperaturze topnienia 127—129 °C.11 Analiza. Wzór C20H15N4.°/«C VaH VoN znaleziono: 76,55 5,15 17,80 obliczono: 76,90 5,16 17,94.Przyklad V. l-/2-cyjanobenzyloA3Vl-imidazo- lilometylo/-indol.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac zamiast nitrylu kwasu fl-brcimo-p-toludlowego nitryl kwasu a-bromo-o-toluilowego. Po przekrystalizowandu z mieszaniny octanu etylu z benzyna (60—80°C) pro- dukt topnieje w temperaturze 135—136,'5°C.(Analiza. Wzór CU0H1GN4.•/•C °/tH °/*N znaleziono: 77,10 5,20 17,02 obliczono: 76,90 5,16 17,94.Przyklad VI. Fumaran l-/3-cyijanoibeiizyio/-3- -yi-iani)daiolilometylo/-iri'doiliu.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz¬ ny do {podanego w przykladzie IV, stosujac za¬ miast nitrylu kwasu a-bromo-{p-toluclawego nitryl kwasu awbromo-m-toluilowego. Po praefcrystalizo- waniu z mdeszaininy izópropanolu z benzyna (60— 80°C) otrzymany fumairan topnieje w temperaturze 156—<158°C.Analiza. Wzór C2oHnN4 • C4H4O4. •/<£ P/oH f/aiN znaleziono: 67,01 4,70 12,95 obliczono: 67,28 4,71 13,08.Przyklad VII. Hemifumarairi l-/4-etoksykarbo- nyloibemzylo/-3-/l-imidazolilometylo/-indolu.Zwiazek ten wytwarza sde w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie IV, stosujac za¬ miast nitrylu kwasu a-bromonp-toluilowego ester etylowy kwasu a-bromo-p-toluilowego. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny izópropanolu z ben¬ zyna (60—80°Q ptodukt topnieje w temperaturze 120—I22°a Analiza, Wzór Ct2H2iNj02 • I/2C4H4O4.•/•C "/tH P/iN znaleziono: 68,61 5,37 9,76 obliczono: 69,05 5,55 10,07.P r £ ykla d VIII. l-/4-etoksykarbonylobenzylo/- -3-/1-imddazoMlometylo/-5-metoksyinojol.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe 3-A-iniidazolilometyilo/^5-metoksy- indol i ester etylowy kwasu a-tarómoHp^toludlowe- go. Pólwodzian fumaranu tego zwiazku topnieje w temperaturze 113*—114°C. 12 Analiza. Wzór CasH^Os • C4H4O4 • 1/2H2C. •/ciC ?/«H f/dN znaleziono: 63,110 5,29 7,82 . obliczono: 63,02 5,48 8,16. o Przyklad IX. 1ietoksykarbonylometylo-3-A-i- m'idaz0lilometylo/-indol.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny 10 do opisanego w przykladzie IV, stosujac zamiast nitrylu kwasu «-bromo-p-toluilowego bromoootan etylowy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny oc¬ tanu etylu z benzyna o temperaturze wrzenia 60— 80°C [produkt topnieje w temperaturze 123—124°C. w Analiza. Wzór CuHitNjO|.%C •/¦H WN znalazlicno: v 67,51 6,03 14,68 obliczono: 67,82 6,05 14,33.M Przyklad X. Jedmowodzian fumaranu 1-V5- -karboksyetylo/-^-/l-imidazoliloinetylo/-indolu.Mieszanine 1,0 g l-/2Hcyjanoetylo/-3-/l-4midazoli- lometyloZ-indolu i 10 ml 10*/» wodnego roztworu u wodorotlenku potasowego utrzymuje sie w etanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym otrzymany klarowny roztwór zakwasza sie dokladnie kwasem octowym i odparowuje. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na zelu kraemaon- M kowym eluujac mieszanina chloroformu z meta¬ nolem (1:1) najpierw mala ilosc zanieczyszczen, a nastepnie czysty produkt.Frakcje zawierajjaca czysty produkt odjparowuje sie, oledsta pozostalosc rozpuszcza w bardzo malej w ilosci etanolu, dodaje maly nadmiar etanolowego roztworu kwasu fumairowego i rozciencza miesza¬ nine eterem. Wytracony produkt odsacza sie i panze- krystalizowuje z metanolu, otrzymujac 0,45 g jed- nowodzianu fumaranu l-/2-kartxksyietylo/-3^/l-imi- *• dazolilometylo/-indolu o temperaturze topnienia 161—163°C.Analiza. Wzór C^H^NsC^ • C4H4O4 • H2C.•/•C %H »AN « znaleziono: 66,67 4,62 9,97 obliczono: 56,67 5,25 10,42.Przyklady XI—XXL W sposób analogiczny do opasanego w poprzednich przykladach, .stosu- •• jac odpowiednie l-/2-cyjanoetylo/-indolep wytwa¬ rza sie. zwiazki o wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe -CH2CH2- i Y oznacza grupe -COOH, a podstawniki R1, R2 i R* maja znaczenie podane w tablicy 2. W tablicy tej podano równiez tem- 95 peratury topnienia wytworzonych zwiazków, roz¬ puszczalnik stosowany do przekrystalizowjrwania produktu oraz wyniki analizy elementarnej pro¬ duktu, przy czym w górnym wierszu podano war¬ tosci znalezione, a w dolnym wartosci obliczone w z wzorów.13 12S 296 Tablica 2 14 Numer Przykladu XI XII XIII XIV xv XVI XVII XVIII XXX i xx -1 t -XXI . R* H H H H H CHs H H -.- H H H R* H CH8 CH/CHs/2 wzór 7 wzór 8 H H H H H H R» 6-CF3 H H H H H 5-CHs 5-CH3 5-C1 : 5-Br 6-N/CHtf,.Temperatura topnienia produktu w °C 186^187 195^197 200—202 156—158 176—178 178-H179 178—179 189-^190 188—189 195—197 Rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji 1 etanol etanol/octan etylu woda metanol/eter - etanol/woda etanol etanol etanol etanol — Wyniki analizy elementarnej •/•C 156,06 56,30 68,22 67,82 69,43 69,49 69,60 69,88 73,52 73,51 67,72 67,82 67,72 67,82 63,00 64,20 58,78 59,31 51,50 51,74 1 •/•H 4,00 4,13 6,07 6,05 6,80 6,85 6,30 6,9 5,83 5,89 5,98 6,05 5,98 6,05 5,79 5,72 4,73 4,65 4,07 4,05 VoN 12,27 12,31 14,96 14,83 13,50 13,47 13,35 13,58 11,75 11,69 14,66 14,83 14,66 14,83 13,74 14,04 "13,62 13,84 12,00 12»07 Przyklad XXII. l-karboksymetylo-3-/'l-i!mida- &oMlometyloAindol.Do roztworu 0,98 g l-etóksyklarbonylometylo-3-/l- -imidazoiliiloaT^tylo/-iindolu w 10 ml etanolu doda¬ je sie roztwór_ 0,25 g wodorotlenku sodowego w 2 ml wody i utrzymuje mieszanine w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wody i zakwasza dokladnie kwasem octo¬ wym, a nastepnie odparowuje do sucha, miesza z mala iloscia wody i odsacza, otrzymujac 0,65 g 14carl»ksyTme1^1o-3-/l-.iniio^oUlometylo/-indKlu o temperaturze topnienia 218—220°C. Po przekry- stailriiziowaiiiiu z wody próduklt ten topnieje w tem¬ peraturze 223—224°C.Analiza. Wzór C14H13N3O2.•/•C MH WN znaleziono: 65,47 5,11 16,19 obliczono: 65,87 5,13 16,46 Przyklad XXIII. l-/4-kar=boksybetnzyio/-3-/l- -inaidazolilometylo/-indol.Do roztworu 1,53 g l-/4^toksykarbonylobenzylo/- -3-i/l-imidazolilomeitylo/-indolu w 25 ml etanolu dodaje sie roztwór 0,2 g wodorotlenku sodowego w 5 ml wody i utrzymuje roztwór w Stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza dokladnie kwasem octowym i odsacza osad o konsystencji gumy, zestalajacy sie podczas rozcierania. Osad ten przemywa sie woda i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 0,76 g 40 l-/4-kaflto)k6ytoeinzylo/-3-/l-dmi o temperaturze topnienia 234—i235°C.Analiza. Wzór C20H17N3O2.MC •/•H *W znaleziono: 72,32 4,96 12,67 45 obtaono: 71,49 5,17 12,68.Przyklad XXIV. lV34carbdkisybenzylo/-3-A-wi- daao]iUometylo/-indoL Do roztworu 1,0 g W3-cyj^nobenzyW-3-/l-im4da- 13 zolilometyW-indolu w 5 ml etanolu dodaje sie roztwór 0,5 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnaca zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym poddaje obróbce opisanej w przykladzie XI, otrzy- w mujac 0,70 g l-/3nkarboksybenzylo/-3-/l-imidazoli- lometylo/-indolu, który po przekrysitalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 201,5—203,5°C.Analiza. Wzór C20H17N3O2.P/tC MH MN •o znaleziono: 72,16 5,19 12,66 obliczono: 72,49 5,17 12,68.Przyklad XXV. l-/4-karboksy(benzylo/-3-/l- -imidazolMometylo/-SHmetoksyindol.« Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w128 296 15 16 przykladzie XXIII, stosujac jako produkt wyj¬ sciowy 1 -/4-etoksykarbonylobenzylo/-3-/l-dmidazoli- loimetylo/-5-!metoksyiindol. Surowy produkt oczysz¬ cza sie rozpuszczajac go w In roztworze wodo¬ rotlenku sodowego, przesaczajac i wytracajac z przesaczu osad kwasem octowym. Czysty produkt topnieje w temperaturze 232—233°C.Analiza. Wzór C21H19N3O3.P/oC znaleziono: 69,79 obliczono: 69,41 MH 5,30 5,43 P/oN 11,63 11,36. 10 Przyklad XXVI. Hemifumaran l-[2-/5-etoksy- kaa^bonylo/-tienylometylo]-3-/l-imidazolilometylo/- -indora.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac zamiast nitrylu kwa&u a-foromoip-toluilowego ester etylo¬ wy kwasiu S^boncflniometyiloitiofiuaiTnowego. Otrzymana sól przekrysitalrizowana z wody topniej peraturze 119—121°C.Analiza. Wzór C20H19N3O2S'1/20411404. tyoC MfcH WN znaleziono: 62,41 5,10 9,91 obliczono: 62,40 5,00 9,92.Przyklad XXVII. 1- [2-/5-metokisykacrbonylo/- -furanyilomietyilo]-3-/l-ta^ Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, stosujac zamiast nitrylu kwasu a-torcomo-p-toluilowego ester mety¬ lowy kwasu 5KMorometylofuranowego. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny toluenu z benzyna o temperaturze wrzenia 60—80°C produkt topnieje w temperaturze 97—99°C.AnaHiza. Wzór C19H17N3O3.P/«C znaleziono: 67,9 7 obliczono: 68,05 c/aH 5,04 5,11 */oN 12,15 12,53. 19 20 25 30 Przyklad XXVIII. l-[2H/5-karboksy/-tienylo- metylo]-3-i/H-imidazolilometylo/Hindol.Zwiazek ten wytwarza sie z l-[2-/5-etoksykarbo- nyloMienylometyilo]-3-/1-imidazolilometylo/4ndolu sposobem analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie XXIII. Surowy produkt rozpuszcza sie w 40 45 50 malym nadmiarze 2n roztworu wodorotlenku so¬ dowego, przesacza i z przesaczu wytraca produkt kwasem octowym. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 228—229°C.Analiza. Wzór Ci8H15N302S.P/oC P/*H */«N znaleziono: 63,87 4,47 12,21 obliczono: 64,09 4,48 12,46. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania nowych3. -/l-iniidazoliloal- fcilo/tindold o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rod¬ nik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rod¬ nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodni¬ kiem aUkoksylowym o 1—4 atomach wegla, fluo¬ rem, chlorem lub bromem, R8 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe trójfluorometyilowa, grupe dwu- alkiloaminiowa o 1—4 atomach wegla w kazdym z rodndków alkilowych lub atom fluoru, chloru albo bromu, X' oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4 albo grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, i R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z akrylonitrylem w obecnosci zasady, albo z mocna zasada, po czym produkt tej reakcji traktuje sie zwiazkiem alki¬ lujacym o ogólnym wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe cyja- nowa lufo grupe o wzorze COO/alkil/, w którym rodnik alkilowy zawiera 1^4 atomów wegla, a nastepnie, wytworzony zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym X zamiast z grupa COOH jest zwiazany z grupa cyjanowa albo z grupa o wyzej opisanym wzorze COO/alkil/, ogrzewa sie z uwodnionymi alkaliami, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego far¬ makologicznie dopuszczalne sode addycyjne z kwa¬ sami.128 296 N-^N COOH Wzór 1 •CH, / ¦CH. Wzór 2 0 Wzór 3 Wzór 5 Wzór^ Br-X—Y Wzór 6 Wzór 7 -CH3 Wzór 8 PL PL PL PL PL