PL103556B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chlinazolonai o wzorze Ogólnym 1, w którym A oznacza grupe —CH = =CH—, —GH—=,N— i -^S—, Ri oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub karboksylowa lub do- kondensowany pierscien benzenowy, R2 oznacza grupe karboksylowa lub grupe —COR4, przy czym R4 oznacza alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aminowa lub hydroksyloaimiinowa lub tetra- zolilo—5—aminowa, przy czym R2 znajduje sie w (pozycji 2 lub 3.

Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w posta¬ ci wolnych zwiazków, a równiez w postaci soli z zasadami lub kwasami.

A oznacza zwlaszcza —S—, przede wszystkim jednak grupe —CH=CH—. Wedlug wynalazku no¬ we zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Q oznacza Ri lub grupe GOCI, R ma znaczenie takie jak R2 lub oznacza grupe 1OO1CI i przynajmniej jedna iz grup Q i R oznacza GOCI, ze zwiazkiem o wzorze HZ, w któ¬ rym Z oznacza grupe —CH, —O— /Ci—C4/—alki¬ lowa, NH2, —NH2 —-NHOH lub grupe o wzorze 3, o ile Q stanowi Ri ii —OH, o ile Q oznacza grupe —GOCI, w temperaturze od 0 wrzenia stosowanej mieszaniny reakcyjnej.

W definicji produktu koncowego Ri oznacza atoim wodoru, dokondensowiany pierscien benzeno¬ wy, grupe aminowa lub karboksylowa. Z tych grup mozna otrzymac z grupy —GOCI tylko grupe kar¬ boksylowa ^COCl + H — OH -> COOH + HC1, tutaj wiec Z musi oznaczac grupe —OH, gdyz HZ musi stanowic wode.

Gdy R oznacza grupe —GOCI, wówczas z gru¬ py tej oprócz COOH powstaja równiez rózne po¬ chodne. Na tym jest dokladnie oparta definicja Z.

Naturalnie, gdy Q i R oznaczaja GOCI, HZ moze stanowic .tylko wode /HOH/, poniewaz z Q moga jeszcze powstawac równiez inne grupy (to znaczy pochodne grupy karboksylowej) niz COOH. W tym przypadku sposób prowadzi wiazaco tylko do zwiaz¬ ków w których Ri=R2=COCH.

Gdy Q od razu ma znaczenie takie jak Ri, reak¬ cja z HZ nie zachodzi. Otrzymane zwiazki nastep¬ nie ewentualnie przeprowadza sie w sole addy¬ cyjne z kwasami, lub o ile zawieraja grupy karbo¬ ksylowe, równiez w sole z organicznymi lub nie¬ organicznymi zasadami. Z otrzymanych pierwot¬ nie soli ewentualnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1.

Produkty wyjsciowe otrzymuje sie znanymi jako takie sposobami. Zwiazki wyjsciowe wszystkie za¬ wieraja grupe GOCI. Poniewaz grupa ta jest bar¬ dzo reaktywna, zwiazki wyjsciowe nie moga znaj¬ dowac zastosowania w celach terapeutycznych, gdyz podczas hydrolizy w organizmie powstaje HG1.

Otrzymywane sposoibem wedlug wynalazku no- 103 5563 103 556 4 we zwiazki znajduja zastosowanie w terapeutyce lub moga sluzyc jako produkty posrednie do wyt¬ warzania srodków leczniczych, przy czym nalezy podkreslic ich dzialanie przeciwalergiczne. Leki te mozna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu scho¬ rzen alergicznych, .takich jak .-astma lub goraczka sienna, 'zapalenie ispojówek, pokrzytwka, egzeima, uczuleniowe zapalenie skóry. Zwiazki gte wykazuja ponadto dzialanie 'bronchodylatoryjne, i rozszerza¬ jace naczynia. Przy najwazniejszym stosowaniu, a mianowicie w profilaktyce astmy, nalezy wy¬ mienic jako zalety w sitosiunfcu ido produktu han¬ dlowego kwasu kromoglicyinowego, dluzszy okres dzialania i przede wszystkim dzialanie doustne.

Znanym produktem handlowym o podobnym dzialaniu jest Na-^, Cromoglycat (IntalR', zwiazek o wzorze A). Wczesniej znanym byl zwiazek o wzo¬ rze B omówiony w holenderekim opasie patento¬ wym nr 6 414 717.

Rózne .zwiazki poddano badaniom na test PCA (hamowanie pasywnej skóry anafilaksji) na ich dzialanie przeciwalergiczne. Okazalo sie przy tym, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku w przeciwienstwie do nieczynnych doustnie zwiazków porównawczych wykazuja dobre dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnie. * Tak wiec przy stosowaniu kwasu 11—keto—11— —H—pirydo /2,1—b/—chinazolino—2—korboksylo- wego doustnie szczurom LD5o wynosi 2,7 mg/kg przy (bardzo malej toksycznosci (LD50 dla myszy, doustnie: > 2000 mg/kg).

Równiez inne otrzymywane sposobem wedlug wynalazku substancje czynne wykazuja dobre dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnym, jak wskazuja da¬ ne przedstawione w nizej podanej tablicy.

I; ester etylowy kwasu 12-keto-12-H-chino- /2,1-b/chinozalino-10-karTboksylowego II: kwas 13-keto-13-H-ibenzo/g/npirydo /2,W- -chinazolino-10-karfooksylowy III: kwas ll-keto-ll-H-2-metoksypiirydo /2,1-b/- -chinazolino-8^karlboksylowy IV: kwas 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino- -34saribolksylowy V: 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino-2-kar- boksyamid Tablica Substancja I II III IV V Dawka 100 mg/kg mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Zachamowanie PCA 70% 100% 50% 76% 48% Przyklad L Ester metylowy kwasu 11-keto- -11-H-pirydo /2,1-b/-chinazolino-2-karboksylowego o wzorze 4. 6,2 g chlorowodorku kwasu 11-keto- 11-H^pirydo /2,Hb/-chinaiZOlino-2-karboksylowego w 10-krotnej ilosci chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine.

Nierozpuszczalny chlorek kwasu karboksylowego odciaga sie i w 10-20-krotnej ilosci metanolu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia. Po oziebieniu wykrysta- lizowuje chlorowodorek eistru metylowego kwa¬ su 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-ib/-chinazolino-2-kar- boksylowego z 1 molem metanolu {temperatura rozkladu: 254<>C).

Analiza: C14H10N2O3.HCI.CH3OH M wyliczono: 0% 55,81 H°/o 4,65 N°/o 8,68 CP/o 11,01 znaleziono: 55,53 4,35 8,82 11,29 Przyklad II. ll-keto-H-pirydo 1% Kb/-N-(1-H- -tetrazol-5-ilo) -chinazolino-2-karboksyamid o wzo- rze 5. ,53 g wytworzonego wedlug przykladu II chloro¬ wodorku chlorku kiwaisu 11-keto-ll-H-pirydo /2,1-b/-'Chinazolino-2-karboksylowego wprowadza 2o sie do roztworu 2,1 g wodzianu aminotetrazolu, 6,1 g trójetyloaiminy i 200 nul dwumetylofo-rmamidu w temperaturze 0—10°C i miesza przez 3 godziny.

Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej kwas octowy az do reakcji kwasnej i odciaga (tempratura rozkladu 330°C).

Analiza C14H9N7O2 wyliczono: C°/o 4,72 H% 2,93 N%> 31,92 znaleziono: 54,93 3,17 31,63 » P r z y k l a d III. 11-keto-ll-H-pirydo /2,1-b/- -chimazoliino-2-karboksyamid o wzorze 6 Z 10 g chlorowodorku kwasu ll-keto-ll-H-piry- do /2,l-b/-chiinazolino-2-kariboksylowego wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II chlorek kwa- su karboksylowego, który w mieszaninie z 200 ml dioksanu i 50 ml stezonego amoniaku miesza sie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Nastep¬ nie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie rozcien¬ czony kwas octowy az do reakcji kwasnej i odciaga 40 wytracone krysztaly.

Analiza: C13H0N3O2 wyliczono: C°/o 65,27 H%> 3,77 Nfl/o 17,57 znaleziono: 65,00 3,65 17,38 45 Przyklad IV. Kwas 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino-2-hydroiksamowy o wzorze 7. ,9 g wytworzonego analogicznie jak w przykla¬ dzie II chlorowodorku chlorku kwasu 11-keto-ll 50 -H-ipirydo /2,l-b/-chinazolino-.2-karboksylowego wprowadza sie. w temperaturze 20°C do roztworu 2,08 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 9,8 ml dwuizopropyloaminy i 100 ml dwumetyloformami¬ du i miesza przez 5 godzin. Nastepnie zakwasza sie [rozcienczonym kwasem octowym i odciaga.

Analiza: C13H9N3O3.1/2H2O wyliczono: C*/o 59,09 H%» 3,79 NVo 15,91 znaleziono: 59,20 3,70 15,49 Analogicznie jak w przykladach I—IV wytwarza 60 sie nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu 5-keto-5-H-tiazolu /2,3-b/- -chinazolino-7-karboksylowego, ester etylowy kwasu 8-keto-8-H-izochino /1,2-b/- 65 -chinazolino-10-karboksylowego5 103 556 6 ester etylowy kwasu 12-keto-12-H-chimo /2,1-b/- -chiinazolino-lO-karfoaksylowego kwas 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino-2- -kaiiboksylowy Opisane w przykladach I, III i IV zwiazki ba¬ dano w nadfiolecie w tym celu odwazono doklad¬ nie kazdorazowo okolo 10—20 rng, rozpuszczono w 10 iml idwumetylosulfotlenkiu i rozcienczono do odpowiedniej objetosci 0,01 n HCl. Otrzymane da¬ ne dotycza dlugofalowych maksimów adsorpcji X max .(nm) i odpowiadajacych logarytmicznych wspólczynników ekstynkcji log E 'zwiajzek. z przykladu I III IV X max (nm) 360 330 359 328 362 330 log E 3,63 3,83 4,01 4,16 3,99 4,15 Wyzej wymienione zwiazki mozna równiez wy¬ odrebnic w postaci soli kwasów, zwlaszcza kwa¬ sów mocnych. O ile zawieraja grupe karboksylowa, mozna je równiez przeprowadzic z zasadami, np. w sole metali alkalicznych lub w sole alkiloamo- niowe.

Claims (1)

1. Z astr z ez en i e patent o w:e Sposób wytwarzania nowych pochodnych china- zolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -hCH=CH—,^CH=,N— lub ^S—, Ri oznacza atom wodoru, dokOindenisowany pierscien benzeno¬ wy, grupe aminowa lub karboksylowa R2 oznacza grupe karboksylowa, lub grupe COR4, przy czym 1R4 oiznacza grupe alkokisylbwa o 1—4 atoimach we¬ gla, grupe aminowa, hydroksyloaminowa lub tetra- .zolilo-5-aminowa, przy czyim R2 znajduje sie w po¬ zycji 2 lub 3, w positaci zwiazków wolnych lub ich soli iz kwasami ewentualnie z zasadami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie takie jak Ri lub oiznacza grupe COC1, R ma znaczenie itakie jak R2 lub oiznacza grupe COCl, przy czym co najmniej jeden z symboli Q i R ozna¬ cza grupe COC1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HZ, w którym Z oznacza grupe —OH, —O— alkilowa, o 1—4 atoniach wegla, —NH2, —NHOH lub grupe o wzorze 3, o ile Q ma zna¬ czenie takie jak Ri i —OH, o ile Q oznacza COC1, w temperaturze od 0^C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami lub zwiazki zawierajace grupy kwasowe (przeprowadza z zasadami w ich sole lub z najpierw otrzymanych soli uwalnia zwiazki o wzorze

1. R,-€X WZÓR 1 O -N A . N >T^Yp^pC00CH3 WZÓR 3103 556 O N 0 II c - N_N - NH -{ || N_N H WZÓR U WZÓR 7 O O kA C-NH 2 N O ^N C C - NH - OH N WZÓR 5 WZÓR 8 O ^N-A^^ CN UN1^ o & COOH WZÓR 6 WZÓR 9 Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. Jana Langowskiego w Opolu — zam. 1362-80 naklad 95 Cena 45 zl