DE2739020A1

DE2739020A1 - Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2739020A1
Application number: DE19772739020
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Biere; Joachim-Friedrich Dr Kapp
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1979-03-01

Description

Die Erfindung betrifft Pyrido[2,1-b-chinazolinon-Derivãte der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen Pyridoz2,1-b-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive Antipoden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe X in der Formel I seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer(II)-salz oder das Methylglucaminsalz,sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Garboxylgruppe X der Formel I verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettig oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkylalkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit . bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Hethyl-Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxryäthyl-, 2-Nethoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Garboxyläthyl-, Propyl-, -Allyl-, Cyclopropylmethyl -, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl -, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, lsopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Mentyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern Führen, wie 5-Hydroxyindan, Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethyanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid.
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Hetreocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthylamin, das Isopropylamin, das Äthano amin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-ethylpiperazin.
Als Pyrido[2,1-b]-chinazolininum Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate, Tatrate oder Citrate in Betracht.
Die Pyrido[2,1-b]chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antiphlogistische, antipyretische, analgetische und antiallergische Wirksamkeit aus.
Darüberhinaus bewirken diese Verbindungen in vitro eine ausgeprägte Phosphodiesterasehemmung. Die Magenverträglichkeit der wirksamen Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate ist relativ gut, ihre toxizität relativ gering.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
zur die orale Anwewiung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 5 bis 500 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch ünwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen,%usä-tze enthalten.
Das.erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der PyridoB2,1-b7-chinazolinon-Derivate gemäß Anspruch 27 wird unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind (Ullmann-Reaktion).
Als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren werden vorzugsweise solche Pyridinderivate der allgemeinen Formeln II oder IV verwendet, die als Substituenten Y eine Aminogruppe, ein Chloratom, ein Bromatom,eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Trimethylsil'yloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe besitzen. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenylderivate der allgemeinen Formeln III oder V haben vorzugsweise als Substituent V ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und als Substituent Z eine Aminogruppe, ein Chloratom oder ein Bromatom. Unter Alkoxycarbonylgruppen X1 der Verbindungen III oder IV sind vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest zu verstehen.
Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, in dem man die Reaktionspartner - gewünschtenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel (wie zum Beispiel Äthylenglykol, ithylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykolmonobutyläther oder Äthylenglykoldiäthylüther) in Gegenwart von Basen mit Kupfer oder Zinkkatalysatoren auf 1000 bis 2500 C erhitzt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalikarbonyte (Natriumkarbonat oder KalÜit karbonat) oder hochsiedende tertiäre Amine (N-Itbylmorpholia, N-Äthylpiperidin etc.), Als geeignete Kupfer- oder Zinkkatalysatoren seien beispielsweise Zink(II)-chlorid, Kupferpulver, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II) sulfat oder insbesondere Kupfer(II)-bromid genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28 a erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Äthern (Glykolmonomethyl äther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen.
Üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 20° C bis 160° C durchgeführt.
Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ia können nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 27 oder 29 hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28b wird ebenfalls unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.
Die für diese Verfahrensvariante verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff und X in der Bedeutung einer Cyanogruppe oder Alkoxycarbonylgruppe werden in Diäthylcarbonat mit Natriumhydrid umgesetzt. Man destilliert das überschüssige Lösungsmittel ab und kann dann gegebenenfalls das erhaltene Rohprodukt in Dimethylformamid mit Methyljodid und Natriumhydrid methylieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28 c erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther etc.) mit Lithium-diisopropylamid und Eohlendioxid umsetzen. Andererseits ist es beispielsweise auch möglich die Verbindungen der allgmeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther etc.) mit Kaliumhydrid und Chlorkohlensäureäthylester umzusetzen.
Die für diese Verfahrensvariante benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII können beispielsweise nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 27 hergestellt werden.
Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme gemäß Patentanspruch 27 und 28 anschließende Hydrierung des Pyridinringes erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ..... in der Bedeutung von Doppelbindungen in einem zur Hydrierung. üblicherweise verwendeten Lösungsmittel (Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäure, Essigsäureäthylester etc.) mit Palladium oder Platinkatalysatoren mit Wasserstoff hydrieren.
Die übrigen Gegebenenfallsmaßnahmen gemäß Patentanspruch 27 oder 28 können beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der DOS 24 31 292 beschrieben sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 29a ist nicht vorbekannt. Es kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der Formel VIII in wässriger Lösung oder Suspension gegebenenfalls unter Zusatz polarer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) mit einem Ueberschuß an Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,2 bis 5 Mol /Mol Ausgangssubstanz) bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis 800 C umsetzt.
Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise aus Verbindungen der allgmeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff hergestellt werden, indem man diese gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid als Lösungsmittel mit einem Aminalester, wie zum Beispiel Bis-(dimethylamino)-tert.-butyloxy-methan oder mit Dimethylformamidacetalen, wie zum Beispiel Dimethylformamiddimethylacetal auf 1000 bis 1500 C erhitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 29b kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol)oder einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkal imetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
Bei dieser Umsetzung kann man die Ausbeute am Verfahrensprodukt oft erhöhen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Eronen-Äthers (z,B, Dibenzo-18-krone-6) durchführt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX, welche als Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß Patentanspruch 29b benötigt werden, ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 45,4 g 2-Amino-5-methylbenzoesäure in 600 ml Äthylenglykolmonobutyläther wird mit 22,8 g gepulvertem Kaliumkarbonat, 45 g N-Äthylmorpholin, 41 g 2-Chlorpyridin und 5,4 g Kupfer(II)-bromid versetzt und 6 Stunden bei 1800 C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand mit 1 1 Äthylacetat aufgenommen und zuerst mit 1 N-Essigsäure, dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 41 g 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 152° C.
b) Eine Lösung von 15,8 g 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolinll-on in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 16 g Bromsuccinimid und 0,6 g Azobisisobutyronitril versetzt und mit einer 500 Watt Lampe bestrahlt, wobei die Lösung unter Rückfluß kocht. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand in 700 ml Chloroform aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.
Man erhält 20 g 2-Brommethyl-llH-p;srridoz2,1-b-chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 2150 C.
c1) 13 g 2-Brommethyl-llH-pyrido[2,1-b7-chinazolin-11-on werden zu einer Lösung von 6,6 g Natriumcyanid, 0,75 g Kaliumjodid, 15 ml Wasser und 200 ml Äthanol gegeben und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das gebildete Nitril aus; es wird abgesaugt, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7 g ll-Oxo-llH-pyfldot2,l-bj chinazolin-2-acetonitril vom Schmelzpunkt 2590 C.
c2) Eine Lösung von 1,9 g 2-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-ll-on in 70 ml Chloroform wird mit dem vorher bereiteten Komplex aus 0,5 g Kaliumcyanid und 2,5 g Dibenzo-18-krone-6 sowie weiteren 0,5 g Kaliumcyanid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird vom auskristallisierten Kronenäther-Komplex abfiltriert und die Lösung über eine Kieselgelsäule mit Toluol chromatographiert, Man erhält 1,4 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-acetonitril.
d) Eine Lösung von 41,7 g konzentrierter Schwefelsäure und 23 ml Wasser wird mit 4 g ll-Oxo-llH-pyridon,l-b-chinazolin-2-acetonitril versetzt und diese drei Stunden bei 1200 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in ein Gemisch von 400 ml Eiswasser gegossen und mit Natriumacetat auf pH 4 bis 5 eingestellt. Man erhält ein Kristallisat von 3,9 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 2970 C.
Beispiel 2 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird 2-Amino-4-methylbenzoesäure mit 2-Chlorpyridin zu 3-Methyl-11H-pyndot2,l-bi-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 1140 C umgesetzt.
b) Das erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 b zu 3-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 2280 C umgesetzt.
c) Das erhaltene Bromid wird wie in Beispiel lc2 beschrieben zu 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-acetonitrilmit Schmelzpunkt 234° C umgesetzt.
d) Das so erhaltene Nitril wird analog Beispiel ld zu ll-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure mit Schmelzpunkt 203° C hydrolysiert.
Beispiel 3 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird 2-Amino-3-methylbenzoesäure mit 2-Chlorpyridin zu 4-Methyl-llH-pyridot2,l-bj-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 171O C kondensiert.
b) Aus diesem wird wie in Beispiel lb beschrieben, 4-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 197° C hergestellt.
c) Das so erhaltene Bromid wird ananlog Beispiel lc2 in ll-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-4-acetonitril mit Schmelzüpunkt 1840 C überführt.
d) Das Nitril wird analog Beispiel ld zu ll-Oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-4-essigsäure mit Schmelzpunkt 225° C verseift.
Beispiel 4 Unter den Bedingungen des Beispiels la wird aus 2-Chlorbenzoesäure und 2-Amino-3-methylpyridin in Diäthylanglykoldimethyläther 6-Methyl-11H-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1340 C erhalten.
Aus diesem wird über die Zwischenstufen 6-Brommethyl-llE-pyrido£2,l-bJ-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 1880 C, 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-6-acetonitril Schmelzpunkt 1960 C, analog,Beispiel lb bis d die 11-Oxo-11-pyridi[2,1-b]-chinazolin-6-essigsäure mit Schmelzpunkt 2060 C hergestellt.
Beispiel 5 Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a wird aus 2-Amino-5-methylpyridin und 2-Chlorbenzoesäure in Diäthylenglykoldimethyläther 8-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1600 C gebildet.
Aus diesem wird über die Zwischenstufen 8-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on, Schmelzpunkt 2250 C und 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-acetonitril, Schmelzpunkt 2720 C, die 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-8-essigsäure, Schmelzpunkt 309° C erhalten.
Beispiel 6 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird aus 2-Amino-4-methylpyridin und 2-Chlorbenzoesäure in Diäthylenglykoldimethyläther 7-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1330 C erhalten.
b) Eine Lösung von 6,3 g 7-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolinll-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 10 g Bis(dimethylamino)-tert.-butoxy-methan versetzt und 1 Stunde auf 1200 C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther/Äthanol kristallisiert. Man erhält 6 g 7-(2'-Dimethylaminovinyl)-llH-pyridoS2,1-b«7-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 2330 zur c) 3,5 g 7-(2'-Dimethylaminovinyl)-llH-pyridog2,1-b7-chinazolinll-on werden in eine Lösung aus 3,7 g Hydroxylamin-O-sul fonsäure und 65 ml Wasser eingetragen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das ausfallende Kristallisat wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-acetonitril mit Schmelzpunkt 2350 C.
d) Dieses wird analog Beispiel ld hydrolysiert und ergibt 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-essigsäure Zersetzungspunkt > 110° C (Decarboxylierung).
Beispiel 7 Eine Lösung von 3,3 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-acetonitril in 50 ml Diäthylcarbonat wird mit ig Natriumhydriddispersion (50 %) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abdestillieren des lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid aufgenommen und bei 0° C mit 680 mg Natriumhydriddispersion sowie 3,3 g Methyljodid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, dann im Hochvakuum einge engt. Der ölige Rückstand wird mit 35 ml Isopropylalkohol und 25 ml konz. Natronlauge versetzt und das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Nach Aufnehmen des Rückstandes in Wasser wird bis pH 3-4 angesäuert und die ausfallende Säure mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 1,5 g 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-yl)-propionsäure mit Schmelzpunkt 2260 C.
Beispiel 8 Unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen wird aus ll-oxo-llH-pyridof2,l-b-chinazolin-3-acetonitril 2-(ll-0xo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-yl)-propionsäure erhalten.
Schmelzpunkt 215 C (Decarboxylierung)0 Beispiel 9 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen wird aus 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure und 2-Aminopyridin ebenfalls 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-yl)-propionsäure erhalten.
b) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure wird wie folgt hergestellt: 5g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propionsäure werden nach der Sandmeyer-Reaktion diazotiert und mit Eupfer(I)-cyanid behandelt. Man erhält 3g rohe 2-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-propionsäure, die ohne weitere Reinigung mit Schwefelsäure zu 2 g 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure mit Schmelzpunkt 123° C hydroxysiert werden.
Beispiel 10 Eine Suspension von 1,25 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-essigsäure in 250 ml Äthanol wird mit 600 mg Palladium/Tierkohle (10 %) versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0,9 g 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b] chinazolin-2-essigsäure mit Schmelzpunkt 223° C.
Beispiel 11 Unter den Bedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure die 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure mit Schemlzpunkt 201° C.

Claims

Pyrido[2,1-b]-chnazolinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Pyrido-[2,1,-b]-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I worin die Bindungen ...... Einfachbindungen oder Doppelbindungen der>Substituent -CHR1X eine in der 1,2,3,4,6,7,8 oder 9 Position ständige Gruppierung, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen, deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Aminen oder falls der Substituent -CHR1X in der 1,2,3,4,6 oder 8 Position ständig ist auch Wasserstoff bedeuten, sowie deren Salze'mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
2. Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin X eine Carboxylgruppe, oder deren Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Eupfer(II)-salz oder Methylglucaminsalz bedeutet.
3. 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on.
4. 11-Oxo-11H-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-2-acetonitril.
5. 11-Oxo-llH-pyrido-z2,1-b7-chinazolin-2-essigsäure.
6. 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on.
7. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-acetonitril.
8. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure.
9. 4-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on.
10. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-4-acetonitril.
11. 11-Oxo-llH-pyridoz2,1-b7-chinazolin-4-essigsäure.
12. 6-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on.
13. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-6-acetonitril.
14. 11-Oxo-llH-pyridoz2,1-b/-chinazolin-6-essigsäure.
15. 8-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on.
16. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-8-acetonitril.
17. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-8-essigsäure.
18. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-acetonitril.
19. 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-esigsäure.
20. 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-yl)-propionitril.
21. 2-(11-Oxo-llH-pyridoS2,1-b-chinazolin-2-yl)-propionsäure.
22. 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-yl)propionitril.
23. 2-(11-Oxo-llH-pyrido 2,1-b]-chinazolin-3-yl)-propionsäure.
24. 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-essigsäure.
25. 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure.
26. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt von ein oder zwei Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivaten gemäß Anspruch 1 bis 25.
27. Verfahren zur Herstellung von Pyridoz2,1-b]-chinazolinon-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II mit einem Phenyl derivat der allgemeinen Formel III oder ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel IV mit einem Phenylderivat der allgemeinen Formel V worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X1 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe V ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Y eine Aminogruppe und Z ein Halogenatom oder Y ein Halogenatom eine veresterte oder verätherte Hydrox;lrgruppe und Z eine Aminogruppe bedeuten, kondensiert, gegebenenfalls die entstandenen Cyanoverbindungen oder Alkoxycarbonylverbindungen verseift oder in die Carbamoylverbindungen oder Tetrazolylverbindungen überführt, die Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate zu den entsprechenden 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivaten hydriert, sowie gegebenenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet und/oder die Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide, Hydroxamsäuren oder Tptrazolylderivate überführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-I>erivate mit physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.
28. Verfahren zur Herstellung von Pyridog2,1-bJ-chinazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel Ia worin die Bindungen ..... Einfachbindungen oder Doppelbindungen, der Substituent -CHR1X2 eine in der 1,2,3,4,6,7,8 oder 9 Position ständige Gruppierung, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkohole oder deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Aminen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, a) daß man ein Nitril der allgemeinen Formel Ib worin ..... und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen hydrolysiert , oder b) daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VI worin ..... und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und X3 eine Cyanogruppe, Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, decarboxyliert und gegebenenfalls hydrolysiert, oder c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin ..... und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten mit Kohlendioxid oder Chlorkohlensäurealkylestern umsetzt, gegenbenenfalls die gemäß Verfahrensvariante a bis c erhaltenen Pyridoz2,1-b7-chinazolinon-Derivate zu den entsprechenden 6,7,8,9-TetrahydropyridoB2,1-b-chinazolinon-Derivaten hydriert, sowie gegebenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet und/oder die Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester und Amide überführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Pyridoz2,1-b7-chinazolinon-Derivate mit physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.
29. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin ..... und R1 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, a) dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Hydroxylamino-O-sulfonsäure umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX worin ..... und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und W ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder ein Methansulfonyl oxyrest darstellt mit einem Alkalicyanid umsetzt.