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LU87173A1 - Benzamides substitues pharmacologiquement actifs - Google Patents

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LU87173A1
LU87173A1 LU87173A LU87173A LU87173A1 LU 87173 A1 LU87173 A1 LU 87173A1 LU 87173 A LU87173 A LU 87173A LU 87173 A LU87173 A LU 87173A LU 87173 A1 LU87173 A1 LU 87173A1
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LU
Luxembourg
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amino
chloro
oct
azabicyclo
radical
Prior art date
Application number
LU87173A
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English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
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Description

88/B 52 742
Λ -7 4 "7 [X GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
. brevet n°.jDLZ...........!____________L ^ .. _ -* * ·" · Monsieur le Ministre du 18 Tnarg........1.9.88·............. ϊΨλχί · de l'Économie et des Classes Moyennes ~ÊÎÆ. Service de la Propriété Intellectuelle
TltredellVré........................ I |gjS LUXEMBOURG ___.
r—
Demande de Brevet dilnvwntipii ......................................................................................i (1) I. Requête Γθδ 1
La société dite: BRISTOL-MYERS COMPANY, 34WenTAvenue, ( 2) ........NEW...YOM.,.......N..I.........10154 (Etats Unis.......d.î.Améxig.ue).,^^^ _____________________ .........par.....Monsieur Jacques de......Mu.y.s..e.r.....a.g.i.s.s.an.t.....en ...qualité......de.___________________________ ........mandataire..................................................................................................................................................................................................................................................................... ( 3) dépose(nt) ce.................dix-huit......mars........1.9..0..0........q,uatr.e=.v.ing..t......huit............................. ........................................ (4) à.........15............... .......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ........."Benzamides.......substitués pharmacologiquement actifs." ............................... (5) ................*........................................................................................................................................................................................V............................................................................................................---................-...................
2. la description en langue......française_______________________________________________________de l’invention en trois exemplaires; 3...........L.......................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....1.6......m.aX..S........19..8.8______________________; 5. la délégation de pouvoir, datée de ...N.S.W.....York......................................................... le 2...mars ·1··9·8·8 — ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) revendiquefnt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) „...hrevet____________________déposée(s) en (8)aux.....Etats......Unis......d'Amérique..
le(9)_____18 mai 1987__________________________________________________________________________________________ sous le N° (10) 051.. 8 80______________________________________________________________________ au nom de (11) §________jlnsisn.ts.urs________________________________________________________________________ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_____________________ 35 boulevard Royal________________________________________________________________ (12) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec qjpnmement de cette délivrance à______J5____________________________________________________________________mois. (13)
Le^osadtAmandatmre: -------------------------------------------------------- (14) Z' \ ^ jj_ Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service'del^ Propriété IntelIeptaçffi^Euxembourg, en date du: 18 mars 1988 i % /SÉssiâ. Vî. ' Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes, à .!·?.__________heures (£; : ; \ p. d.
C* · Le chef du service de la propriété intellectuelle, vç\ fif A680Q7_'· . ' ~ ,_ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.
» (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du............"-(2) inscrire les nom, prénom, profession, f 4*\ 1 adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire i f ) T l\ les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représenté par............agissant en qualité de mandataire” / f j - (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention- (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée {suivra)”, lorsque la dési- gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l'indication "ne pas mentionner”, lorsque l'inventeur signe ou signeraun document de non-mention à joindre à une désignation
«4nar<» ni^epiMAA·· Hr*v»f rprfifirüt H’aHHih'nn mndMuH'iirilM hn*uof Aitmnrfpn /CHK) irnifiCtinn intornntînnnl* fPl FtafHnnc |ρηιιι>11»nmmî*rH4nAi a ArA
88/B 52 742
.. > REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / du modèle d’utilité fiD AUX ETATS UNIS D'AMERIQUE ÖH 18 MAI 1987 (NO. 051.880) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : BRISTOL-MYERS COMPANY
NEW YORK, N.Y. 10154 (Etats Unis d'Amérique) pour: "Benzamides substitués pharmacologiquement actifs." * .*
Benzamides substitués pharmacologiquement actifs Résumé de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux benzamides substitués de formule CONHR1 i 1 R4 où R^1, R^ , R^, R^, R^ et A sont tels que définis ci-après, qui sont utiles pour le traitement du vomissement, en particulier de celui induit par la chimiothérapie, comme l'administration du cisplatine aux patients cancéreux, et/ou pour le traitement de troubles associés à une baisse de la motilité gastrique, comme le retard à l'évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, le reflux oesophagien et ainsi de suite.
Arrière-plan de l'invention
Le vomissement est un inconvénient courant et grave éprouvé par les patients recevant des agents chimiothérapeutiques anticancéreux. Chez un nombre notable de patients, la gravité de la nausée et du vomissement est telle qu'ils interrompent avant terme leur traitement chimiothérapeutique.Aucun agent antiémétique connu n'est totalement efficace contre les nausées associées à la chimiothérapie, mais il existe un grand nombre de composés (dont beaucoup ont une structure de benzamide substitué) qui ont une bonne activité antiémétique.
Le détail du mode d'action des agents antiémétiques n'est pas connu, mais les agents antiémétiques efficaces sont en général des antagonistes dopaminergiques. En effet, l'identification des agents κ .Λ 2 antiémétiques potentiels se fait typiquement à l'aide d'épreuves conçues pour déterminer le blocage dopaminergique, par exemple les épreuves de fixation de la spipérone in vitro et les épreuves du vomissement induit par 1'apomorphine chez le chien. En raison de leur antagonisme dopaminergique et/ou de leur effet dépresseur sur le système nerveux central, les agents antiémétiques connus ont des effets secondaires indésirables comme de la sédation, des réactions dystoni-ques, de la diarrhée et de l'acathisie.
La Demanderesse a découvert avec surprise une classe de benzamides substitués antiémétiques ayant une haute spécificité d'action qui ne sont pas antagonistes dopaminergiques et qui sont exempts des effets secondaires indésirables manifestés par les agents antiémétiques actuellement connus.
Un excellent article de revue récent sur les benzamides diversement substitués et leurs effets pharmacologiques est donné dans "Chemical Regulation of Biological Mechanisms" , A. M. Creighton et S.Turner, éditeurs, Royal Society of London (1982), au chapitre intitulé "Substituted Benzamides as Dopamine Antago-nists" de M.S. Hadley (pages 140-153). Il indique que les composés de cette classe sont définis par les formules CONH--NR2 v _
1 CONH -f N-R
/ V0CH3 et 1 \™·) itmÎS***· w où le cycle ARYL est le plus souvent le cycle phényle et "un radical méthoxy en position ortho de la fonction * * 3 benzamide est presque invariablement présent." Il y est précisé que les différents effets des benzamides substitués peuvent être considérés comme résultant du fait que ces composés sont des antagonistes de la dopamine.
Des brevets représentatifs décrivant des benzamides N-substitués dont le cycle phényle porte divers substituants sont notamment les suivants.
Le brevet EUA 3.219.528 du 23 novembre 1965, M. L. Thominet, décrit des benzamides substitués de formule
CONHW-V
&
Y
xr1 r~\
où V représente -N ou -N' L
\r2 W
» Λ 4 du 4 avril 1967 sont apparentés et donnent des indications semblables.
Le brevet anglais 1.500.105 publié le 8 février 1978, décrit des benzamides substitués de formule
CO-NH-W-B
JÇC
Y
où A représente un atome d'hydrogène ou radical C^_ç.-alcoyle ou C2_^-alcényle; X représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy, C2_^-alcoyle, C2_^-alcényloxy ou C2_^-alcényle; Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical nitro, C1_5~alcoyle, C1_5~alcoxy, amino ou amino substitué; Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C. --alcoxy, C._--alcoylsulfonyle ou de X ± 2 1 ° 1 2 formule -SC^NR R dans lequel R et R , identiques ou différentsreprésentent chacun un atome d'hydrogène 1 2 ou radical C^ç.-alcoyle ou bien -NR R est un radical hétérocyclique contenant éventuellement un autre hété-roatome; W représente un radical g-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; B représente un radical -NR^R^ dans lequel R^ est 4 un radical C^_g-alcoyle et R est un radical ^-hydroxyalcoyle, ou B représente un radical hétérocyclique uni par l'azote contenant éventuellement un second atome d'azote et portant éventuellement un substituant ou bien B représente un radical hétérocyclique racémi-que, dextrogyre ou lévogyre de formule
A JL
5 _-<CV»
V
R
dans lequel R est un radical C^_j--alcoyle contenant une fonction réactive comme hydroxyle, mercapto, oxo, thioxo, oxa ou thia; et m est 1, 2 ou 3; et les sels d'addition d'acides, oxydes et sels d'ammonium quaternaires de ces benzamides. Ces composés sont décrits comme étant des antagonistes de 1'apomorphine et comme ayant de précieuses propriétés thérapeutiques, en particulier comme antiémétiques.
Le brevet EUA 4.207.327 du 10 juin 1980, C.D. Lunsford et al♦, décrit des composés de formule R2 CONH--N —|-, , A V' " ’-tJ !* où R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle; R"*· représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle; 2 R représente un atome d'hydrogène ou radical al- coyle ou phényle, et 3 R représente un radical hydroxyle, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, sulfamoyle ou acétamido, chacun des R pouvant être identique ou différent.
Ces composés sont décrits comme ayant des propriétés antiémétiques et d'évacuation de l'estomac.
** A.
6
Le brevet EDA 3.966.957 du 29 juin 1976,
Cale, Jr., et al., décrit des benzamides substitués de formule .Jro
<R I
où R représente un radical cycloalcoyle, phényle ou phénylalcoyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou radical g-alcoyle ou phényle; représente un atome d'halogène ou radical alcoyle, alcoxy, amino, nitro, alcoylamino, dialcoylamino, mer-captométhyle, acétamido, sulfamoyle, cyano, hydroxyle, benzyloxy ou trifluorométhyle; et n représente 0, 1, 2 ou 3; et des thiobenzamides substitués de formule
, A~U
(R >„+ I
"Ky où R représente un radica<L cycloalcoyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou radical c^_g~ alcoyle; 2 R représente un radical nitro, amino, halogéno, sulfamoyle ou alcoxy; et n représente 0, 1, 2 ou 3; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Le brevet EUA 3.963.745 est apparenté « * 7 et donne sensiblement la même description. Ces composés sont décrits comme étant des antagonistes de l'apomor-phine et comme étant d'utiles antiémétiques. Il est précisé que certains de ces composés atténuent la catalepsie chez le rat.
Description complète de l'invention
La présente invention a pour objet les composés de formule CONHR1
AyM2 JPÏ R4 où R3 représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R4 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 peut représenter un radical alcoxy inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy inférieur; 5 R représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou R6-C(0)-, ou bien R4 et R5, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; R^ représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R1 représente -fij , c'est-à-dire 1-azabicyclo-[2.2.23oct-3-yle ou 3-quinuclidinyle;
t A
8
( ° ) t P
A représente un atome d’oxygène ou radical -S-; 2 R représente alcényle, alcynyle , 9
11 ï12 11 tV
-CHOCH2CH2OR , -CHCH2OR , ^9 ^9 R12 R12 r14 R12 .θ'—x __X I ^^9 ' Λ . , , -C - C R . - , —C-CH (CH_ ) ,
Ii3"r14 i13 "o*15 Îuvy 2” R R R ^
R12 R12 ^^ O-N
CH (CH- ) B, -C-CN , -N Z , -CH---Av 3>~ RL8 °U
'13 2 X, R12 1 14 -C - CH - CH- R ; * 13 ^ 21 * 20
R OR OR
où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =N0R^ ; (Vp Z représente “^CH2^p"' ^ ou ' 0 R9 H 9 t P 9 B représente -NHCR , -S-R , -N , VR9 0 R9 /N~\ η /R // ' -C-N 9 , -C (CH-) r R \ J 2
H
* <Γ 9 pyridyle ou oxazolidinyle; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; r représente 2 ou 3 ; R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; R11, R12, R13, R15 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cyclo-alcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement , ou avec la restriction que lorsque R"*"3, R^ ou R^ représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; 17 R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R14 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbo-nylalcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, * ♦ 10 r1\ ί/~\\ r12/ 2 " ra 18 19 R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; 20 21 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble représentent \ / \ / c nCH-—c / \ ou 2 / \ H3C CH3 H3C CH3 12 13 ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 12 14 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; . 14 15 ou bien R et R pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé dev3 à 7 chaînons contenant de 1'oxygène ; et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvatés ou sels d’ammonium quaternaires. Une classe davantage préférée de composés de formule I comprend ceux de formule * * 11 CONHR1
cl T
nh2 R^ représente ; 2 R représente alcényle, alcynyle, ^ î12 n î“ n TV"9 -CHOCH.CH.OR , -CHCH.OR , '9 ' 9
2 2 ' 2 ' R OR
R12 R12 r14 R12 1 ^ X I ^R9 1 / Λ -C-C^ 14 , -C C —R , “Ç-CH (CH.)
Iu-R I» -OR 2ra f12 Ί12 /“Λ Oïl 18 CH(CH2)qB, -C-CN , -N Z , -CHR18 ou J13 W i»
V
R12 1 14 -C - CH - CH - R : * ' 13 I 21 * 20
R1·3 OR OR^U
* * 12 où X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =NOR16; (0)
♦ P
Z représente -^CH2^p-' N OU
«9 ‘?’P 9
B représente -NHCR , -S — R , -N
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0 9 /Ν' N
Il /R V ' -c-<r9 . ^ J»,,, , \
H
pyridyle ou oxazolidinyle; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 ; r représente 2 ou 3 ;
Q
R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; R11, R12, R13, R15 et R16, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cy-cloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec la restriction que lorsque R^1, R^3 ou Rx représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou de soufre; représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, alcoxy inférieur, hydro-xyle, alcényloxy inférieur, hydrazino, alcoxy(infé * > 13 rieur)carbonylalcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle ou ^N- ; R1^ 18 19 * R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; 20 21 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent \ / \ /
C CH,— C
/ \ OU 2 /\ H3C CH3 · H3C CH3 ou bien R^2 et R^^, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, hydrates, solvatés et sels d'ammonium quaternaires de ces composés.
La présente invention a aussi pour objet tous les isomères optiques et géométriques possibles des composés de formule I, outre leurs formes tautomeres, lorsque la chose est possible. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les procédés pour préparer les composés de formule I, de même que les compositions antiémétiques et/ou gastrocinétiques contenant au moins un composé de formule I comme constituant actif.
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés, qui sont décrits < , 14 dans le document USSN 724.513 et qui sont indiqués ci-après pour la clarté.
Suivant le procédé préféré, illustré au schéma de réaction I ci-après, un composé de formule Il est mis à réagir avec un composé de formule R -L (où L est un radical partant classique) en présence d'une base comme accepteur d'acide, pour la formation du composé de formule I.
Schéma de réaction 1
Conhr1 conhr1 R4 R4
II I
Des radicaux partants L appropriés sont bien connus du spécialiste en la matière et sont notamment, par exemple, les radicaux chloro, bromo, iodo, méthane-suif onyle , toluènesulfonyle et analogues. La base peut être une base de force modérée, comme K^CO^, , MgS04 ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que 1'hydroxyde de tétrabutylammonium ou 1'hydroxyde de benzyltriéthylammonium, ou bien un mélange de telles bases. La réaction est exécutée dans un solvant organique inerte, comme l'acétone, l'acéto-nitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformami-de, le diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le diglyme et analogues. Il est possible aussi d'utiliser l'hydrure de sodium ou l'hydru-re de potassium comme base dans un solvant organique * > 15 non protonique anhydre ou bien d'utiliser une base forte, comme NaOH ou KOH, à l'état de solution très concentrée dans un système solvant pour transfert de phase,par exemple CH2C12/H20,avec addition d'un halogénure, sulfate ou hydroxyde d'ammonium quaternaire servant de catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de tétrabutylammonium, le bromure de cétyltriméthylammonium, le chlorure de benzyltriéthylammonium et ainsi de suite.
Il est évident pour le spécialiste en la matière que le schéma de réaction 1 peut être modifié v 3 4 5 dans la mesure ou des radicaux R , R et/ou R peuvent être insérés comme substituants dans le composé de formule I (ou convertis à partir d'un radical précurseur) lors du stade final, au lieu d'être présents dans le composé de formule II. Par exemple, le com- 5 posé I où R est un atome d'hydrogène peut être 5 chloré pour donner un composé I où R est un radical chloro. De même, R^ dans le composé I peut être, par exemple, un radical -N02, -NHCOR ou -N=CHN(R)2, où R peut être un radical alcoyle inférieur. Le radical -N02 peut être réduit ensuite en un radical amino ou bien les radicaux -NHCOR ou -N=CHN(R)2 peuvent être hydrolysés en un radical amino.
La Demanderesse préfère utiliser un sel d'ammonium tétrasubstitué soluble dans les solvants organiques comme illustré ci-après à propos de l'un des composés préférés de formule I.
* * 16 „ /C2H5 Χ,Η, conHch2ch2n cokhch2ch2k^2 5
Ar“ Λ /Cl ’ Sa «'W ·Ν30Η· H'20 ^ clJl /J ®«(=4h9)4 «HJ (C4H9)4NBr IIa III» CH3CC////CH3IcHC1 tH3 /C2H5
CONHCH,CH,N
JL 2 ^2¾ /^s^OCH—C-CH, I kî 3 I» m2
Au premier stade, le composé lia est dissous dans de 1'hydroxyde de sodium aqueux et mis à réagir avec un équivalent de bromure de tétrabutylammonium. Le sel d'ammonium quaternaire Ilia précipite de la solution et est recueilli par filtration. Il est ensuite mis à réagir avec l'agent d'alcoylation voulu dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, 1'acétonitrile, le tétrahydro-furanne, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde ou le diglyme, pour donner le produit la recherché.
L'intermédiaire de formule lia peut être préparé, par exemple, par déméthylation du métoclopramide qui est commercialisé et répond à la formule /C2H5 Λ c 17 conhch2ch2n r^YOCH3 XC2H5 |( métoclopramide
ClAf^ NH,
Le métoclopramide peut être déméthylé suivant des procédés connus du spécialiste. Des techniques appropriées sont notamment la réaction avec un thioalcoola-te ou thioarylate tel que NaSC2H^, KSC^H,-, LiSC2H5 ou NaS-phényle dans un solvant organique inerte, comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou bien la réaction avec NaOH ou KOH dans un solvant comme 11éthylèneglycol, le propylèneglycol ou le diglyme, ou encore la réaction avec l'acide bromhydrique aqueux à 48%. La Demanderesse préfère opérer la déméthylation au moyen de NaSC^H^ dans le diméthylformamide.
Il convient d'observer que certains substituants en position 2 peuvent être difficiles à insérer directement dans le composé lia sans schéma de protection et de déprotection compliqué. D'autre part, le substituant inséré initialement en position 2 peut être modifié ultérieurement. Dans le cas du composé Ib, qui est un autre composé préféré de l'invention, différentes conversions sont illustrées ci-après à titre d'exemple.
/C2H5 ^C2H5 ÇONHCHjCHjN^ H2NOH. ÇONHCHjCHjN^ j^OCBjgCHj CjHs * CjH5 NH2 NH2 !b /C2H5 18
CONHCH2CH2N
Ib H2NOCH3 I ^C2H5 -:-> ifV3CH2SCH3
ClA^ HOC83 NH2 C2H5 CONHCH2CH2N^
Ib NaBH, I ^C,H.
--i-> 2 5
Jf> “ nh2 ^C2H5 conhch2ch2n
Ib NaH II? NsvC2H5 -> r^VîHCCH3
BrCH2CH»CH2 ^H2CH“CH2 Îh2 /C2H5
CONHCHjCHjN
Ib _ NaH v Jv^DChL C2H5 «Λ1* ‘ NHj
NaH
BrCH2CH=CH.
V
* * 19 /C2H5 CONHCH2CH2N^ I CH^ CjHg X^v--oicH2CH*CH2
«V K
NH2 j
Suivant un autre procédé pour préparer les composés de formule I, un composé de formule IV portant le substituant voulu en position 2 est mis à réagir pour l'introduction du radical carboxamido substitué voulu à la position 1. Comme illustré aux schémas de réaction 2a à 2h, cette réaction est susceptible de différentes variantes. Un substituant préféré en position 1 est indiqué pour les besoins de l'illustration .
Schéma de réaction 2
COOH
/W-AR2 >^2H5 a) I l + H-NCH.CH-îT + triphényl + 1* /1 -3 * * ‘ \
CjHg phosphine R4 IVa /C2H5
CONHCH-CH-N
disulfure de di ( 2-pyridyle)--· ^ [| J
20
Cette réaction est décrite plus en détail, a propos de l'utilisation de différents disulfures et composés du phosphore, dans le brevet anglais 1.449.524 publié le 15 septembre 1976.
COOH
-is^AR2 /C2H5 p2°5 b) il J + wv. -* RS/YR3 X=2H5 4 R4 IVb
/C2HS
CONHCH2CH2I^ il C2H5 R3 R4
Le composé de départ et l'amine sont chauffés à environ 100°C et à ce moment le P20£. est ajouté et la température est portée à environ 150°C pour une brève durée. Ce mode opératoire est décrit dans le brevet anglais 1.441.352 publié le 30 juin 1976.
CO-halogen C0NHCH2CB2C1 d ίίΎ h2nch2ch2ci fy"* «Y* -» NHCOCHj NHCOCHj IVc /C2H5 * « 21
CONHCH-CH.N
I 2 Xc2H5 (1) diéthylamine -* «Λλ3
(2) hydrolyse alcaline I
nh2
Dans cette réaction, un radical amino à la position 4 doit être protégé par acylation en un radical amido convenable, par exemple acétamido. Après l'introduction du substituant en position 1, le radical 4-acétamido est converti en radical amino par hydrolyse alcaline. Ce mode opératoire est décrit avec des variantes dans le brevet anglais 1.395.132 publié le 21 mai 1975.
C00 alcoyle inférieur CONHC^CHjOH
d) il | H.NCH.CH.OH f| 1 C1A^R3 2-> cAjÎ^3 NHCOCH3 NHCOCH3 IVd /C2H5
CONHCH2CS2.nT
(1) soci fi T
--> a+sfty (2) hydrolyse alcalihe NHj
Cette réaction, qui est une variante de celle indiquée en (d) ci-dessus, est décrite dans le brevet anglais ne 1.395.131 publié le 21 mai 1975.
% * + 22
COOH
β> /¾¾
+ H-NCH-CH-N
01 i 2 2 2 \c „ NH2 C2H5 IVe /C2H5 hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro- CONHCH.CH.îi -» X j 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine j R*
Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans le brevet anglais 1.409.686 publié le 15 octobre 1975.
CON-OS
£| /C2H5 f| + B2NCH2CH2\ -► nc2h5 1* /C2H5
CONHCH-CH-N
# "
Ce mode opératoire est décrit dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) ne 51-026840, publiée le 5 mars 1976.
* * 23 C0C1
Ar**2 A*2 " Α· 111 A „ NHCOCH3 - (2) diéthylamine (3) hydrolyse alcaline /C2H5 Â: " NHj
Dans ce mode opératoire, le radical 4-amino est protégé par acylation, par exemple par formation d'un radical acétamido, qui est ensuite hydrolysé en le radical amino libre dans le produit final. Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) n° 47-18652 publiée le 16 septembre 1972.
C=N
hi Av**2 HC1 il 1 + àlcanol inférieur *" AVv
K
/¾¾
HN-C-0 alcoyle inferieur H-NCH-CH-N
i* * « 24 >^C2H5 yC2U5
HN*CNHCH,CH,N^ CONHCH.CH.lT
λ- A .. iîV! Νλ
r3 -> rS'V'V
Λ >4 hydrolyse '4
XV XV
Ce mode opératoire et ses variantes sont décrits dans le brevet belge n° 692.670 publié le 17 juillet 1967.
La physiologie et la neuropharmacologie du vomissement, et en particulier du vomissement induit par la chimiothérapie, ne sont pas complètement élucidées. Le mécanisme régulateur du vomissement consiste en deux unités distinctes de la moelle, à savoir le centre émétique et la zone de déclenchement chimio-réceptrice (ZDC). Le centre émétique, qui est le trajet commun final de tous les Stimuli émétiques, est situé dans la formation réticulaire latérale du quatrième ventricule. La ZDC est située aussi dans le plancher du quatrième ventricule, dans la région postérieure et se révèle activée par les Stimuli chimiques du sang et du liquide cérébrospinal. Lorsqu'ils sont stimulés, les récepteurs, comme les récepteurs de la dopamine, de la ZDC produisent des impulsions qui sont transmises au centre émétique et le vomissement a lieu. Le vomissement induit par réflexe peut être provoqué aussi par l'irritation (et les Stimuli résultants) du tractus gastrointestinal ou par la stimulation des récepteurs dans le système nerveux central. Le cortex du cerveau est croit-on une autre 9 9 source de vomissement. Par conséquent, l'incident classique du vomissement anticipatoire chez les pa 25 tients sous chimiothérapie n'est de façon évidente pas associé a une stimulation chimique exogène. Il semble que le vomissement anticipatoire soit commandé initialement par le cortex qui peut ensuite stimuler le centre émétique médullaire.
Un certain nombre de médicaments antiémétiques sont actuellement commercialisés, par exemple le métoclopramide, le bromopride, 11alizapride, le clébopride, la dompéridone et la nabilone. Le métoclopramide est un composé important administré fréquemment conjointement avec le cisplatine, qui est un agent chimiothérapeutique efficace, mais puissamment émétique.
Les benzamides substitués antiémétiques actuellement disponibles sont en général des antagonistes dopaminergiques dont il est en effet admis qu'ils exercent leur effet antiémétique en bloquant les récepteurs de la dopamine dans la ZDC. Les épreuves pour l'identification des agents antiémétiques potentiels ont été traditionnellement des épreuves déterminant l'activité antagoniste dopaminergique, par exemple les épreuves de fixation de la spipérone in vitro et de réduction du vomissement induit par llapo-morphine chez le chien ou le chat.
Les principaux effets secondaires des benzamides substitués antiémétiques connus tiennent à leur activité de blocage de la dopamine et sont notamment de l'acathisie, de la dystonie aiguë, des manifestations parkinsoniennes et de la dyskinésie tardive, souvent avec dépression du système nerveux.
Les composés de formule I de la présente invention sont des agents antiémétiques efficaces qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, comme le montrent tant les épreuves iji vitro (fixation de la spipérone) que les épreuves in vivo
* A
26 (vomissement induit par 1'apomorphine chez le chien). Ainsi, les composés de formule I ont un bon effet antiémétique (en particulier contre le vomissement induit par la chimiothérapie) avec une haute spécificité d'action, mais sans aucun des risques d'effets secondaires (tels que décrits ci-dessus) qui sont associés aux benzamides substitués antiémétiques qui sont des antagonistes dopaminergiques.
Beaucoup des benzamides substitués antiémétiques commercialisés (par exemple le métoclopramide) ont aussi une activité gastrocinétique et sont utiles pour le traitement des troubles associés à un affaiblissement de motilité gastrointestinale, par exemple le retard à l'évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, le reflux oesophagien et ainsi de suite. Certains des composés de formule I se sont révélés avoir une activité semblable à celle du métoclopramide dans l'épreuve sur iléum de cobaye avec stimulation par le champ électrique, qui est une épreuve traditionnelle pour l'évaluation de l'activité gastrocinétique. A nouveau, du fait qu'ils ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, les composés de formule I n'ont pas les risques d'effets secondaires précités manifestés par les benzamides substitués commercialisés tels que le métoclopramide ou le clébopride.
Techniques pour les épreuves biologiques A) Déplacement de la H-spipérone
Cette épreuve s'ert à déceler iri vitro, au moyen d'homogénats du corps strié du rat, les composés capables de déplacer la spipérone radioactive qui est un ligand. Il est utile pour identifier les composés manifestant une affinité pour les récepteurs dopaminergiques (d2).
On décapite des rats (Charles River 150+10 g), on prélève le corps strié par dissection et on le con- * 27 gèle sur glace carbonique. On rassemble les tissus et on les conserve à -80eC jusqu'à utilisation. On centrifuge à 39.000 x G les homogénats (Brinkmann Polytron) du corps strié dans du tampon HEPES.KOH froid (pH final = 7,4). On rejette le liquide surnageant et on remet les culots en suspension dans du tampon HEPES.KOH et on centrifuge une nouvelle fois comme ci-dessus. On rejette à nouveau le liquide surnageant et on disperse les culots dans un tampon HEPES.KOH 50 mM contenant 0,1% (p/v) d'acide ascorbique, de la pargyline 10 /tM, du NaCl 120 mM, du KC1 5 mM, du CaC^ 2mM et du MgC^ 1 mM à 20°C;(pH final = 7,4), à une concentration de 1 g de culot de tissu humide pour 100 ml de mélange tampon.
On exécute comme décrit ci-après les épreuves pour déterminer la concentration inhibitrice^0 (CI,.q) des composés de formule I et des composés de référence à l'égard de la ^H-spipérone. On prépare des tubes contenant 100 /iL du mélange tampon (pour la fixation totale) ou 100 du mélange tampon et 100 ^.L de D( + )-butaclamol 10 ^ M (pour les blancs, c'est-à-dire la liaison non spécifique) ou bien 100 u,L du mélange tampon contenant le composé à exa-miner à 10” ,10 ou 10 M. On introduit dans cha-cun des tubes 100/tL d'une solution H-spipérone (New England Nuclear) dans du mélange tampon (2000 coups par minute dans le mélange d'incubation) et 800ju.L de la suspension de tissu du corps strié.
On dilue le contenu des tubes ensuite à 1 mL avec du mélange tampon pour arriver à une concentration —8 -“7 —6 finale de 10“ , 10“ ou 10“ M en composé à essayer et à peu près 100 pM en ^H-spipérone. On met les mélanges à incuber à 37°C pendant 15 minutes, on les filtre sous vide sur des filtres en fibres de verre et on procède au comptage avec un spectromètre * * 28 à scintillation en milieu liquide. Pour chacun des composés à essayer, la CI5Q n'est pas atteinte à la concentration la plus élevée = 1000 nM) en composé à essayer, de sorte que les résultats peuvent être présentés sous la forme > 1000 nM. Pour les composés de référence, où la CI50 est atteinte (ou franchie par excès) aux concentrations d'origine, on répète les épreuves en prenant 0,25, 0,5, 1, 2 et 4 fois la concentration estimée (d'après les concentrations d'origine) comme les plus proches de la CI50, de façon à déterminer la CI5Q plus précisément.
Toutes les expériences sont exécutées en double.
B) Antagonisme du vomissement induit par 11apomorphine chez le chien
On prend comme sujets d'épreuve des chiens de race beagle des deux sexes qui ne sont pas à jeun.
On administre les composés à essayer et 1'apomorphine chacun par voie sous-cutanée à l'état de solution aqueuse, le composé à essayer étant administré 30 minutes avant 1'apomorphine. On observe les chiens pendant 60 minutes après l'administration de 1'apomorphine pour établir s'il y a vomissement ou protection complète contre le vomissement (réponse par oui ou non).
On administre 1'apomorphine à la dose de 0,3 mg/kg. Du fait que les composés à essayer sont sensiblement exempts d'antagonisme de 1'apomorphine, on les administre à la dose de 3 mg/kg. L'impossibilité d'atteindre un antagonisme de 50% (prévention du vomissement) à cette dose est notée sous la forme >3 mg/kg. Du fait que les composés de comparaison tels que le métoclopramide, 1'alizapride, le clébopride et la dompéridone ont une activité antagoniste dopaminergique, on administre des doses plus faibles de ces composés étalons. On exécute toutes * « 29 les expériences sur au moins deux chiens.
C) Antagonisme du vomissement induit par le cisplatine chez le furet.
On anesthésie au pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.p.) des furets putoisés adultes mâles châtrés (1,0-1,5 kg). On rase la région ventrale et dorsale du cou et on y fait une incision de 3 cm.
On dégage la veine jugulaire gauche qu'on ligature avec une suture de soie à l'extrémité céphalique.
Le cathéter à demeure est fait d'un tube de Silastic d'une longueur de 18 cm (diamètre intérieur de'0,51 mm, diamètre extérieur de 0,94 mm) avec un manchon en polyéthylène de 2 cm (diamètre intérieur de 1,14 mm, diamètre extérieur de 1,57 mm) et rempli d'héparine (1000 unités/ml) et fermé à l'extrémité exposée au moyen d'une aiguille n° 23 de 25 mm sertie à chaque extrémité. On ménage une petite entaille dans la jugulaire et on insère le cathéter en laissant l'extrémité libre en communication avec un trocart nö 13 de 5 cm sous la peau et fixé au cou au moyen d'une suture de soie. Les furets sont hébergés dans des cages individuelles et sont mis en convalescence pendant 2 à 4 jours avant les épreuves.
Le jour de l'épreuve, on administre les composés à essayer i.v. (3 mg/ml ou 1 ml/kg) au moyen du cathéter 5 minutes avant et 90 minutes après le cisplatine. On prépare la solution de cisplatine par addition à de la solution physiologique salée à 70°C, \ agitation et exposition aux ultrasons jusqu'à dissolution. On maintient la solution résultante (4 mg/ml) à 40°C et on l'administre i.v. (12 ml/kg) au moyen du cathéter. Après l'administration du cisplatine, on observe les furets sans interruption pendant 4 heures et on note les épisodes de vomissement. Deux épisodes de vomissement ou davantage sur l'espace de 1 minute -q m 30 sont considérés comme constituant un épisode unique.
On euthanasie les furets au moyen de T-61 i.v. au terme de l'expérience et on vérifie le bon positionnement du cathéter. Les résultats de l'épreuve sont donnés sous la forme du pourcentage de protection (réponse graduée) par comparaison avec une administration de solution physiologique salée. La dose et le nombre d'animaux sont indiqués aussi pour chaque épreuve.
D) Activité gastrocinétique
Un certain nombre de composés de la présente invention se sont révélés favoriser la contraction des préparations d'iléum de cobaye avec stimulation par le champ électrique. Cette activité est considérée comme en corrélation avec l'activité gastrocinétique (procinétique) in vivo,c'est-à-dire une augmentation de la motilité gastrique et de l'évacuation gastrique .
On sacrifie par dislocation du cerveau des cobayes mâles normaux (Hartley; Charles River) d'un poids de 300-400 g. On prélève la partie terminale de l'iléum et on en rejette le segment de 10 cm le plus proche de la jonction iléo-caecale.On monte les segments d'une longueur de 3 à 4 cm dans un bain d'organe de 20 ml contenant de la solution tampon physiologique de Krebs. On fait barboter un mélange 95% O^- 5% CO2 dans le tampon maintenu à 37°C. On ajuste la tension de repos à l,0sg et on amène les tissus à l'équilibre sans stimulation pendant 15 minutes. Pour la stimulation électrique, on fait passer un fil de platine (cathode) à travers la lumière et on attache un autre fil de platine (anode) à la tige de verre à laquelle le muscle est suspendu. On stimule le tissu coaxialement à 1,5 fois la tension électrique nécessaire pour produire la hauteur d'impulsion maximale, * * 31 au moyen d'impulsions uniques d'une durée de 0,5 milliseconde imprimées une fois toutes les 10 secondes. Après 15 minutes de mise à l'équilibre (sans stimulation) , on fait fonctionner le stimulateur (stimulateur Grass S88) et on laisse les tissus se stabiliser pendant environ 1 heure ou bien jusqu'à ce que la hauteur d'impulsion reste constante, avec des lavages toutes les 20 minutes. On note les contractions de l'iléum de façon isométrique au moyen d'un transducteur à déplacement de force (Grass FT03C) et on les affiche sur un enregistreur Dynograph.
Les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale ou sous forme de suppositoires. Ils sont de préférence administrés par perfusion intraveineuse à l'état dilué dans un plus grand volume d'une solution parentérale (par exemple du dextrose à 5% dans l'eau, du dextrose à 5% dans le chlorure de sodium à 0,45%, de la solution de Ringer pour injection ou de la solution de Ringer au lactate pour injection) lorsqu'ils sont donnés comme antiémétiques à des patients recevant un agent chimiothérapeutique anticancéreux tel que le cisplatine. Comme agents gastrocinétiques,les composés sont de préférence administrés par voie orale si les symptômes ne sont pas graves. En cas de symptômes graves, le traitement est de préférence commencé par. administration i.m. ou i.v. jusqu'à disparition des symptômes graves, moment auquel l'administration par voie orale peut être instaurée.
La dose des composés de formule I dépend de l'effet recherché (antiémétique ou gastrocinétique), de la nature du composé administré en particulier, de l'âge, du poids et de l'état général du patient et aussi de la gravité de l'affection et est laissée à l'appréciation du médecin.
32 J * A des fins gastrocinétiques, les composés de formule I sont généralement administrés en une dose de 1 à 100 mg et de préférence de 5 à 50 mg, 2 à 5 fois par jour et de préférence 4 fois par jour, par exemple avant chaque repas et au moment du coucher.
Pour la prévention de la nausée et du vomissement induits par les agents chimiothérapeutiques anticancéreux émétiques, les composés de formule I sont généralement administrés (dilués dans un plus grand volume d'une solution parentérale) en une dose de 0,1 à 50 mg/kg et de préférence de 0,5 à 10 mg/kg, plusieurs fois par jour. La dose particulière choisie dépend des facteurs mentionnés ci-dessus, ainsi que du pouvoir émétique de l'agent chimiothérapeutique anticancéreux. En règle générale, la première dose doit être donnée avant l’administration de l'agent chimiothérapeutique anticancéreux, par exemple 30 minutes et ensuite toutes les 2 à 8 heures après l'administration de l'agent chimiothérapeutique, jusqu'à disparition ou affaiblissement des symptômes de nausée et vomissement, par exemple pendant 12 à 24 heures.
Les comprimés et gélules à usage oral se présentent de préférence en doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, comme des liants, charges, lubrifiants de pressage, désintégrants, mouillants, etc. Si la chose est souhaitée, les comprimés peuvent être pelliculés suivant des techniques classiques. Les compositions liquides à usage oral peuvent prendre la forme de suspensions, solutions ou émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops ou élixirs ou peuvent être un produit sec à diluer dans de l'eau ou un autre véhicule convenable avant usage. Les compositions liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de mise en suspension, des émulsifiants, des véhicules non J ♦ 33 aqueux (notamment des huiles comestibles), des conservateurs, des aromatisants et/ou des colorants.
Pour l'administration parentérale, les composés de formule I sont combinés avec un véhicule stérile. Suivant la nature du véhicule et la concentration du principe actif, la dose peut être une solution ou suspension. Le véhicule comprend normalement de l'eau stérile au moins en grande partie, mais les solutions salines, les solutions de glucose et analogues conviennent aussi. Les suspensions injectables conviennent aussi, auquel cas les agents de mise en suspension classiques peuvent être utilisés. Des conservateurs, tampons et composés analogues classiques peuvent être ajoutés aux formes dosées à usage parentéral .
Les composés de formule I peuvent être utilisés sous forme de base libre ou de sel pour les formes dosées solides. Dans le cas des solutions aqueuses à usage oral ou parentéral, il est souvent préféré de prendre un sel d'un composé de formule I en raison de la solubilité habituellement plus grande des sels dans les solutions aqueuses.
Il est spécialement avantageux de présenter les compositions pharmaceutiques ci-dessus sous formes dosées unitaires pour la commodité de l'administration et l'uniformité des doses. Des formes dosées unitaires sont des unités physiquement distinctes convenant comme doses unitaires dont chacune contient une quantité déterminée au préalable du constituant actif calculée pour produire l'effet voulu, en association avec l'excipient pharmaceutique souhaité.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques pour soulager les nausées et le vomissement, qui comprennent une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate “ 4 34 ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceu- tiquement acceptable.
/ L’invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles en relation avec un affaiblissement de la motilité gastrique, qui comprennent en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Aux fins de l'invention, le terme "alcoyle inférieur" désigne une chaîne alcoyle droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. De même, les termes "alcényle inférieur" et "alcynyle inférieur" désignent des chaînes alcényle et alcynyle de 1 à 6 atomes de carbone. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Les composés préférés de l'invention comprennent des N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides 2 où R représente un radical allyle ou propargyle.
Concernant les composés de formule I (où représente un radical (l-azabicyclo[2.2.23oct-3-yle)), il est intéressant de consulter la demande de brevet européen 158.532 de Munson et Boswell, publiée le 16 octobre 1985. Ce document décrit des 2-alcoxy-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides et -thiobenza-mides de formule où X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R^" re-présente un radical alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical 4,5-benzo, 9 * 35 alcoxy ou Am où Am représente un radical amino, méthyl-amino ou diméthylamino et n représente 1 ou 2. Ces composés peuvent être distingués des composés de l'invention de formule I du fait que la sous-structure A-R de I (comparable à la sous-structure OR du document européen) satisfait à une variété de définitions, mais ne comprend jamais le radical alcoxy inférieur qui est la seule définition donnée pour les composés connus.
Les composés de formule I peuvent être synthétisés suivant les procédés décrits dans la littérature chimique ou par modification des procédés de synthèse déjà décrits ci-dessus d'une manière évidente pour le spécialiste.
Les composés préférés de formule I sont les composés de formule II
TOT Ό V OR2 où R est tel que défini à propos de la formule I et peut représenter un radical alcényle ou alcynyle. Ces composés de formule II préférés peuvent être préparés suivant des procédés tels que ceux indiqués ci-après.
Des procédés de synthèse supplémentaires de même que des variantes aux procédés'· de synthèse décrits ci-après sont évidents pour le spécialiste en la matière.
.435 - jJt6 NH2 NH2 f h 36 CONH- f ^ ^ NAH/DMF rpY0CH2CH=CH2
Cl^Vvp CICH2CH=CH2 ^ N«2 NH2
CONH-f/H
CONH-f N | UV I
AroV^ (l^T mn/DHF „ ni® clXJ Cl Cl -Kf nh2 Ar ™2
O
NâBH4, EtOH V
CONH-X"" N
nh2 χπ9 Γ~Θ jçr ,χτ^'"·
| C1CH2CH2S-Me ΟΓ NX
nh2 nh2 * · 37 r~i3 ν·ιο4 ΓΤ^Γ -5—» “V 0 νη2
Pour tous les composés de la présente invention, à savoir les composés de formule I, l'invention a aussi pour objet une composition pour soulager la nausée et le vomissement par administration systémique à un mammifère qui en manifeste le besoin, qui comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a aussi pour objet une composition pour traiter les troubles associés à une motilité gastrique affaiblie par administration systémique à un mammifère, qui comprend, en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique, au moins un composé de formule I ou sel, hydrate ou solvaté de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Le terme administration systémique tel qu'il est utilisé ici désigne de façon générale l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale, lesquelles voies comprennent l'administration intranasale, l'administration sublinguale, l'administration par la voie buccale et l'administration transdermique, outre
S
les voies intramusculaire , intraveineuse et sous-cutanée plus courantes.
Une application préférée pour les composés de la présente invention consiste dans le soulagement de la nausée et du vomissement chez les patients cancéreux qui subissent un traitement anticancéreux tel qu'une chimiothérapie et/ou une irradiation. Il est K h 38 prévu en outre que,dans les cas de traitement chimio-thérapeutiques au moyen d'agents anticancéreux comme le cisplatine, un composé choisi conforme à l'invention et un agent chimiothérapeutique anticancéreux choisi puissent être co-administrés au patient et que pour faciliter cette co-administration,des compositions pharmaceutiques soient utilisées pour la conduite de ce traitement et que ces compositions contiennent au moins un composé de l'invention conjointement avec l'agent chimiothérapeutique anticancéreux choisi, outre un excipient pharmaceutique. Il est considéré que les composés de l'invention seraient utiles contre la nausée et le vomissement associés à certaines techniques médicales, au traumatisme post-opératoire, aux troubles tenant à la maladie du voyage, outre les nausées et vomissements d'origine généralement inconnue.
Dans la formule I 3 R représente un atome d'hydrogène ομ bien, lorsque 4 5/ 3
R et R représentent chacun un atome d’hydrogène, R
peut représenter un radical alcoxy inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy inférieur; R~* représente un atome d'hydrogène ou radical chloro , bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio inférieur, alcanesulfinyle inférieur, alcanesulfonyle inférieur, sulfamyle ou R6-C(0)-, ou bien R4 et R5, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; R^ représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R^ représente (?)p A représente un atome d'oxygéné ou radical -S-; 2 R représente alcényle, alcynyle,
* A
39 |12 ?12 vV'1*9 -CHOCH2CH2ORi:L , -CHCH^R11, ^9 ^9 , R12 R12 r14 R12 O’ v -C-C^X14 . -C—C^R9 5 . -C-Cïf^ (CH) , Ι,Λ» I-, '-OR15 Ii3\ 1 2 n R13 R13 R ^0—^
R R --. n— N
CH(CH2)qB, -C-CN , Z , -ch2-43-R18 °u J13 W > R12 1 14 -C - CH - CH - R ; ' 13 ^ 21 ^20
R1,3 0R^X 0R^U
où X représente un atome d’oxygène ou de soufre ou radical =NOR16; ‘î'p 2 représente -^H2^p“' 0, N ou -S- ; 0 Wo R9 , *« 9 t P 9 B représente -NHCR , s-S— R , -N , ^Ry -d'-Vr9 - -c( «CHj>r - ^N·—'
H
* · 40 pyridyle ou oxazolidinyle; m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; r représente 2 ou 3 ; 9 R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; R^, R^, R^, R^ et R^, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cyclo-alcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement , ou avec la restriction que lorsque R^, R^ ou R16 représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbo-nylalcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, * % 41 ^N- ou (CH ) -ï 18 19 R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble représentent N / \ /
c CH-—C
/ \ ou 2 / \ H3C CH3 H3C CH3 12 13 ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 12 14 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou bien R et R pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de 1'oxygène, L'invention a aussi pour objet tous les isomères géométriques et optiques possibles des composés de formule I outre leurs formes tautomères lorsque la chose est possible.
d 42 L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1 A. 4-Amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide
On refroidit à 0° une suspension d'hydrure de sodium (0,25 g d'une émulsion à 60% dans l'huile, lavé au pentane) dans du DMF (10 ml) et on y ajoute lentement une solution d'éthanethiol (0,376 g) dans du DMF (10 ml). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)- 5-chloro-2-méthoxybenzamide'*' (1,3 g) et on chauffe la solution à 95e pendant 1 heure. On concentre le mélange de réaction sous vide et on dissout le résidu dans de 1'eau (25 ml). On lave cette solution aqueuse au chlorure de méthylène, puis on la sature de dioxyde de carbone. On isole le produit par filtration pour en obtenir 1,21 g (98%), P.F. 311-314°.
Demande de brevet européen 99.789, Delalande S.A., 1er février 1984.
B. Chlorhydrate de 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide dihydraté
On ajoute une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique à 37% (concentré),à une solution aqueuse de la base libre du composé nommé au titre et obtenu ci-dessus. On concentre la solution sous vide et on la chromatographie sur du gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène, du méthanol et de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 70:30:0,5 pour obtenir le chlorhydrate dihydraté, P.F. > 170° (décomposition ).
Analyse pour ci4Hi8C1N3°2.0,75HC1.2H20 calculé C, 46,82; H, 6,38; N, 11,70; Cl, 17,28% trouvé C, 46,58; H, 6,03; N, 11,96; Cl, 16,37%
' I
43 EXEMPLE 2 4-Amino-N-(l-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide
En faisant réagir le benzamide de départ intermédiaire de l'exemple 1 d'abord avec un équivalent d'hydrure de sodium dans du DMP, puis en y ajoutant un équivalent de chloroacétone et en agitant le mélange pendant 5 heures, puis en le chauffant à 50° pendant 30 minutes avant les opérations finales, on obtient le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 3 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on- 3- yl)oxy-5-chlorobenzamide
On ajoute du carbonate de potassium anhydre (700 mg), de l'iodure de sodium (10 mg) et de la 3-chloro-2-butanone (235 mg) à une solution agitée de 4- amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (400 mg) dans 8 ml de DMF. On chauffe le mélange à 45-46° pendant 2 heures. On chasse le solvant sous vide et on dissout le produit dans du dichlorométhane, puis on le chromatographie sur du gel de silice qu'on élue avec du dichlorométhane, du métha-nol, de 1'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 94:6:1. On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide beige clair, 327 mg du composé annoncé au titre, P.F.
> 200°.
Au cours d'une -autre préparation, on isole le produit sous la forme du 1,25 maléate monohydraté par cristallisation dans le méthanol-acétone-acétoni-trile de façon à obtenir un solide blanc, P.F. 183-184°. Analyse pour C18H24C1N203.1,25C4H404.H20 calculé C, 52,22; H, 5,90; N, 7,94; Cl, 6,70% trouvé C, 52,06; H, 5,54; N, 7,76; Cl, 6,63% » · 44 EXEMPLE 4 2-Allyloxy-4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorobenzamide
On ajoute du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (444 mg) à une suspension d'hydrure de sodium (66 mg d'une émulsion à 60% de l'huile, lavé au pentane) dans du DMF (10 ml). Au terme du dégagement d'hydrogène, on fait réagir la solution avec du bromure d'allyle (195 mg) pendant 1 heure. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle et le volume de mélange solvant consistant en acétoni-trile, méthanol et hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100:15:0,5, puis on en fait la chromatographie éclair sur du gel de silice qu'on élue avec le même système solvant. On combine et on concentre les fractions appropriées. On recueille par filtration le solide résultant qu'on sèche sous vide pour obtenir 0,230 g (46%) du composé annoncé au titre, P.F. 220°.
Analyse pour ci7H22C1N3°2 calculé C, 60,80; H, 6,60; N, 12,57; Cl, 10,56% trouvé C, 60,67; H, 6,65; N, 12,86; Cl, 10,09% EXEMPLE 5 4-Amino-N-(l-azabicycloÇ 2.2.2 3oct-3-yl ) -5-chloro-2-pro-pargyloxybenzamide
On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (590 mg), de carbonate de potassium <2>8 g) et de bromure de pro-pargyle (9,3 g d'une solution à 80% de bromure de propargyle dans le toluène) dans du DMF (10 ml).
On sépare le solide par filtration et on dilue le filtrat à l'éther. On recueille le précipité résultant et on le lave à l'éther. On dissout ce solide dans une petite quantité d'un mélange d'acétonitrile, de méthanol et d'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 4 · 45 de 100:15:0,5 et on en fait la chromatographie éclair sur du gel de silice qu'on élue avec le même système solvant. On combine et on concentre les fractions appropriées. On sèche le solide résultant sous vide pour obtenir le composé annoncé au titre (0,115 g, 17%), P.F. >170° (décomposition).
Analyse pour . E^O
calculé C, 58,17; H, 6,27; N, 11,97; Cl, 10,10; H20, 5,13% trouvé C, 57,81; H, 6,16; N, 11,75; Cl, 9,77; f^O, 4,67% EXEMPLE 6 4-Âmino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-hydroxyéthoxy)benzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 2, sauf qu'on y remplace la chloroacétone par le 2-chloroéthanol pour obtenir le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 7 4-Amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxybenzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 2, sauf qu'on y remplace la chloroacétone par la 2-chlorocyclohexanone pour obtenir le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 8 4-Amino-N-(l-azabicycloC2,2.2 3oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-(méthylsulfinyl)éthoxyjbenzamide A. On ajoute du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct- 3—yl)—5—chloro—2—hydroxybenzamide (590 mg) à une suspension agitée d'hydrure de sodium (88 mg d'une émulsion à 60% dans l'huile, lavé au pentane). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du sulfure de 2-chloroéthyle et de méthyle (221 mg) et de l'io-dure de potassium (133 mg) et on chauffe le mélange de réaction à 70° pendant 2,5 heures. On évapore ensuite le solvant et on chromatographie le résidu * * 46 sur du gel de silice désactivé qu'on élue avec de 11acétonitrile, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100:10:0,5. La chromatographie donne 210 mg (28%) de 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct- 3- yl)-5-chloro-2-[2-(méthylthio)éthoxyIbenzamide.
B. On dissout le produit décrit en A (576 mg) dans du méthanol aqueux (26 ml) et on y ajoute de l'acide chlorhydrique (3,6 ml d'une solution 2N) et on fait réagir ensuite avec du métaperiodate de sodium (331 mg) pendant 2 heures. On concentre le mélange ensuite sous une pression de 5 mm à la température ambiante et on alcalinise le résidu (hydroxyde de sodium 4N froid), on l'extrait (chlorure de méthylène), on sèche l'extrait et on le concentre. On chromatographie le résidu résultant sur du gel de silice désactivé qu'on élue avec de 1'acétonitrile, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans un rapport de 100:10:0,5 pour obtenir, sous la forme d'une mousse, le composé anno-cé au titre (282 mg, 47%).
Analyse pour ci7H24C^2°3S
calculé C, 52,91; H, 6,27; N, 10,89; Cl, 9,19; S, 8,31% trouvé (corrigé pour 2,27% de H^O) C, 51,18; H, 6,32; N, 10,70;C1, 9,54; S, 7,90% EXEMPLE 9 4- Amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide
On traite le produit de l'exemple 2 au moyen de borohydrure de sodium -dans 1 ' éthanol absolu au reflux pour obtenir le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 10 4-Amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2 joct-3-yl)-5-chloro-2-(2-hydroxy-but-3-yl)benzamide (mélange des isomères thréo et érythro)
On traite le produit de l'exemple 3 au moyen de borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu au reflux « %
AI
pour obtenir le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 11 N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-2-hydroxybenzamide
On refroidit à 0° une dispersion d'hydrure de sodium (0,2 g d'une émulsion à 50% dans l'huile) dans du DMF (30 ml) et on y ajoute de 1'éthanethiol (0,42 g). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du N-(l-azabicyclo[2.2.2 ]oct-3~yl)-5 -chloro-4-
méthylamino-2-méthoxybenzamide^ dans 150 ml de DMF
et on chauffe à 100° jusqu'au lendemain. On concentre ensuite le mélange de réaction, on le dissout dans de l'eau et on 1'additionne de dioxyde de carbone.
Par filtration, on recueille en quantité de 0,12 g le composé annoncé au titre qui est un solide beige, P.F. >275° (décomposition).
Analyse pour C-_HonClN_0-. io zu j z calculé C, 58,16; H, 6,51; N, 13,56; Cl, 11,44% trouvé C, 59,25; H, 7,04; N, 12,34; Cl, 11,23% ^Demande de brevet européen 158.532 , A.H. Robins Company Inc., 16 octobre 1985.
EXEMPLE 12
Erythro-4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-yl]oxybenzamide et thréo-4-acéta-mido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl3-2-[(2-acétoxy)-but-3-yl]oxybenzamide
On ajoute du chlorhydrate de 4-amino-2-(bu- s tan-2-one-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-benzamide (préparé dans la préparation I) (30,0 g; 0,0765 mole) à 300 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange à environ 50°. On retire la source de chaleur et on ajoute peu à peu du borohydrure de sodium (3,18 g, 0,084 mole) lentement et sous bonne agitation. Au terme de l'addition, on agite le mélange au reflux pendant 1 heure. On filtre le mélange de réaction, on ' » 48 sépare l'éthanol sous vide et on ajoute 100 ml d'eau, puis 40 ml de HCl 3N au résidu. On extrait la solution acide deux fois à l'éther (qu'on rejette), on la refroidit au bain de glace et on l'alcalinise fortement avec du NaOH à 40%. On extrait l'huile qui s'est séparée ensuite avec plusieurs aliquotes de CH2C12, on s®c^e les extraits sur Na2S04 et on en évapore le solvant pour obtenir 25,88 g d'une gomme poisseuse. La RMN (CDCl^) indique un mélange environ 7:3 entre les dia-stéréoisomères thréo et érythro. On réalise un certain enrichissement de l'isomère érythro en isolant du mélange par cristallisation l'isomère thréo (6,60 g) au moyen des systèmes dissolvants acétate d'éthyle/ skelly B, nitrométhane et toluène/éther.
On évapore à siccité les liqueurs mères des cristaux recueillis et on dissout l'huile résiduelle (environ 20 g de l'alcool intermédiaire; 0,0559 mole) dans 200 ml de pyridine. On ajoute 31,6 ml d'anhydride acétique (34,23 g, 0,335 mole) et on chauffe la solution au bain d'huile à 72-75° (température du bain d'huile) pendant 1 heure et à 100-105° pendant 2,5 heures. On concentre la solution de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On ajoute du NaOH à 40% pour alcaliniser fortement la couche aqueuse qu'on extrait ensuite avec plusieurs volumes de chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés et on en évapore le^ solvant pour obtenir un mélange des produits diacylés qui forment une huile foncée .
On purifie le mélange brut par chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice (32-63 /1 m) en prenant comme éluant 98 CH2C12*.2 CH2OH:0,3% NH^OH. On recueille 34 fractions de 400 ml qu'on combine en quatre lots de la façon suivante: « * 49
Fractions 9, 10, 11 ---- 6,62 g (92,8 thréo-érythro)
Fractions 12-17 ---- 5,62 g (86:14 thréo-érythro)
Fractions 18-25 ---- 10,28 g (57:43 thréo-érythro)
Fractions 26-33 ---- 4,46 g (14:86 thréo:érythro)
On procède à la détermination du rapport des isomères par HPLC analytique sur une colonne Alltech silica 600 de 10 /Μη avec une phase mobile de 800 CH2C12:8 IPA: 4 NH^OH et un détecteur UV réglé à 280 nm.
On sépare les deux diastéréoisomères par chromatographie des quatre lots (en six fois) sur un système Waters Prep 500 HPLC.
Colonne: nouvelle colonne de gel de silice (1) Détection: indice de réfraction Phase mobile: CH2C12+ 2-5% IPA + 0,5% NH^OH Par HPLC analytique, on analyse chacune des fractions recueillies et on combine les fractions convenables pour obtenir 4,44 g d’une huile ambrée qui est l'isomère érythro d'une pureté de 96,8%. On isole aussi 6,74 g de l'isomère thréo (pureté de 97,4%), 2,12 g de l'isomère thréo (pureté de 94%) et 1,14 g de l'isomère érythro (pureté de 94,8%).
Analyse (isomère érythro) pour C2iH32C^N3°5 calculé C, 57,07; H, 7,30; N, 9,51% trouvé C, 56,67; H, 7;25; N, 9,56%
Analyse (isomère thréo) pour C^H^CIN^O^ calculé C, 57,07; H, 7,30; N, 9,51% trouvé C, 56,68; H, 7,26; N, 9,25% Résultat de RMN - Tous^les spectres sont relevés dans le CDCl^ A * 50 ^.n(c2h5)2
CONH
I CH3U) ✓ί^γΟ--H(a) ciJ^vX (f)CH3CO--H(b) NHCCH3(e) ° CH3(d)
O
isomère érythro ^^^n(c2h5)2 I CH3(c) --H(a) <b>H--0CCH3( f )
1 CH3(d) O
NHCCH3(e)
O
isomère thréo Déplacement (ppm) Proton Multiplicité érythro thréo C-6 s 8,30 8,30 C-3 s 8,20 8,18 a m 5,15 5,13 b m ' 4,56 4,60 c d 1,34 1,38 d d 1,27 1,31 e s 2,24 2,24 f s 1,99 2,03 * t 51 érythro thréo J(a-b) = 6,4 Hz 4,4 Hz J(a-c) = 6,4 Hz 6,4 Hz J(b-d) = 6,4 Hz 6,4 Hz
Préparation I
A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(di — éthylamino)éthylIbenzamide
On ajoute du 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthyl-amino)éthyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide, (voir la Préparation III) (0,349 g, 1 millimole) sous azote à une suspension agitée d'hydrure de sodium (40 mg à 60%, 1 millimole, lavé au n-pentane) dans du DMF (2 ml). On agite le mélange jusqu’à fin du dégagement d'hydrogène et on ajoute alors de 1'iodométhane (0,07 ml, 160 mg, 1,1 millimole) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On soumet le mélange au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène et on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre, puis on chromatographie le résidu sur de l'alumine désactivée en prenant comme système solvant du chlorure de méthylène (100), du méthanol (4,5) et de l'ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour obtenir, sous la forme d'une huile épaisse, 160 mg du composé annoncé au titre. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCl^ donne les résonances suivantes en h : 8,24 (s, superposé à un singulet large, 2H); 6.08 (s, 1H); 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H) .
B) Chlorhydrate de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthylIbenzamide
On ajoute de la 3-chloro-2-butanone (0,95 g, 8.9 millimoles) à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydro- * à.
52 xybenzamide (1,94 g, 6 millimoles) et de carbonate de potassium (4,16 g, 30 millimoles) dans du DMF (10 ml) et on agite le mélange pendant 3 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait soigneusement à l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans du 1-propanol et on y ajoute du HCl 2N, puis on opère une concentration pour obtenir un résidu huileux. On cristallise celui-ci dans l'acétone et on recristallise le produit dans le 2-propanol pour recueillir, sous la forme de l'hémihydrate, 1,4 g du composé annoncé au titre, P.F. 98°.
Analyse pour ci7H26C1N3°3 .HCl. 0,5H2O
calculé C, 51,00; H, 6,80; N, 10,50; Cl, 17,71% trouvé C, 51,26; H, 6,86; N, 10,51; Cl, 17,38% C) Chlorhydrate de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy- 5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthylDbenzamide
On ajoute de la 3-chloro-2-butanone (9,5 g, 89 millimoles) à une suspension agitée de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide (19,4 g, 60 millimoles), de carbonate de potassium (41,6g, 0,3mole) et de N al (10g) dans du DMF (100 ml) et on agite vivement le mélange qu'on chauffe à 70-80® pendant 2 heures, puis qu'on refroidit et qu'on soumet au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On ajoute du HCl 2N au résidu qu'on soumet à l'azéotropie avec du n-'propanol et qu'on cristallise dans l'acétone pour recueillir 19,0 g (81%) du composé annoncé au titre, P.F. 177-179®.
EXEMPLE 13
Erythro-4-amino-5~chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl3-2-[(2-hydroxy)but-2-yl]oxybenzamide
On dissout de 1'érythro-4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-yl]oxy- « β 53
benzamide (4,42 g, 10 millimoles) (préparé dans l'exemple 12) dans du méthanol, on y ajoute 15 ml de NaOH
4,0 N et on agite au reflux pendant 1 heure. On chasse le méthanol sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On extrait la couche aqueuse une fois encore au chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés qu'on évapore à siccité pour obtenir une gomme jaune. Après une purification supplémentaire par chromatographie éclair sur 60 g de gel de silice (32—63^m) au moyen de 95 CH^OHiO,!^ NH^OH comme éluant, on obtient sous la forme d'une gomme jaune dure 2,81 g (78,5%) du composé annoncé au titre. Le spectre ^H-RMN révèle la présence de 3,5% de l'isomère thréo.
Analyse pour ci7H28C1N3°3 calculé C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74% trouvé C, 56,70; H, 7,99; N, 11,41% EXEMPLE 14
Thréo-4-aroino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-hydroxy)but-3-ylJoxybenzamide
On dissout du thréo-4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-ylloxyben-zamide (6,70 g, 15,2 millimoles) (préparé dans l'exemple 12) dans 80 ml de méthanol, on ajoute 15 ml de NaOH 4N et on agite au reflux pendant 1 heure. On chasse le méthanol sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On extrait la, couche aqueuse une fois encore au chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés qu'on évapore en une gomme jaune. On purifie cette gomme par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (32-63/tm) au moyen de 95 CH2OH:0,3% NH^OH comme éluant. On combine les fractions appropriées pour obtenir en un poids de 4,00 g, sous la forme d'une gomme jaune dure, l'alcool annoncé 4 , 54 au titre.
Analyse pour C17H2gClN303 calculé C, 57,05 ; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91% trouvé C, 56,70; H, 7,84; N, 11,63; Cl, 10,63% Résultat de RMN - Tous les spectres sont relevés dans le CDC13 .NH(C2H5)2 CÖNH CH3(c) o--H(a) L II HO--H(b)
UT
nh2 isomère érythro P CH3(c) pY°--H(â)
L IJ (b)H--OH
T CH3(d) NH2 \ isomère thréo 55 Déplacement (ppm)
Proton Multiplicité érythro thréo C-6 s 8,04 8,08 C-3 s 6,25 6,27 a m 3,64 3,72 b m 3,42 3,32 c d 1,35 1,30 d d 1,24 1,14 érythro thréo J(a-b) = 5,9 Hz 2,2 Hz J(a-c) = 6,6 Hz 6,6 Hz J(b-d) = 6,6 Hz 6,6 Hz EXEMPLE 15
Thréo-4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl3-2-[(2-hydroxy)but-3-ylHoxybenzamide
On refroidit à -78° une solution de 4-amino-2-(butan-2-one-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthyl]benzamide (3,0 g, 7,65 millimoles) (préparé dans la préparation I ) dans 35 ml de THF sec et on y ajoute sous bonne agitation du tri-£-butylborohydrure de lithium (L-Selectride, 8,03 ml de solution IM dans le THF). Après 20 minutes, on retire le bain réfrigérant et on laisse la solution jaune se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 9,30 ml de NaOH 1,0N à la solution et on chasse le THF sous pression réduite. On soumet le résidu au partage entre de l'éther et de l'eau et on lave la couche éthérée une fois de plus à l'eau.
On extrait la solution éthérée une fois avec 10 ml de HCl 1,0N, puis on lave l'extrait en retour une fois à l'éther. On refroidit ensuite la couche acide au bain de glace, on l'alcalinise avec 3 ml de NaOH 4N et on extrait l'alcool dans plusieurs volumes de chlorure de méthylène. Après éva * 4 56 poration du solvant, on recueille 2,30 g d'une gomme jaune contenant environ 6% de l'isomère érythro.
On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur 50 g de gel de silice ( 32-63 flm) avec une élution à gradient méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,3% de NH^OH. On combine les fractions appropriées qu'on évapore pour obtenir 2,10 g d'une gomme jaune qui commence lentement à cristalliser. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient sous la forme d'un solide blanc, 0,631 g (23%) du composé annoncé au titre, P.F. 111-113°.
Analyse pour ci7H28C^N3°3 calculé C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91% trouvé C, 56,80; H, 7,84; N, 11,77; Cl, 10,38% EXEMPLE 16 cis- et trans-4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexane-l-ol)-oxy-N-[(2-diéthylamino)éthyl]oxybenzamides
On refroidit à 0° une solution de 4-amino- 5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[(2-diéthylamino)-éthyllbenzamide (3,3 g, 8,7 millimoles) dans de l'éthanol absolu (50 ml) et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,5 g, 13,2 millimoles) peu à peu en 15 minutes. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 heures, puis on arrête la réaction avec du HCl IN. Par extraction au chlorure de méthylène (4X),on obtient un mélange des alcools cyclohexyli-ques cis et trans qu'on sépare par chromatographie sur du gel de silice pour recueillir du '4-amino-5-chloro-2-(trans-1,2-cyclohexane-l-ol)oxy-N-[2-(di-éthylamino)éthyl]benzamide pur (RMN (CDCl^J^e^ (s 1, 1H); 8,0 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,9 (td, 1H); 3,7 (m 1, 2H);3,4 (m, 1H ) ; 2,7 (m, 6H); 1,7 (d 1, 1H); 1,43-1,10 (m 1, 8H); 1,03 (t, 6H)] et du 4-amino-5-chloro-2-(cis-1,2-cyclohexane-l-ol)oxy-N-[2-(diéthylamino)éthyl]benzamide pur [RMN (CDCl^) 4P * 57 <$8,7 (s, 1H); 8,07 (s, 1H ) ; 6,27 (s, 1H); 4,30 (s 1, 2H); 4,21 (d 1, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,78 (m 1, 1H); 3,31 (m 1, 1H); 2,72 (m 1, 6H); 1,9-1,27 (m 1, 9H)- 1,03 (t, 6H)] sous la forme de mousses gommeuses.
EXEMPLE 17 4- Amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-(3-métho-xybut-l-yl)oxybenzamide
On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diéthyle (1,1 g du composé d'une pureté de 95%, 6 millimoles) à une solution agitée de 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide (1,715 g, 6 millimoles, préparé dans la préparation II), de triphénylphosphine (1,58 g, 6 millimoles) et de 3-méthoxy-l-butanol (0,62 g, 6 millimoles) dans du tétra-hydrofuranne sec (50 ml). On agite la solution jusqu'au lendemain. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec du NaOH 0,4N et de l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu au moyen du système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2,5), hydroxyde d'ammonium (0,5) sur de la silice désactivée. On combine les fractions appropriées et on en évapore le solvant. On cristallise le résidu (1,7 g) dans le toluène pour obtenir 1,17 g (52%) du composé annoncé au titre, P.F. 76-78“.
Analyse pour ci8H3oc-*-N3°3 calculé C, 58,13; H, 8,13; N, 11,30; Cl, 9,53% trouvé C, 58,43; H, 8,35; N, 11,33; Cl, 9,70%
Préparation II
4-Amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide
On ajoute du chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide (3,0 g, 0,0093 mole) à de l'hydroxyde d'ammonium concentré agité (6 ml) et on agite le mélange pendant * λ 58 encore 5 minutes, puis on y ajoute 3 à 4 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes. Après filtration, on lave le solide deux fois avec 3 ml d'eau à chaque reprise pour obtenir, après séchage, 2,37 g du composé annoncé au titre, P.F. 134-136°.
Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCl^ donne les résonances suivantes en é: 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1,06 (t, 6H).
EXEMPLE 18 4- Amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2—(3-hydro-xybut-l-yl)oxybenzamide
On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diéthyle (1,75 g du composé d'une pureté de 95%, 10 millimoles) à une solution agitée de 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hydroxybenzamide (2,86 g, 10 millimoles, préparé dans la préparation II), de triphénylphosphine (2,62 g, 10 millimoles) et de (+) 1,3-butanediol (0,90 g, 10 millimoles) dans du tétra-hydrofuranne sec (50 ml). On agite la solution jusqu'au lendemain. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec du NaOH 0,4N et de l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu au moyen du système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (3), hydroxyde d'ammonium (0,5) sur de la silice désactivée. On combine les fractions appropriées et, on en évapore le solvant.
On cristallise le résidu dans le chlorure de méthy-lène-pentane pour obtenir 1,05 g (29%) du composé annoncé au titre, P.F. 136,5-137,5°. On obtient un supplément de 0,56 g du produit à partir de la liqueur mère après cristallisation dans le toluène, puis recristallisation dans le chlorure de méthylène-pentane et dans une solution diluée d'acétate d'éthyle, P.F.
f % 59 135-137°.
Analyse pour ci7H28C1N3°3
calculé C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91% trouvé C, 56,90; H, 8,12; N, 11,62; Cl, 9,99% Préparation III
4-Amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-(2-propa-non-l-yl)oxybenzamide
On ajoute de la chloroacétone (2,32 g à 90%, 22 millimoles) à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-hy-droxybenzamide (5,0 g, 16 millimoles) et de carbonate de potassium (10,62 g, 77v millimoles ) dans du DMF (25 ml) et on agite le mélange vivement pendant 5 heures, puis on le verse dans de l'eau (130 ml) et on filtre le tout pour obtenir, après séchage, 4,57 g du produit brut. On dissout celui-ci dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte d'alumine, puis on concentre la solution et on recristallise le résidu dans du toluène Dour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, 4,16 g (78%) du composé annoncé au titre, P.F. 105-106,5°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCl^ donne les résonances suivantes en 6 : 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse pour ci6H24C^N3°3 calculé C, 56,21; H, 7,08; N, 12,29; Cl, 10,37% trouvé C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; Cl, 10,29%

Claims (35)

1. I ^R9 1 Λ -C-C^ . . , -C *—C R » -C-CH (CH- ) , Ii3"r14 i13 '-or15 juvy 2 * R R R --- R12 R12 ^^ R12 O-N CH(CH2)qB, -C-CN , -N Z , -CH-Cx}>-R18 ou J13 W R12 1 14 -C -r- CH - CH- R ; ^13 I 21 ^ 20 ra'5 orzj· OR υ où X représente un atome d’oxygène ou de soufre ou radical =NOR16; (O) t P Z représente _(CH2^p“' °» N ou -S-; ί9 (?’p 9 B représente -NHCR , -S--R , -N^ g v O 9 Il v ' -c-<r9 , -cvjc„2,r . H pyridyle ou oxazolidinyle; m représente 2 ou 3 ; * r* 65 p représente 0, 1 ou 2; q représente un nombre entier de 0 à 4 ; r représente 2 ou 3 ; 9 R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; _11 _12 13 _15 , „16 . . . . ,.- . R , R , R , R et R , identiques ou differents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cy-cloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec la restriction que lorsque R^, R^ ou R^ représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou de soufre; R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, alcoxy inférieur, hydro-xyle, alcényloxy inférieur, hydrazino, alcoxy(infé-rieur)carbonylalcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle ou N- ; 18 19 R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle infé- \ rieur ; 20 21 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent C CH0 - C X \ ou 2 / \ H3C ch h3c ch » :♦ 66 12 14 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et 11 azote ; 14 15 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de l'oxygène ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire de ce composé.
1 M 64
2. Composé suivant la revendication 1 de formule CONHR1 r^Y°-Rî c Àr nh2 où R1 représente '> R représente alcényle, alcynyle,
3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, 2 dans la formule duquel R représente un radical alcé-nyle ou alcynyle.
4. Composé suivant la revendication 3, dans 2 la formule duquel R représente un radical butan-2-on- 3-yle.
5. Composé suivant la revendication 2, qui est le 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide.
6. Composé suivant la revendication 2, qui est le 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(bu-tan-2-on-3-yl)oxy-5-chlorobenzamide.
7. Composé suivant la revendication 2, qui est le 2-allyloxy-4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorobenzamide.v
8. Composé suivant la revendication 2, qui est le 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-propargyloxybenzamide.
9. Composé suivant la revendication 1,qui est le 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2}oct-3-yl)-5-chlo-ro-2-[2-(méthylsulfinyl)éthoxyübenzamide.
9 R12 R12 R 1 H I ii R9 , -CHOCH2CH2ORiA f -CHCH^R11 T9Î9 R12 R12 r14 R12 .O'-v
10. Composé suivant la revendication 2, qui 1 tfc 67 est le N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-2-hydroxybenzamide.
11. Le 4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthyl-amino)éthyl]—2 — [(2-acétoxy)-but-3-yl]oxybenzamide.
12. Le 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthyl ] -2-[(24iydroxy )but-2-yl ] oxybenzamide.
13. Le 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexane-1-ol)oxy-N-[(2-diéthylamino)éthyl]oxybenzamide.
13 I 21 ^ 20 R OR OR ου X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou radical =NOR^; 1Vp Z représente -(CH2) -, 0, N ou -S- ;
0 D9 , Il 9 t P g B représente -NHCR , -S-R , -N q , X'Ry S /*9 -d-NXR9 ' -c( (CH2)r . H pyridyle ou oxazolidinyle; m représente 2 ou 3 ; p représente 0, 1 ou 2 ; q représente un nombre entier de 0 à 4 inclusivement ; v r représente 2 ou 3 ; 9 R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur; R^, R^, R^, R1^ et R^, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cyclo- 4 -y. 62 alcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement , ou avec la restriction que lorsque R^ , R^ ou R^ représentent un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, l'atome de carbone insaturé ne peut être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; 17 R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle comptant 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbo-nylalcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, *> - if£y,cv--: K \Q 1Q R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ; 20 21 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou pris ensemble représentent * 1 63 C nch,— c / \ ou 1 / \ H3C CH3 H3C CH3 12 13 ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 12 14 ou bien R et R , pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; 14 15 ou bien R et R pris ensemble avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis peuvent former un cycle saturé de 3 à 7 chaînons contenant de 1'oxygène # ou un sel non toxique, pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire de ce composé.
14. Le 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthyl]-2-(3-méthoxybut-l-yl)oxybenzamide.
15. Le 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthyl]-2-(3-hydroxybut-l-yl)oxybenzamide.
16. Composition pharmaceutique pour soulager la nausée et le vomissement, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité antiémétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles en relation avec une perturbation de la motilité gastrique, caractérisé en ce qu'elle comprend en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Procédé pour préparer un composé suivant la revendication 1 de formule CONHR1' jV" RsAyAR3 R4 1 2 3 4 5 où R , R , R , R , R et A sont tels que définis dans 1 Γ 68 la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule XXII CONHR1 X^OME | xxii R4 pour obtenir un composé de formule ΧΧΙΙΙ CONHR1 ΧΧΙΙΙ r5XxAr3 R4 puis on fait réagir le composé de formule XXIII, en présence d'une base, avec un composé de formule R2-L où L représente un radical partant pour obtenir le composé de formule générale I.
19. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxyben-zamide, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse du 4-amino-N-(1-azabicycloC 2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxybenzamide et l'isolement du produit.
20. Procédé de préparation du chlorhydrate de 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide dihydraté, caractérisé en ce qu’il comprend la réaction du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide avec l'acide chlorhydrique et l'isolement du produit. * t* 69
21. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-propanon- l-yl)oxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend d'abord l'hydrolyse du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxybenzamide, puis la réaction de celui-ci avec la chloroacétone en présence d'une base et l'isolement du produit.
22. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy- 5-chlorobenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide avec la 3-chloro-2-butanone en présence d'une base et l'isolement du produit.
23. Procédé de préparation du 2-allyloxy- 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2 3oct-3-yl)-5-chlorobenza-mide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 4- amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide avec un halogénure d'allyle en présence d'une base et l'isolement du produit.
24. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-propargyl-oxy-benzamide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide avec un halogénure de propar-gyle en présence d'une base et l’isolement du produit.
25. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-hydroxyétho-xy)benzamide, caractérisé en ce qu'il comprend d'abord l'hydrolyse du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 5- chloro-2-méthoxybenzamide, puis la réaction de celui-ci avec le 2-chloroéthanol en présence d'une base et l'isolement du produit.
26. Procédé de préparation du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(cyclohexanon- * ’ 70 j 2-yl)oxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend d'abord l'hydrolyse du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxybenzamide, puis la réaction de celui-ci avec la 2-chlorocyclohexanone en présence d'une base et l'isolement du produit.
27. Procédé de préparation du 4-amino-N- (l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-(méthyl-sulfinyl)éthoxy]benzamide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide avec le sulfure de 2-chloroéthyle et de méthyle en présence d’une base pour l'isolement du 4-amino-N-(1-azabicyclo-[2.2,2]oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-(méthylthio)éthoxy]-benzamide intermédiaire, puis l'oxydation de cet intermédiaire pour la formation du produit.
28. Procédé de préparation du 4-amino-N- (l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-hydroxy-propan-l-yl)oxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-5-chlor0-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide au moyen de borohydrure de sodium et l'isolement du produit .
29. Procédé de préparation du 4-amino-N- (1-azabicycloC 2.2.2]oct-3-yl)-5-ch1oro-2-(2-hydroxy-but-3-yl)benzamide, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 4-amino-N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlorobenzamide au moyen de borohydrure de sodium et l'isolement du produit. v
30. Procédé de préparation du N-(l-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-2-hydroxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse du N-(l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-2-méthoxybenzamide et l'isolement du produit.
31. Procédé de préparation de l'érythro- * « * i 71 et du thréo-4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)-éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-yl]oxybenzamides,caractérisé en ce qu'il comprend d'abord la réduction, puis l'acétylation du chlorhydrate de 4-amino-2-(feutan-2-one-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyljbenza-mide et la séparation des deux diastéréoisomères par chromatographie.
32. Procédé de préparation de 1'érythro- 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-hy-droxy)but-2-ylloxybenzamide, caractérisé en ce qu’il comprend l'hydrolyse de 1'érythro-4-acétamido-5-chlo-ro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-acétoxy)but-3-yl]-oxybenzamide au moyen d'une base et l'isolement du produit.
33. Procédé de préparation du thréo-4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-[(2-hydro-xy)but-3-yl]oxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse du thréo-4-acétamido-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2-C(2-acétoxy)but-3-yljoxybenzamide au moyen d'une base et l'isolement du produit .
34. Procédé de préparation du thréo-4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]- 2-[(2-hy-droxy)but-3-yl]oxybenzamide, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction du 4-amino-2-(butan-2-one-3-yl)-oxy-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthylübenzamide et l'isolement du produit.
35. Procédé de préparation des cis- et trans- 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexane-l-ol )oxy-N-^[ (2-diéthyl-amino)éthyljoxybenzamides, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction du 4-amino-5-chloro-2-(cyclohe-xanon-2-yl)oxy-N-[(2-diéthylamino)éthyljbenzamide, puis l'extraction des produits et la séparation des isomères par chromatographie sur gel de silice.
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