JP2502343B2 - 薬学的に活性な置換ベンズアミド - Google Patents
薬学的に活性な置換ベンズアミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は式、 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡは後記のと
おりである） の新規置換ベンズアミドに関し、それらは嘔吐、殊に化
学療法例えば癌患者のシスプラチン治療の誘発嘔吐の治
療および（または）胃運動の障害に関連する障害例えば
遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食道逆流などの治療に有
用である。
おりである） の新規置換ベンズアミドに関し、それらは嘔吐、殊に化
学療法例えば癌患者のシスプラチン治療の誘発嘔吐の治
療および（または）胃運動の障害に関連する障害例えば
遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食道逆流などの治療に有
用である。
背景および従来技術 嘔吐は癌化学療法剤を受けた患者に普通のかつ重大な
問題である。かなりの数の患者において悪心および嘔吐
がひどく、化学療法治療の過程が完了しないうちに中断
される。化学療法に関連する嘔吐の軽減において完全に
有効な制吐剤が知られていないけれど、良好な制吐活性
を有する多くの化合物（多くは置換ベンズアミド構造に
基く）が存在する。
問題である。かなりの数の患者において悪心および嘔吐
がひどく、化学療法治療の過程が完了しないうちに中断
される。化学療法に関連する嘔吐の軽減において完全に
有効な制吐剤が知られていないけれど、良好な制吐活性
を有する多くの化合物（多くは置換ベンズアミド構造に
基く）が存在する。
制吐剤の作用の完全な機構は知られていないけれど
も、有効な制吐剤は一般にドパミン作用拮抗物質であ
る。実際に、潜在的制吐剤に対するスクリーニングは、
典型的にはドパミン作用遮断阻害を測定するように計画
した試験、例えば試験管内スピペロン結合試験およびイ
ヌにおけるアポモルヒネ嘔吐試験により行なわれる。そ
れらのドパミン作用拮抗作用、および（または）中枢神
経系抑制の結果、公知制吐剤は好ましくない副作用例え
ば鎮静、失調反応、下痢および静坐不能を有する。
も、有効な制吐剤は一般にドパミン作用拮抗物質であ
る。実際に、潜在的制吐剤に対するスクリーニングは、
典型的にはドパミン作用遮断阻害を測定するように計画
した試験、例えば試験管内スピペロン結合試験およびイ
ヌにおけるアポモルヒネ嘔吐試験により行なわれる。そ
れらのドパミン作用拮抗作用、および（または）中枢神
経系抑制の結果、公知制吐剤は好ましくない副作用例え
ば鎮静、失調反応、下痢および静坐不能を有する。
我々は意外にも、ドパミン作用拮抗物質でなく、現在
知られている制吐剤の好ましくない副作用を含まない高
度に特異性の作用を有する一群の置換ベンズアミド制吐
剤を見出した。
知られている制吐剤の好ましくない副作用を含まない高
度に特異性の作用を有する一群の置換ベンズアミド制吐
剤を見出した。
種々の置換ベンズアミドおよびそれらの薬理活性に関
する優れた最近の総説論文は「生物機構の化学的制御
（Chemical Regulation of Biological Mechanism
s）」、クレイトンほか（A.M.Creighton and S.Turne
r）編、ローヤル・ソサイエティー・オブ・ロンドン（R
oyal Society of London）（1982）中のハドレー（M.S.
Hadley）による「ドパミン拮抗物質としての置換ベンズ
アミド（Substituted Benzamides as Dopamine Antagon
ists）」という表題の章（140〜153頁）に見出される。
それにはこの種の化合物は式、 （式中、アリル環は最も普通にはフェニル環であり、
「ベンズアルデヒド部分に対しオルトのメトキシ基がほ
とんど常に存在する」） により示されることが記憶されている。それには置換ベ
ンズアミドの種々の作用はドパミン拮抗物質である化合
物の結果として考えることができることが指摘されてい
る。
する優れた最近の総説論文は「生物機構の化学的制御
（Chemical Regulation of Biological Mechanism
s）」、クレイトンほか（A.M.Creighton and S.Turne
r）編、ローヤル・ソサイエティー・オブ・ロンドン（R
oyal Society of London）（1982）中のハドレー（M.S.
Hadley）による「ドパミン拮抗物質としての置換ベンズ
アミド（Substituted Benzamides as Dopamine Antagon
ists）」という表題の章（140〜153頁）に見出される。
それにはこの種の化合物は式、 （式中、アリル環は最も普通にはフェニル環であり、
「ベンズアルデヒド部分に対しオルトのメトキシ基がほ
とんど常に存在する」） により示されることが記憶されている。それには置換ベ
ンズアミドの種々の作用はドパミン拮抗物質である化合
物の結果として考えることができることが指摘されてい
る。
種々の置換基をフェニル環上に有するＮ−置換ベンズ
アミドを開示する代表的な従来技術の特許には次のもの
が含まれる。
アミドを開示する代表的な従来技術の特許には次のもの
が含まれる。
トミネット（M.L.Thominet）に対する1965年11月23日
に発行された米国特許第3,219,528号には、式、 〔式中、Ｖは 〔式中、Ｒ1およびＲ2はアルキルであり、Ｌは酸素、メ
チレンまたはNR（式中、Ｒは水素、アルキルまたはアル
キルスルファモイルである）である〕であり;Wはアルキ
レンであり;Aはアルキルであり;Bは硫黄または酸素であ
り;X、ＹおよびＺは水素、ハロゲン、アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（低
級）アシル、（低級）アシルアミノ、シアノ、アルキル
メルカプト、スルファモイル、アルキルスルファモイ
ル、ジアルキルスルファモイルまたはハロメチルであ
る〕 の置換ベンズアミドが開示されている。該化合物はアポ
モルヒネ拮抗物質であり、制吐剤であると述べられてい
る。1965年４月６日に発行された米国特許第3,177,252
号および1967年４月４日に発行された米国特許第3,312,
739号は関連し、類似の開示を有する。
に発行された米国特許第3,219,528号には、式、 〔式中、Ｖは 〔式中、Ｒ1およびＲ2はアルキルであり、Ｌは酸素、メ
チレンまたはNR（式中、Ｒは水素、アルキルまたはアル
キルスルファモイルである）である〕であり;Wはアルキ
レンであり;Aはアルキルであり;Bは硫黄または酸素であ
り;X、ＹおよびＺは水素、ハロゲン、アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（低
級）アシル、（低級）アシルアミノ、シアノ、アルキル
メルカプト、スルファモイル、アルキルスルファモイ
ル、ジアルキルスルファモイルまたはハロメチルであ
る〕 の置換ベンズアミドが開示されている。該化合物はアポ
モルヒネ拮抗物質であり、制吐剤であると述べられてい
る。1965年４月６日に発行された米国特許第3,177,252
号および1967年４月４日に発行された米国特許第3,312,
739号は関連し、類似の開示を有する。
1978年２月８日に公表された英国特許第1,500,105号
には、式、 〔式中、Ａは水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５ア
ルケニルであり;Xは水素、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ
２〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルオキシまたはＣ
２〜５アルケニルであり;Yは水素、ハロゲン、ニトロ、
Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノまたは
置換アミノであり;Zは水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルコ
キシ、Ｃ１〜５アルキルスルホニルまたは式、−SO2NR1
Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異な
り、水素またはＣ１〜５アルキル基でわるかあるいは−
NR1Ｒ2は場合により他のヘテロ原子を含むことができる
複素環である）の基であり;WはＣ１〜５直鎖または枝分
れ鎖アルキレン基であり;Bは−NR3Ｒ4（式中、Ｒ3はＣ
１〜５ルキルであり、Ｒ4はＣ１〜５ヒドロキシアルキ
ルである）であるかまたはＢ場合により第２窒素原子を
含むことができ、場合により置換基を有することができ
る窒素結合複素環があり、あるいはＢは式、 （式中、反応性官能例えばヒドロキシ、メルカプト、
オキソ、チオキソ、オキサまたはチアを含むＣ１〜５ア
ルキルであり;mは１、２または３である） のラセミ体、右旋性または左旋性複素環である〕の置換
ベンズアミド並びにそれらの酸付加塩、酸化物および第
四級アンモニウム塩が開示されている。
には、式、 〔式中、Ａは水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５ア
ルケニルであり;Xは水素、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ
２〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルオキシまたはＣ
２〜５アルケニルであり;Yは水素、ハロゲン、ニトロ、
Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノまたは
置換アミノであり;Zは水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルコ
キシ、Ｃ１〜５アルキルスルホニルまたは式、−SO2NR1
Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異な
り、水素またはＣ１〜５アルキル基でわるかあるいは−
NR1Ｒ2は場合により他のヘテロ原子を含むことができる
複素環である）の基であり;WはＣ１〜５直鎖または枝分
れ鎖アルキレン基であり;Bは−NR3Ｒ4（式中、Ｒ3はＣ
１〜５ルキルであり、Ｒ4はＣ１〜５ヒドロキシアルキ
ルである）であるかまたはＢ場合により第２窒素原子を
含むことができ、場合により置換基を有することができ
る窒素結合複素環があり、あるいはＢは式、 （式中、反応性官能例えばヒドロキシ、メルカプト、
オキソ、チオキソ、オキサまたはチアを含むＣ１〜５ア
ルキルであり;mは１、２または３である） のラセミ体、右旋性または左旋性複素環である〕の置換
ベンズアミド並びにそれらの酸付加塩、酸化物および第
四級アンモニウム塩が開示されている。
ルンスフオルド（C.D.Lunsford）ほかに対する1980年
６月10日に発行された米国特許第4,207,327号には、
式、 （式中、Ｒはアルキル、シクロアルキルまたはフェニ
ルアルキルであり;R1はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルアルキルであり;R2は水素、アルキルまたは
フェニルであり;R3はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルコキシ、スルファモイルまたはアセ
トアミドであり、各Ｒ3は同一であるかまたは異なるこ
とができる） の化合物が開示されている。該化合物は制吐および胃排
出性を有すると記載されている。
６月10日に発行された米国特許第4,207,327号には、
式、 （式中、Ｒはアルキル、シクロアルキルまたはフェニ
ルアルキルであり;R1はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルアルキルであり;R2は水素、アルキルまたは
フェニルであり;R3はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルコキシ、スルファモイルまたはアセ
トアミドであり、各Ｒ3は同一であるかまたは異なるこ
とができる） の化合物が開示されている。該化合物は制吐および胃排
出性を有すると記載されている。
ケール（Cale Jr.）ほかに対する1976年６月29日に発
行された米国特許第3,966,957号には式、 （式中、Ｒはシクロアルキル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルであり;R1は水素、Ｃ１〜８アルキルまたは
フェニルであり;R2はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、メルカプトメチル、アセトアミド、スルファモイ
ル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはトリフ
ルオロメチルであり;nは０〜３である） の置換ベンズアミドおよび式、 （式中、Ｒはシクロアルキルであり;R1は水素または
Ｃ１〜８アルキルであり;R2はニトロ、アミノ、ハロゲ
ン、スルファモイルまたはアルコキシであり;nは０〜３
である） の置換チオベンズアミド、並びにそれらの薬学的に許容
される酸付加塩が開示されている。米国特許第3,963,74
5号は関連し、実質的に同一の開示を有する。該化合物
はアポモルヒネ拮抗物質であり、制吐剤として有用であ
ると記載されている。一定の化合物はラットにおけるカ
タレプシーを低下することが記載された。
行された米国特許第3,966,957号には式、 （式中、Ｒはシクロアルキル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルであり;R1は水素、Ｃ１〜８アルキルまたは
フェニルであり;R2はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、メルカプトメチル、アセトアミド、スルファモイ
ル、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはトリフ
ルオロメチルであり;nは０〜３である） の置換ベンズアミドおよび式、 （式中、Ｒはシクロアルキルであり;R1は水素または
Ｃ１〜８アルキルであり;R2はニトロ、アミノ、ハロゲ
ン、スルファモイルまたはアルコキシであり;nは０〜３
である） の置換チオベンズアミド、並びにそれらの薬学的に許容
される酸付加塩が開示されている。米国特許第3,963,74
5号は関連し、実質的に同一の開示を有する。該化合物
はアポモルヒネ拮抗物質であり、制吐剤として有用であ
ると記載されている。一定の化合物はラットにおけるカ
タレプシーを低下することが記載された。
本発明に関連する我々の昭和60年６月28日付特許出願
（特開昭61-63642号）が参照される。
（特開昭61-63642号）が参照される。
完全な開示 本発明は次式の化合物、あるいはそれらの非毒性の薬
学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または第四級ア
ンモニウム塩に関する； 式中、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ4は水素、アミノまたは（低級）アルコキシであ
り； Ｒ5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルフアミ
ル、または であり、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−HN−Ｎ＝Ｎ−
であることができ； Ｒ6は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
（低級）アルキニルであり； Ｒ1は であり； ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシであり； Ａは酸素または であり； Ｒ2は または であり； Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４（０および４を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異
なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を
含むシクロアルキル、または であるが、しかしＲ11、Ｒ15またはＲ16が（低級）アル
ケニルまたは（低級）アルキニルであるときに不飽和炭
素原子は酸素または窒素原子に直接結合することができ
ず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニ
ル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、 であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に、３〜７員飽和酸素含有環を形
成することができる。
学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または第四級ア
ンモニウム塩に関する； 式中、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ4は水素、アミノまたは（低級）アルコキシであ
り； Ｒ5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルフアミ
ル、または であり、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−HN−Ｎ＝Ｎ−
であることができ； Ｒ6は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
（低級）アルキニルであり； Ｒ1は であり； ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシであり； Ａは酸素または であり； Ｒ2は または であり； Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）P−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４（０および４を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異
なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を
含むシクロアルキル、または であるが、しかしＲ11、Ｒ15またはＲ16が（低級）アル
ケニルまたは（低級）アルキニルであるときに不飽和炭
素原子は酸素または窒素原子に直接結合することができ
ず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニ
ル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、 であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に、３〜７員飽和酸素含有環を形
成することができる。
式Ｉの化合物のより好ましい群は式、 〔式中、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ1は であり； ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであ
り； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ2は であり； Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異
なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アル
キルまたは５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原
子を含むシクロアルキルであるが、しかしＲ11、Ｒ15ま
たはＲ16が（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニ
ルであるときに不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に
直接結合することができず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、ヒドラジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、フェニル（低級）アルキルまたは であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および炭素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 のもの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物、または第四級アンモニウム塩で
ある。
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ1は であり； ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであ
り； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ2は であり； Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異
なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アル
キルまたは５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原
子を含むシクロアルキルであるが、しかしＲ11、Ｒ15ま
たはＲ16が（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニ
ルであるときに不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に
直接結合することができず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、ヒドラジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、フェニル（低級）アルキルまたは であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および炭素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 のもの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物、または第四級アンモニウム塩で
ある。
式Ｉのなお一層好ましい群の化合物は式、 〔式中、 Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なりエチルまたはメチ
ルであり； Ｒ2は であり； Ｘは酸素または＝NOR16であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なり、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル
または５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を
含むシクロアルキルであるが、しかしＲ11、Ｒ15または
Ｒ16が（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルで
あるときに不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に直接
結合することができず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒドラジ
ノ、チエニル、フェニル、フェニル（低級）アルキルま
たは であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素またはメ
チルであり； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜６員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 のもの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物または第四級アンモニウム塩であ
る。
ルであり； Ｒ2は であり； Ｘは酸素または＝NOR16であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なり、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル
または５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を
含むシクロアルキルであるが、しかしＲ11、Ｒ15または
Ｒ16が（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルで
あるときに不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に直接
結合することができず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒドラジ
ノ、チエニル、フェニル、フェニル（低級）アルキルま
たは であり； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素またはメ
チルであり； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜６員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 のもの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物または第四級アンモニウム塩であ
る。
式Ｉの殊に好ましい化合物は、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズア
ミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズ
アミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（2,2−ジメトキシエトキシ）ベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシ）メチルオキシ〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イル）オキ
シベンズアミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（２−ジエチルアミノ）エチル〕ベンズ
アミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン−
２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−イ
ル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）プロパ
ン−２−イル〕オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）プロパン
−１−イル〕オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン−１−イ
ル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチルオキシ−
Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド、 ４−アミノ−２−（カルボキシサミドメチルオキシ）
−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド酢酸塩、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔２−（メチルスルフィニル）エト
キシ〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキシ
−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３−オン
−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソエト
キシ）ベンズアミド、 トレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル）−２−（２−ヒドロキシブト−３
−イル）オキシベンズアミド、 エリトロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシブト−
３−イル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔２−（メチルアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−エチル−３−メトキシクロトン−４
−イル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン−２−オン−５−
イルメチル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−（２−ピリジノメチル）オキシベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフリルオキシベン
ズアミド、および ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシエチル）オ
キシベンズアミド、 並びにそれらの非毒性の薬学的に許容される塩、水和
物、溶媒和物および第四級アンモニウム塩である。
ノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズア
ミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズ
アミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（2,2−ジメトキシエトキシ）ベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシ）メチルオキシ〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イル）オキ
シベンズアミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（２−ジエチルアミノ）エチル〕ベンズ
アミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン−
２−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−イ
ル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシイミノ）プロパ
ン−２−イル〕オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔（２−メトキシイミノ）プロパン
−１−イル〕オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシプロパン−１−イ
ル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメチルオキシ−
Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド、 ４−アミノ−２−（カルボキシサミドメチルオキシ）
−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド酢酸塩、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベ
ンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔２−（メチルスルフィニル）エト
キシ〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキシ
−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−１−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３−オン
−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソエト
キシ）ベンズアミド、 トレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル）−２−（２−ヒドロキシブト−３
−イル）オキシベンズアミド、 エリトロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−２−（２−ヒドロキシブト−
３−イル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−〔２−（メチルアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−エチル−３−メトキシクロトン−４
−イル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（オキサゾリジン−２−オン−５−
イルメチル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−（２−ピリジノメチル）オキシベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−テトラヒドロフルフリルオキシベン
ズアミド、および ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシエチル）オ
キシベンズアミド、 並びにそれらの非毒性の薬学的に許容される塩、水和
物、溶媒和物および第四級アンモニウム塩である。
本発明の範囲内にはまた式Ｉの化合物の可能な光学お
よび幾何異性体並びに適用できる場合にそれらの互変異
性形態がすべて含まれる。他の観点において本発明は式
Ｉの化合物の製造方法および式Ｉの少くとも１種の化合
物を活性成分として含む制吐および（または）胃運動
（gastrokinetic）組成物に関する。
よび幾何異性体並びに適用できる場合にそれらの互変異
性形態がすべて含まれる。他の観点において本発明は式
Ｉの化合物の製造方法および式Ｉの少くとも１種の化合
物を活性成分として含む制吐および（または）胃運動
（gastrokinetic）組成物に関する。
式Ｉの化合物は若干の手順により製造することができ
る。反応図式Ｉに示される好ましい方法において、式II
の化合物と式Ｒ2−Ｌ（式中、Ｌは普通の脱離基であ
る）の化合物を、酸捕捉剤として塩基の存在下に反応さ
せると式Ｉの化合物が生ずる。
る。反応図式Ｉに示される好ましい方法において、式II
の化合物と式Ｒ2−Ｌ（式中、Ｌは普通の脱離基であ
る）の化合物を、酸捕捉剤として塩基の存在下に反応さ
せると式Ｉの化合物が生ずる。
適当な脱離基Ｌは当業者によく知られ、例えばクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどが含まれる。塩基は温和なもの例えばＫ2C
O3、Na2CO3、MgCO4または第四級アンモニウムヒドロキ
シド例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドまた
はベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ある
いはそれらの混合物であることができる。反応は不活性
有機溶媒例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ジグライム
などの中で行なわれる。それはまた無水の非プロトン有
機溶媒中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを塩
基として用い、あるいは強塩基例えばNaOHまたはKOHを
相間移動溶媒系例えばCH2Cl2/H2Ｏ中で高濃度溶媒とし
て第四級アンモニウムハロゲン化物、硫酸塩または水酸
化物、例えテトラブチルアンモニウムブロミド、セチル
トリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチル
アンモニウムクロリドなどを相関移動触媒として添加し
て用いることが可能ででる。
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどが含まれる。塩基は温和なもの例えばＫ2C
O3、Na2CO3、MgCO4または第四級アンモニウムヒドロキ
シド例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドまた
はベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ある
いはそれらの混合物であることができる。反応は不活性
有機溶媒例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ジグライム
などの中で行なわれる。それはまた無水の非プロトン有
機溶媒中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを塩
基として用い、あるいは強塩基例えばNaOHまたはKOHを
相間移動溶媒系例えばCH2Cl2/H2Ｏ中で高濃度溶媒とし
て第四級アンモニウムハロゲン化物、硫酸塩または水酸
化物、例えテトラブチルアンモニウムブロミド、セチル
トリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチル
アンモニウムクロリドなどを相関移動触媒として添加し
て用いることが可能ででる。
反応図式Ｉはまた置換基Ｒ3、Ｒ4および（または）Ｒ
5は、式IIの化合物中に存在させるよりもむしろ最終段
階として式Ｉの化合物に挿入（または前駆物質基から転
化）することができる程度に変更できることは当業者に
明らかであろう。従って、例えばＲ5が水素である化合
物Ｉを塩素化してＲ5がクロロである化合物Ｉを製造す
ることができる。同様に、化合物ＩのＲ4は例えば−N
O2、−NHCORまたは−Ｎ＝CHN（Ｒ）2〔式中、Ｒは（低
級）アルキルであることができる〕であることができ
る。次いで−NO2基をアミノ基に還元することができ、
あるいは−NHCORまたは−Ｎ＝CHN（Ｒ）2基をアミノ基
に加水分解することができる。
5は、式IIの化合物中に存在させるよりもむしろ最終段
階として式Ｉの化合物に挿入（または前駆物質基から転
化）することができる程度に変更できることは当業者に
明らかであろう。従って、例えばＲ5が水素である化合
物Ｉを塩素化してＲ5がクロロである化合物Ｉを製造す
ることができる。同様に、化合物ＩのＲ4は例えば−N
O2、−NHCORまたは−Ｎ＝CHN（Ｒ）2〔式中、Ｒは（低
級）アルキルであることができる〕であることができ
る。次いで−NO2基をアミノ基に還元することができ、
あるいは−NHCORまたは−Ｎ＝CHN（Ｒ）2基をアミノ基
に加水分解することができる。
式Ｉの好ましい化合物の１つに対して次に例示するよ
うに有機溶媒可溶性四置換アンモニウム塩を用いること
が好ましい。
うに有機溶媒可溶性四置換アンモニウム塩を用いること
が好ましい。
第１段階において、化合物IIaを水性水酸化ナトリウ
ムに溶解し、１当量のテトアブチルアンモニウムブロミ
ドを加える。第四級アンモニウム塩IIIaが溶液から沈澱
し、濾過により捕集する。次いでそれを所望のアルキル
化剤と不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、CHCl3、ジメチルスルホキシドまたはジグライム
中で反応させると所望の生成物Iaが生ずる。
ムに溶解し、１当量のテトアブチルアンモニウムブロミ
ドを加える。第四級アンモニウム塩IIIaが溶液から沈澱
し、濾過により捕集する。次いでそれを所望のアルキル
化剤と不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、CHCl3、ジメチルスルホキシドまたはジグライム
中で反応させると所望の生成物Iaが生ずる。
式IIaの中間体は、例えば式、 を有する市販メトクロプラミドの脱メチルから製造する
ことができる。メトクロプラミドは当業者によく知られ
た方法により脱メチル化できる。適当な手順には不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド中のチオアルコキシドまたはチオアリールオ
キシド例えばNaSC2Ｈ5、KSC2Ｈ5、LiSC2Ｈ5または との反応が含まれ、あるいは溶媒例えばエチレングリコ
ール、プロピレングリコールまたはジグライム中のNaOH
またはKOHとの反応により、あるいは48％水性臭化水素
酸との反応による。
ことができる。メトクロプラミドは当業者によく知られ
た方法により脱メチル化できる。適当な手順には不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド中のチオアルコキシドまたはチオアリールオ
キシド例えばNaSC2Ｈ5、KSC2Ｈ5、LiSC2Ｈ5または との反応が含まれ、あるいは溶媒例えばエチレングリコ
ール、プロピレングリコールまたはジグライム中のNaOH
またはKOHとの反応により、あるいは48％水性臭化水素
酸との反応による。
一定の２−置換基は精巧な保護および脱保護計画なく
化合物IIa中へ直接挿入することは通常困難である。一
方初めに挿入した２−置換基を後に修飾することができ
る。本発明の他の好ましい化合物の化合物Ibの使用にお
ける例として、種々の転換が次に示される。
化合物IIa中へ直接挿入することは通常困難である。一
方初めに挿入した２−置換基を後に修飾することができ
る。本発明の他の好ましい化合物の化合物Ibの使用にお
ける例として、種々の転換が次に示される。
式Ｉの化合物を製造する他の手順において、所望の２
−置換基を有する式IVの化合物を反応させて１−位に所
望の置換カルボキサミド基を導入させる。反応図式2a〜
2hに示されるように、若干の異なる反応手順がある。好
ましい１−置換基が例示のために示される。
−置換基を有する式IVの化合物を反応させて１−位に所
望の置換カルボキサミド基を導入させる。反応図式2a〜
2hに示されるように、若干の異なる反応手順がある。好
ましい１−置換基が例示のために示される。
この反応は、1976年９月15日に公表された英国特許明
細書第1,449,524号中に種々のジスルフイドおよびリン
化合物を用いてより詳細に記載されている。
細書第1,449,524号中に種々のジスルフイドおよびリン
化合物を用いてより詳細に記載されている。
出発物質およびアミンを約100℃に加熱し、その時点
でＰ2Ｏ5を加え、温度を短時間約150℃に上昇させる。
この手順は1976年６月30日に公表された英国特許明細書
第1,441,352号に記載されている。
でＰ2Ｏ5を加え、温度を短時間約150℃に上昇させる。
この手順は1976年６月30日に公表された英国特許明細書
第1,441,352号に記載されている。
この反応において４−位中のアミノ置換基は適当なア
ミド基例えばアセトアミドにアシル化することにより保
護すべきである。１−置換基の導入後４−アセトアミド
基をアルカリ加水分解によりアミノ基に転換する。その
手順は、変形とともに1975年５月21日に公表された英国
特許明細書1,395,132号に記載されている。
ミド基例えばアセトアミドにアシル化することにより保
護すべきである。１−置換基の導入後４−アセトアミド
基をアルカリ加水分解によりアミノ基に転換する。その
手順は、変形とともに1975年５月21日に公表された英国
特許明細書1,395,132号に記載されている。
この反応は前記（ｃ）に示されるものの変形であり、
1975年５月21日に公表された英国特許明細書第1,395,13
1号に記載されている。
1975年５月21日に公表された英国特許明細書第1,395,13
1号に記載されている。
この手順およびその変形は1975年10月15日に公表され
た英国特許明細書第1,409,686号に記載されている。
た英国特許明細書第1,409,686号に記載されている。
この手順は1976年３月５日に公表された公表日本特許
出願（公開）昭51-026840号に記載されている。
出願（公開）昭51-026840号に記載されている。
この手順において、４−アミノ置換基はアシル化例え
ばアセトアミド基の形成により保護され、それは後に最
終生成物中の遊離アミノ基に加水分解される。この手
順、およびその変形は1972年９月16日に公表された公表
日本特許出願（公開）昭47-18652号に記載されている。
ばアセトアミド基の形成により保護され、それは後に最
終生成物中の遊離アミノ基に加水分解される。この手
順、およびその変形は1972年９月16日に公表された公表
日本特許出願（公開）昭47-18652号に記載されている。
この手順およびその変形は1967年７月17日に公表され
たベルギー特許第692,670号に記載されている。
たベルギー特許第692,670号に記載されている。
嘔吐、殊に化学療法誘発嘔吐の生理学および神経薬理
学は完全に理解されてはいない。嘔吐に対する制御機構
は骨髄中の２つの異なる単位、 吐中枢および化学受容体トリガゾーン（CTZ）、からな
る。すべての 吐刺激に対する最終共通経路である 吐中枢は第四脳室の外側網様体中に位置する。CTZはま
た最後野中の第四脳室の底中に位置し、血液または髄液
中の化学刺激により活性化されると思われる。刺激され
るとCTZ中の受容体例えばドパミン受容体が衝撃を生
じ、それが 吐中枢に伝達され、嘔吐を生ずる。反射誘発嘔吐はまた
胃腸管からの過敏（および生ずる刺激）または中枢神経
系中の受容たいの刺激により起されることができる。脳
の皮質は他の嘔吐源であると思われる。従って、化学療
法を受ける患者中の予期嘔吐のよく知られた問題は明ら
かに外因性化学刺激に関連しない。予期嘔吐は初めに皮
質により仲介され、それが次いで髄 吐中枢を刺激することができると思われる。
学は完全に理解されてはいない。嘔吐に対する制御機構
は骨髄中の２つの異なる単位、 吐中枢および化学受容体トリガゾーン（CTZ）、からな
る。すべての 吐刺激に対する最終共通経路である 吐中枢は第四脳室の外側網様体中に位置する。CTZはま
た最後野中の第四脳室の底中に位置し、血液または髄液
中の化学刺激により活性化されると思われる。刺激され
るとCTZ中の受容体例えばドパミン受容体が衝撃を生
じ、それが 吐中枢に伝達され、嘔吐を生ずる。反射誘発嘔吐はまた
胃腸管からの過敏（および生ずる刺激）または中枢神経
系中の受容たいの刺激により起されることができる。脳
の皮質は他の嘔吐源であると思われる。従って、化学療
法を受ける患者中の予期嘔吐のよく知られた問題は明ら
かに外因性化学刺激に関連しない。予期嘔吐は初めに皮
質により仲介され、それが次いで髄 吐中枢を刺激することができると思われる。
現在多くの市販制吐薬、例えばメトクロプラミド、ブ
ロモプリド（bromopride）、アリザプリド（alizaprid
e）、クレボプリド（clebopride）、ドンペリドン（dom
peridon）およびナビロン（nabilone）、がある。メト
クロプラミドは先導化合物であり、有効なしかし非常に
嘔吐原性の化学療法剤であるシスプラチンと組合せて広
く使用されている。
ロモプリド（bromopride）、アリザプリド（alizaprid
e）、クレボプリド（clebopride）、ドンペリドン（dom
peridon）およびナビロン（nabilone）、がある。メト
クロプラミドは先導化合物であり、有効なしかし非常に
嘔吐原性の化学療法剤であるシスプラチンと組合せて広
く使用されている。
現在入手できる置換ベンズアミド制吐剤は一般にドパ
ミン作用拮抗物質であり、実際にCRZ中のドパミン受容
体の遮断によりそれらの制吐活性を発揮すると思われ
る。潜在的制吐性物質に対するスクリーニング試験には
歴史的にドパミン作用拮抗物質活性例えば試験管内スピ
ペロン結合試験、並びにイヌおよびネコにおけるアポモ
ルヒネ誘発嘔吐の低下を測定する試験が含まれた。
ミン作用拮抗物質であり、実際にCRZ中のドパミン受容
体の遮断によりそれらの制吐活性を発揮すると思われ
る。潜在的制吐性物質に対するスクリーニング試験には
歴史的にドパミン作用拮抗物質活性例えば試験管内スピ
ペロン結合試験、並びにイヌおよびネコにおけるアポモ
ルヒネ誘発嘔吐の低下を測定する試験が含まれた。
公知の置換ベンズアミド制吐剤の主な悪影響はそれら
のドパミン遮断活性に基く静坐不能、急性失調、パーキ
ンソン症候群の特徴および晩発性運動異常がしばしば神
経系抑制とともに含まれる。
のドパミン遮断活性に基く静坐不能、急性失調、パーキ
ンソン症候群の特徴および晩発性運動異常がしばしば神
経系抑制とともに含まれる。
本発明の式Ｉの化合物は有効な制吐物質であるが、し
かし試験管内試験（スピペロン結合）および生体内試験
（イヌにおけるアポモルヒネ嘔吐）により示されるよう
にドパミン作用拮抗物質ではない。従って式Ｉの化合物
は高特異性の作用を有し、しかしドパミン作用拮抗物質
クラスの置換ベンズアミド制吐薬に関連する副作用（前
記のような）を生じない良好な制吐活性（殊に化学療法
誘発嘔吐に対して）を有する。
かし試験管内試験（スピペロン結合）および生体内試験
（イヌにおけるアポモルヒネ嘔吐）により示されるよう
にドパミン作用拮抗物質ではない。従って式Ｉの化合物
は高特異性の作用を有し、しかしドパミン作用拮抗物質
クラスの置換ベンズアミド制吐薬に関連する副作用（前
記のような）を生じない良好な制吐活性（殊に化学療法
誘発嘔吐に対して）を有する。
多くの市販置換ベンズアミド制吐薬（例えばメトクロ
プラミド）はまた胃運動活性を有し、胃腸運動の障害に
関連する障害、例えば遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食
道逆流などの治療に有用である。式Ｉの化合物の若干
は、胃運動活性に対する標準スクリーニング試験の１つ
であるフィールド刺激モルモット回腸試験（表２）にお
いてメトクロプラミドに類似する活性を有することが示
された。再び、それらがドパミン作用拮抗物質ではない
ので、式Ｉの化合物は市販置換ベンズアミド例えばメト
クロプラミドまたはクレボプリドの前記副作用の責任を
有しない。
プラミド）はまた胃運動活性を有し、胃腸運動の障害に
関連する障害、例えば遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食
道逆流などの治療に有用である。式Ｉの化合物の若干
は、胃運動活性に対する標準スクリーニング試験の１つ
であるフィールド刺激モルモット回腸試験（表２）にお
いてメトクロプラミドに類似する活性を有することが示
された。再び、それらがドパミン作用拮抗物質ではない
ので、式Ｉの化合物は市販置換ベンズアミド例えばメト
クロプラミドまたはクレボプリドの前記副作用の責任を
有しない。
生物試験手順 Ａ） 3Ｈ−スピペロン置換 この試験は線条体ラット脳ホモジネートを用いて試験
管内で放射性スピペロン配位子を置換できる化合物を検
出するのに役立つ。それはドパミン作用（Ｄ2）受容体
に対する親和力を示す化合物の確認に使用される。
管内で放射性スピペロン配位子を置換できる化合物を検
出するのに役立つ。それはドパミン作用（Ｄ2）受容体
に対する親和力を示す化合物の確認に使用される。
ラット〔150±10g;チヤールズ・リバー（Charles Riv
er）〕を断頭し、線条体を解体し、ドライアイス上で凍
結した。組織をプールし、使用まで−80℃で貯蔵した。
冷HEPES・KOH緩衝液〔最終pH＝7.4）中の線条体のホモ
ジネート〔ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann Poly
tron）〕を39,000XGで遠心分離した。上澄みを廃棄し、
ペレットをHEPES・KOH緩衝液中に再び懸濁させ、前記の
ように再び遠心分離した。上澄みを再び廃棄し、0.1％
（W/V）アスコルビン酸、10μＭパルギリン、120mM-NaC
l、5mM-KCl、2mM-CaCl2、および1mM-MgCl2を含む50mM-H
EPES・KOHからなる20℃の緩衝液（最終pH＝7.4）中にペ
レットを緩衝液混合物100ml当り湿潤組織ペレット1gの
濃度に懸濁させた。
er）〕を断頭し、線条体を解体し、ドライアイス上で凍
結した。組織をプールし、使用まで−80℃で貯蔵した。
冷HEPES・KOH緩衝液〔最終pH＝7.4）中の線条体のホモ
ジネート〔ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann Poly
tron）〕を39,000XGで遠心分離した。上澄みを廃棄し、
ペレットをHEPES・KOH緩衝液中に再び懸濁させ、前記の
ように再び遠心分離した。上澄みを再び廃棄し、0.1％
（W/V）アスコルビン酸、10μＭパルギリン、120mM-NaC
l、5mM-KCl、2mM-CaCl2、および1mM-MgCl2を含む50mM-H
EPES・KOHからなる20℃の緩衝液（最終pH＝7.4）中にペ
レットを緩衝液混合物100ml当り湿潤組織ペレット1gの
濃度に懸濁させた。
式Ｉの化合物および参照化合物の3Ｈ−スピペロンに
対する50％阻止濃度（IC50を測定する試験は次のように
行なった。緩衝液混合物100μｌ（全結合のため）、緩
衝液混合物10μｌと10-4MD（＋）−ブタクラモル100μ
ｌ（ブランク、すなわち非特異的結合のため）、あるい
は10-7、10-6または10-5Ｍ試験化合物を含む緩衝液混合
物100μｌを入れた試験管を調製した。それぞれに緩衝
液混合物中の3Ｈ−スピペロン〔ニュー・イングランド
・ニュクリア（New England Nuclear）〕の溶液100μｌ
（インキュベーション混合物2,000c.p.m.）および線条
体組織懸濁液800μｌを加えた。次いで試験管を緩衝液
混合物で1mlに希釈し、10-8、10-7または10-6Ｍ試験化
合物および約100pM3Ｈ−スピペロンの最終濃度を与え
た。試料を37℃で15分間インキュベートし、ガラス繊維
フィルター上で真空で濾過し、液体シンチレーション分
光測定により計数した。試験化合物のそれぞれに対し、
試験化合物の最高濃度（10-6μｍ＝1000nM）でIC50で達
しなかったので、表１の結果は＞1000nMとして報告し
た。初めの濃度でIC50に達した（または越えた）参照化
合物に対してはIC50を一層正確に決定するためにIC50に
最も近いように（初めの濃度から）評価した濃度の1/
4、1/2、１、２および４倍を用いて試験を繰返した。こ
れらの後者の結果が表１に示される。試料はすべて重複
試験した。
対する50％阻止濃度（IC50を測定する試験は次のように
行なった。緩衝液混合物100μｌ（全結合のため）、緩
衝液混合物10μｌと10-4MD（＋）−ブタクラモル100μ
ｌ（ブランク、すなわち非特異的結合のため）、あるい
は10-7、10-6または10-5Ｍ試験化合物を含む緩衝液混合
物100μｌを入れた試験管を調製した。それぞれに緩衝
液混合物中の3Ｈ−スピペロン〔ニュー・イングランド
・ニュクリア（New England Nuclear）〕の溶液100μｌ
（インキュベーション混合物2,000c.p.m.）および線条
体組織懸濁液800μｌを加えた。次いで試験管を緩衝液
混合物で1mlに希釈し、10-8、10-7または10-6Ｍ試験化
合物および約100pM3Ｈ−スピペロンの最終濃度を与え
た。試料を37℃で15分間インキュベートし、ガラス繊維
フィルター上で真空で濾過し、液体シンチレーション分
光測定により計数した。試験化合物のそれぞれに対し、
試験化合物の最高濃度（10-6μｍ＝1000nM）でIC50で達
しなかったので、表１の結果は＞1000nMとして報告し
た。初めの濃度でIC50に達した（または越えた）参照化
合物に対してはIC50を一層正確に決定するためにIC50に
最も近いように（初めの濃度から）評価した濃度の1/
4、1/2、１、２および４倍を用いて試験を繰返した。こ
れらの後者の結果が表１に示される。試料はすべて重複
試験した。
Ｂ） イヌにおけるアポモルヒネ誘発嘔吐の拮抗作用 両性の非絶食ビーグル犬を試験被検体として用いた。
試験化合物およびアポモルヒネは水溶液としてそれぞれ
皮下に投与し、試験化合物はアポモルヒネの投与の30分
前に投与した。イヌはアポモルヒネの投与後60分間嘔吐
まはた嘔吐からの完全な保護（係数的反応）について観
察した。
試験化合物およびアポモルヒネは水溶液としてそれぞれ
皮下に投与し、試験化合物はアポモルヒネの投与の30分
前に投与した。イヌはアポモルヒネの投与後60分間嘔吐
まはた嘔吐からの完全な保護（係数的反応）について観
察した。
アポモルヒネは0.3mg/kgの用量で投与した。試験化合
物はアポモルヒネ拮抗作用が実質的になかったので、そ
れらは3mg/kgの用量で投与した。その用量で50％拮抗作
用（嘔吐の防止）に達しないことは表１中に＞3mg/kgと
して報告される。対照化合物例えばメトクロプラミド、
アリザプリド、クレボプリドおよびドンペリドンがドパ
ミン作用拮抗物質活性を有するので、これらの標準より
低い用量を投与し、計算されたED50が表１に示される。
試験はすべて少くとも２匹のイヌで行なった。
物はアポモルヒネ拮抗作用が実質的になかったので、そ
れらは3mg/kgの用量で投与した。その用量で50％拮抗作
用（嘔吐の防止）に達しないことは表１中に＞3mg/kgと
して報告される。対照化合物例えばメトクロプラミド、
アリザプリド、クレボプリドおよびドンペリドンがドパ
ミン作用拮抗物質活性を有するので、これらの標準より
低い用量を投与し、計算されたED50が表１に示される。
試験はすべて少くとも２匹のイヌで行なった。
Ｃ） フエレットにおけるシスプラチン誘発嘔吐の拮抗
作用 成おす去勢フイッチ（Fitch）フエレット（1.0〜1.5k
g）をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、i.p.）
で麻酔させる。頚の腹側および背側領域をそり、3cm切
開を行なう。左頚静脈を露出させ、頭部端で絹縫合材で
結紮する。内在カーテルは長さ18cmのシラステイック管
（0.020インチI.D.×0.037インチO.D.）と2cmポリエチ
レンスリーブ（0.045インチI.D.×0.062インチO.D.）と
で構成したヘパリン（1,000単位/ml）を満たし、露出端
を、両端でクリンプした23ゲージ×１インチ針でシール
する。小切傷を頚静脈に作り、カテーテルを挿入して自
由端を皮下で13ゲージ×5cmトロカールによる送給を可
能にし、絹縫合材で頚の首に取付ける。フエレットは個
々のケージ中に収容し、試験前２〜４日回復させる。
作用 成おす去勢フイッチ（Fitch）フエレット（1.0〜1.5k
g）をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、i.p.）
で麻酔させる。頚の腹側および背側領域をそり、3cm切
開を行なう。左頚静脈を露出させ、頭部端で絹縫合材で
結紮する。内在カーテルは長さ18cmのシラステイック管
（0.020インチI.D.×0.037インチO.D.）と2cmポリエチ
レンスリーブ（0.045インチI.D.×0.062インチO.D.）と
で構成したヘパリン（1,000単位/ml）を満たし、露出端
を、両端でクリンプした23ゲージ×１インチ針でシール
する。小切傷を頚静脈に作り、カテーテルを挿入して自
由端を皮下で13ゲージ×5cmトロカールによる送給を可
能にし、絹縫合材で頚の首に取付ける。フエレットは個
々のケージ中に収容し、試験前２〜４日回復させる。
試験の日に試験化合物を、シスプラチンの５分前およ
び90分後にカテーテルを経てi.v.（3mg/mlまたは1mg/k
g）投与した。シスプラチン溶液は70℃生理食塩水を加
え、かくはんし、溶解するまで音波処理することにより
調製した。生じた溶液（4mg/ml）を40℃に維持し、カテ
ーテルを経てi.v.（12ml/kg）投与した。シスプラチン
の投与後、フエレットを４時間連続的に観察し、 吐エピソードを記録した。１分間内の２またはそれ以上
の 吐エピソードを単一エピソードとした。
び90分後にカテーテルを経てi.v.（3mg/mlまたは1mg/k
g）投与した。シスプラチン溶液は70℃生理食塩水を加
え、かくはんし、溶解するまで音波処理することにより
調製した。生じた溶液（4mg/ml）を40℃に維持し、カテ
ーテルを経てi.v.（12ml/kg）投与した。シスプラチン
の投与後、フエレットを４時間連続的に観察し、 吐エピソードを記録した。１分間内の２またはそれ以上
の 吐エピソードを単一エピソードとした。
フエレットを試験の終りにＴ−61i.v.で安楽死させ、
カテーテルの適当な配置を実証した。試験の結果は表１
に食塩水処理と比較した保護パーセント（段階的応答）
として示される。用量および動物の数もまた各試験に対
して示される。
カテーテルの適当な配置を実証した。試験の結果は表１
に食塩水処理と比較した保護パーセント（段階的応答）
として示される。用量および動物の数もまた各試験に対
して示される。
Ｄ） 胃運動活性 本発明の化合物の多くはフイールド刺激モルモット回
腸試料の収縮を増進することが認められた。この活性は
生体内胃運動〔前運動（prokinetic）〕活性、すなわち
胃運動および胃排出の増進、に相関すると思われる。
腸試料の収縮を増進することが認められた。この活性は
生体内胃運動〔前運動（prokinetic）〕活性、すなわち
胃運動および胃排出の増進、に相関すると思われる。
体重300〜400gの正常おすモルモット〔ハートレイ（H
artley）；チャールス・リバー（Charles River）〕を
頚椎脱臼により剖検する。回腸の端部を回盲接合部に最
も近い10cmセグメントを棄てた後取出した。長さ３〜4c
mのストリップをクレブス（Krebs）生理緩衝液を入れた
20ml器官浴中に配置した。緩衝液は95％Ｏ2−５％CO2を
通気し37℃に保持した。静止張力を1.0gに調整し、組織
を15分間刺激なく平衡させた。電気刺激のために白金線
（陰極）を内腔に通し、他の白金線（陽極）を、筋肉を
懸吊したガラスロッドに取付けた。組織を最大単収縮高
の生成に必要な電圧の1.5倍で同軸的に10秒毎に１回送
給した単一パルス、0.5msec持続で刺激した。15分の平
衡期間（刺激なく）後に刺激器〔グラス（Grass）S88刺
激器）を作動させ、組織を約１時間または単収縮高が一
定に保たれるまで20分毎の洗浄で安定化させた。回腸の
収縮は力偏位変換器〔グラス（Grass）FTO3C〕により等
尺性に記録し、ダイノグラフ記録計上に表示した。フイ
ールド刺激モルモット回腸試料の高い収縮を示した式Ｉ
の化合物の若干が表２に、平均最大増加％、最小有効濃
度（μｍ）、30％有効濃度（EC30）および若干の場合に
50％有効濃度（EC50）（μＭ）で示される。
artley）；チャールス・リバー（Charles River）〕を
頚椎脱臼により剖検する。回腸の端部を回盲接合部に最
も近い10cmセグメントを棄てた後取出した。長さ３〜4c
mのストリップをクレブス（Krebs）生理緩衝液を入れた
20ml器官浴中に配置した。緩衝液は95％Ｏ2−５％CO2を
通気し37℃に保持した。静止張力を1.0gに調整し、組織
を15分間刺激なく平衡させた。電気刺激のために白金線
（陰極）を内腔に通し、他の白金線（陽極）を、筋肉を
懸吊したガラスロッドに取付けた。組織を最大単収縮高
の生成に必要な電圧の1.5倍で同軸的に10秒毎に１回送
給した単一パルス、0.5msec持続で刺激した。15分の平
衡期間（刺激なく）後に刺激器〔グラス（Grass）S88刺
激器）を作動させ、組織を約１時間または単収縮高が一
定に保たれるまで20分毎の洗浄で安定化させた。回腸の
収縮は力偏位変換器〔グラス（Grass）FTO3C〕により等
尺性に記録し、ダイノグラフ記録計上に表示した。フイ
ールド刺激モルモット回腸試料の高い収縮を示した式Ｉ
の化合物の若干が表２に、平均最大増加％、最小有効濃
度（μｍ）、30％有効濃度（EC30）および若干の場合に
50％有効濃度（EC50）（μＭ）で示される。
表１および表２は式Ｉの化合物が有用な制吐および胃
運動活性を有することを示し、また表１は化合物がドパ
ミン作用拮抗作用を実質的に含まず、従って現在入手で
きる置換ベンズアミド制吐および胃運動薬の副作用の責
任が回避されることを示す。
運動活性を有することを示し、また表１は化合物がドパ
ミン作用拮抗作用を実質的に含まず、従って現在入手で
きる置換ベンズアミド制吐および胃運動薬の副作用の責
任が回避されることを示す。
式Ｉの化合物は経口、非経口的にまたは坐薬により投
与することができる。癌化学療法剤例えばシスプラチン
を受ける患者の場合に制吐薬として利用するときに、そ
れは好ましくは多量の注射液（例えばデキストロースー
水５％、デキストロースー0.45％塩化ナトリウム中５
％、リンゲル注射液または乳酸加リンゲル注射液）中に
希釈した静脈内注入物として与えられる。胃運動薬とし
て用いるときに化合物は好ましくは、症状がひどくなけ
れば経口的に与えられる。ひどい症状を有すれば、療法
は好ましくは、ひどい症状が止むまでi.m.またはi.v.投
与で始め、ひどい症状が鎮静したときに投与を開始する
ことができる。
与することができる。癌化学療法剤例えばシスプラチン
を受ける患者の場合に制吐薬として利用するときに、そ
れは好ましくは多量の注射液（例えばデキストロースー
水５％、デキストロースー0.45％塩化ナトリウム中５
％、リンゲル注射液または乳酸加リンゲル注射液）中に
希釈した静脈内注入物として与えられる。胃運動薬とし
て用いるときに化合物は好ましくは、症状がひどくなけ
れば経口的に与えられる。ひどい症状を有すれば、療法
は好ましくは、ひどい症状が止むまでi.m.またはi.v.投
与で始め、ひどい症状が鎮静したときに投与を開始する
ことができる。
式Ｉの化合物の用量はそれらがとられる目的（制吐ま
たは胃運動）、投与される個々の化合物、患者の年令、
体重および一般健康状態、並びに疾患の程度に依存し、
医師の裁量内である。
たは胃運動）、投与される個々の化合物、患者の年令、
体重および一般健康状態、並びに疾患の程度に依存し、
医師の裁量内である。
胃運動の目的にとるときには式Ｉの化合物は一般に１
〜100mg、好ましくは５〜50mgの用量で１日２〜５回、
好ましくは１日４回例えば各食事前および就寝時に投与
される。
〜100mg、好ましくは５〜50mgの用量で１日２〜５回、
好ましくは１日４回例えば各食事前および就寝時に投与
される。
吐性癌化学療法剤に関連する悪心および嘔吐の予防に
は、式Ｉの化合物は一般に0.1〜50mg/kg、好ましくは0.
5〜10mg/kgの用量で（多量の注射液に希釈して）投与さ
れ、毎日数回与えられる。使用される個々の用量は前記
の因子並びに癌化学療法剤の 吐原性に依存する。一般に、初めの用量は癌化学療法剤
の投与の、例えば、30分前に与え、次いで化学療法剤の
投与後２〜８時間毎に、悪心および嘔吐の症状が止むか
または程度が少くなるまで例えば12〜24時間与えられよ
う。
は、式Ｉの化合物は一般に0.1〜50mg/kg、好ましくは0.
5〜10mg/kgの用量で（多量の注射液に希釈して）投与さ
れ、毎日数回与えられる。使用される個々の用量は前記
の因子並びに癌化学療法剤の 吐原性に依存する。一般に、初めの用量は癌化学療法剤
の投与の、例えば、30分前に与え、次いで化学療法剤の
投与後２〜８時間毎に、悪心および嘔吐の症状が止むか
または程度が少くなるまで例えば12〜24時間与えられよ
う。
経口使用する錠剤およびカプセルは単位剤形であり、
普通の賦形剤例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩
壊剤、潤滑剤などを含むことができる。錠剤は望むなら
ば常法によりフィルムコーティングすることができる。
経口使用液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳
濁液、シロップまたはエリキシルの形態にあることがで
き、あるいは使用前に水また他の適当なビヒクルで再形
成する乾燥生成物であることができる。液体調製物は普
通の添加剤例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を含む）、保存剤、並びに着香剤および（また
は）着色剤を含むことできる。
普通の賦形剤例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩
壊剤、潤滑剤などを含むことができる。錠剤は望むなら
ば常法によりフィルムコーティングすることができる。
経口使用液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳
濁液、シロップまたはエリキシルの形態にあることがで
き、あるいは使用前に水また他の適当なビヒクルで再形
成する乾燥生成物であることができる。液体調製物は普
通の添加剤例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を含む）、保存剤、並びに着香剤および（また
は）着色剤を含むことできる。
非経口投与に対して式Ｉの化合物は無菌ビヒクルと混
合される。ビヒクルおよび活性成分の濃度により剤形は
溶液または懸濁液であることができる。ビヒクルは通常
無菌水を、少くとも大部分、含むが、しかし食塩溶液、
グルコース溶液などを用いることができる。注射用懸濁
液もまた使用でき、その場合に普通の沈殿防止剤を用い
ることができる。普通の保存剤、緩衝剤などもまた非経
口剤形に添加することができる。
合される。ビヒクルおよび活性成分の濃度により剤形は
溶液または懸濁液であることができる。ビヒクルは通常
無菌水を、少くとも大部分、含むが、しかし食塩溶液、
グルコース溶液などを用いることができる。注射用懸濁
液もまた使用でき、その場合に普通の沈殿防止剤を用い
ることができる。普通の保存剤、緩衝剤などもまた非経
口剤形に添加することができる。
固体剤形に対して式Ｉの化合物の遊離塩基または塩を
用いることができる。経口または非経口の水溶液の場合
に、しばしば水溶液中の塩の通常大きい溶解度に基き式
Ｉの化合物の塩を用いることが好ましい。
用いることができる。経口または非経口の水溶液の場合
に、しばしば水溶液中の塩の通常大きい溶解度に基き式
Ｉの化合物の塩を用いることが好ましい。
前記薬剤組成物を投与の容易さおよび用量の均一性の
ために単位剤形に配合することが殊に有利である。単位
剤形は１回量として適する物理的に分離された単位を示
し、各単位は所望量の薬剤担体に関連して所望の効果を
生ずるように計算された予定量の活性成分を含む。
ために単位剤形に配合することが殊に有利である。単位
剤形は１回量として適する物理的に分離された単位を示
し、各単位は所望量の薬剤担体に関連して所望の効果を
生ずるように計算された予定量の活性成分を含む。
本発明にはまた有効制吐量の式Ｉの少くとも１種の化
合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物、およ
び薬学的に許容される担体を含む悪心および嘔吐を軽減
する薬剤組成物が含まれる。
合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物、およ
び薬学的に許容される担体を含む悪心および嘔吐を軽減
する薬剤組成物が含まれる。
本発明にはまた有効胃運動促進量の式Ｉの少くとも１
種の化合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物
および薬学的に許容される担体を含む胃運動の障害に関
連する障害を治療する薬剤組成物が含まれる。
種の化合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物
および薬学的に許容される担体を含む胃運動の障害に関
連する障害を治療する薬剤組成物が含まれる。
本発明はまた軽減を必要とする温血哺乳動物における
悪心および嘔吐を軽減する方法に関し、それは前記哺乳
動物に有効制吐量の式Ｉの少くとも１種の化合物あるい
それらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容でき
る担体中で投与することを含む。
悪心および嘔吐を軽減する方法に関し、それは前記哺乳
動物に有効制吐量の式Ｉの少くとも１種の化合物あるい
それらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容でき
る担体中で投与することを含む。
本発明はまた温血哺乳動物における胃運動障害に関連
する障害を治療する方法に関し、それは前記哺乳動物に
有効胃運動促進量の式Ｉの少くとも１種の化合物あるい
はそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学液に許容さ
れる担体中で投与することを含む。
する障害を治療する方法に関し、それは前記哺乳動物に
有効胃運動促進量の式Ｉの少くとも１種の化合物あるい
はそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学液に許容さ
れる担体中で投与することを含む。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いた
「（低級）アルキル」という語は１〜６個の炭素原子を
含む直鎖または枝分れアルキル鎖を意味する。同様に
「（低級）アルケニル」および「（低級）アルキニル」
という語は２〜６個の炭素原子を含むアルケニルまたは
アルキニル鎖を示す。示した温度はすべて摂氏度であ
る。
「（低級）アルキル」という語は１〜６個の炭素原子を
含む直鎖または枝分れアルキル鎖を意味する。同様に
「（低級）アルケニル」および「（低級）アルキニル」
という語は２〜６個の炭素原子を含むアルケニルまたは
アルキニル鎖を示す。示した温度はすべて摂氏度であ
る。
調製No.1 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド Ａ） ４−アミノ−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩 水素化ナトリウム（60％物57.44g、1.436モル）のDMF
（1275ml）中の冷（＜10℃）かくはん懸濁液にエタンチ
オール（89.22g、1.436モル）のDMF（250ml）の冷溶液
を滴加した。水素の発生が止んだ後４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メ
トキシベンズアミド（287.0g、0.957モル〔米国特許第
３、357,978号（1965）に従い調製〕を加え、混合物を
油浴中100〜105°で90分間加熱した。溶媒を減圧で除
き、残留物を塩化メチレン（800ml）と水（400ml）との
間に分配させた。水層を他部の塩化メチレンで洗浄し、
有機抽出物を合せて水（150ml）で逆抽出した。水相を
合せて氷浴で冷却し、濃塩酸（200ml）を加えた。20分
後に沈殿を濾過により捕集し、フィルター上で短時間吸
引し、メタノール（500ml）でスラリーになし再び濾過
した。生成物を減圧で乾燥すると表題の化合物302.3g
（98％）が淡ベージュ色固体として得られた、融点235
〜237°。
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド Ａ） ４−アミノ−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩 水素化ナトリウム（60％物57.44g、1.436モル）のDMF
（1275ml）中の冷（＜10℃）かくはん懸濁液にエタンチ
オール（89.22g、1.436モル）のDMF（250ml）の冷溶液
を滴加した。水素の発生が止んだ後４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メ
トキシベンズアミド（287.0g、0.957モル〔米国特許第
３、357,978号（1965）に従い調製〕を加え、混合物を
油浴中100〜105°で90分間加熱した。溶媒を減圧で除
き、残留物を塩化メチレン（800ml）と水（400ml）との
間に分配させた。水層を他部の塩化メチレンで洗浄し、
有機抽出物を合せて水（150ml）で逆抽出した。水相を
合せて氷浴で冷却し、濃塩酸（200ml）を加えた。20分
後に沈殿を濾過により捕集し、フィルター上で短時間吸
引し、メタノール（500ml）でスラリーになし再び濾過
した。生成物を減圧で乾燥すると表題の化合物302.3g
（98％）が淡ベージュ色固体として得られた、融点235
〜237°。
元素分析．計算値（Ｃ13Ｈ20ClN3Ｏ2・HCl）： C,48.46;H, 6.57; N,13.04;Cl,22.00 測定値:C,47.67;H, 6.73; N,12.84;Cl,21.43 Ｂ） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド かくはんした濃水酸化アンモニウム（6ml）に４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（3.0g、0.00
93モル）を加え、混合物をさらに５分間かくはんし、次
いで水３〜4mlを加えてさらに５分間かくはんした。固
体を濾過した後、各回3mlの水で２回洗浄し、乾燥後に
表題の化合物2.37gが得られた、融点134〜136℃。CDCl3
中のNMRスペクトル（90MHz）で次の共鳴値が得られた：
δ:7.26（s,1H）;6,90（s,1H）;6.14（s,1H）;4.39（s,
2H）;3.40（s,2H）;2.60（多重線,6H）;1.06（t,6H）． 調製No.2 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−メトキシベンズアミド（29.5g、0.1
モル）、水酸化ナトリウムペレット（4.0g、0.1モル）
および1,2−プロパンジオール（70ml）の混合物をかく
はんし、20時間加熱還流し、次に減圧で濃縮した。残留
物に1N−HCl（100ml）を加え再び減圧で濃縮した。残留
物をシリカ上で塩化メチレン（90）、メタノール（1
0）、アンモニア（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフ
にかけた。適当な画分を合せて減圧で濃縮し、残留物を
エーテルから結晶化させると生成物9.3gが得られた。こ
れを熱水に溶解し、溶液を活性炭上で濾過し、濾液を冷
却して濾過すると黄褐色の表題化合物6.7gが得られた、
融点126〜７°（米国特許第3,357,978号には融点160°
と報告されている）。
アミノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド かくはんした濃水酸化アンモニウム（6ml）に４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（3.0g、0.00
93モル）を加え、混合物をさらに５分間かくはんし、次
いで水３〜4mlを加えてさらに５分間かくはんした。固
体を濾過した後、各回3mlの水で２回洗浄し、乾燥後に
表題の化合物2.37gが得られた、融点134〜136℃。CDCl3
中のNMRスペクトル（90MHz）で次の共鳴値が得られた：
δ:7.26（s,1H）;6,90（s,1H）;6.14（s,1H）;4.39（s,
2H）;3.40（s,2H）;2.60（多重線,6H）;1.06（t,6H）． 調製No.2 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−メトキシベンズアミド（29.5g、0.1
モル）、水酸化ナトリウムペレット（4.0g、0.1モル）
および1,2−プロパンジオール（70ml）の混合物をかく
はんし、20時間加熱還流し、次に減圧で濃縮した。残留
物に1N−HCl（100ml）を加え再び減圧で濃縮した。残留
物をシリカ上で塩化メチレン（90）、メタノール（1
0）、アンモニア（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフ
にかけた。適当な画分を合せて減圧で濃縮し、残留物を
エーテルから結晶化させると生成物9.3gが得られた。こ
れを熱水に溶解し、溶液を活性炭上で濾過し、濾液を冷
却して濾過すると黄褐色の表題化合物6.7gが得られた、
融点126〜７°（米国特許第3,357,978号には融点160°
と報告されている）。
元素分析．計算値（Ｃ13Ｈ20ClN3Ｏ2）:C,54.64;H,7.0
5;N,14.70 測定値:C,54.44;H,7.15;N,14.65 調製物No.3 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（10
g、0.031ミリモル）、水酸化ナトリウム5gおよび水100m
lの溶液に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル（10.6g、0.031
ミリモル）をかくはんしんがら加えた。結晶を捕集し、
水で洗浄し、乾燥した（14.7g、87％）。酢酸エチルか
ら再結晶すると水1/2モルを含む表題の化合物が得られ
た、融点136.5〜138.5°。
5;N,14.70 測定値:C,54.44;H,7.15;N,14.65 調製物No.3 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミドのテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（10
g、0.031ミリモル）、水酸化ナトリウム5gおよび水100m
lの溶液に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル（10.6g、0.031
ミリモル）をかくはんしんがら加えた。結晶を捕集し、
水で洗浄し、乾燥した（14.7g、87％）。酢酸エチルか
ら再結晶すると水1/2モルを含む表題の化合物が得られ
た、融点136.5〜138.5°。
元素分析．計算値（Ｃ29Ｈ55ClN4Ｏ2・0.5H2Ｏ）:C,64.
95;H, 10.53;N,10.44;H2O, 1.71 測定値:C,65.06;H, 10.42;N,10.40;H2O, 1.41 さらに発明の詳細な説明 式Ｉにより前に示したものに類似する若干の他の化合
物を製造し、試験し、有用な胃腸特性を有することが認
められた。これらの新化合物は、前記式Ｉの前記化合物
と同様に嘔吐、殊に標準癌治療例えば化学療例えばシス
プラチン治療、および（または）放射線治療に由来する
嘔吐の治療に有用である。これらの他の化合物は式Ｉ′
として示される： 式Ｉ′の化合物に対するＲ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉに
対する化合物に対して先に示したとおりである。しか
し、Ｒ1に対する規定は次に示されるように、（１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）部分（また３
−キヌクリジニル基として知られる）を含むように式
Ｉ′において拡大される。
95;H, 10.53;N,10.44;H2O, 1.71 測定値:C,65.06;H, 10.42;N,10.40;H2O, 1.41 さらに発明の詳細な説明 式Ｉにより前に示したものに類似する若干の他の化合
物を製造し、試験し、有用な胃腸特性を有することが認
められた。これらの新化合物は、前記式Ｉの前記化合物
と同様に嘔吐、殊に標準癌治療例えば化学療例えばシス
プラチン治療、および（または）放射線治療に由来する
嘔吐の治療に有用である。これらの他の化合物は式Ｉ′
として示される： 式Ｉ′の化合物に対するＲ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉに
対する化合物に対して先に示したとおりである。しか
し、Ｒ1に対する規定は次に示されるように、（１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）部分（また３
−キヌクリジニル基として知られる）を含むように式
Ｉ′において拡大される。
Ｒ1はまた式Ｉに対して前に示した規定を包含する。
Ｒ2に対する規定はまた式Ｉ′において拡大されて式、 （式中、Ｒ9は前記式Ｉの化合物に対して前に示した
とおりである） を包含する。Ｒ1の場合のように、Ｒ2はまた式Ｉ中のＲ
2に対に前に示した規定を包含する。
Ｒ2に対する規定はまた式Ｉ′において拡大されて式、 （式中、Ｒ9は前記式Ｉの化合物に対して前に示した
とおりである） を包含する。Ｒ1の場合のように、Ｒ2はまた式Ｉ中のＲ
2に対に前に示した規定を包含する。
さらに、Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３
−イル部分である式Ｉ′の化合物に対してＲ2はさらに
アルケニルおよびアルキニルを含むように拡大される。
このサブクラスの好ましい化合物にはＲ2がアリルおよ
びプロパルギルであるＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）ベンズアミドが含まれる。
−イル部分である式Ｉ′の化合物に対してＲ2はさらに
アルケニルおよびアルキニルを含むように拡大される。
このサブクラスの好ましい化合物にはＲ2がアリルおよ
びプロパルギルであるＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）ベンズアミドが含まれる。
Ｒ1が（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イ
ル）部分である式Ｉ′の化合物に関して1985年10月16日
に公表されたムンソンほか（Munson snd Boswell）の欧
州特許出願第158,532号に注意が喚起される。この出願
には式、 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり;R1は低級アルキ
ルであり;R2は水素、ハロゲン、4,5−ベンゾ、アルコキ
シまたはAm（式中、Amはアミノ、メチルアミノまたはジ
メチルアミノである）であり、ｎは１または２である〕 を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベン
ズアミドが開示されている。これらの化合物はＩ′の置
換基Ａ−Ｒ2（これが前記欧州特許出願の置換基OR1に対
比される）として種々の規定を有するが決して該化合物
に対して与えられた唯一つの規定の低級アルコキシを含
まない式Ｉ′の本化合物と区別することができる。
ル）部分である式Ｉ′の化合物に関して1985年10月16日
に公表されたムンソンほか（Munson snd Boswell）の欧
州特許出願第158,532号に注意が喚起される。この出願
には式、 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり;R1は低級アルキ
ルであり;R2は水素、ハロゲン、4,5−ベンゾ、アルコキ
シまたはAm（式中、Amはアミノ、メチルアミノまたはジ
メチルアミノである）であり、ｎは１または２である〕 を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベン
ズアミドが開示されている。これらの化合物はＩ′の置
換基Ａ−Ｒ2（これが前記欧州特許出願の置換基OR1に対
比される）として種々の規定を有するが決して該化合物
に対して与えられた唯一つの規定の低級アルコキシを含
まない式Ｉ′の本化合物と区別することができる。
式Ｉ′の化合物は化学文献に記載された方法の使用お
よび（または）前記式Ｉの化合物に対して既に記載した
合成法を、関連技術当業者に明らかな方法で変形するこ
とにより合成することができる。
よび（または）前記式Ｉの化合物に対して既に記載した
合成法を、関連技術当業者に明らかな方法で変形するこ
とにより合成することができる。
式Ｉ′の好ましい化合物は構造II′、 （式中、Ｒ2は式Ｉ′に対して示したとおりであり、
アルケニルおよびアルキニルを含む） を有する化合物である。これらの好ましい式II′の化合
物は下記のような方法により製造することができる。他
の合成法並びに下記合成法の変形は当業者に明らかであ
ろう。
アルケニルおよびアルキニルを含む） を有する化合物である。これらの好ましい式II′の化合
物は下記のような方法により製造することができる。他
の合成法並びに下記合成法の変形は当業者に明らかであ
ろう。
本発明のすべての化合物、すなわち式ＩおよびＩ′の
化合物、に対して本発明はまた軽減を必要とする温血哺
乳動物における悪心および嘔吐を軽減する方法に関し、
その方法は前記哺乳動物に有効制吐量の式ＩまたはＩ′
の少くとも１種の化合物あるいはそれらの塩、水和物ま
たは溶媒和物を薬学液に許容される担体中で全身的に投
与することを含む。本発明はまた温血哺乳動物における
胃運動障害に関連する障害を治療する方法に関し、それ
は同様に胃運動促進量の本系列の少くとも１種の化合物
あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に
許容される担体中で前記哺乳動物に全身的に投与するこ
とを含む。
化合物、に対して本発明はまた軽減を必要とする温血哺
乳動物における悪心および嘔吐を軽減する方法に関し、
その方法は前記哺乳動物に有効制吐量の式ＩまたはＩ′
の少くとも１種の化合物あるいはそれらの塩、水和物ま
たは溶媒和物を薬学液に許容される担体中で全身的に投
与することを含む。本発明はまた温血哺乳動物における
胃運動障害に関連する障害を治療する方法に関し、それ
は同様に胃運動促進量の本系列の少くとも１種の化合物
あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に
許容される担体中で前記哺乳動物に全身的に投与するこ
とを含む。
こゝに用いた全身的投与という語は一般に経口、直腸
および非経口を示し、その経路にはさらに鼻腔内投与、
舌下投与、頬腔経由投与および経皮投与、並びにより普
通の筋肉内、静脈内および皮下経路が含まれる。
および非経口を示し、その経路にはさらに鼻腔内投与、
舌下投与、頬腔経由投与および経皮投与、並びにより普
通の筋肉内、静脈内および皮下経路が含まれる。
本発明の化合物に対する好ましい使用は癌療法例えば
化学療法および（または）放射線治療を受ける癌患者に
おける悪心および嘔吐の軽減におけるそれらの使用に関
する。制癌剤例えばシスプラチンによる化学療法治療の
場合に、例えば本系列の選択化合物および制癌化学療法
剤を患者に同時投与できることおよびそのような同時投
与を容易にするためにそのような治療を行なう薬剤組成
物を用いることがさらに意図され、そのような組成物に
は本発明の少くとも１種の化合物が選ばれる癌化学療法
剤および薬剤担体との組合せで含まれる。本化合物が一
定の医学的操作、術後外傷、動揺病関連障害に関連する
悪心および嘔吐並びに未知起源の一般的悪心および嘔吐
に対して有用であろうことが意図される。
化学療法および（または）放射線治療を受ける癌患者に
おける悪心および嘔吐の軽減におけるそれらの使用に関
する。制癌剤例えばシスプラチンによる化学療法治療の
場合に、例えば本系列の選択化合物および制癌化学療法
剤を患者に同時投与できることおよびそのような同時投
与を容易にするためにそのような治療を行なう薬剤組成
物を用いることがさらに意図され、そのような組成物に
は本発明の少くとも１種の化合物が選ばれる癌化学療法
剤および薬剤担体との組合せで含まれる。本化合物が一
定の医学的操作、術後外傷、動揺病関連障害に関連する
悪心および嘔吐並びに未知起源の一般的悪心および嘔吐
に対して有用であろうことが意図される。
本発明の範囲はそれにより式Ｉ′により示される化合
物並びに式Ｉにより包含されるものを含むように拡大さ
れる。この主題化合物は今回式ＩおよびＩ′の化合物を
含むXXI: 並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩、水和物
および（または）溶媒和物により示すことができる。式
XXIの化合物に対して、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ4は水素、アミノ、（低級）アルキルアミノ、セチ
ルアミノまたは（低級）アルコキシであり； Ｒ5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
ルまたは であり、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−HN−Ｎ＝Ｎ−
であることができ； Ｒ6は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
（低級）アルキニルであり； Ｒ1は 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである〕であり； Ａは酸素または であり； Ｒ2は水素、 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、NHまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは0.1または２であり； ｑは０〜４（０および１を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は同一かまたは異なり、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含
むシクロアルキルまたは であるが、しかしＲ11またはＲ16が（低級）アルケニル
または（低級）アルキニルであときに不飽和炭素原子は
酸素または窒素原子に直接結合できず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニ
ル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、 であり、 Ｒ15は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキルカ
ルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（５個
および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
または であるが、しかしＲ15が（低級）アルケニルまたは（低
級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素また
は窒素原子に直接結合することができず； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に または を表わし、 あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいは2およびＲ14はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 であり；また Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルで
あるときにＲ2はアルケニルおよびアルキニルであるこ
とができる。
物並びに式Ｉにより包含されるものを含むように拡大さ
れる。この主題化合物は今回式ＩおよびＩ′の化合物を
含むXXI: 並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩、水和物
および（または）溶媒和物により示すことができる。式
XXIの化合物に対して、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ
水素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ4は水素、アミノ、（低級）アルキルアミノ、セチ
ルアミノまたは（低級）アルコキシであり； Ｒ5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
ルまたは であり、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−HN−Ｎ＝Ｎ−
であることができ； Ｒ6は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
（低級）アルキニルであり； Ｒ1は 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである〕であり； Ａは酸素または であり； Ｒ2は水素、 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、NHまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは0.1または２であり； ｑは０〜４（０および１を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は同一かまたは異なり、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含
むシクロアルキルまたは であるが、しかしＲ11またはＲ16が（低級）アルケニル
または（低級）アルキニルであときに不飽和炭素原子は
酸素または窒素原子に直接結合できず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニ
ル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、 であり、 Ｒ15は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキルカ
ルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（５個
および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
または であるが、しかしＲ15が（低級）アルケニルまたは（低
級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素また
は窒素原子に直接結合することができず； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に または を表わし、 あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいは2およびＲ14はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 であり；また Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルで
あるときにＲ2はアルケニルおよびアルキニルであるこ
とができる。
本発明の範囲にはまた式XXIの化合物のすべての可能
な光学および幾何異性体並びに適用できる可変異性形態
が含まれる。
な光学および幾何異性体並びに適用できる可変異性形態
が含まれる。
式XXIの化合物の好ましい群は式Ｉの、しかしＲ1が１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル部分を含む
ように拡大され、Ｒ2が を含むように拡大された好ましい化合物に相当する。
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル部分を含む
ように拡大され、Ｒ2が を含むように拡大された好ましい化合物に相当する。
Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルで
あり、Ｒ2がアルケニルおよびアルキニルである式XXIの
化合物もまた好ましい。本発明のより好ましい化合物は
Ｒ3が水素であり、Ｒ4がアミノであり、Ｒ5がクロロで
あるものである。これらの中に２群の最も好ましい化合
物； １） Ｒ1が である化合物、および ２） Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イ
ル化合物、 が存在する。Ｒ2、Ｒ7〜Ｒ21、Ｘ、Ｚ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ
およびｒの規定は好ましい化合物に対して前に示したと
おりである。
あり、Ｒ2がアルケニルおよびアルキニルである式XXIの
化合物もまた好ましい。本発明のより好ましい化合物は
Ｒ3が水素であり、Ｒ4がアミノであり、Ｒ5がクロロで
あるものである。これらの中に２群の最も好ましい化合
物； １） Ｒ1が である化合物、および ２） Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イ
ル化合物、 が存在する。Ｒ2、Ｒ7〜Ｒ21、Ｘ、Ｚ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ
およびｒの規定は好ましい化合物に対して前に示したと
おりである。
式XXIの化合物に対する追加の支持は次の他の代表的
実施例により与えられる。
実施例により与えられる。
実施例１ エリトロ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミドおよびトレオ
−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（アセトキシ）ブト−３−
イル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド塩酸塩（30.0g、0.0765モル）を無水
エタノール300mlに加え混合物を約50℃に加温した。熱
源を除き、水素化ホウ素ナトリウム（3.18g、0.084モ
ル）を徐々に小部ずつ、よくかくはんしながら加えた。
添加が終ったとき混合物を還流で１時間かくはんした。
反応混合物を濾過し、エタノールを減圧で除去し、残留
物に水100ml、次に3N-HCl40mlを加えた。酸溶液をエー
テルで２回抽出（廃棄）し、氷浴中で冷却し、40％NaOH
で強塩基性にした。分離した油状物質を次にCH2Cl2部数
で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘着
性ガム状物質25.88gが残留する。nmr（CDCl3）はトレオ
とエリトロとのジアステレオ異性体の約7:3混合物であ
ることを示した。酢酸エチル／スケリ（skelly）Ｂ、ニ
トロメタンおよびトルエン／エーテルの溶媒系を用いて
混合物からトレオ異性体（6.60g）を結晶化することに
よりエリトロ異性体が若干増加した。
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミドおよびトレオ
−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（アセトキシ）ブト−３−
イル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド塩酸塩（30.0g、0.0765モル）を無水
エタノール300mlに加え混合物を約50℃に加温した。熱
源を除き、水素化ホウ素ナトリウム（3.18g、0.084モ
ル）を徐々に小部ずつ、よくかくはんしながら加えた。
添加が終ったとき混合物を還流で１時間かくはんした。
反応混合物を濾過し、エタノールを減圧で除去し、残留
物に水100ml、次に3N-HCl40mlを加えた。酸溶液をエー
テルで２回抽出（廃棄）し、氷浴中で冷却し、40％NaOH
で強塩基性にした。分離した油状物質を次にCH2Cl2部数
で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘着
性ガム状物質25.88gが残留する。nmr（CDCl3）はトレオ
とエリトロとのジアステレオ異性体の約7:3混合物であ
ることを示した。酢酸エチル／スケリ（skelly）Ｂ、ニ
トロメタンおよびトルエン／エーテルの溶媒系を用いて
混合物からトレオ異性体（6.60g）を結晶化することに
よりエリトロ異性体が若干増加した。
捕集した結晶から母液を蒸発乾固し、残留油状物質
（中間体アルコール約20g、0.0559モル）をピリジン200
mlに溶解した。無水酢酸31.6ml（34.23g、0.335モル）
を加え、溶液を油浴中72〜75℃（油浴温度）で１時間お
よび100〜150℃で2.5時間加熱した。反応溶液を減圧で
濃縮し、残留物を水とCH2Cl2との間に分配させた。40％
NaOHを加えて水層を強塩基性になし、次いでCH2Cl2数部
で抽出した。抽出物を合せて乾燥し、溶媒を蒸発させる
とジアシル化生成物の混合物が暗色油状物質として得ら
れた。
（中間体アルコール約20g、0.0559モル）をピリジン200
mlに溶解した。無水酢酸31.6ml（34.23g、0.335モル）
を加え、溶液を油浴中72〜75℃（油浴温度）で１時間お
よび100〜150℃で2.5時間加熱した。反応溶液を減圧で
濃縮し、残留物を水とCH2Cl2との間に分配させた。40％
NaOHを加えて水層を強塩基性になし、次いでCH2Cl2数部
で抽出した。抽出物を合せて乾燥し、溶媒を蒸発させる
とジアシル化生成物の混合物が暗色油状物質として得ら
れた。
粗混合物をシリカゲル（32〜63μｍ）400g上で98CH2C
l2:2CH3OH:0.3％NH4OHを溶離剤として用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。34×400ml画分を
捕集し、次の４ロットに組合せた： 画分9,10,11…6.62g（92:8,トレオ：エリトロ） 画分12〜17…5.62g（86:14,トレオ：エリトロ） 画分18〜25…10.28g（57:43,トレオ：エリトロ） 画分26〜33…4.46（14:86,トレオ：エリトロ） 異性体の決定は10μアルテク（Alltech）シリカ600カ
ラムおよび800CH2Cl2:8IPA:4NH4OHの移動相;UV検出器28
0nm、を用いて分析用HPLCにより行なった。
l2:2CH3OH:0.3％NH4OHを溶離剤として用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。34×400ml画分を
捕集し、次の４ロットに組合せた： 画分9,10,11…6.62g（92:8,トレオ：エリトロ） 画分12〜17…5.62g（86:14,トレオ：エリトロ） 画分18〜25…10.28g（57:43,トレオ：エリトロ） 画分26〜33…4.46（14:86,トレオ：エリトロ） 異性体の決定は10μアルテク（Alltech）シリカ600カ
ラムおよび800CH2Cl2:8IPA:4NH4OHの移動相;UV検出器28
0nm、を用いて分析用HPLCにより行なった。
２ジアステレオマーの分離は４ロットを（６試験で）
ウォーターズ（Waters）Prep500HPLC系でクロマトグラ
フにかけることにより行なった。
ウォーターズ（Waters）Prep500HPLC系でクロマトグラ
フにかけることにより行なった。
カラム：新シリカゲルカラム（１） 検出器：屈折率 移動相:CH2Cl2＋２〜５％IPA＋0.5％ NH4OH捕集した画分のそれぞれを分析用HPLCで検出
し、適当なものを合せるとこはく色油状物質4.44gが得
られ、それは96.8％純度エリトロ異性体であった。また
トレオ異性体（97.4％純度）6.74g、トレオ異性体（94
％純度）2.12g、およびエリトロ異性体（94.8％純度）
1.14gが分離された。
し、適当なものを合せるとこはく色油状物質4.44gが得
られ、それは96.8％純度エリトロ異性体であった。また
トレオ異性体（97.4％純度）6.74g、トレオ異性体（94
％純度）2.12g、およびエリトロ異性体（94.8％純度）
1.14gが分離された。
元素分析（エリトロ異性体） 計算値（Ｃ21Ｈ32ClN3Ｏ5）： C,57.07;H,7.30;N,9.51 測定値:C,56.67;H,7.25;N,9.56 元素分析（トレオ異性体） 計算値（Ｃ21Ｈ32ClN3Ｏ5）： C,57.07;H,7.30;N,9.51 測定値:C,56.68;H,7.26;N,9.251 HNMRデータ−スペクトルはすべてCDCl3中で行なった。
実施例２ エリトロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル）−２−〔（２−ヒドロキシ）ブ
ト−３−イル〕オキシベンズアミド エリトロ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミド（4.42g、10
ミリモル）（実施例１で製造）をメタノールに溶解し、
4.0N-NaOH15mlを加え、１時間還流でかくはんした。メ
タノールを減圧で除去し、残留物を水とCH2Cl2との間に
分配させた。水層をさらに１回CH2Cl2で抽出し、抽出物
を合せて乾燥し、蒸発乾固すると黄色ガム状物質が得ら
れた。さらにシリカゲル（32〜63μｍ）60g上で95CH2Cl
2:5CH3OH:0.3％NH4OHを溶離剤として用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると表題の化合物が硬
黄色ガム状物質として得られた、収量:2.81g（78.5
％）。
エチルアミノ）エチル）−２−〔（２−ヒドロキシ）ブ
ト−３−イル〕オキシベンズアミド エリトロ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミド（4.42g、10
ミリモル）（実施例１で製造）をメタノールに溶解し、
4.0N-NaOH15mlを加え、１時間還流でかくはんした。メ
タノールを減圧で除去し、残留物を水とCH2Cl2との間に
分配させた。水層をさらに１回CH2Cl2で抽出し、抽出物
を合せて乾燥し、蒸発乾固すると黄色ガム状物質が得ら
れた。さらにシリカゲル（32〜63μｍ）60g上で95CH2Cl
2:5CH3OH:0.3％NH4OHを溶離剤として用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると表題の化合物が硬
黄色ガム状物質として得られた、収量:2.81g（78.5
％）。
1HNMR分析はトレオ異性体3.5％が存在することを示し
た。
た。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ28ClN3Ｏ3）： C,57.05;H,7.89;N,11.74 測定値:C,56.70;H,7.99;N,11.41 実施例３ トレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンズアミド トレオ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズミド（6.70g、15.2
ミリモル）（実施例１で製造）の溶液をメタノール80ml
に溶解し、4N-NaOH15mlを加え、１時間還流でかくはん
した。メタノールを減圧で除去し、残留物を水とCH2Cl2
との間に分配させた。水層をさらに１回CH2Cl2で抽出
し、抽出物を合せて乾燥し、蒸発させると黄色ガム状物
質が得られた。このガム状物質をシリカゲル（32〜63μ
ｍ）100g上で95CH2Cl2:5CH3OH::0.3％NH4OHを溶離剤と
して用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な画分を合せて表題のアルコールが硬黄色ガム
状物質として得られた、重量＝4.00g。
チルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンズアミド トレオ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズミド（6.70g、15.2
ミリモル）（実施例１で製造）の溶液をメタノール80ml
に溶解し、4N-NaOH15mlを加え、１時間還流でかくはん
した。メタノールを減圧で除去し、残留物を水とCH2Cl2
との間に分配させた。水層をさらに１回CH2Cl2で抽出
し、抽出物を合せて乾燥し、蒸発させると黄色ガム状物
質が得られた。このガム状物質をシリカゲル（32〜63μ
ｍ）100g上で95CH2Cl2:5CH3OH::0.3％NH4OHを溶離剤と
して用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な画分を合せて表題のアルコールが硬黄色ガム
状物質として得られた、重量＝4.00g。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ28ClN3Ｏ3）： C,57.05;H,7.89;N,11.74; Cl, 9.91 測定値:C,56.70;H,7.84;N,11.63; Cl,10.631 HNMRデータ−スペクトルはすべてCDCl3中で行なった。
実施例４ トレオ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミオノ）エ
チルベンズアミド（3.0g、7.65ミリモル）の乾燥THF35m
l中の溶液を−78℃に冷却し、水素化トリ−ｓ−ブチル
ホウ素リチウム〔Ｌ−セレクトリド（Ｌ−Selectrid
e）、THF中の1M溶液8.03ml〕をよくかくはんしながら加
えた。20分後に冷浴を除き、黄色溶液を室温に加温し
た。1.0N-NaOH9.30mlを溶液に滴加し、THFを減圧で除去
した。残留物をエーテルと水との間に分配させ、エーテ
ル層をもう一度水で洗浄した。
チルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミオノ）エ
チルベンズアミド（3.0g、7.65ミリモル）の乾燥THF35m
l中の溶液を−78℃に冷却し、水素化トリ−ｓ−ブチル
ホウ素リチウム〔Ｌ−セレクトリド（Ｌ−Selectrid
e）、THF中の1M溶液8.03ml〕をよくかくはんしながら加
えた。20分後に冷浴を除き、黄色溶液を室温に加温し
た。1.0N-NaOH9.30mlを溶液に滴加し、THFを減圧で除去
した。残留物をエーテルと水との間に分配させ、エーテ
ル層をもう一度水で洗浄した。
エーテル溶液を1.0N-NCl10mlで１回抽出し、抽出物エ
ーテルで１回逆洗浄した。酸層を次いで氷浴中で冷却
し、4N-NaOH3mlで塩基性になし、アルコールをCH2Cl2数
部中へ抽出した。溶媒の蒸発後に黄色ガム状物質2.30g
が残留し、それはエリトロ異性体約６％を含有した。
ーテルで１回逆洗浄した。酸層を次いで氷浴中で冷却
し、4N-NaOH3mlで塩基性になし、アルコールをCH2Cl2数
部中へ抽出した。溶媒の蒸発後に黄色ガム状物質2.30g
が残留し、それはエリトロ異性体約６％を含有した。
粗生成物をシリカゲル（32〜63μｍ）50g上で0.3％NH
3OHを含むメタノール−塩化メチレン勾配溶離を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な
画分を合せて蒸発させると黄色ガム状物質2.10gが得ら
れ、それは徐々に結晶化し始めた。酢酸エチルから再結
晶すると表題の化合物0.631g（23％）が白色固体として
得られた、融点＝111〜113℃。
3OHを含むメタノール−塩化メチレン勾配溶離を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な
画分を合せて蒸発させると黄色ガム状物質2.10gが得ら
れ、それは徐々に結晶化し始めた。酢酸エチルから再結
晶すると表題の化合物0.631g（23％）が白色固体として
得られた、融点＝111〜113℃。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ28ClN3Ｏ3）： C,57.05;H,7.89;N,11.74; Cl, 9.91 測定値:C,56.80;H,7.84;N,11.77; Cl,10.38 実施例５ シス−およびトランス−４−アミノ−５−クロロ−２
−（シクロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔（２
−ジエチルアミノ）エチル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン−
２−イル）オキシ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド（3.3g、8.7ミリモル）の無水エタノ
ール（50ml）中の溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナ
トリウム（0.5g、13.2ミリモル）を15分間にわたり滴加
した。生じた混合物を３時間加熱還流し、次いで1N-HCl
でクエンチした。CH2Cl2（4X）で抽出するとシスおよび
トランスシクロヘキシルアルコールの混合物が得られ、
ソレをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると
純４−アミノ−５−クロロ−２−（トランス、1,2−シ
クロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ベンズアミド 〔NMR（CDCl3）δ8.4（brs,1H）;8.0（s,1H）;6.3（s,1
H）;4.3（s,2H）;3.9（dt,1H）;3.7（br m,2H）;3.4
（m,1H）;2.7（m,6H）;1.7（br d,1H）;1.43-1.10（br
m,8H）;1.03（t,6H）〕 および４−アミノ−５−クロロ−２−（シス,1,2−シ
クロヘキン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔２−（２−ジ
エチルアミノ）エチル〕ベンズアミド〔NMR（CDCl3）δ
8.7（s,1H）;8.70（s,1H）;6.27（s,1H）;4.30（br s,2
H）;4.21（br d,1H）;4.01（m,1H）;3.78（br m,1H）;
3.31（br m,1H）;2.72（br m,6H）;1.9-1.27（br m,9
H）;1.03（t,6H）〕 がガム状発泡体として得られた。
−（シクロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔（２
−ジエチルアミノ）エチル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン−
２−イル）オキシ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド（3.3g、8.7ミリモル）の無水エタノ
ール（50ml）中の溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナ
トリウム（0.5g、13.2ミリモル）を15分間にわたり滴加
した。生じた混合物を３時間加熱還流し、次いで1N-HCl
でクエンチした。CH2Cl2（4X）で抽出するとシスおよび
トランスシクロヘキシルアルコールの混合物が得られ、
ソレをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると
純４−アミノ−５−クロロ−２−（トランス、1,2−シ
クロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ベンズアミド 〔NMR（CDCl3）δ8.4（brs,1H）;8.0（s,1H）;6.3（s,1
H）;4.3（s,2H）;3.9（dt,1H）;3.7（br m,2H）;3.4
（m,1H）;2.7（m,6H）;1.7（br d,1H）;1.43-1.10（br
m,8H）;1.03（t,6H）〕 および４−アミノ−５−クロロ−２−（シス,1,2−シ
クロヘキン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔２−（２−ジ
エチルアミノ）エチル〕ベンズアミド〔NMR（CDCl3）δ
8.7（s,1H）;8.70（s,1H）;6.27（s,1H）;4.30（br s,2
H）;4.21（br d,1H）;4.01（m,1H）;3.78（br m,1H）;
3.31（br m,1H）;2.72（br m,6H）;1.9-1.27（br m,9
H）;1.03（t,6H）〕 がガム状発泡体として得られた。
実施例６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（３−メトキシブト−１−イル）オ
キシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（1.715g、
６ミリモル；調製1Bに従い調製）、トリフェニルホスフ
イン（1.58g、６ミリモル）、３−メトキシ−１−ブタ
ノール（0.62g、６ミリモル）の乾燥テトラヒドラジン
（50ml）中のかくはん溶液にアゾジカルボン酸ジエチル
（95％純度物質1.1g、６ミリモル）を滴加した。溶液を
一夜かくはんした。溶媒を蒸発させた後残留物を塩化メ
チレンに溶解した。溶液を0.4N-NaOH、水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を失活シリカ上で塩化
メチレン（100）、メタノール（2.5）、水酸化アンモニ
ウム（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけた。
適当な画分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物（1.7g）
をトルエンから結晶化させると表題の化合物1.17g（52
％）が得られた、融点76〜78℃。
ノ）エチル〕−２−（３−メトキシブト−１−イル）オ
キシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（1.715g、
６ミリモル；調製1Bに従い調製）、トリフェニルホスフ
イン（1.58g、６ミリモル）、３−メトキシ−１−ブタ
ノール（0.62g、６ミリモル）の乾燥テトラヒドラジン
（50ml）中のかくはん溶液にアゾジカルボン酸ジエチル
（95％純度物質1.1g、６ミリモル）を滴加した。溶液を
一夜かくはんした。溶媒を蒸発させた後残留物を塩化メ
チレンに溶解した。溶液を0.4N-NaOH、水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を失活シリカ上で塩化
メチレン（100）、メタノール（2.5）、水酸化アンモニ
ウム（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけた。
適当な画分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物（1.7g）
をトルエンから結晶化させると表題の化合物1.17g（52
％）が得られた、融点76〜78℃。
元素分析． 計算値（Ｃ18Ｈ30ClN3Ｏ3）： C,58.13;H,8.13;N,11.30; Cl,9.53 測定値:C,58.43;H,8.35;N,11.33; Cl,9.70 実施例７ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（３−ヒドロキシブト−１−イル）
オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（2.86g、1
0ミリモル；調製1Bに従い調製）、トリフェニルホスフ
イン（2.62g、10ミリモル）、（±）1,3−ブタンジオー
ル（0.90g、10ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（5
0ml）中のかくはん溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（9
5％純度物質1.75g、10ミリモル）を滴加した。溶液を一
夜かくはんした。溶媒の蒸発後残留物を塩化メチレンに
吸収させた。溶液を0.4N-NaOH、水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残留物を失活シリカ上で塩化メチレ
ン（100）、メタノール（３）、水酸化アンモニウム
（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけた。適当
な画分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ン−ペンタンから結晶化させると表題の化合物1.05g（2
9％）が得られた、融点136.5〜137.5℃。さらに物質0.5
6gが母液から、トルエンからの再結晶、次に塩化メチレ
ン−ペンタンからおよび酢酸エチルの希溶液から再結晶
後に得られた、融点135〜137℃ 元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ28ClN3Ｏ3）： C,57.05;H,7.89;N,11.74; Cl,9.91 測定値:C,56.90;H,8.12;N,11.62; Cl,9.99 実施例８ A.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド 水素化ナトリウム（60％油乳濁液0.25g、ペンタンで
洗浄）のDMF（10ml）中の懸濁液を０℃に冷却し、エタ
ンチオール（0.376g）のDMF（10ml）中の溶液を徐々に
加えた。水素の発生が止んだ後、４−アミノ−Ｎ−（１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド1（1.3g）を加え、溶
液を95℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮
し、残留物を水（25ml）に溶解した。この水溶液を塩化
メチレンで洗浄し、次いで二酸化炭素を飽和させた。生
成物を濾過により分離すると1.21g（98％）得られた、
融点311〜314℃。
ノ）エチル〕−２−（３−ヒドロキシブト−１−イル）
オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド（2.86g、1
0ミリモル；調製1Bに従い調製）、トリフェニルホスフ
イン（2.62g、10ミリモル）、（±）1,3−ブタンジオー
ル（0.90g、10ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（5
0ml）中のかくはん溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（9
5％純度物質1.75g、10ミリモル）を滴加した。溶液を一
夜かくはんした。溶媒の蒸発後残留物を塩化メチレンに
吸収させた。溶液を0.4N-NaOH、水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残留物を失活シリカ上で塩化メチレ
ン（100）、メタノール（３）、水酸化アンモニウム
（0.5）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけた。適当
な画分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ン−ペンタンから結晶化させると表題の化合物1.05g（2
9％）が得られた、融点136.5〜137.5℃。さらに物質0.5
6gが母液から、トルエンからの再結晶、次に塩化メチレ
ン−ペンタンからおよび酢酸エチルの希溶液から再結晶
後に得られた、融点135〜137℃ 元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ28ClN3Ｏ3）： C,57.05;H,7.89;N,11.74; Cl,9.91 測定値:C,56.90;H,8.12;N,11.62; Cl,9.99 実施例８ A.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド 水素化ナトリウム（60％油乳濁液0.25g、ペンタンで
洗浄）のDMF（10ml）中の懸濁液を０℃に冷却し、エタ
ンチオール（0.376g）のDMF（10ml）中の溶液を徐々に
加えた。水素の発生が止んだ後、４−アミノ−Ｎ−（１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド1（1.3g）を加え、溶
液を95℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮
し、残留物を水（25ml）に溶解した。この水溶液を塩化
メチレンで洗浄し、次いで二酸化炭素を飽和させた。生
成物を濾過により分離すると1.21g（98％）得られた、
融点311〜314℃。
参照文献1:欧州特許出願第99,789号、デラランデ（Dela
lande,S.A.）、1984年２月１日 B.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド塩酸塩二水和物 上に得られた表題化合物の遊離塩基の水溶液に37％
（濃）塩酸等モル量を加えた。溶液を減圧で濃縮し、シ
リカゲル上で70:30:0.5比の塩化メチレン、メタノール
および水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフィ
ーにかけると塩酸塩二水和物が得られた、融点＞170
℃、分解。
lande,S.A.）、1984年２月１日 B.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド塩酸塩二水和物 上に得られた表題化合物の遊離塩基の水溶液に37％
（濃）塩酸等モル量を加えた。溶液を減圧で濃縮し、シ
リカゲル上で70:30:0.5比の塩化メチレン、メタノール
および水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフィ
ーにかけると塩酸塩二水和物が得られた、融点＞170
℃、分解。
元素分析． 計算値（Ｃ14Ｈ18ClN3Ｏ2.0.75HCl.2H2Ｏ）： C,46.82;H,6.38;N,11.70; Cl,17.28. 測定値:C,46.58;H,6.03;N,11.96; Cl,16.37. 実施例９ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−プロパノン−
１−イル）オキシベンズアミド 実施例８からの出発ベンズアミド中間体を初めに１当
量の水素化ナトリウムとDMF中で反応させ、次いでこれ
に１当量のクロロセトンを加え、混合物を５時間かくは
んし、次いで50℃に30分間加熱し、後処理すると表題の
化合物分離される。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−プロパノン−
１−イル）オキシベンズアミド 実施例８からの出発ベンズアミド中間体を初めに１当
量の水素化ナトリウムとDMF中で反応させ、次いでこれ
に１当量のクロロセトンを加え、混合物を５時間かくは
んし、次いで50℃に30分間加熱し、後処理すると表題の
化合物分離される。
実施例10 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−２−（ブタン−２−オン−３−イル）
オキシ−５−クロロベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（400mg）のDMF8mlの中のかくはん溶液に無水炭酸
カリウム（700mg）、ヨウ化ナトリウム（10mg）および
３−クロロ−２−ブタノン（235mg）を加えた。混合物
を45〜46℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で除き、生成
物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上で94:6:1の
比のジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウム
で溶離するクロマトグラフにかけた。適当な画分を合せ
て減圧で濃縮すると表題の化合物327mgが淡ベージュ色
固体として得られた、融点＞200℃。
ト−３−イル）−２−（ブタン−２−オン−３−イル）
オキシ−５−クロロベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（400mg）のDMF8mlの中のかくはん溶液に無水炭酸
カリウム（700mg）、ヨウ化ナトリウム（10mg）および
３−クロロ−２−ブタノン（235mg）を加えた。混合物
を45〜46℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で除き、生成
物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上で94:6:1の
比のジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウム
で溶離するクロマトグラフにかけた。適当な画分を合せ
て減圧で濃縮すると表題の化合物327mgが淡ベージュ色
固体として得られた、融点＞200℃。
他の製造において、生成物をメタノール−アセトン−
アセトニトリルから結晶化することにより1.25リンゴ酸
塩−水和物として分離し、白色固体が得られた、融点18
3〜４℃。
アセトニトリルから結晶化することにより1.25リンゴ酸
塩−水和物として分離し、白色固体が得られた、融点18
3〜４℃。
元素分析． 計算値（Ｃ18Ｈ24ClN2Ｏ3.1.25C4Ｈ4Ｏ4.H2Ｏ）： C,52.22;H,5.90;N,7.94; Cl,6.70. 測定値:C,52.06;H,5.54;N,7.76; Cl,6.63. 実施例11 ２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−クロロベンズ
アミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（444mg）を、水素化ナトリウム（60％油乳濁液66m
g、ペンタンで洗浄）のDMF（10ml）中の懸濁液に加え
た。水素の発生が止むと溶液に臭化アリル（195mg）で
１時間処理した。溶液を酢酸エチルおよび100:15:0.5比
のアセトニトリル、メタノールおよび水酸化アンモニウ
ムからなる溶媒混合物で希釈しシリカゲル上で同じ溶媒
系を用いてフラッシュクロマトグラフにかけた。適当な
画分を合せて濃縮した。得られた固体を濾過により捕集
し、減圧で乾燥すると表題の化合物0.230g（46％）が得
られた、融点220℃。
クロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−クロロベンズ
アミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（444mg）を、水素化ナトリウム（60％油乳濁液66m
g、ペンタンで洗浄）のDMF（10ml）中の懸濁液に加え
た。水素の発生が止むと溶液に臭化アリル（195mg）で
１時間処理した。溶液を酢酸エチルおよび100:15:0.5比
のアセトニトリル、メタノールおよび水酸化アンモニウ
ムからなる溶媒混合物で希釈しシリカゲル上で同じ溶媒
系を用いてフラッシュクロマトグラフにかけた。適当な
画分を合せて濃縮した。得られた固体を濾過により捕集
し、減圧で乾燥すると表題の化合物0.230g（46％）が得
られた、融点220℃。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ22ClN3Ｏ2）： C,60.80;H,6.60;N,12.57; Cl,10.56. 測定値:C,60.67;H,6.65;N,12.86; Cl,10.09. 実施例12 アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イル）−５−クロロ−２−プロパルギルオキシベン
ズアミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（590mg）、炭酸カリウム（2.8g）、臭化プロパル
ギル（トルエン中の臭化プロパルギル80％溶液9.3g）の
DMF（100ml）中の混合物を室温で１時間かくはんした。
固体を濾過し、濾液をエーテルで希釈した。生じた沈殿
を捕集し、水で洗浄した。この固体をアセトニトリル、
メタノールおよび水酸化アンモニウムの100:15:0.5の比
の混合物少量に溶解し、シリカゲル上で同一溶媒系で溶
離するフラッシュクロマトグラフにかけた。適当な画分
を合せて濃縮した。生じた固体を減圧下に乾燥すると表
題の化合物（0.115g、17％）が得られた、融点＞170
℃、分解。
３−イル）−５−クロロ−２−プロパルギルオキシベン
ズアミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズア
ミド（590mg）、炭酸カリウム（2.8g）、臭化プロパル
ギル（トルエン中の臭化プロパルギル80％溶液9.3g）の
DMF（100ml）中の混合物を室温で１時間かくはんした。
固体を濾過し、濾液をエーテルで希釈した。生じた沈殿
を捕集し、水で洗浄した。この固体をアセトニトリル、
メタノールおよび水酸化アンモニウムの100:15:0.5の比
の混合物少量に溶解し、シリカゲル上で同一溶媒系で溶
離するフラッシュクロマトグラフにかけた。適当な画分
を合せて濃縮した。生じた固体を減圧下に乾燥すると表
題の化合物（0.115g、17％）が得られた、融点＞170
℃、分解。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ20Cl3Ｏ2.H2Ｏ）： C,58.17;H,6.27;N,11.97; Cl,10.10;H2O,5.13. 測定値:C,57.81;H,6.16;N,11.75; Cl, 9.77;H2O,4.67. 実施例13 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ベンズアミド 実施例９の一般手順を、しかし用いたクロロアセトン
を２−クロロエタノールに変えて繰返すと表題の化合物
が得られる。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ベンズアミド 実施例９の一般手順を、しかし用いたクロロアセトン
を２−クロロエタノールに変えて繰返すと表題の化合物
が得られる。
実施例14 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン
−２−イル）オキシベンズアミド 実施例９の一般手順を、しかし用いたクロロアセトン
を２−クロロシクロヘキサノンに変えて繰返すと表題の
化合物が得られる。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロヘキサノン
−２−イル）オキシベンズアミド 実施例９の一般手順を、しかし用いたクロロアセトン
を２−クロロシクロヘキサノンに変えて繰返すと表題の
化合物が得られる。
実施例15 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルスル
フィニエル）エトキシ〕ベンズアミド A.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−ヒドロキシベン
ズアミド（590mg）を水素化ナトリウム（60％油乳濁液8
8mg、ペンタンで洗浄）のかくはん懸濁液に加えた。水
素の発生が止んだ後、２−クロロエチルメチルスルフイ
ド（221mg）およびヨウ化カリウム（133mg）を加え、反
応混合物を70℃で2.5時間加熱した。次いで溶媒を蒸発
させ、残留物を失活シリカゲル上で100:10:0.5の比のア
セトニトリル、メタノール、水酸化アンモニウムで溶離
するクロマトグラフにかけた。クロマトグラフィーで４
−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルチオ）エ
トキシ〕ベンズアミド210mg（28％）が得られた。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルスル
フィニエル）エトキシ〕ベンズアミド A.4−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−ヒドロキシベン
ズアミド（590mg）を水素化ナトリウム（60％油乳濁液8
8mg、ペンタンで洗浄）のかくはん懸濁液に加えた。水
素の発生が止んだ後、２−クロロエチルメチルスルフイ
ド（221mg）およびヨウ化カリウム（133mg）を加え、反
応混合物を70℃で2.5時間加熱した。次いで溶媒を蒸発
させ、残留物を失活シリカゲル上で100:10:0.5の比のア
セトニトリル、メタノール、水酸化アンモニウムで溶離
するクロマトグラフにかけた。クロマトグラフィーで４
−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルチオ）エ
トキシ〕ベンズアミド210mg（28％）が得られた。
B.Aに記載した生成物（576mg）を水性メタノール（26m
l）に溶解し、次いで塩酸（2N溶液3.6ml）およびメタ過
ヨウ素酸ナトリウム（331mg）で２時間処理した。次い
で混合物を5mmの圧力および室温で濃縮し、残留物を塩
基性になし（冷4N水酸化ナトリウム）、抽出（CH2Cl2）
し、乾燥し、濃縮した。生じた残留物を失活シリカゲル
上で100:10:0.5の比のアセトニトリル、メタノールおよ
び水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフにかけ
ると表題化合物が発泡体（282mg、47％）として得られ
た。
l）に溶解し、次いで塩酸（2N溶液3.6ml）およびメタ過
ヨウ素酸ナトリウム（331mg）で２時間処理した。次い
で混合物を5mmの圧力および室温で濃縮し、残留物を塩
基性になし（冷4N水酸化ナトリウム）、抽出（CH2Cl2）
し、乾燥し、濃縮した。生じた残留物を失活シリカゲル
上で100:10:0.5の比のアセトニトリル、メタノールおよ
び水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフにかけ
ると表題化合物が発泡体（282mg、47％）として得られ
た。
元素分析． 計算値（Ｃ17Ｈ24ClN2Ｏ3Ｓ）： C,52.91;H,6.27;N,10.89; Cl,9.19;S,8.31 測定値：（Ｈ2O2.27％に対し補正）： C,51.18;H,6.32;N,10.70; Cl,9.54;S,7.90. 実施例16 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシプ
ロパン−１−イル）オキシベンズアミド 実施例９の生成物を無水エタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムとともに還流で処理すると表題の化合物が得
られる。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシプ
ロパン−１−イル）オキシベンズアミド 実施例９の生成物を無水エタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムとともに還流で処理すると表題の化合物が得
られる。
実施例17 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−
ブト−３−イル）ベンズアミド（トレオおよびエリトロ
異性体の混合物 実施例10の生成物を無水エタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムとともに還流で処理すると表題の生成物が得
られる。
ト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−
ブト−３−イル）ベンズアミド（トレオおよびエリトロ
異性体の混合物 実施例10の生成物を無水エタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムとともに還流で処理すると表題の生成物が得
られる。
実施例18 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
ベンズアミド 水素化ナトリウム（50％油乳濁液0.2g）のDMF（30m
l）中のスラリを０℃に冷却し、エタンチオール（0.42
g）を加えた。水素の発生が止んだ後、Ｎ−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル−５−クロロ−４
−メチルアミノ−２−メトキシベンズアミド2をDMF150m
l中で加え、100℃に一夜加熱した。次いで反応混合物を
濃縮し、水に溶解し、二酸化炭素を加えた。表題の化合
物を濾過により捕集するとベージュ色固体0.12gが得ら
れた、融点＞275℃、分解。
ル）−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
ベンズアミド 水素化ナトリウム（50％油乳濁液0.2g）のDMF（30m
l）中のスラリを０℃に冷却し、エタンチオール（0.42
g）を加えた。水素の発生が止んだ後、Ｎ−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル−５−クロロ−４
−メチルアミノ−２−メトキシベンズアミド2をDMF150m
l中で加え、100℃に一夜加熱した。次いで反応混合物を
濃縮し、水に溶解し、二酸化炭素を加えた。表題の化合
物を濾過により捕集するとベージュ色固体0.12gが得ら
れた、融点＞275℃、分解。
元素分析． 計算値（Ｃ15Ｈ20ClN3Ｏ2）： C,58.16;H,6.51;N,13.56; Cl,11.44. 測定値:C,59.25;H,7.04;N,12.34; Cl,11.23. 参照文献２ 欧州特許出願第158,532号、A.H.ロビンス
・社（A.H.Robins Company Inc.）、1985年10月16日。
・社（A.H.Robins Company Inc.）、1985年10月16日。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 Ａ６１Ｋ 31/335 31/42 31/42 31/435 31/435 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 235/60 Ｃ０７Ｃ 235/60 255/13 255/13 317/18 317/18 317/44 317/44 317/46 317/46 317/48 317/48 317/50 317/50 323/12 323/12 323/13 323/13 323/14 323/14 323/16 323/16 323/62 323/62 323/65 323/65 323/67 323/67 325/02 325/02 327/04 327/04 327/22 327/22 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 213/30 213/30 233/20 233/20 233/22 233/22 247/00 247/00 261/08 261/08 261/20 261/20 295/22 295/22 Ａ Ｚ 317/18 317/18 319/06 319/06 453/02 453/02 521/00 521/00
Claims (16)
- 【請求項１】式、 の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩およ
び（または）溶媒和物。 ただし式中、 Ｒ3は水素であるか、またはＲ4およびＲ5がそれぞれ水
素であるときにＲ3は（低級）アルコキシであることが
でき； Ｒ4は水素、アミノ、（低級）アルキルアミノまたは
（低級）アルコキシであり； Ｒ5は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
メチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンスル
フィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
ル、または であり、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に−HN−Ｎ＝Ｎ−
であることができ； Ｒ6は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
（低級）アルキニルであり； Ｒ1は 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシであり； Ｒ17は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキル
または（低級）アルコキシである〕 であり； Ａは酸素または であり； Ｒ2は水素、 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４（０および４を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は同一かまたは異なり、水
素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５
〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含むシク
ロアルキル、または であるが、しかしＲ11またはＲ16が（低級）アルケニル
または（低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子
は酸素または窒素原子に直接結合することができず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）ア
ルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個および
７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒドロ
キシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニ
ル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニル、 であり； Ｒ15は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキルカル
ボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（５個
および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
または であるが、しかしＲ15が（低級）アルケニルまたは（低
級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素また
は窒素原子に直接結合することができず； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または（低
級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいはＲ12およびＲ14はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している炭素お
よび酸素原子と一緒に、３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 であり、 Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルであ
るときにＲ2はまたアルケニルおよびアルキニルである
ことができ； あるいはＲ1が であるときにＲ2は単に であることができる。 - 【請求項２】式、 を有する請求項（１）記載の化合物、あるいはそれらの
薬学的に許容できる塩および（または）溶媒和物。 ただし式中、 Ｒ1は 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであ
り； Ｒ10は水素または（低級）アルコキシである〕 であり； Ｒ2は水素、 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝NOR16であり； Ｚは−（CH2）p−、Ｏ、Ｎまたは であり； Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は同一かまたは異なり、水
素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５
〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含むシク
ロアルキルであるが、しかしＲ11またはＲ16が（低級）
アルケニルまたは（低級）アルキニルであるときに不飽
和炭素原子は酸素または窒素原子に直接結合できず； Ｒ14は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）ア
ルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個および
７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、ヒドラジノ、（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェ
ニルまたは であり； Ｒ15は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキルカル
ボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（５個
および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキルで
あるが、しかし、Ｒ15が（低級）アルケニルまたは（低
級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素また
は窒素原子に直接結合することができず； Ｒ18およびＲ19は同一かまたは異なり、水素または（低
級）アルキルであり； Ｒ20およびＲ21はそれぞれ水素であるかまたは一緒に を表わし； あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ； あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している炭素原
子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成することがで
き； あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 であり、 Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルであ
るときにＲ2はまたアルケニルおよびアルキニルである
ことができ； あるいはＲ1が であるときにＲ2は単に であることができる。 - 【請求項３】式、 〔式中、 Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、エチルまたはメチ
ルであり、 Ｒ2は であり； Ｒ9は水素または（低級）アルキルである〕 を有する、請求項（１）記載の化合物、あるいはそれら
の薬学的に許容できる塩および（または）溶媒和物。 - 【請求項４】Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イルであり、 Ａが酸素または であり、 Ｒ2が水素、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
ル；ヒドロキシル、アセトキシまたは（低級）アルコキ
シにより置換されていることができる（低級）アルキ
ル、あるいは（低級）アルカノン、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
カノンまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルカノールであり、 Ｒ3が水素であり、 Ｒ4がアミノ、又は（低級）アルキルアミノであり、 Ｒ5がクロロである、 請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イルであり、 Ｒ2が水素、アリル、プロパルギル、メチルスルフィニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロプ−１
−イル、２−ヒドロキシブト−３−イル、プロパン−２
−オン−１−イル、ブタン−２−オン−３−イルまたは
シクロヘキサノン−２−イルであり、 Ｒ4がアミノまたは（低級）アルキルアミノである、 請求項（４）記載の化合物。 - 【請求項６】４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキ
シ−ブト−３−イル〕オキシベンズアミド、そのトレオ
またはエリトロ異性体。 - 【請求項７】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブ
ト−３−イル〕オキシベンズアミド、そのトレオまたは
エリトロ異性体。 - 【請求項８】４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘ
キサン−１−オール〕オキシ−Ｎ−〔（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕オキシベンズアミド、そのシスまたは
トランス異性体。 - 【請求項９】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−２−（３−メトキシブト−１
−イル）オキシベンズアミド、または ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−（３−ヒドロキシブト−１−イル）
オキシベンズアミド。 - 【請求項１０】Ｒ1が１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イルである、請求項（１）または（２）記載の化
合物。 - 【請求項１１】Ｒ2がアルケニルまたはアルキニルであ
る、請求項（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合
物。 - 【請求項１２】Ｒ2がブタン−２−オン−３−イルであ
る、請求項（１）〜（５）のいずれか一項に記載の化合
物。 - 【請求項１３】４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒド
ロキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オ
キシ−５−クロロベンズアミド、 ２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−クロロベンズア
ミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−プロパルギルオキシベ
ンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルスルフ
ィニル）エトキシ〕ベンズアミド、 または Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−ヒドロキシベン
ズアミド、 である、請求項（５）記載の化合物。 - 【請求項１４】悪心および嘔吐を軽減する薬剤組成物で
あって、有効制吐量の請求項（１）〜（13）記載の少く
とも１種の化合物あるいはそれらの塩、水和物または溶
媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。 - 【請求項１５】胃運動の障害に関連する障害を治療する
薬剤組成物であって、有効胃運動促進量の請求項（１）
〜（13）記載の少くとも１種の化合物あるいはそれらの
塩、水和物または溶媒和物および薬学的に許容される担
体を含む組成物。 - 【請求項１６】式、 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡは請求項
（１）記載のとおりである） の請求項（１）〜（13）のいずれか一項に記載の化合物
を製造する方法であって、式XXII、 の化合物（式中、ＸはＯ又はＳを表す）を脱メチル化し
て式XXIII、 の化合物を得、次いで式XXIIIの化合物とＲ2‐Ｌ（式
中、Ｌは脱離基である）とを塩基の存在下に反応させて
XXIの化合物を得ること、並びにＸがＳの場合、必要に
応じて得られた化合物を酸化して、式XXI（式中、Ａは
−SO−又は−SO2−である）の化合物を得ることを含む
方法。
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