EA015813B1

EA015813B1 - Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Info

Publication number: EA015813B1
Application number: EA200702469A
Authority: EA
Inventors: Марко Фарина; Стефания Гаглиарди; Эммануэль Ле Поул; Винсент Матель; Джиованни Паломби; Сонья Мария Поли; Джен-Филиппе Рошер
Original assignee: Аддекс Фарма Са
Priority date: 2005-05-18
Filing date: 2006-05-17
Publication date: 2011-12-30
Also published as: JP2008540635A; EP1893606A2; NZ564254A; WO2006123255A2; EA200702469A1; CA2608014A1; NO20076478L; MX2007014444A; US20090215822A1; WO2006123255A3; BRPI0611423A2; IL187186A0; AU2006248655A1; KR20080027463A

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой производные оксадиазола формулы I-В, в которой Р и Q определены в описании. Соединения согласно изобретению пригодны для предотвращения или лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, а также других расстройств, регулируемых рецепторами mGluR5.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I о—N

которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов подтипа 5 (тС1иВ5), которые пригодны для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, снижение когнитивных функций, как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также различные другие расстройства центральной или периферической нервной системы, в которые вовлечены глутаматные метаботропные рецепторы подтипа тС1иВ5. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим соединениям и композициям для предотвращения или лечения указанных заболеваний, в которые вовлечены рецепторы тС1иВ5.

Предпосылки изобретения

Глутамат, основной аминокислотный трансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, опосредует возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию посредством активации рецепторных каналов ионотропных глутаматных рецепторов (1О1иВ8, а именно ΝΜΌΆ, АМРА и каинатных) и метаботропных глутаматных рецепторов (тО1иВ8). Ю1иВ8 отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию (ΝαΚαηίδΙιί δ. с1 а1. (1998), Вгаш Век. Всу.. 26:230-235), тогда как тО1иВ8 в большей степени играют модулирующую роль, что способствует тонкой настройке синаптической эффективности. Глутамат участвует в многочисленных физиологических функциях, таких как долговременное потенциирование (ЬТР), процесс, который, как полагают, лежит в основе обучения и памяти, а также сердечно-сосудистой регуляции, чувственного восприятия и развития синаптической пластичности. Кроме того, глутамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно в тех случаях, когда наблюдают дисбаланс в глутаматэргической нейротрансмиссии.

тО1иВ8 представляют собой связанные с О-белками рецепторы, которые содержат семь трансмембранных доменов. Восемь членов семейства разделены на три группы (группы I, II и III) в соответствии с гомологией их аминокислотных последовательностей и их фармакологическими свойствами (8с1юерр Б.Б. е1 а1. (1999), №игорйагтасо1оду, 38:1431-1476). Активация тО1иВ8 приводит к большому разнообразию внутриклеточных ответов и активации различных трансдукционных каскадов. Среди членов семейства тС1иВ подтип тС1иВ5 представляет наибольший интерес для восстановления равновесия при недостатке или избытке нейропередачи при нейропсихиатрических заболеваниях. тС1иВ5 является членом группы I и его активация инициирует клеточные отклики при помощи опосредованных О-белком механизмов. тС1иВ5 связывается с фосфолипазой С и стимулирует фосфоинозитидный гидролиз и внутриклеточную мобилизацию кальция.

Было показано, что белки тС1иВ5 локализованы в постсинаптических элементах, граничащих с постсинаптическим уплотнением (Ьи)ап В. е1 а1. (1996), Еиг. 1. №иго8сг, 8:1488-500; Ьщап В. е1 а1. (1997), 1. СНет. №игоапа1, 13:219-41), и их редко наблюдают в пресинаптических элементах (Вотапо С. е1 а1. (1995), 1. Сотр. №иго1., 355:455-69). Рецепторы тО1иВ5 могут вследствие этого изменять постсинаптический ответ на нейротрансмиттер или регулировать высвобождение нейротрансмиттера.

В ЦНС рецепторы тО1иВ5 широко распространены в основном в коре, гиппокампе, каудатопутамене (хвостатом ядре и скорлупе, вместе составляющих полосатое тело) и прилежащем ядре. Поскольку было показано, что указанные области головного мозга вовлечены в проявления эмоций, мотивационные процессы и многочисленные аспекты когнитивной функции прогнозируют, что модуляторы тО1иВ5 могут представлять большой терапевтический интерес.

Предполагают, что создание модуляторов тО1иВ, селективных к подтипу рецептора, может оказаться полезным для множества потенциальных клинических показаний. Указанные состояния включают эпилепсию, нейропатическую и воспалительную боль, многочисленные психиатрические расстройства (например, тревога и шизофрения), двигательные нарушения (например, болезнь Паркинсона), нейропротективное действие (инсульт или травма головы), мигрень и привыкание/наркотическая зависимость (для обзора см. Вгаипег-ОкЬогпе Н. е1 а1. (2000), 1. Меб. СНет., 43:2609-45; Вогб1 Е. апб идойш А. (1999), Ргод. №игоЬю1., 59:55-79; Броогеп №. е1 а1. (2003), ВеНау. Рйагтасо1., 14:257-77).

Предположение о том, что гипофункция глутаматэргической системы, которая выражается в гипофункции рецептора ΝΜΌΑ, может быть одной из причин развития шизофрении, получило в последние несколько лет возрастающую поддержку (СоГГ Б.С. апб Соу1е ЕТ. (2001), Ат. 1. РкусЫаЦу, 158:13671377; Сагккоп А. е1 а1. (2001), Аппи. Веу. Рйагтасо1. Тох1со1., 41:237-260 в качестве обзора). Указание на роль дисфункции глутаматэргической нейротрансмиссии также подтверждается тем фактом, что антагонисты глутаматных рецепторов подтипа ΝΜΩΛ могут вызывать полный спектр симптомов, а также психологических проявлений шизофрении, таких как гипофронтальность, нарушенное преимпульсное ингибирование и повышенное освобождение дофамина в подкорке. Кроме того, клинические исследования

-1015813 позволяют предположить, что частота аллелей т61иВ5 связана с шизофренией в некоторых группах населения (Эеуоп В.8. е! а1. (2001), Мо1. РкусЫайу., 6:311-4) и что увеличение передачи сигналов т61иВ5 обнаружено в слоях пирамидальных клеток коры головного мозга больных шизофренией (Ойиита Т. е! а1. (1998), Вташ Век. Мо1. Вташ Век., 56:207-17).

Вовлечение т61иВ5 в неврологические и психиатрические заболевания подтверждают данные, показывающие, что активация т61иВк группы I ίη νίνο вызывает потенцирование функции рецепторов ΝΜΌΆ во многих областях головного мозга, главным образом за счет активации рецепторов т61иВ5 (Маппаюш 6. е! а1. (2001), №итокс1., 21:5925-34; Аиаб Н. е! а1. (2000), I. №итокс1., 20:7871-7879; Р1каш А. е! а1. (2001), №еитокс1епсе, 106:579-87; Вепцие! Р. е! а1. (2002), I. №еитокс1., 22:9679-86).

Роль глутамата в процессах памяти также твердо установлена в течение последнего десятилетия (Майш 8.1. е! а1. (2000), Аппи. Веу. №еитокс1., 23:649-711; Ваибгу М. апб Ьупсй 6. (2001), №еитоЬю1. Ьеатп. Мет., 76:284-297). Эксперименты на мышах с нуль-мутацией по т61иВ5 подтвердило роль т61иВ5 в обучении и памяти. Указанные мыши показывают избирательную неспособность справиться с двумя заданиями на пространственное обучение и память, и пониженное ЬТР в зоне СА1 гиппокампа (Ъи е! а1. (1997), I. №итокс1., 17:5196-5205; 8сйи1х В. е! а1. (2001), №еигорйагшасо1о§у, 41:1-7; Ла Ζ. е! а1. (2001), Рйукю1. Вейау., 73:793-802; Вобйдиек е! а1. (2002), I. №еитокс1., 22:5219-5229).

Обнаружение того, что тО1иВ5 отвечает за потенцирование опосредованных рецепторами №МЭА токов, может указывать на то, что агонисты указанных рецепторов могут быть полезны в качестве средств, улучшающих когнитивную функцию, а также в качестве новых антипсихотических средств, действующих за счет селективного улучшения функции рецепторов №МЭА.

Активация №МЭАВк может потенцировать гипофункциональные №МЭАВк в нейронных цепях, задействованных в шизофрении. Последние данные ш νί\Ό шизофрении указывают на то, что активация тО1иВ5 может представлять собой новый и эффективный подход к лечению снижения когнитивной функции и как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении (К1ппеу О.О. е! а1. (2003), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 306(1):116-123).

Поэтому рецептор тО1иВ5 рассматривают как потенциальную лекарственную мишень для лечения психиатрических и неврологических расстройств, включая излечимые заболевания, которыми в данном контексте являются тревожные расстройства, нарушения внимания, пищевые нарушения, расстройства настроения, психотические расстройства, когнитивные расстройства, расстройства личности и расстройства смысловой сферы.

Большинство существующих в настоящее время модуляторов функции тО1иВ5 были разработаны как структурные аналоги глутамата, квисквалата или фенилглицина (8сйоерр Ό.Ό. е! а1. (1999), №еигорйагтасо1оду, 38:1431-1476) и крайне перспективно разработать ш νί\Ό активные и селективные модуляторы тО1иВ5, действующие на центр связывания глутамата. Новый путь разработки селективных модуляторов заключается в идентификации молекул, действующих по аллостерическим механизмам, модулируя рецептор путем связывания с центром, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.

Положительные аллостерические модуляторы тО1иВк недавно были предложены в качестве новых лекарственных форм, предлагающих указанную привлекательную возможность. Указанный тип молекул был открыт для т61иВ1, т61иВ2, т61иВ4, и т61иВ5 (КпоПасй Р. е! а1. (2001), Ргос. №111. Асаб. 8с( И8А., 98:13402-13407; О'Впеп ЕА. е! а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1., 64:731-40; 1ойпкоп К. е! а1. (2002), №еигорйагтасо1о§у, 43:291; .Тойпкоп М.Р. е! а1. (2003), I. Меб. Сйет., 46:3189-92; Маппо МЛ. е! а1. (2003), Ргос. №а!1. Асаб. 8сй И8А, 100(23):13668-73; в качестве обзора см. Ми!е1 V. (2002), Ехрей Орш. Тйег. Ра!еп!к, 12:1-8; Кеи ΕΝ. (2004), Рйагтасо1. Тйег., 104(3):233-44; .Тойпкоп М.Р. е! а1. (2004), Вюсйет. 8ос. Тгапк., 32:881-7). ЭРВ и родственные молекулы описаны в качестве положительных аллостерических модуляторов т61иВ5 ш уйго, однако они имеют низкую активность (О'Впеп ЕА. е! а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1., 64:731-40). Были запатентованы производные бензамида (\УО 2004/087048; О'Впеп 1.А. (2004), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 309:568-77), а недавно в качестве положительных аллостерических модуляторов т61иВ5 были описаны производные аминопиразола (Ьшбк1еу е! а1. (2004), 1. Меб. Сйет., 47:5825-8; XV О 2005/087048). Среди производных аминопиразола СЭРРВ (3-циано-№-(1,3-дифенил-1Н-пиразол-5ил)бензамид) проявил при действии ш νί\Ό эффект, подобный антипсихотическому в моделях поведения крыс (К1ппеу 6.6. е! а1. (2005), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 313:199-206). Этот отчет согласуется с гипотезой, что аллостерическое потенцирование т61иВ5 может обеспечить новый подход к разработке антипсихотических средств. Недавно была описана новая серия положительных аллостерических модуляторов рецепторов т61иВ5 (№О 2005/044797).

Ранее были описаны производные арилоксадиазола (\УО 04/014902 и \УО 04/014370); указанные соединения представляют собой отрицательные аллостерические модуляторы рецепторов т61иВ5. Международная публикация \УО 04/054973 описывает арилоксиоксадиазолы в качестве антагонистов гистаминового рецептора Н3. Другой класс 2-пиперидинил-арилоксадиазолов раскрыт в XVО 99/45006; описанные производные являются ингибиторами фермента ротамазы. Соединения циклопропилоксадиазола раскрыты в и8 3966748.

-2015813

Никакие конкретные ранее описанные соединения структурно не связаны с соединениями согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого воздействуют или облегчают за счет нейромодуляторного действия положительных аллостерических модуляторов тС1иК.5.

Чертежи

Фиг. 1 показывает действие 10 мкМ вещества из примера 1 настоящего изобретения на первичную культуру кортикальных клеток, экспрессирующих тС1иК5, в отсутствие или в присутствии 300 нМ глу тамата.

Фиг. 2 показывает, что типичное соединение 1 настоящего изобретения значительно ослабляет увеличение локомоторной активности, вызванное амфетамином в дозировке 30 мг/кг внутрибрюшинно.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению представлены новые соединения общей формулы I

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где представляет собой (С₅-С₇)циклоалкильное, (С₃-С₇)гетероциклоалкильное, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₃)алкильное или (С₃-С₇)гетероциклоалкенильное кольцо;

Κι и К₂ независимо друг от друга представляют собой водород, -(С₁-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂С₆)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С₁С₆)алкоксил, или К₁ и К₂ вместе могут образовывать (С₃-С₇)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;

Р и О независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы гетероциклоалкильную,

К₃, К₄, К₅, Кб и К₇ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ₂, -(С₁С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С₆)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ΟΚ₈, -ΝΒ₈% %=Ν%)ΝΚ₈% -ΝΚ_χί.ΌΡ₉. ΝΚ^Ο2Κ₉, ΝΚ₈8Ο2Η9, -ΝΚι<£Ο Ν%% -8К₈, -δ(=Ο)Κ₈, -8(=Ο>2% -8(=Ο)2ΝΚ₈% %=Ο)% %=Ο)-Ο-% %=Ο)ΝΚ₈%, -С(=НК₈)К.₉ или ί.’(=ΝΟΚ₈)Ρ₉; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; причем каждое кольцо, возможно, дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С₁-С₆)алкил, ^-(С^С^алкил, -О-(С₃С₇)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(С₁-С₃)алкиларил, -Ο-(С₁-С₃)алкилгетероарил, -Ν((-Ο₀С₆)алкил)((С₀-С₃)алкиларил) или -М((С₀-С₆)алкил)((С₀-С₃-)алкилгетероарил);

К₈, К₉, К₁₀, каждый независимо друг от друга, представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых, возможно, имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СН, -(С₁-С₆)алкил, -О-(С₀-С₆)алкил, -О-(С₃-С₇)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Х((С₀-С₆)алкил)₂, -И((С₀С₆)алкил)((С₃-С₇)циклоалкил) или -И((С₀-С₆)алкил)(арил);

Ό, Е, Е, 6 и Н независимо друг от друга представляют собой -С(К₃)=, -С(К₃)=С(К₄)-, -Ο(=Ο)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(%- или -8-;

В представляет собой одинарную связь, -С(=Ο)-(С₀-С₂)алкил-, -С(=О)-(С₂-С₆)алкенил-, -С(=О)-(С₂С₆)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=Ο)NК.₈-(С₀-С₂)алкил-, -С(=NК₈)NК₉-8(=Ο)-(С₀-С₂)алкил-, -8(=О)₂-(С₀С₂)алкил-, -8(=О)₂НК.₈-(С₀-С₂)алкил-, С(=НК.₈)-(С₀-С₂)алкил-, -С(=NΟΒ₈)-(С₀-С₂)алкил- или

К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;

любой Ν может представлять собой Ν-оксид.

Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения и индивидуальные энантиомеры соединений.

В целях однозначности следует понимать, что в настоящем описании термин (С₁-С₆) обозначает углеродную группу, которая содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин (С₀-С₆) обозначает углеродную группу, которая содержит 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В настоящем описании С обозначает атом углерода.

-3015813

В приведенном выше определении термин (С1-Сб)алкил включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео-пентил, третпентил, гексил или подобные им.

Термин (С₂-С₆)алкенил охватывает такие группы, как этенил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил или подобные им.

Термин (С₂-Сб)алкинил охватывает такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или подобные им.

Термин галоген охватывает такие атомы, как фтор, хлор, бром и йод.

Термин циклоалкил относится к возможно замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, включая моно-, би-и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут включать полностью или частично ненасыщенные кольца, такие как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Циклоалкил включает такие системы с конденсированными кольцами, как спиро-конденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, индан, флуорен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин или подобные им.

Термин гетероциклоалкил относится к возможно замещенному карбоциклу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо среди О, Ν, 8. Этот термин включает моно-, би-и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут включать одно полностью или частично ненасыщенное кольцо, такое как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Примеры гетероциклоалкилов включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидротиофен, индолин, изохинолин или подобные им.

Термин арил охватывает (С₆-С₁₀)арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Термин арилалкил охватывает (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₃)алкильную группу, такую как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-фенилпропильная группа, 2-фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа или подобные им.

Термин гетероарил охватывает 5-10-членную гетероциклическую группу, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, с образованием такого кольца, как фурил (фурановое кольцо), бензофуранил (бензофурановое кольцо), тиенил (тиофеновое кольцо), бензотиенил (бензотиофеновое кольцо), пирролил (пиррольное кольцо), имидазолил (имидазольное кольцо), пиразолил (пиразольное кольцо), тиазолил (тиазольное кольцо), изотиазолил (изотиазольное кольцо), триазолил (триазольное кольцо), тетразолил (тетразольное кольцо), пиридил (пиридиновое кольцо), пиразинил (пиразиновое кольцо), пиримидил (пиримидиновое кольцо), пиридазил (пиридазиновое кольцо), индолил (индольное кольцо), изоиндолил (изоиндольное кольцо), бензоимидазолил (бензоимидазольное кольцо), пуринил (пуриновое кольцо), хинолил (хинолиновое кольцо), фталазинил (фталазиновое кольцо), нафтиридинил (нафтиридиновое кольцо), хиноксалинил (хиноксалиновое кольцо), циннолил (циннолиновое кольцо), птеридинил (птеридиновое кольцо), оксазолил (оксазольное кольцо), изоксазолил (изоксазольное кольцо), бензоксазолил (бензоксазольное кольцо), бензотиазолил (бензотиазольное кольцо), фуразанил (фуразановое кольцо) или подобные им.

Термин гетероарилалкил охватывает гетероарил(С₁-С₃)алкильную группу, причем примеры гетероарила те же самые, что и приведенные в определении выше, такие как 2-фурилметильная группа, 3-фурилметильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа,

1- имидазолилметильная группа, 2-имидазолилметильная группа, 2-тиазолилметильная группа,

2- пиридилметильная группа, 3-пиридилметильная группа, 1-хинолилметильная группа или подобные им.

Термин сольват относится к комплексу непостоянной стехиометрии, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно такой как вода; указанный растворитель не должен влиять на биологическую активность растворенного вещества.

Термин возможно означает, что описанное после событие(я) может происходить или не происходить, и включает оба случая, когда событие(я) происходит и когда событие(я) не происходит.

Термин замещенный относится к замещению указанным заместителем или заместителями, множественные степени замещения допустимы, если не определено иначе.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы Ι-А, приведенной ниже

-4015813 или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где

К! и 1₂ независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С₆)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂С₆)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С₁С₆)алкоксил, или 1₁ и 1₂ вместе могут образовывать (Сз-С₇)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;

Р и О независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

где 1₃, 1₄, 1₅, 1₆ и 1₇ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ₂, -(С₁С6)алкил, -(Сз-С6)циклоалкил, -(Сз-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С₆)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -О1₈, -Ν1₈1₉, -^=Ν1₁₀)Ν1₈1₉, -ΝΚ_χί.ΌΡ₉. ΝΚ^Ο2Η₉, ΝΚ₈8Ο2Η9, -ИКюСО \1С1С -818, -8(=О)К₈, -8(=ОЦ18, -δ(=Ο)2ΝΚ₈Κ9, -С(=О)18, -С(=О)-О-18, -С(=О)М1₈1₉, -С(=ХК8Ж> или ί.’(=ΝΟΚ₈)Ρ₉; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; причем каждое кольцо возможно дополнительно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С₁-С₆)алкил, -О-(С₀-С₆)алкил, -О-(С₃С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1-С3)алкилгетероарил,

-И((-С₀-С₆)алкил)((С₀-С₃)алкиларил) или -М((С₀-С₆)алкил)((С₀-С₃-)алкилгетероарил);

18, 19, 110 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкилалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, галоген(С₁-С₆)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых возможно имеет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СМ, -(С₁-С₆)алкил, -О-(С₀-С₆)алкил, -О-(С₃-С₇)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С₀-С₆)алкнл)₂, -И((С₀-С₆)алкнл)((С₃С₇)циклоалкил) или -N((С₀-С₆)алкнл)(арил);

Ό, Ε, Е, 6 и Н независимо друг от друга представляют собой -С(1₃)=, -С(1₃)=С(1₄)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(13)- или -8-;

В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С₀-С₂)алкил-, -С(=О)-(С₂-С₆)алкенил-, -С(=О)-(С₂С₆)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=О)М1₈-(С₀-С₂)алкил-, -С(=N1₈)N1₉-8(=О)-(С₀-С₂)алкнл-, -8(=О)₂-(С₀С₂)алкил-, -8(=Ο)₂N1₈-(С₀-С₂)алкнл-, С(=М1₈)-(С₀-С₂)алкил-, -С(=NΟ1₈)-(С₀-С₂)алкнл- или

1₈ и 1₉ независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;

представляет собой одинарную связь, -С(1₁₁)(1₁₂), -О-, -Ν(1₁₁)- или -8-;

1₁₁, 1₁₂ независимо друг от друга представляют собой водород, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(Щ-СЦциклоалкилалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, галоген(С₁-С₆)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых возможно несет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СК, -(С%СЧалкил-О(С-СЧалкил, -О(С₃С₇)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -N((С₀-С₆)алкнл)((С₀-С₆)алкнл), -Н((С₀-С₆)алкил)((С₃С₇)циклоалкил) или -N((С₀-С₆)алкнл)(арил);

любой Ν может представлять собой Ν-оксид.

Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, а также включает как рацемические соединения, так и индивидуальные энантиомеры.

Более предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 1-В

Ι-Β или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где

Р выбран из группы, состоящей из фенила, тиазолила, пиридинила и имидазолила, возможно, замещенных одним или более из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламина или галогена;

О выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и изоксазолила, возможно, замещенных одним или более из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиламина или галогена.

Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, а также как рацемические соединения, так и их индивидуальные энантиомеры.

Особенно предпочтительными соединениями являются (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-{(1)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон;

-5015813 (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фтор-2-метиламинофенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон;

{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанон; {3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон; (4-фторфенил)-[3 -(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанон;

{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-[3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон; (4-фторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (3,4-дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (2,4-дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (5-метилизоксазол-4-ил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (4-фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; (4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3 -ил)метанон; (4-фторфенил)-[3 -(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанон; (4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон; {3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2-метилфенил)метанон; (3,4-дифторфенил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; (2,4-дифторфенил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; (4-фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (4-фторфенил)-[3 -(5-циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;

{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанон; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанон; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанон; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-3-ил)метанон; (8)-(4-фторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (8)-(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;

(8)-(4-фторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (8)-(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;

(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон;

(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон; [(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,4,6-трифторфенил)метанон; [(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанон; (2,6-дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (2,5-дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон; (2,3-дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон. Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислот к соединениям формулы I или к фармацевтически приемлемым носителям или разбавителям.

-6015813

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых можно осуществить или облегчить посредством нейромодуляторного действия аллостерических модуляторов тС1иВ5 и, в частности, положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения различных расстройств периферической и центральной нервной системы, таких толерантность или зависимость, тревога, депрессия, психиатрическое заболевание, такое как психоз, воспалительная или нейропатическая боль, ухудшение памяти, болезнь Альцгеймера, ишемия, злоупотребление и склонность к наркотикам, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые обеспечивают от примерно 0,01 до 1000 мг активного компонента на отдельную дозу. Указанные композиции можно вводить любым подходящим способом.

Например, орально в форме капсул или таблеток, парентерально в форме растворов для инъекций, поверхностно в форме мазей или лосьонов, через глаза в форме глазной примочки, ректально в форме суппозиториев.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно изготовить общепринятыми в данной области способами; тип применяемых фармацевтических композиций может зависеть от выбранного способа введения. Общая суточная доза обычно находится в пределах от примерно 0,05 до 2000 мг.

Способы синтеза

Соединения общей формулы I можно получить способами, известными в области органического синтеза, как это частично описано в нижеследующих схемах синтеза. Во всех описанных ниже схемах следует понимать, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп в случае необходимости применяют защитные группы в соответствии с общими принципами химии. На защитные группы воздействуют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Стееи Τ.ν. аиб \УШк Р.С.М. (1991), Рго1ес1шд Сгоирк ίη Отдашс 8уи1йек1к, Ιοίιη ΧνίΒν е( 8оик). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, очевидных для специалистов в данной области. Выбор процесса, как и условий реакции и порядка их выполнения, должен соответствовать приготовлению соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на индивидуальные чистые В- или 8-энантиомеры. Если, например, желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы I, его можно получить путем асимметрического синтеза, или способом получения с применением хирального вспомогательного вещества, при этом разделяют полученную смесь диастереомеров и удаляют вспомогательную группу, чтобы получить требуемые энантиомеры в очищенном виде. В качестве варианта, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, указанное разделение легко можно осуществить путем фракционной кристаллизации из различных растворителей солей соединений формулы I с оптически активными кислотами или другими известными в литературе способами, например хиральной колоночной хроматографией.

Разделение конечного продукта и промежуточного или исходного вещества можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники, как описано Ейе1 Е.Ь., XVПеп 8.Н. аиб Маибег Ь.Ы. (1984), 81егеос11епик1гу о£ Огдашс Сотроиибк, ’№11еу-1и1егкс1еисе.

Множество гетероциклических соединений формулы I можно получить, используя широко известные в данной области синтетические подходы (1<а1пхку А.В. аиб. Веек С.XV. (1984), Сотртейеикще Не1етосусйс Сйет1к1ту, Регдатои Ргекк).

Продукт реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и т.п.

Соединения формулы I, в которых V представляет собой 3-замещенное пиперидиновое кольцо, можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схеме 1.

При этом Р и О независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше;

В представляет собой -С(=О)-(С₀-С₂)алкил-, -8(=О)₂-(С₀-С₂)алкил-.

Описанное ниже оксадиазольное кольцо получают в соответствии с путями синтеза, хорошо известными в данной области (Ка1пхку А.В. аиб Веек ί’.Χν. (1984), Сотртейеикше Не1егосусйс Сйет1к1ту, Регдатои Ргекк).

-7015813

Схема 1

Циклизация

Исходное нитрильное производное можно получить в две стадии, начиная с соответствующей Ν-защищенной нипекотиновой кислоты, как показано на схеме 1.

Превращение Ν-защищенной нипекотиновой кислоты в соответствующий первичный амид можно осуществить путем активации карбоновой кислоты подходящим активирующим агентом, а затем взаимодействия ее с аммиаком. Например, по типичной методике карбоновую кислоту растворяют в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.) и добавляют подходящий активирующий агент, такой как карбонилдиимидазол, этилхлорформиат и т.д., при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Иногда может быть необходимо добавление подходящего органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, в течение промежутка времени в диапазоне от 10 мин до 1 ч, после чего вводят газообразный аммиак или концентрированный водный раствор аммиака.

Реакция, как правило, протекает при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в диапазоне от 1 до 12 ч.

Первичный амид приводят во взаимодействие с подходящим дегидратирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или аналогичным в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, пиридин и т.д.) или без растворителя. Реакция, как правило, протекает в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, в течение промежутка времени от 3 ч до 1 ночи.

Затем проводят реакцию нитрильного производного с гидроксиламином в нейтральной или щелочной среде, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия и т. п., в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Как правило, реакция происходит при медленном нагревании реакционной смеси от комнатной температуры до температуры в диапазоне от 70 до 80°С включительно, за промежуток времени в диапазоне от примерно 1 ч до 48 ч включительно (см., например, Ьисса, Сеогде V. Эе; К1ш, ϋί Т.; Ыаид, Лид; Сотбоуа, Веует1у; К1аЬе, Коиа1б М.; с1 а1.; 1. Меб. Сйеш.; ΕΝ; 41; 13; 1998; 2411-2423, Ы1а, Сйпйше; С1оаиес, РЫйрре; Сабе!, Ьаигепсе; Нетуе, Уо1аибе; Еоитшег, 1еаи; е! а1.; 8уи!й. Сотшии.; ΕΝ; 28; 23; 1998; 4419-4430 и см. 8еиб/|к. Матйи; Нш, Нои

С.; Те!тайебгои Ьей.; ΕΝ; 44; 2003; 8697-8700 и ссылки здесь на реакцию в нейтральной среде).

Замещенное производное амидоксима можно превратить в производное ацил-амидоксима с применением подхода, приведенного на схеме 1. На схеме 1 РС1 представляет собой амино-защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензил или аналогичные группы. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в органическом синтезе, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать со-катализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакция, как правило, протекает в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°С включительно, в течение промежутка времени от примерно 2 до 12 ч, с получением промежуточного соединения ацил-амидоксима. Реакцию циклизации можно вызвать термически в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С в течение промежутка времени от примерно 2 до примерно 18 ч (см., например, 8и2ик1, ТакекЫ; 1^аока, К1уо§Ы; 1шаш8Ы, №юкк Надакига, Уикшоп; М1уа!а, Кещ; е! а1.; Сйеш. Рйатш. Ви11.; ΕΝ; 47; 1; 1999; 120-122). Реакцию циклизации также можно осуществить посредством нагревания с применением микроволнового излучения в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С в течение промежутка времени от примерно 2 до примерно 5 ч. Продукт реакции можно выделить и очистить с применением стандартных методик, таких как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и т. п.

-8015813

Затем защитные группы РЦ удаляют с применением стандартных способов. На схеме 1 В определено выше, X представляет собой галоген или гидроксил. Например, производное пиперидина приводят во взаимодействие с арил- или гетероарил-ацилхлоридом с применением способов, легко понятных специалистам. Реакцию можно ускорить при помощи основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан). Как правило, в процессе реакции реакционной смеси позволяют медленно нагреваться от 0°С до комнатной температуры на протяжении промежутка времени от примерно 4 до 12 ч. Если X представляет собой ОН, реакцию сочетания можно ускорить при помощи известных в органическом синтезе агентов сочетания (соир1шд адспЦ). таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), или агентов сочетания на полимерном носителе, таких как карбодиимид на полимерном носителе (Р8-ЭСС, ех Лтдопаи! Тесйпо1од1е8), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать со-катализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол) и т.п. Реакция, как правило, протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени в диапазоне от примерно 2 до 12 ч.

Соединения формулы I, имеющие основную природу, могут образовывать широкий спектр различных фармацевтически приемлемых солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Указанные соли легко получить обработкой основных соединений, по существу, эквивалентным количеством предпочтительной минеральной или органической кислотой в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол (см. 81ай1 Р.Н., \Уетш111 С.О., НапйЬоок о£ РйатшасеийсаН 8а115, Рторетйек, 8е1ес1юп апй Ике, ^йеу, 2002).

Следующие неограничивающие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Физические характеристики, приведенные для примеров соединений, соответствуют установленной структуре указанных соединений.

Примеры

Если не указано иное, все исходные вещества получены от промышленных поставщиков и использованы без дальнейшей очистки.

В частности, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и на протяжении описания.

г (граммы)	кт (комнатная температура)
мг (миллиграммы)	МеОН (метанол)
мл (миллилитры)
мкм (микролитры)	Гц (Герц)
М (молярный)	ЖХ-МС (Жидкостная Хроматография — Массспектрометрия)
МГц (мегагерц)	ВЭЖХ (Высоко Эффективная Жидкостная Хроматография)
ммоль (миллимоли)	ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс)
мин (минуты)	1Н (протон)
АсОЕ1 (этилацетат)	ЫагЗОд (сульфат натрия)
К₂СО₃ (карбонат калия)	МдЗОд (сульфат магния)
СОС1₃ (дейтерированный хлороформ)	НОВТ (1- гидроксибензотриазол)
КДИ.НС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, гидрохлорид)	НТ (время удержания)
ЕЮН (этиловый спирт)	ЫаОН (гидроксид натрия)
% (процент)	ч (час)
ДХМ (дихлорметан)	НС1 (соляная кислота)
ϋΙΕΑ (ди-изо-пропилэтиламин)	л-Вии (н-бутиллитий)
Т. пл. (температура плавления)	ТГФ (тетрагидрофуран)

Все ссылки на раствор соли относятся к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не отмечено иное.

¹Н-ЯМР спектры записывают на приборе Вгискег 500 МГц или на Вгискег 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ единицы). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), кв (квинтуплет), м (мультиплет).

-9015813

ЖХ-МС записывают в следующих условиях.

Способ А). Прибор \Уа1егк АШаисе 2795 НТ М1сготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЛ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЛ=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 мин (А: 95%, В: 5%), 1-4 мин (А: 0%, В: 100%), 4-6 мин (А: 0%, В: 100%), 6-6,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РНоЮбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ В). Прибор \Уа1егк АШаисе 2795 НТ Мкготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1,2 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЛ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЛ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,8 мин (А: 95%, В: 5%), 0,8-3,3 мин (А: 0%, В: 100%), 3,3-5 мин (А: 0%, В: 100%), 5-5,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РЬокбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ С). Прибор \Уа1егк АШаисе 2795 НТ Мкготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЛ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЛ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 1-11 мин (А: 0%, В: 100%), 11-12 мин (А: 0%, В: 100%), 12-12,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РНоЮбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ Ό). Прибор \Уа1егк АШаисе 2795 НТ Мкготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк 8утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЛ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЛ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 0,5-7 мин (А: 0%, В: 100%), 7-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8-8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РНоЮбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ Е). Ритр 515, 2777 8атр1е Мападег, Мкготакк Ζρ 8шд1е сщабгирок (\Уа1егк). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 3,5 мкМ 8ипР1ге РР С-18 (\Уа1егк); расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы/1:4. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,0-9,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1-12 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.

Способ Е). Прибор \Уа1егк АШапсе 2795 НТ Мкготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1,2 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЛ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЛ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 90%, В: 10%), 0,5-3,5 мин (А: 0%, В: 100%), 3,5-5,5 мин (А: 0%, В: 100%), 5,5-5,51 мин (А: 90%, В: 10%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РНоЮбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ О). Ритр 1525и (\Уа1егк). 2777 8атр1е Мападег, Мкготакк ΖΡ2000 8тд1е диаШирок (\Уа1егк); РОА детектор: 2996 (\Уа1егк). Колонка 2,1x30 мм нержавеющая сталь, набитая 3,0 мкм Ьипа С18; расход 0,25 мл/мин; коэффициент разделения М8: отходы/1:4. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,5 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-8,0 мин (А: 0%, В: 100%), 8,0-11,0 мин (А: 0%, В: 100%), 11,1-13 мин (А: 98%, В: 2%); УФдетектирование: длина волны 254 нм; Объем закола: 5 мкл.

Способ Н). Система СВЭЖХ: \Уа1егк ЛссцЩу, Мкготакк ΖΡ2000 8тд1е с.|иаШиро1е (\Уа1егк). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 1,7 мкм Асдийу ИРЬС-ВЕН; расход 0,40 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 0,25-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,1-6 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.

Способ I). Система ВЭЖХ: \Уа1егк Асдийу, М8 детектор: \Уа1егк ΖΡ2000. Колонка: АсС-ЦЩу ИРЬСВЕН С18 50x2,1 ммж1,7 мкм; расход 0,4 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 0,25-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,1-6 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.

Способ Ь). Система ВЭЖХ: \Уа1егк Асдш1у, М8 детектор: \Уа1егк ΖΡ2000. Колонка: АсС-ЦЩу ИРЬСВЕН С18 50x2,1 ммж1,7 мкм; расход 0,3 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 98%, В: 2%), 2,0 мин (А: 20%, В: 80%), 6,0 мин (А: 0%, В: 100%), 6,0-9,5 мин (А: 0%, В: 100%), 9,6 мин (А: 98%, В: 2%), 9,6-11,0 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.

Способ М). Прибор \Уа1егк АШапсе 2795 НТ Мкготакк Ζρ. Колонка \Уа1егк 5>утте1гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН₃СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН₃СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-2 мин (А: 95%, В: 5%), 6 мин (А: 0%, В: 100%), 6-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8-8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егк РЬоШбюбе аггау 996, 200-400 нм.

Способ Ν). Система СВЭЖХ: \Уа1егк Асдш1у, Мкготакк ΖΡ2000 8тд1е с.|иаШиро1е (\Уа1егк). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 1,7 мкм Асдийу ИРЬС-ВЕН; расход 0,50 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 1,6 мин (А: 0%, В: 100%), 1,6-1,9 мин (А: 0%, В: 100%), 2,4 мин (А: 95%, В:

-10015813

5%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.

Все масс-спектры сняты способами электрораспылительной ионизации (Ε8Ι).

За ходом большинства реакций наблюдали при помощи тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах силикагеля Масйегеу-Ыаде1 (60Е-2254), визуализация при помощи УФ-освещения. Высокоскоростную колоночную хроматографию (Да8й-сйтото1одгарйу) выполняли на силикагеле (220-440 меш, Е1ика). Температуру плавления определяли на приборе ВисЫ В-540.

Пример 1.

(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

1(А). (8)-3-Карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Триэтиламин (1,21 мл, 8,72 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,8 мл, 8,30 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору (8)-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (40 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С в раствор пропускают ΝΗ₃(газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% NаΗСΟ₃ (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 3,31 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 229,0.

1(В). (8)-3-Цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Оксихлорид фосфора (812 мкл, 8,72 ммоль) по каплям добавляют при 0°С к раствору (8)-3карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2 г, 8,72 ммоль) в пиридине (20 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Полученное соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 4,48 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 211,1.

1(С). (8)-3-Щ-Гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Раствор (8)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,8 г, 8,72 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 2,1 мл, 34,88 ммоль) в этаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 2,71 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 244,0.

1(Ό). (8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.

Смесь (8)-3-Щ-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (500 мг, 2,05 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (0,288 г, 2,05 ммоль), НОВТ (0,277 г, 2,05 ммоль), КДИ.НС1 (0,590 г, 3,08 ммоль) и сухого триэтиламина (0,571 мл, 4,1 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) выдерживают при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 20 ч, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), №-ьС'О₃ 1 N (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 9:1), чтобы получить чистое требуемое соединение (161 мг).

Выход: 23%; ЖХ-МС (ВТ): 6,65 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 348,0.

1(Е). (8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.

К раствору (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,160 г, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 1,5 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор) при 0°С, оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 3,03 мин (способ А); МС (Ε8+) дает т/ζ: 248,0.

1(Е). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.

К суспензии (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (114 мг, 0,46 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (128 мкл, 0,92 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (65 мкл, 0,55 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают во

-11015813 дой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N НС1 (10 мл, 2 раза), 5% NаНСΟз (10 мл, дважды), затем высушивают над Να₂80.₁ и выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое требуемое соединение (79 мг) в виде белого твердого вещества.

Выход: 47%; т.пл.= 157-160°С; [а]_с ²⁰=+65,4° (с=0,4, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 7,54 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б.. 300 ΜΗζ), δ (м.д.): 8,13 (дд, 2Н); 7,50-7,39 (м, 4Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,25 (ддд, 1Н); 3,14 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 1,99-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 2. (4-Фторфенил)-{(В)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

2(А). (В)-3-Карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Триэтиламин (304 мкл, 2,18 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,22 мл, 2,29 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору (В)-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,18 ммоль) в хлороформе (10 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С в раствор пропускают ΝΗ₃(газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% №1НС0₃ (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229,0.

2(В). (В)-3-Цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Оксихлорид фосфора (203 мкл, 2,18 ммоль) по каплям добавляют при 0°С к раствору (В)-3карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,5 г, 2,18 ммоль) в пиридине (10 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 4,48 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 211,1.

2(С). (В)-3-(Ы-Гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Раствор (В)-3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (457 мг, 2,18 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 0,534 мл, 8,72 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: 80%; ЖХ-МС (ВТ): 2,71 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244,0.

2(Ό). (В)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.

Смесь (В)-3-(Ы-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (423 мг, 1,74 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (0,244 г, 1,74 ммоль), НОВТ (235 мг, 1,74 ммоль), КДИ.НС1 (500 мл, 2,61 ммоль) и сухого триэтиламина (0,485 мл, 3,48 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) выдерживают при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 20 ч, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), №ьС0₃, 1 N (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 9:1), чтобы получить чистое требуемое соединение (263 мг).

Выход: 44%; ЖХ-МС (ВТ): 6,65 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 348,0.

2(Е). (В)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.

К раствору (В)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (100 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 1 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор) при 0°С, оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 3,03 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 248,0.

-12015813

2(Е). (4-Фторфенил)-{(В)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.

К суспензии (В)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (71 мг, 0,29 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (0,121 мл, 0,87 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (41 мкл, 0,35 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N НС1 (10 мл, 2 раза), 5% NаНСΟз (10 мл, дважды), затем высушивают над Να₂8Ο₄ и выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое требуемое соединение (79 мг) в виде белого твердого вещества.

Выход: 51%; т.пл.=120-123°С; [а]_с ²⁰=-76,38° (с=0,7, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 7,17 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,13 (дд, 2Н); 7,50-7,39 (м, 4Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,29-3,09 (м, 2Н); 2,21 (м, 1Н); 1,99-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).

Пример 3.

(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

3(А). 3-Карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Триэтиламин (0,96 мл, 6,89 ммоль) а затем этилхлорформиат (0,69 мл, 7,23 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору 1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 6,89 ммоль) в хлороформе (10 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С в раствор пропускают ΝΗ₃(газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 5% ΝαΗί.Ό₃ (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229.0.

3(В). 3-Цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Оксихлорид фосфора (0,64 мл, 6,89 ммоль) по каплям добавляют при 0°С к раствору 3карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,58 г, 6,89 ммоль) в пиридине (15 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы, высушивают органический слой над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученное соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

3(С). 3-(№Гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Раствор 3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,4 г, 6,89 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 1,7 мл, 27,5 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 2,71 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244,0.

3(Ό). 3-[5-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Смесь 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1 г, 4,1 ммоль), 2-фторбензойной кислоты (574 мг, 4,1 ммоль), НОВТ (554 мг, 4,1 ммоль), КДИ.НС1 (1,18 г, 6,15 ммоль) и сухого триэтиламина (1,14 мл, 8,2 ммоль) в сухом диоксане (15 мл) выдерживают при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 20 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), Να₃ί.Ό₃ 1 N (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 9:1), чтобы получить чистое требуемое соединение (524 мг).

Выход: 35%; ЖХ-МС (ВТ): 6,48 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,0.

3(Е). 3-[5 -(2-Фторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил] пиперидина гидрохлорид.

К раствору 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,524 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 1,5 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор) при 0°С, оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в

-13015813 течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 2,84 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 248,0.

3(Р). (3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.

К суспензии 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (51 мг, 0,21 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (88 мкл, 0,63 ммоль) и 3,4-дифторбензоилхлорид (65 мкл, 0,55 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N НС1 (10 мл, 2 раза), 5% NаНСΟз (10 мл, дважды), затем высушивают над Ν;·ι₂8Ο.·ι и выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое требуемое соединение (79 мг) в виде белого твердого вещества.

Выход: 47%; т.пл.=80-83°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,64 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 388,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (дд, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,52-7,38 (м, 4Н); 7,27 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,33-3,17 (м, 2Н); 2,21 (м, 1Н); 2,00-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 4.

(2,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Р), с применением 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(Е)) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ЛеОЕТ гексан 5:5).

Выход: количественный (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 7,62 мин (способ Е); МС (Е8+)дает т/ζ: 388,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,08 (м, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,52-7,41 (м, 3Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 4,53 (м уш, 1Н); 3,89 (м уш, 1Н); 3,42 (м, 1Н); 3,27 (м, 1Н); 3,17 (м, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,02-1,77 (м, 2Н); 1,62 (м, 1Н).

Пример 5.

(4-Фтор-2-метиламинофенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

Смесь 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (51 мг, 0,21 ммоль, полученного, как описано в примере 3(Е)), 4-фтор-2-метиламинобензойной кислоты (43 мг, 0,25 ммоль), КДИ.НС1 (60 мг, 0,32 ммоль), НОВТ (28 мг, 0,21 ммоль) и ТЭА (0,088 мл, 0,63 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (10 мл), разделяют фазы, промывают органический слой 2 N №ьСО₃, (5 млх2 раза) и высушивают над Ν;·ι₂8Ο.·|. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает неочищеный продукт в виде твердого вещества, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1). Получают (4-фтор-2метиламинофенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон в виде бесцветного масла (64 мг).

Выход: 75% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,95 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 399,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (ддд, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,52-7,41 (м, 2Н); 7,06 (дд, 1Н); 6,37 (с, 1Н); 6,33 (м, 1Н); 4,23 (дд, 1Н); 3,77 (ддд, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,21 (м, 2Н); 2,71 (с, 3Н); 2,19 (м, 1Н); 1,971,75 (м, 2Н); 1,62 (м, 1Н).

-14015813

Пример 6.

{3-[5-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанон

О.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(2-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(Е)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1).

Выход: количественный (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ЕТ): 7,07 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,31 (м, 1Н); 8,11-7,99 (м, 2Н); 7,75 (м, 1Н); 7,51-7,41 (м, 2Н); 7,21 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,24 (ддд, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 7.

{3-[5-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(2фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(Е)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат

1:1).

Выход: 95% (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ЕТ): 6,90 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,1.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 8,08 (ддд, 1Н); 7,76 (м, 1Н); 7,53-7,41 (м, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,45 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 2,47 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 2,01-1,78 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 8.

(4-Фторфенил)-[3 -(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил]метанон

8(А). 3-(5-Тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-Щ-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и тиазол-4-карбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ЛсОЕйгексан 1:1).

Выход: 63% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ЕТ): 5,1 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 337,0.

8(В). 3-(5-Тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина гидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 8(А)).

Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ЕТ): 1,24 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 237,0.

8(С). (4-Фторфенил)-[3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил]метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 8(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ЛсОЕ!: гексан 4:1)

Выход: 63% (белое твердое вещество); т.пл.=128°С; ЖХ-МС (ЕТ): 6,18 мин (способ Е); МС (Е8+)

-15015813 дает т/ζ: 359,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 9,32 (д, 1Н); 8,71 (д, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,29-3,11 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,99-1,77 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).

Пример 9.

{3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон

9(А). 3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(N-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и 4-фторбензойной кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/МеОН 99:1).

Выход: 51% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 4,8 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 348,1.

9(В). 3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 9(А))

Выход: 79% (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 4,6 мин (способ С); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 248,1.

9(С). {3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 3-[5-(4-фторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 9(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи растирания с диизопропиловым эфиром.

Выход: 71% (белое твердое вещество); т.пл.= 131-134°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,77 мин (способ Е); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 371,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,31 (м, 1Н); 8,13 (дд, 2Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,20 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,21 (ддд, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).

Пример 10.

(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 9(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи растирания с диизопропиловым эфиром.

Выход: 81% (белое твердое вещество); т.пл.= 149-152°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,42 мин (способ Е); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 388,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,14 (дд, 2Н); 7,50-7,39 (м, 4Н); 7,27 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 3,18 (ддд, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 11.

(4-Фторфенил)-[3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон

11(А). 3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(N-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и пиридин-2-карбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ΑсΟΕΐ:гексан 4:6).

Выход: 51% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 4,79 мин (способ А); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 331,0.

-16015813

11(В). 2-(3-Пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 11(А)).

Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 0,71 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ:

231,1.

11(С). (4-Фторфенил)-[3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 2-(3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 11(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан :АсОЕ1 3:7).

Выход: 64% (белое твердое вещество); т.пл.= 126-129°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,23 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,81 (м, 1Н); 8,17 (м, 1Н); 8,07 (ддд, 1Н); 7,68 (ддд, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,30-3,14 (м,2Н); 2,23 (м, 1Н); 2,00-1,78 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 12.

(6-Фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-2-ил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 2-(3-пиперидин-3ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 11(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:АсОЕ1 3:7).

Выход: 50% (белое твердое вещество); т.пл.= 124-126°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,78 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 354,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,81 (м, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 8,05 (м, 2Н); 7,68 (ддд, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,47 (дд, 1Н); 3,37-3,20 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 13.

{3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон

13(А). 3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(Ы-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и 2,4-дифторбензойной кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент АсОЕ1:гексан 1:4).

Выход: 55% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 6,61 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,0.

13(В). 3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 13(А)).

Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 2,8 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 266,0.

13(С). {3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент АсОЕ1: гексан 1:3).

Выход: 71% (белое твердое вещество); т.пл.=88°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,21 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 388,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,15 (ддд, 1Н); 7,54-7,42 (м, 3Н); 7,33 (ддд, 1Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,23 (м,

1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,30-3,12 (м, 2Н); 2,21 (м, 1Н); 1,98-1,77 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).

-17015813

Пример 14.

(4-Фторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

14(А). 3-(5-Пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и пиридин-4-карбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент АсОЕ1:гексан 4:6).

Выход: 44% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 5,27 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ:

331.1.

14(В). 4-(3-Пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 14(А)).

Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 0,81 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ:

231.1.

14(С). (4-Фторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 4-(3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан:АсОЕ1 3:7).

Выход: 65% (белое твердое вещество); т.пл.=149-151°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,79 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,87 (д, 2Н); 7,97 (д, 2Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,31-3,14 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 2,00-1,78 (м,2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 15.

(3,4-Дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 4-(3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорда. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан :АсОЕ1 3:7).

Выход: 45% (белое твердое вещество); т.пл.=132-134°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,96 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,87 (д, 2Н); 7,96 (д, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,33-3,17 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 2,00-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 16.

(2,4-Дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 4-(3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан :АсОЕ1 3:7)

Выход: 71% (белое твердое вещество); т.пл.=137-139°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,89 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-66), δ (м.д.): 8,86 (д, 2Н); 7,95 (д уш, 2Н); 7,46 (ддд, 1Н); 7,23 (ддд, 1Н); 7,13 (ддд,

1Н); 4,52 (м уш, 1Н); 4,01 (м уш, 1Н); 3,43 (м, 1Н); 3,27 (м, 1Н); 3,18 (м, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,02-1,77 (м,

2Н); 1,62 (м, 1Н).

-18015813

Пример 17.

(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ΑсОΕΐ:гексан 1:3).

Выход: 70% (белое твердое вещество); т.пл.=91°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,37 мин (способ Е); МС (Ε8+) дает т/ζ: 406,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆), δ (м.д.): 8,15 (ддд, 1Н); 7,54-7,40 (м, 3Н); 7,37-7,24 (м, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,33-3,14 (м, 2Н); 2,21 (м, 1Н); 1,99-1,76 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 18.

(2,4-Дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с использованием 3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 9(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи растирания с диизопропиловым эфиром.

Выход: 81% (белое твердое вещество); т.пл.=137-139°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,37 мин (способ Е); МС (Ε8+) дает т/ζ: 388,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆), δ (м.д.): 8,13 (м, 2Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,43 (м, 1Η); 7,23 (ддд, 1Н); 7,12 (ддд, 1Н); 4,50 (м уш, 1Н); 3,96 (м уш, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,26 (м, 1Н); 3,12 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,77 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).

Пример 19.

(2,4-Дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ΑсОΕΐ:гексан 1:3).

Выход: 74% (белое твердое вещество); т.пл.=101°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,32 мин (способ Е); МС (Ε8+) дает т/ζ: 406,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆), δ (м.д.): 8,15 (м, 1Н); 7,45-7,41 (м, 2Н); 7,33 (ддд, 1Н); 7,23 (ддд, 1Н); 7,12 (ддд, 1Н); 4,54 (м уш, 1Н); 3,97 (м уш, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,26 (м, 1Н); 3,15 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,77 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н).

Пример 20.

(5 -Метилизоксазол-4-ил)-[3 -(5-пиридин-4-ил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 4-(3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан: ЛсОН1 3:7).

Выход: 55% (кремовое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 5,32 мин (способ Е); Μί.’(Ε8+) дает т/ζ:

340,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆), δ (м.д.): 8,88 (д, 2Н); 8,58 (с, 1Н); 7,97 (д, 2Н); 4,26 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,22 (ддд, 1Н); 2,47 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,85 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).

-19015813

Пример 21.

(6-Фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 4-(3-пиперидин-3ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан: ЛсОЕ! 3:7).

Выход: 47% (белое твердое вещество); т.пл.=132-134°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,38 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 354,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,87 (д, 2Н); 8,31 (м, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,96 (д, 2Н); 7,21 (дд, 1Н); 4,25 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,47 (дд, 1Н); 3,37-3,21 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 22.

(4-Фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 4-(3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 14(В)).

Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан: ЛсОЕ! 3:7).

Выход: 37% (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 5,96 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,87 (д, 2Н); 7,96 (д уш, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 7,11-6,96 (м, 2Н); 4,51 (м уш, 1Н); 4,02 (м уш, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 3,29-3,10 (м, 2Н); 2,23 (с, 3Н); 2,19 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,60 (м, 1Н).

Пример 23.

(4-Фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(2фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(Е)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1).

Выход: 77% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,8 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 384,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (м, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,52-7,39 (м, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 7,12-6,95 (м,2Н); 4,36 (м уш, 1Н); 3,78 (м уш, 1Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,27-3,08 (м, 2Н); 2,23 (с, 3Н); 2,20 (м, 1Н); 1,981,74 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н).

Пример 24.

{3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ЛсОЕ!: гексан 1:1).

-20015813

Выход: 46% (белое твердое вещество); т.пл.=79°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,67 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 375,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆), δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 8,16 (м, 1Н); 7,50 (ддд, 1Н); 7,33 (ддд, 1Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,19 (ддд, 1Н); 2,47 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,76 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 25.

{3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3 -ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(2,4дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент АсОЕ!: гексан 1:1).

Выход: 56% (белое твердое вещество); т.пл.=87°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,74 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 389,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц), δ (м.д.): 8,31 (м, 1Н); 8,15 (м, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,50 (ддд, 1Н); 7,33 (м, 1Н); 7,21 (ддд, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,45 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,24 (ддд, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 26.

(4-Фторфенил)-[3 -(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанон

26(А). 3-[5-(Фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и бензойной кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/МеОН 99:1).

Выход: 47% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 4,1 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 330,1. 26(В). 3-[5-(Фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-[5-(фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 26(А)).

Выход: количественный (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 4,4 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ:

230,1.

26(С). (4-Фторфенил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), с применением 3-[5-(фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 26(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 8% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 7,16 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 352,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆), δ (м.д.): 8,07 (д, 2Н); 7,74-7,57 (м, 3Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 3,31-3,11 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,99-1,76 (м,2Н); 1,64 (м, 1Н).

Пример 27.

(4-Фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 3-[5-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 9(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 23% (белое твердое вещество); т.пл.=129-131°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,45 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 384.1.

-21015813

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,13 (м, 2Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 7,12-6,95 (м, 2Н); 4,53 (м уш, 1Н); 4,07 (м уш, 1Н); 3,39 (дд, 1Н); 3,27-3,05 (м, 2Н); 2,23 (с, 3Н); 2,20 (м, 1Н); 2,01-1,71 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н).

Пример 28.

{3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 3-[5-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 9(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 44%; т.пл.= 105-107°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,7 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 8,14 (дд, 2Н); 7,44 (дд, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 3,17 (ддд, 1Н); 2,47 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,77 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).

Пример 29.

(6-Фторпиридин-3-ил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] метанон

О

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 3-[5-(фенил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 26(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи растирания с диизопропиловым эфиром.

Выход: 79% (белое твердое вещество); т.пл.=109-111°С; ЖХ-МС (ВТ): 6,6 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,31 (м, 1Н); 8,04 (м, 3Н); 7,74-7,58 (м, 3Н); 7,21 (дд, 1Н); 4,23(м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,45 (дд, 1Н); 3,37-3,15 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).

Пример 30.

(6-Фторпиридин-3-ил)-[3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и 3-(5-тиазол-4ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 8(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ЛсОЕ1: гексан 4:1).

Выход: 65% (белое твердое вещество); т.пл.=90°С; ЖХ-МС (ВТ): 5,75 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-бе), δ (м.д.): 9,32 (д, 1Н); 8,71 (д, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 8,04 (дт, 1Н); 7,21 (дд, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,45 (дд, 1Н); 3,36-3,17 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).

Пример 31.

{3-[5-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2-метилфенил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(2,4дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 13(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент ЛсОЕ(: гексан 1:3).

Выход: 58% (белое твердое вещество); т.пл.=110°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,29 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 402,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,14 (м уш, 1Н); 7,50 (ддд, 1Н); 7,33 (ддд, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,04 (м, 2Н); 4,54 (м уш, 1Н); 4,09 (м уш, 1Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,28-3,08 (м, 2Н); 2,22 (с, 3Н); 2,19 (м, 1Н); 1,98-1,73

-22015813 (м, 2Н); 1,60 (м, 1Н).

Пример 32.

(3,4-Дифторфенил)-[3-(5-фенил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] метанон

Р

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Р), с применением 3-[5-(фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 26(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 78% (белое твердое вещество); т.пл.= 116-118°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,27 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (д, 2Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,62 (дд, 2Н); 7,51-7,39 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,32-3,14 (м, 2Н); 2,20 (м, 1Н); 2,00-1,77 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).

Пример 33.

(2,4-Дифторфенил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Р), с применением 3-[5-(фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 26(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 78% (белое твердое вещество); т.пл.=116-117°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,27 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (м, 2Н); 7,74-7,58 (м, 3Н); 7,46 (м, 1Н); 7,30-7,06 (м, 2Н); 4,58 (м уш, 1Н); 4,02 (м уш, 1Н); 3,55-3,07 (м, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 2,01-1,77 (м,2Н); 1,63 (м,1Н). Пример 34.

(4-Фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 3-[5-(фенил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 26(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 99:1).

Выход: 78% (бледно-желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,10 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,07 (д, 2Н); 7,73-7,58 (м, 3Н); 7,22 (дд, 1Н); 7,08-6,94 (м, 2Н); 4,16 (м уш, 1Н); 3,71 (м уш, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,32-3,07 (м, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н).

Пример 35.

(4-Фторфенил)-[3 -(5-циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон

35(А). 3-(5-Циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Ό), с применением 3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 3(С)) и циклопентанкарбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания чернового продукта через патрон с силикагелем (элюент: ДХМ:МеОН 99.5:0.5).

Выход: 47% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 4,47 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 322,2.

-23015813

35(В). 3-(5-Циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина гидрохлорид.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Е), начиная с 3-(5-циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного, как описано в примере 35(А)).

Выход: количественный (бледно-желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 3,03 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 222,3.

35(С). (4-Фторфенил)-[3 -(5-циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанон.

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Р), с применением 3-(5-циклопентил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 35(В)) и 4-фторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания чернового продукта через патрон с силикагелем (элюент: ДХМ:МеОН 99:1) и последующего растирания с пентаном.

Выход: 34% (белое твердое вещество); т.пл.=74-76°С; ЖХ-МС (ВТ): 11,6 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 362,2.

Ή-ЯМР (343 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 7,51-7,40 (м, 2Н); 7,25 (м, 1Н); 4,13 (м, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,453,15 (м, 3Н); 3,07 (м, 1Н); 2,18-2,00 (м, 3Н); 1,90-1,52 (м, 9Н).

Пример 36.

{(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон

О

Смесь (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (103 мг, 0,36 ммоль, полученного, как описано в примере 1(Е)), 6-фторникотиновой кислоты (61 мг, 0,44 ммоль), КДИ.НС1 (104 мг, 0,55 ммоль), НОВТ (82 мг, 0,55 ммоль) и ТЭА (0,102 мл, 0,73 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (10 мл), разделяют фазы и промывают органический слой 5% NаΗС0з (водн.) (5 млх2 раза), затем раствором соли и высушивают над №₂80₄. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает неочищеный продукт в виде твердого вещества, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1). Получают {(8)-3-[5-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон в виде белого твердого вещества (104 мг).

Выход: 77% (белое твердое вещество); т.пл.=103-104°С; [а]_с ²⁰=+95,80° (с=0,95, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 7,07 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

Ή-ЯМР (373 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,31 (д, 1Н); 8,12 (дд, 2Н); 8,00 (ддд, 1Н); 7,41 (дд, 2Н); 7,18 (дд, 1Н); 4,25 (дд, 1Н); 3,84 (ддд, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,36 (ддд, 1Н); 3,24 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,05-1,80 (м, 2Н); 1,69 (м, 1Н).

Пример 37.

(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(Р), с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи перекристаллизации из диэтилового эфира.

Выход: 69% (белое твердое вещество); т.пл.=120°С; [а]_с ²⁰=+78,75° (с=0,995, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 8,38 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 388,2.

Ή-ЯМР (343 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,14 (дд, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,41 (дд, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 3,18 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 1,99-1,76 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).

Пример 38.

(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описа

-24015813 но в примере 1(Е)) и 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1).

Выход: 67% (белое твердое вещество); т.пл.=85°С; [а]_с ²⁰=+73,65° (с=1,015, МеОН); ЖХ-МС (ЕТ): 9,28 мин (способ 6); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

^!Н-ЯМР (373 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,14 (дд, 2Н); 7,41 (дд, 2Н); 4,18 (дд, 1Н); 3,75 (ддд, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,36 (ддд, 1Н); 3,14 (ддд, 1Н); 2,37 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 2,17 (с, 3Н); 1,97 (м, 1Н); 1,86 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н).

Пример 39. {(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты. Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1).

Выход: 69% (белое твердое вещество); т.пл.=65°С; [а]_с ²⁰=+83,11° (с=1,01, МеОН); ЖХ-МС (ЕТ): 6,98 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,2.

^!Н-ЯМР (373 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,50 (с, 1Н); 8,13 (дд, 2Н); 7,41 (дд, 2Н); 4,40 (дд, 1Н); 3,82 (ддд, 1Н); 3,47 (дд, 1Н); 3,32 (ддд, 1Н); 3,17 (м, 1Н); 2,48 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 2,01-1,80 (м, 2Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 40.

{(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 2-фторизоникотиновой кислоты. Полученное соединение получают в чистом виде в результате обработки.

Выход: количественный (белое твердое вещество); т.пл.=117-119°С; [а]_с ²⁰=+74,49° (с=0,52, МеОН); ЖХ-МС (ЕТ): 2,93 мин (способ Н); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

^!Н-ЯМР (353 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,31 (д, 1Н); 8,13 (дд, 2Н); 7,40 (дд, 2Н); 7,30 (дд, 1Н); 7,11 (д, 1Н); 4,19 (м уш, 1Н); 3,76 (м уш, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,30 (м, 1Н); 3,21 (м, 1Н); 2,20 (м, 1Н); 2,00-1,79 (м, 2Н); 1,69 (м, 1Н).

Пример 41.

{(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанон

Е

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 3-фторизоникотиновой кислоты. Требуемое соединение получают в чистом виде в результате обработки.

Выход: количественный (желтое смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+66,67° (с=0,58, МеОН); ЖХМС (ЕТ): 2,76 мин (способ Н); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

^!Н-ЯМР (373 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,59 (с, 1Н); 8,49 (дд, 1Н); 8,12 (дд, 2Н); 7,41 (дд, 2Н); 7,41 (дд, 1Н); 4,19 (м уш, 1Н); 3,76 (м уш, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,35 (м, 1Н); 3,20 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,06-1,82 (м, 2Н); 1,69 (м, 1Н).

-25015813

Пример 42.

{(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты. Требуемое соединение получают в чистом виде в результате очистки при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/ΜеΟΗ/NΗ₄ΟΗ 98/2/0.2) и последующего растирания с гексаном/диэтиловым эфиром 1:1.

Выход: 16% (белый порошок); т.пл.=93-95°С; ЖХ-МС (КТ): 2,92 мин (способ Н); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.

^!Н-ЯМР (353 К, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,54 (с, 1Н); 8,13 (м, 2Н); 7,78 (м, 1Н); 7,66 (м, 1Н); 7,44 (дд, 2Н); 3,97 (м уш, 1Н); 3,44 (м уш, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 3,17 (м, 1Н); 3,05 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,02-1,77 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 43.

{(8)-3-[5-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-3-ил)метанон

Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, с применением (8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 1(Е)) и 5-фторпиридин-3-карбоновой кислоты. Требуемое соединение получают в чистом виде в результате очистки сначала при помощи первичной высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1), а затем при помощи вторичной высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4).

Выход: 43% (белое смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+79,3° (с=0,99, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 2,81 мин (способ I); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,61 (д, 1Н); 8,48 (дд, 1Н); 8,13 (дд, 2Н); 7,73 (ддд, 1Н); 7,43 (дд, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,47 (дд, 1Н); 3,33 (ддд, 1Н); 3,22 (ддд, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,69 (м, 1Н).

Пример 44.

(8)-(4-Фторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

44(А). (8)-3-Карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Триэтиламин (1,21 мл, 8,72 ммоль), а затем этилхлорформиат (0,8 мл, 8,30 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору (8)-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (2 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (40 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С в раствор пропускают ΝΗ₃(газ) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляют 5% Ν;·ιΗί.Ό₃, (водн.) и разделяют фазы. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (КТ): 3,31 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 229,0.

44(В). (8)-3-Цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Оксихлорид фосфора (812 мкл, 8,72 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору (8)-3карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2 г, 8,72 ммоль) в пиридине (20 мл), в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают раствор 10% НС1 (2 раза). Разделяют фазы и высушивают органический слой над сульфатом натрия, растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении.

-26015813

44(С). (8)-1-(4-Фторбензоил)пиперидин-3-карбонитрил.

(8)-3-Цианопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,5 г, 7,14 ммоль) растворяют в диоксане (15 мл) и добавляют по каплям 10 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить (8)-пиперидин-3-карбонитрила гидрохлорид в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К суспензии (8)-пиперидин-3-карбонитрила гидрохлорида (7,14 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (3 мл, 21,4 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (930 мкл, 7,85 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученный раствор обрабатывают 5% №НС’О₃ (50 мл, дважды) и разделяют фазы. Органический слой промывают 1 N НС1 (50 мл) и раствором соли (50 мл), а затем высушивают над №1₂8О₄ и выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1), чтобы получить 1,01 г целевого соединения.

Выход: 61% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 3,7 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 233,1.

44(Ό). (8)-1-(4-Фторбензоил)-№гидроксипиперидин-3-карбоксамидин.

Раствор (8)-1-(4-фторбензоил)пиперидин-3-карбонитрила (1,01 г, 4,35 ммоль) и водного гидроксиламина (50% в воде, 1,1 мл, 17,4 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить требуемое соединение (1,15 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ (м.д.): 8,61 (с уш, 1Н); 7,44 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 5,12 (с уш, 2Н); 4,00 (м, 2Н); 3,17-2,82 (м, 3Н); 2,23 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,78-1,55 (м, 2Н).

44(Е). (8)-(4-Фторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон.

Смесь (8)-1-(4-фторбензоил)-№гидроксипиперидин-3-карбоксамидина (150 мг, 0,56 ммоль), 5фторпиридин-2-карбоновой кислоты (79 мг, 0,56 ммоль), НОАТ (76 мг, 0,56 ммоль), КДИ.НС1 (163 мг, 0,85 ммоль) в сухом диоксане (15 мл) выдерживают в течение ночи при перемешивании и температуре окружающей среды, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 5 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), 1 N ΝαΟΗ (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 1:1) и последующей препаративной ВЭЖХ, чтобы получить целевое соединение (50 мг).

Выход: 24% (белый порошок); [а]_с ²⁰=+67,5° (с=1,0, МеОН); т.пл.=108-110°С; ЖХ-МС (ВТ): 2,70 мин (способ I); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,80 (д, 1Н); 8,27 (дд, 1Н); 7,97 (ддд, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,31-3,14 (м, 2Н); 2,22 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 45.

(8)-(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон

45(А). (8)-3-[5-(5-Фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Смесь 3-фторпиридин-6-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,43 ммоль), НОАТ (0,195 г, 1,43 ммоль), КДИ.НС1 (0,415 г, 2,14 ммоль) в сухом диоксане (30 мл) нагревают при 50°С в течение 2 ч, в атмосфере азота, затем добавляют (8)-3-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (350 мг, 1,43 ммоль), полученный, как описано в примере 1(С), и нагревают реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), 1 N №1₃С'О₃ (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от гексан/этилацетат 8:2 до гексан/этилацетат 6:4), чтобы получить чистое требуемое соединение (70 мг).

-27015813

Выход: 14%; ЖХ-МС (ВТ): 4,3 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 349,0.

45(В). 5-Фтор-2-((8)-3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорид.

(8)-3-[5-(5-Фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (70 мг, 0,2 ммоль), растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют по каплям 2 мл 4 Ν НС1 (диоксановый раствор) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить 5-фтор-2-((8)-3-пиперидин-3ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорид (68 мг) в виде бледно-желтого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 0,81 мин (способ Ν); МС (Е8+) дает т/ζ: 249,0.

45(С). (8)-(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон.

К суспензии 5-фтор-2-((8)-3-пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида (0,20 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл), добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (45 мкл, 0,30 ммоль) и 3,4-дифторбензоилхлорид (35 мкл, 0,26 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 1:1), а затем при помощи препаративной ВЭЖХ, чтобы получить чистое требуемое соединение (10 мг) в виде белого твердого вещества.

Выход: 13% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 2,81 мин (способ I); МС (Е8+) дает т/ζ: 389,3.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,79 (д, 1Н); 8,27 (дд, 1Н); 7,97 (ддд, 1Н); 7,51-7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,33-3,17 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 46.

(8)-(4-Фторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

46(А). (8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.

(8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(А), начиная с пиридин-2-карбоновой кислоты и (8)-3-(№-гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 8:2 до петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 54%; ЖХ-МС (ВТ): 5,31 мин (способ Ό); МС (Е8+) дает т/ζ: 331,1.

46(В). 2-((8)-3-Пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорид.

2-((8)-3-Пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорид получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(В), начиная с (8)-3-(5-пиридин-2ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.

Выход: количественный; ЖХ-МС (ВТ): 0,75 мин (способ М); МС (Е8+) дает т/ζ: 231,0.

46(С). (8)-(4-Фторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон.

(8)-(4-Фторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3-пиперидин-3ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида и 4-фторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2), чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 67% (белое смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 3,14 мин (способ I); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,5.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 343 К), δ (м.д.): 8,82 (м, 1Н); 8,18 (ддд, 1Н); 8,08 (ддд, 1Н); 7,69 (м, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 4,26 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1Н); 3,30-3,15 (м,2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,00-1,78 (м, 2Н); 1,66 (м, 1Н).

-28015813

Пример 47.

(8)-(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон

(8)-(3,4-Дифторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 46(В), и 3,4-дифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2) и последующей препаративной ВЭЖХ, чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 15% (бесцветное смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 2,61 мин (способ I); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 371,3.

Ή-ЯМР (СЭС1₃), δ (м.д.): 8,86 (м, 1Н); 8,20 (д уш, 1Н); 7,94 (ддд, 1Н); 7,54 (ддд, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,21 (м, 2Н); 5,18-3,00 (м уш, 2Н) 3,54 (м, 1Н); 3,23 (м, 2Н); 2,32 (м, 1Н); 2,13-1,89 (м, 2Н); 1,71 (м, 1Н).

Пример 48.

(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон

Смесь 1-метилимидазол-4-карбоновой кислоты (0,15 г, 1,2 ммоль), НОАТ (0,136 г, 1 ммоль), КДИ.НС1 (0,192 г, 1 ммоль) и триэтиламина (400 мкл) в сухом ДХМ (10 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют (8)-1-(4-фторбензоил)-Ыгидроксипиперидин-3-карбоксамидин (265 мг, 1 ммоль), полученный, как описано в примере 44(Ό). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют ДХМ и промывают 0,2 Ν №1ОН. Удаляют растворитель и полученный неочищеный остаток очищают, пропуская его через патрон с силикагелем (градиент элюента: от этилацетата до метанол/этилацетат 1:9).

Полученное таким образом белое твердое вещество растворяют в ацетонитриле (2 мл) и нагревают в микроволновой печи при 80°С в течение 1 ч, затем при 95°С в течение 1 ч, а затем при 120°С в течение 1 ч. Удаляют растворитель и загружают полученный остаток в патрон с силикагелем (градиент элюента: от этилацетата до метанол/этилацетат 6:94), чтобы получить (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон в виде бесцветного стеклообразного вещества (120 мг).

Выход: 57%; [а]_с ²⁰=+86° (с=0,55, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,02 мин (способ I); МС (Ε8+) дает ш/ζ: 356,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,01 (д уш, 1Н); 7,80 (д уш, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 3,84 (м, 1Н); 3,77 (с, 3Н); 3,34 (дд, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 3,09 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 1,95-1,77 (м, 2Н); 1,67 (м, 1Н).

Пример 49.

(4-Фторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанон о

Смесь 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (0,133 г, 0,94 ммоль), (8)-1-(4-фторбензоил)-Ыгидроксипиперидин-3-карбоксамидина (250 мг, 0,94 ммоль), полученного, как описано в примере 44(Ό), НОВТ (0,127 г, 0,94 ммоль), КДИ.НС1 (0,270 г, 1,41 ммоль) и триэтиламина (262 мкл) в сухом диоксане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищеный остаток очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4), чтобы получить чистое требуемое соединение (146 мг).

Выход: 42%; [а]_с ²⁰=+65,5° (с=0,61, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 3,42 мин (способ I); МС(Б8+) дает ш/ζ: 371,1.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,88 (д, 1Н); 8,71 (дд, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,23 (дд,

-29015813

2Н); 4,26 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,26 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,85 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 50.

(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил} метанон

50(А). (8)-1-(3,4-Дифторбензоил)пиперидин-3-карбонитрил.

(8)-1-(3,4-Дифторбензоил)пиперидин-3-карбонитрил получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 44(С), с применением 3,4-дифторбензоилхлорида в качестве ацилирующего агента.

Полученный продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный эфир/этилацетат 7:3 до петролейный эфир/этилацетат 1:1).

Выход: 18%; ЖХ-МС (1Т): 4,0 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 251,0.

50(В). (8)-1-(3,4-Дифторбензоил)-N-гидроксипиперидин-3-карбоксамидин.

(8)-1-(3,4-Дифторбензоил)-N-гидроксипиперидин-3-карбоксамидин получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 44(Ό), начиная с (8)-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-3карбонитрила.

ЖХ-МС (1Т): 1,19 мин (способ Ό); МС (Ε8+) дает т/ζ: 284,2.

50(С). (3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанон.

Требуемое соединение получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 49, начиная с (8)-1-(3,4-дифторбензоил)-N-гидроксипиперидин-3-карбоксамидина и 3-фторпиридин-4карбоновой кислоты. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель; элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4).

Выход: 44%; [а]_с ²⁰=+60,4° (с=0,55, МеОН); ЖХ-МС (1Т): 2,78 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 389,1.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 353 К), δ (м.д.): 8,88 (д, 1Н); 8,70 (дд, 1Н); 8,02 (дд, 1Н); 7,51-7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,45 (дд, 1Н); 3,35-3,21 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 1,95 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).

Пример 51.

[(8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-(2,4,6-трифторфенил)метанон р

[(8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,4,6-трифторфенил)метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 46(В), и 2,4,6-трифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2), чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 42% (бесцветное смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+68,28° (с=0,63, МеОН); ЖХ-МС (1Т): 2,68 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 389,2.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 373 К), δ (м.д.): 8,81 (м, 1Н); 8,18 (д уш, 1Н); 8,06 (ддд, 1Н); 7,67 (ддд, 1Н); 7,567,41 (м, 2Н); 4,20 (м уш, 1Н); 3,72 (м уш, 1Н); 3,48 (дд, 1Н); 3,31 (м, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 2,24 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,87 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 52.

[(8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанон

[(8)-3-(5-Пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанон полу

-30015813 чают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 46(В), и 2,3,4-трифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2) чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 54% (белое смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+62,9° (с=1,8, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,70 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 389,2.

Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 373 К), δ (м.д.): 8,81 (ддд, 1Н); 8,17 (д уш, 1Н); 8,07 (ддд, 1Н); 7,67 (ддд, 1Н); 7,37-7,23 (м, 2Н); 4,20 (м уш, 1Н); 3,75 (м уш, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,33 (м, 1Н); 3,20 (ддд, 1Н); 2,24 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,87 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 53. (2,6-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

Р

(2,6-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 46(В), и 2,6-дифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2) чтобы получить чистое требуемое соедине ние.

Выход: 42% (бесцветное смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+70,76° (с=0,52, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,53 мин (способ I); МС (Ε8+) дает т/ζ: 371,3.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц, присутствуют ротамеры), δ (м.д.): 8,83 (м, 1Н); 8,27 и 8,12 (ддд, 1Н); 8,09 (м, 1Н); 7,71 (м, 1Н); 7,62-7,48 (м, 1Н); 7,29-7,19 (м, 1Н); 7,23 и 7,04 (дд, 1Н); 4,68 (м, 1Н); 4,02 (м, 1Н); 3,73 и 3,60 (дд, 1Н); 3,43 (м, 1Н); 3,13 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,09-1,77 (м, 2Н); 1,73-1,47 (м, 1Н).

Пример 54.

(2,5-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

(2,5-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 46(В), и 2,5-дифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2) чтобы получить чистое требуемое соедине ние.

Выход: 30% (бесцветное смолистое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 3,27 мин (способ Ь); МС (Ε8+) дает т/ζ: 371,3.

Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 373 К), δ (м.д.): 8,81 (ддд, 1Н); 8,17 (д уш, 1Н); 8,06 (ддд, 1Н); 7,67 (ддд, 1Н); 7,26 (м, 3Н); 4,19 (м уш, 1Н); 3,77 (м уш, 1Н); 3,47 (дд, 1Н); 3,37-3,14 (м,2Н); 2,25 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,87 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).

Пример 55.

(2,3-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон

(2,3-Дифторфенил)-[(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в соответствии с процедурой эксперимента, описанной в примере 45(С), начиная с 2-((8)-3пиперидин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиридина гидрохлорида, полученного, как описано в примере

-31015813

46(В), и 2,6-дифторбензоилхлорида. Очистку осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2), чтобы получить чистое требуемое соединение.

Выход: 37% (бесцветное смолистое твердое вещество); [а]_с ²⁰=+64,76° (с=0,875, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 2,58 мин (способ I); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,3.

Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 373 К), δ (м.д.): 8,81 (ддд, 1Н); 8,17 (д уш, 1Н); 8,06 (ддд, 1Н); 7,67 (ддд, 1Н); 7,44 (м, 1Н); 7,32-7,18 (м, 2Н); 4,22 (м уш, 1Н); 3,76 (м уш, 1Н); 3,49 (дд, 1Н); 3,31 (м, 1Н); 3,19 (м, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,88 (м, 1Н); 1,67(м, 1Н).

Фармакология.

Соединения, которые обеспечивает настоящее изобретение, представляют собой положительные аллостерические модуляторы тС1иВ5. В качестве таковых указанные соединения не связываются с ортостерическим сайтом распознавания глутамата, и сами по себе не активируют тС1иВ5. Вместо этого, в присутствие соединений формулы I усиливается ответ тС1иВ5 на концентрацию глутамата или агониста тС1иВ5. Предполагают, что соединения формулы I оказывают описанное действие на тС1иВ5 благодаря их способности усиливать функционирование указанного рецептора.

Пример А.

Система анализа на тС1иВ5 в культуре астроцитов коры головного мозга крысы.

Под действием факторов роста (основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста), культивируемые крысиные астроциты экспрессируют группу !-Сц связанных транскриптов тС1иВ, а именно тС1иВ5, но не сплайсированные варианты тС1иВ1, следствием чего является функциональная экспрессия рецепторов тС1иВ5 (М111ег е1 а1. (1995), 1. №игокс! 15:6103-9). Стимуляция рецепторов тС1иВ5 селективным агонистом СНРС и полная блокада глутамат-индуцированного фосфоинозитидного (ФИ) гидролиза и последующей внутриклеточной мобилизации кальция специфическим антагонистом, таким как МРЕР, подтверждает экспрессию исключительно рецепторов тС1иВ5 в указанных препаратах.

Указанный препарат разработали и применяют для оценки свойств соединений согласно настоящему изобретению увеличивать индуцированную глутаматом мобилизацию Са²⁺ в отсутствие какой-либо существенной активности при применении в отсутствии глутамата.

Первичная культура астроцитов коры головного мозга.

Первичные глиальные культуры готовят из коры головного мозга эмбрионов крыс 8ргадие-Оате1еу в возрасте от 16 до 19 дней, используя модификацию способа, описанного у Мс СаПйу и бе УеШк (1980), 1. Се11 Вю1. 85:890-902 и М111ег е1 а1. (1995), 1. №игокс! 15(9):6103-9. Кору головного мозга разрезают, а затем отделяют путем растирания в стерильном буферном растворе, содержащем 5,36 мМ КС1, 0,44 мМ NаНСОз, 4,17 мМ КН₂РО₄, 137 мМ №С1, 0,34 мМ NаН₂РО₄, 1 г/л глюкозы. Полученный гомогенат клеток наносят на предварительно покрытые поли-И-лизином Т175 флаконы (ВЮСОАТ, Вес!оп Июкгпкоп Вюкшепсек, ЕгетЬобедет, Ве1дшт) со средой Игла в модификации Дульбекко (Ό-МЕМ 61и1аМАХ™ I, Щуйгодеп, Ваке1, 8\\йхег1апб). содержащей буферы 25 мМ НЕРЕ8 и 22,7 мМ NаНСОз, и дополненной 4,5 г/л глюкозы, 1 мМ пирувата и 15% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (ЕВ8, [тбгодеп. Ва8е1, 8\\йхег1апб). пенициллином и стрептомицином, и инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Для последующего пересева содержание ЕВ8 понижают до 10%. Через 12 дней клетки переносят путем трипсинизации на предварительно покрытые поли-И-лизином планшеты на 384 ячеек с плотностью 20000 клеток на ячейку в культуральном буфере.

Анализ мобилизации Са²⁺ с применением астроцитов коры головного мозга крысы.

После одного дня инкубации клетки смывают буфером для анализа, содержащим 142 мМ №С1, 6 мМ КС1, 1 мМ Мд8О₄, 1 мМ СаС1₂, 20 мМ НЕРЕ8, 1 г/л глюкозы, 0,125 мМ сульфинпиразона, рН 7,4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкм Е1ио-4 (ТеГЪаЬк, Аикйп, ТХ), клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят на устройство считывания флюорометрического изображения с планшетов (ридер) (ЕЫРВ, Мо1еси1аг Иеуюек, 8иппууа1е, СА) для оценки внутриклеточного переноса кальция. После наблюдения базовой линии в течение 10 с, добавляют на клеточный планшет раствор, содержащий 10 мкМ типичного соединения согласно настоящему изобретению, разбавленного буфером для анализа (15 мкл 4х разведения), в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата. В описанных условиях эксперимента такая концентрация индуцирует менее чем 20% максимального ответа на глутамат, и указанную концентрацию используют для определения свойств соединений согласно настоящему изобретению в качестве положительных аллостерических модуляторов. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет 0,3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи Мюгокой Ехсе1 и СгарйРаб Рпкт. Каждую точку данных также измеряют два раза.

Результаты, приведенные на фиг. 1, показывают действие 10 мкМ соединения из примера 1 на первичную культуру клеток коры головного мозга, экспрессирующих тС1иК5, в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата. Данные представлены как процент от максимального ответа, наблюдаемого при обработке клеток 30 нМ глутамата. Каждая столбчатая диаграмма представляет собой среднее значение и стан

-32015813 дартную погрешность среднего для данных двух измерений и отображает три независимых эксперимента.

Данные, показанные в примере А, демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем изобретении, сами по себе не оказывают воздействия на тС1иВ5. Напротив, если указанные соединения применяют совместно с агонистом тС1иВ5, таким как глутамат, измеренный эффект значительно усиливается по сравнению с эффектом агониста, взятого в отдельности в той же концентрации. Приведенные данные показывают, что соединения согласно настоящему изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов тС1иВ5 в природных препаратах.

Пример В.

Система анализа тС1иВ5 на клетках НЕК, экспрессирующих тС1иВ5 крысы.

Культура клеток.

Положительную функциональную экспрессию клеток линии НЕК-293, стабильно экспрессирующих крысиный рецептор тС1иВ5, определяют, измеряя внутриклеточные изменения концентрации Са²⁺ с применением планшет-ридера флуорометрического изображения (ЕЫРВ, Мо1еси1аг Оеу1сек. 8иииууа1е, СА), в ответ на глутамат или известные селективные агонисты и антагонисты тС1иВ5. Определены последовательности ВТ-РСВ-продуктов тС1иВ5 крысы в клетках НЕК-293 и обнаружено, что они на 100% идентичны контрольной последовательности тС1иВ5 крысы, представленной в СеиЬаик'а (ΝΜ_017012). Клетки НЕК-293, экспрессирующие гтС1иВ5, выдерживают в среде, содержащей ОМЕМ, диализированную сыворотку эмбрионов крупного рогатого скота (10%), С1и1атах™ (2 мМ), пенициллин (100 ед/мл), стрептомицин (100 мкг/мл), генетицин (100 мкг/мл) и гигромицин-В (40 мкг/мл) при 37°С/5% СО₂.

Флуоресцентный клеточный тест на мобилизацию Са²⁺.

После одного дня инкубации клетки промывают буфером для анализа, содержащим 142 мМ №С1, 6 мМ КС1, 1 мМ Мд8О₄, 1 мМ СаС1₂, 20 мМ НЕРЕ8, 1 г/л глюкозы, 0,125 мМ сульфинпиразона, рН 7,4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкМ Е1ио-4 (ТеЕБаЬк, Аикйи, ТХ), клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят в планшетридер флуорометрического изображения (ЕЫРВ, Мо1еси1аг Оеуюек, 8иηηуνа1е, СА) для оценки внутриклеточного притока ионов кальция. После наблюдения базовой линии в течение 10 с к клеткам добавляют возрастающие концентрации типичных соединений (от 0,01 до 60 мкМ) согласно настоящему изобретению, разбавленных буфером для анализа (15 мкл 4х разведения). Конечная концентрация ДМСО в тесте составляет 0,3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи Мюгокой Ехсе1 и СгарйРаб Рпкт. Каждую точку данных также измеряют два раза.

В описанных условиях эксперимента линия клеток НЕК-тС1иВ5 крысы способна непосредственно определять положительные аллостерические модуляторы без необходимости совместного применения глутамата или агониста тС1иВ5. Так, ΌΡΒ, СРРНА и СЭРРВ, известные стандартные положительные аллостерические модуляторы, которые не активны в культуре астроцитов коры головного мозга крысы без добавления глутамата (Ьш е( а1. (2006), Еиг. 1. Рйагтасо1. 536:262-268; 2йаид е( а1. (2005), 1. Р11агтасо1. Ехр. Тйег. 315:1212-1219), в описанной системе активируют рецепторы тС1иВ5 крысы.

Кривые концентрация-ответ типичных соединений согласно настоящему изобретению строят с применением программного обеспечения Рпкт СгарйРаб (Сгарй Раб Шс., 8аи П1едо, И8А). Кривые соответствуют четырехпараметрическому логистическому уравнению:

У=Низ+(Верх-Низ)/(1+10^Л(ЬодЕС₅₀-Х) х Угол Наклона), что позволяет определить значения ЕС₅₀.

Далее в таблице представлены средние значения ЕС₅₀, полученные по меньшей мере для трех независимых экспериментов с предпочтительными молекулами, повторенных дважды.

-33015813

ПРИМЕР	Са·* перенос*
1	+++
2	++
3	+++
4	+++
5	++
6	+++
7	+++
8	++
9	+++
10	+++
11	++
12	++
13	+++
14	++
15
16	++
17	+++
18	+++
19	++
20	+
21	++
22	++
23	++
24	+4-
25	+4*
26	+++
27	+4-
28	+++

ПРИМЕР	Са⁺* перенос*
29	+++
30	+
31	++
32	+++
33	+++
34	+4-
35	++
36	+++
37	4-4-4-
38	4-+4-
39	+++
40	+++
41	+++
42	++
43	++
44	+++
45	+++
46	++
47	+++
48	+
49	++
50	++
51	+++
52	+++
53	++
54	4-+4-
55	++

‘Легенда Таблицы:

+ : ЕС₅о >10 мкМ ++ : 1 цМоль < ЕС₅о <10 мкМ +++ : ЕС50 < 1 мкМ

Пример С.

Анализ связывания тС1иВ5.

Активность соединений согласно настоящему изобретению исследуют в соответствии с методикой радиолигандного связывания с применением целого головного мозга крысы и тритийсодержащего 2-метил-6-(фенилэтил)пиридина ([³Н]-МРЕР) в качестве лиганда, придерживаясь способов, аналогичных описанным у Сакрапш е! а1. (2002), Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 12:407-409 и в Апбегкоп е! а1. (2002), I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 303 (3), 1044-1051.

Приготовление мембран.

Кору головного мозга выделяют из головного мозга крыс 8ргадие-ЭаМеу весом 200-300 г (Сйаг1ек ВБуег ЬаЬога!опек, Ь'АгЬгек1е, Ргаисе). Ткани гомогенизируют в 10 объемах (об./вес.) ледяного 50 мМ Нерек-ЫаОН (рН 7,4) при помощи дезинтегратора Ро1у1гои (Кшетайса АС, Ь^ет, 8^йζе^1аηб) и центрифугируют в течение 30 мин при 40000 д. (4°С). Удаляют супернатант и промывают осадок дважды путем ресуспендирования в 10 объемах 50 мМ НЕРЕ8-ЫаОН. Собирают мембраны при помощи центрифугирования и промывают перед окончательным ресуспендированием в 10 объемах 20 мМ НЕРЕ8ЫаОН, рН 7,4. Определяют концентрацию белка способом Брэдфорда (Вю-Ваб рго!еш аккау, Вешасй, 8\\тМег1апб) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.

Эксперименты по связыванию [³Н]-МРЕР.

Мембраны оттаивают и ресуспендируют в буфере для связывания, содержащем 20 мМ НЕРЕ8ЫаОН, 3 мМ МдС1₂, 3 мМ СаС1₂, 100 мМ ЫаС1, рН 7,4. Конкурентные исследования проводят путем инкубации в течение 1 ч при 4 °С: 3 нМ [³Н]-МРЕР (39 Ки/ммоль, Тоспк, Сооккоп Ыб, Вг1к(о1, и.К.), 50 мкг мембран и диапазон концентраций соединений от 0,003 нМ до 30 мкМ, при общем реакционном объеме 300 мкл. Неспецифическое связывание определяют с применением 30 мкМ МРЕР. Реакцию прекращают путем быстрой фильтрации через стеклянные фильтровальные пластины (ишййег 96-^еП СР/В ййег р1а!ек, Регкт-Е1тег, 8сйетегеепйасй, 8\\тМег1апб) с применением 4x400 мкл ледяного буфера при помощи

-34015813 коллектора клеток (ГШсгта1с. Регкт-Е1тег, Эо\упсг5 Сгоус. И8А). Радиоактивность определяют при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии с применением планшетного ридера на 96 ячеек (ТорСоип!, Регкш-Е1тег, Эо\упсг5 Сгоуе, И8Л).

Анализ данных.

Кривые ингибирования строят при помощи программы Ргып СгарйРаб (Сгарй Раб 8оП\уаге 1пс, 8ап П1едо, И8Л). Определения 1С₅₀ выполняют на основании полученных данных по 8-точечным кривым концентрация-ответ с применением нелинейного регрессионного анализа. Вычисляют средние значения 1С₅₀, полученные по меньшей мере в трех независимых экспериментах на выбранных молекулах, повторенных дважды.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют значения 1С₅₀ в диапазоне меньше чем 100 мкМ. Пример 1 имеет значение 1С₅₀ меньше чем 30 мкМ.

Результаты, показанные в примерах А-С, демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы рецепторов тС1иВ5 крысы. Указанные соединения активны в природных системах и способны ингибировать связывание прототипного аллостерического модулятора тС1иВ5 (³Н)-МРЕР, который, как известно, связывается далеко от глутаматного центра связывания в трансмембранных доменах рецепторов тС1иВ5 (МаШегЬе е1 а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1. 64(4):823-32).

Таким образом, аллостерические модуляторы, представленные в настоящем изобретении, как полагают, увеличивают эффективность воздействия глутамата или агонистов тС1иВ5 на рецептор тС1иВ5. Поэтому полагают, что указанные положительные аллостерические модуляторы будут полезны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, описанных здесь как подлежащие лечению, и других, которые можно лечить с применением указанных положительных аллостерических модуляторов.

Пример Ό.

Амфетаминовая модель шизофрении.

Вызванное амфетамином повышение двигательной активности хорошо известно и широко применимо в качестве модели позитивных симптомов шизофрении. Указанная модель основана на том факте, что амфетамин повышает моторное поведение и может вызвать у человека психотическое состояние (Уш е1 а1. (2000), Апп. Ν.Υ. Асаб. 8сг 914:1-12). Далее, хорошо известно, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности блокирует антипсихотические лекарства, которые эффективны при лечении шизофрении (Агп1 (1995), Еиг. 1. Рйагтасо1. 283:55-62). Указанные результаты демонстрируют, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности является полезной моделью для проверки соединений, которые могут быть пригодны для лечения шизофрении.

Объекты исследования.

Настоящие исследования проводят в соответствии с принципами в отношении и защиты животных Аббех РйагтасеибсаЬ и законов и директив Франции и Европейского союза, контролирующих защиту и использование животных. Самцов мышей С57ВЬ6/_] мужского пола (20-30 г) в возрасте 7 недель на момент поставки содержат группами в условиях контролируемой температуры и влажности при 12-часовом цикле свет/темнота в течение по меньшей мере 7 дней перед применением. Мыши имеют неограниченный доступ к воде и пище, за исключением времени экспериментов по двигательной активности.

Оценка локомоторной (двигательной) активности.

Исследуют воздействие соединений на вызванную амфетамином локомоторную активацию у мышей. Локомоторную активацию у мышей исследуют в пластиковых ящиках белого цвета в форме квадрата 35 смх35 см со стенками 40 см высотой. Локомоторную активность (ходьба) наблюдают при помощи системы видеозаписи (У1беоТгаск, У1еурош1, Сйашрадпе аи Моп1 б'Ог, Егапсе), которая записывает передвижения мышей. Мыши до исследования не имеют контакта с устройством. В день исследования вводят исследуемые соединения (10, 30, 50 или 100 мг/кг 1.р. (внутрибрюшинно)) или носитель за 120 мин до введения амфетамина сульфата (3,0 мг/кг подкожно). Сразу после инъекции амфетамина мышей помещают в ящики для исследования двигательной активности и в течение 60 мин измеряют их двигательную активность, определяемую как пройденное расстояние в сантиметрах.

Введение соединений.

Исследуемое соединение растворяют в 5% ДМСО/20% Твин 80/75% соляной среде и вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем вместо исследуемого соединения, получают эквивалентный объем носителя внутрибрюшинно, без добавления соединения. Ό-амфетамина сульфат (Ашшо АС, №иепйо£, 8\уб/ег1апб) растворяют в соляном растворе и вводят в дозе 3,0 мг/кг подкожно (представлена как точка отсчета) в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем вместо Ό-амфетамина, получают эквивалентный объем физиологического раствора в виде подкожной инъекции.

Статистический анализ.

Статистический анализ проводят при помощи статистического программного обеспечения СгарйРаб РВ18М (СгарйРаб, 8ап П1едо, СА, И8А). Данные анализируют с применением непарного ΐ-критерия. Уровень достоверности установлен при р<0,05.

Действие соединений на вызванную амфетамином двигательную активность у мышей.

-35015813

Данные, полученные в описанном эксперименте с типичным соединением, показаны на фиг. 2.

Фиг. 2 показывает, что типичное соединение согласно настоящему изобретению в дозе 30 мг/кг ί.ρ. значительно ослабляет увеличение двигательной активности, вызванное амфетамином в течение первых 30 мин из 60 мин продолжительности теста на двигательную активность (р<0,01, 1=3.338, б£=13, п=7 на группу носитель+амфетамин и п=8 на группу пример 1+амфетамин).

Обобщение данных ίη νίνο.

Данные, приведенные выше, показывают, что типичное соединение из примера 1 существенно ослабляет гиперлокомоторное действие амфетамина, который является широко распространенной экспериментальной моделью шизофрении на животных. Полученные результаты подтверждают перспективность соединений формулы I для лечения шизофрении и родственных расстройств.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой аллостерические модуляторы рецепторов тС1иВ5, они полезны для производства лекарственных средств, особенно для предотвращения или лечения расстройств центральной нервной системы, а также других расстройств, на которые воздействуют указанные рецепторы.

Соединения согласно изобретению можно вводить либо отдельно, либо в сочетании с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении упомянутых выше состояний.

Примеры композиций.

Типичными примерами рецептур для композиций согласно изобретению являются следующие.

1) Таблетки.

Соединение из Примера 1 Дикальцийфосфат Лактоза

Тальк

Стеарат магния от 5 до 50 мг мг мг мг мг

Картофельный крахмал до 200 мг

В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого из соединений, описанных в примерах с 1 по 55.

2) Суспензия.

Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг одного из описанных в примерах соединений, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3) Инъекции.

Парентеральную композицию готовят, смешивая 1,5 вес.% активного компонента согласно изобретению с 10 об.% пропиленгликолем и водой.

4) Мазь.

Соединение из Примера 1 от 5 до 1000 мг

Стеариловый спирт

Ланолин

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого из соединений, описанных в примерах 1-55. Обоснованные изменения не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Должно быть очевидно, что описанное таким образом изобретение специалист может изменять многими способами.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы Ι-Β где Р выбран из группы, состоящей из фенила, тиазолила, пиридинила и имидазолила, возможно, замещенных одним или более из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламина или галогена;

О выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и изоксазолила, возможно, замещенных одним или более из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламина или галогена;

или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват указанного соединения.
2. Соединение по п.1, представляющее собой рацемическую смесь или индивидуальный оптический изомер.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из

-36015813 (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{(В)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фтор-2-метиламинофенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;

{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанона; {3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона; (4-фторфенил)-[3 -(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанона;

{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-[3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанона; (4-фторфенил)-[3 -(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (3,4-дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (2,4-дифторфенил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (3,4-дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (5-метилизоксазол-4-ил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (4-фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;

{3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3 -ил)метанона; (4-фторфенил)-[3 -(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] метанона;

(4-фтор-2-метилфенил)-{3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанона; {3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-[3-(5-тиазол-4-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метанона; {3-[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2-метилфенил)метанона; (3,4-дифторфенил)-[3-(5 -фенил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] метанона; (2,4-дифторфенил)-[3-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (4-фтор-2-метилфенил)-[3 -(5-фенил [1,2,4] оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил] метанона;

{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона; (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;

{(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанона; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанона; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-2-ил)метанона; {(8)-3-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(5-фторпиридин-3-ил)метанона; (8)-(4-фторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (8)-(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(5-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;

(8)-(4-фторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (8)-(3,4-дифторфенил)-{3-[5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;

(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1ил}метанона;

(4-фторфенил)-{(8)-3-[5-(3-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона; [(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,4,6-трифторфенил)метанона; [(8)-3-(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанона; (2,6-дифторфенил)-[(8)-3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (2,5-дифторфенил)-[(8)-3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона; (2,3-дифторфенил)-[(8)-3 -(5-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]метанона или фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов указанных соединений.
4. Соединение формулы 1-В

-37015813 где Р выбран из группы, состоящей из фенила, тиазолила, пиридинила и имидазолила, возможно, замещенных одним или более из (С1-С₆)алкила, (С1-С₆)алкиламина или галогена;

О выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и изоксазолила, возможно, замещенных одним или более из (С1-С₆)алкила, (С1-С₆)алкиламина или галогена;

или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват указанного соединения для лечения или предотвращения у млекопитающего, включая человека, состояния, лечению или предотвращению которого способствует или на которое оказывает влияние нейромодуляторное действие положительных аллостерических модуляторов т61иЕ5.
5. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей тревожные расстройства: генерализованное тревожное расстройство (ГТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), фобии, такие как агорафобия и социофобия, тревожное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ.
6. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства у детей: синдром дефицита внимания с гиперактивностью или фобии, такие как агорафобия или социофобия.
7. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия.
8. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства настроения: биполярные расстройства (типов I и II), циклотимическое расстройство, депрессию, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, связанное с употреблением психоактивных препаратов.
9. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей психотические расстройства: шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ.
10. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей когнитивные расстройства: делирий, персистирующий делирий, связанный с употреблением психоактивных веществ, деменцию, деменцию, вызванную ВИЧ, деменцию, вызванную хореей Гентингтона, деменцию, вызванную болезнью Паркинсона, деменцию типа Альцгеймера, персистирующую деменцию, связанную с употреблением психоактивных веществ, и умеренное когнитивное нарушение.
11. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства личности: обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и шизотипальное расстройство личности.
12. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: злоупотребление алкоголем, алкогольную зависимость, алкогольную абстиненцию, синдром отмены алкоголя с делирием, алкогольное психотическое расстройство, амфетаминовую зависимость, амфетаминовую абстиненцию, кокаиновую зависимость, кокаиновую абстиненцию, никотиновую зависимость, никотиновую абстиненцию, опиоидную зависимость и опиоидную абстиненцию.
13. Соединение по п.4 для лечения или предотвращения воспалительного заболевания центральной нервной системы, выбранного из форм рассеянного склероза, таких как доброкачественный рассеянный склероз, ремитирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий рассеянный склероз.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
15. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, включающей тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), обсессивнокомпульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), фобии, такие как агорафобия или социофобия, и тревожное расстройство, связанное с

-38015813 употреблением психоактивных веществ;

расстройства у детей, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью;

расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия;

расстройства настроения, такие как биполярные расстройства (типов I и II), циклотимическое расстройство, депрессию, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, связанное с употреблением психоактивных препаратов;

психотические расстройства, такие как шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ;

когнитивные расстройства, такие как делирий, персистирующий делирий, связанный с употреблением психоактивных веществ, деменция, деменция, вызванная ВИЧ, деменция, вызванная хореей Гентингтона, деменция, вызванная болезнью Паркинсона, деменция типа Альцгеймера, персистирующая деменция, связанная с употреблением психоактивных веществ, и умеренное когнитивное нарушение;

расстройства личности, такие как обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и шизотипальное расстройство личности;

расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, такие как злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, синдром отмены алкоголя с делирием, алкогольное психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция;

воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как доброкачественный рассеянный склероз, ремитирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий рассеянный склероз.
17. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.14.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, включающей тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), обсессивнокомпульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), фобии, такие как агорафобия или социофобия, и тревожное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ;

расстройства у детей, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью;

расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия;

расстройства настроения, такие как биполярные расстройства (типов I и II), циклотимическое расстройство, депрессию, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, связанное с употреблением психоактивных препаратов;

психотические расстройства, такие как шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ;

когнитивные расстройства, такие как делирий, персистирующий делирий, связанный с употреблением психоактивных веществ, деменция, деменция, вызванная ВИЧ, деменция, вызванная хореей Гентингтона, деменция, вызванная болезнью Паркинсона, деменция типа Альцгеймера, персистирующая деменция, связанная с употреблением психоактивных веществ, и умеренное когнитивное нарушение;

расстройства личности, такие как обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и шизотипальное расстройство личности;

расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, такие как злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, синдром отмены алкоголя с делирием, алкогольное психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция;

воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как доброкачественный рассеянный склероз, ремитирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий рассеянный склероз.
19. Применение соединения по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного препарата для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, указанных в пп.5-13.
20. Применение соединения по любому из пп.1-13 для приготовления метки для получения изображения метаботропных глутаматных рецепторов.