KR950015055B1

KR950015055B1 - 활성성분으로서 노르슈도에페드린을 함유하는 경피 치료용 시스템

Info

Publication number: KR950015055B1
Application number: KR1019890019229A
Authority: KR
Inventors: 힐레 토마스
Original assignee: 엘테에스 로만 테라피-시스테메 게엠베하 운트 콤파니 카게; 프랭크 베커·위르겐 마스
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1995-12-21
Also published as: NO178784C; JPH03123728A; HUT53517A; PT92650A; DE58905320D1; ES2045369T3; NZ231909A; AU4684389A; FI896097A0; DK651089A; PH25854A; CA2006425C; HU896721D0; FI95772C; JP2602108B2; NO178784B; KR900009063A; HU203280B; PT92650B; EP0374725B1

Abstract

내용 없음.

Description

활성성분으로서 노르슈도에페드린을 함유하는 경피 치료용 시스템

제1도 및 제2도는 시험관내에서의 방출에 대한 다이어그램으로서, 생리식염수중에서 16㎠ 반창고로부터 활성성분이 서방성을 갖고 방출되는 것을 도시한 도면이다.

본 발명은 활성성분으로서 노르슈도에페드린을 함유하는 경피치료용 시스템에 관한 것이다.

지방축적 방지제인 암페타민 같은 화학 약품은 19C에 일찌기 발견되었지만 이들 화학약품은 피로 회복제로서만 처방되었다. 이후에, 이들 약제가 유용한 다른 용도의 치료 효과-즉, 공복에 대한 느낌을 감소시키는 것을 지니고 있음이 입증되었다. 공복에 대한 느낌을 감소시키면서 자극성분을 무시할 수 있는 성분을 개발하는 것은 약제를 체계적으로 합성함으로서 가능하였다. 그럼에도 불구하고, 지방 축적 방지제로서 사용시 다음과 같은 사항이 고려되어야만 한다 :

- 이들 약제는 다른 약제와 혼합되어서는 안된다는 것(알콜과도 안됨)

- 약습관성 및 약중독성을 살펴야 된다는 것

- 혈액내농도가 증가될 위험성이 있기 때문에 정맥내 주사는 피해야한다는 것.

법규 및 제약산업은, 고체 약제가 OTC 약제라는 처방시에만 액제로서 시판된다는 점과, 경구 투여용 서방성 약제의 개발로인해 지방축적방지제의 투여량이 감소될 수 있는 반면 혈액내 농도는 일정하게 유지될 수 있다는 점을 고려해야 한다. 왜냐하면 의약관련 전문가들은 투여행태가 약의 상용을 초래할 수 있다고 보고 있기 때문에(과량투여로 혈액내농도의 급격한 변화와 공급부족으로 간격을 두는 것보다 일정한 혈액내농도가 바람직하다) 경구 투여보다는 일정량의 혈액농도를 유지할 수 있는 서방성 약제는 갈레누스법으로 교묘하게 얻어질 수 있지만(즉, 시험관내에서, 다시말하면 인공의 위액 또는 장액내에서 최적량을 방출시킬 수 있을지라도), 위장관으로부터 약제성분의 재흡수는 영양분의 조성 및 물질 양의 함수로서 음식섭취에 의해 지연되는 위의 공복시간에 따라 상당히 영향 받기 때문에 이들 약제는 일정한 혈액농도를 보장할 수 없다. 또한, 위에서의 pH값 변화는 음식물 섭취시에 일어나며 유효성분의 확산은 미즙과 위액의 혼합으로 인하여 감소된다. 위액의 재흡수에 있어서 위내의 pH-값 조건의 중요성은 위액이 알카리화되는 테스트에 의해 강조된다. 동물 테스트에서 위의 성분을 NaHCO₃를 사용하여 pH 8.0으로 알카리화한 후, 위로부터의 재흡수는 pKa값에 상응하는 약산의 경우에는 감소되었고 약염기의 경우에는 증가되었다. 암페타민은 중간 강도의 염기 (D-노르슈도에페드린의 pKa값은 8.9이다)이기 때문에, pH-값에 따른 재흡수의 효과는 뚜렷한 것은 아니지만 결코 무시할 수 없는 것이다.

소위 치료용 시스템의 사용은 가능하면 일정한 활성성분의 농도를 얻는데 적합한다 : 상기 치료용 시스템은 약제 함유 장치 또는 투여형태로서 정의되며, 각각은 일정한 투여위치에 소정의 시간동안 소정의 속도로 약제 또는 여러개의 약제를 지속적으로 방출시킨다(Heilmann "치료용 시스템", 4판, Enke 출판사, stuttgart 1984, p.26참조). 하지만, EP O 237,159호에 기술된 바와 같이 경구 치료용 시스템이 상기 문제들을 해결할 수 없는 것은 중간강도의 염기들의 중성위액보다 산성위액에서 더 잘 용해되기 때문이다. 그러므로 상기 방출은 pH값에 의존적이 된다.

미합중국 특허 제4,292,301호에 비-접착성 중합체 매트릭스로부터 에페드린을 경피적으로 방출하는 것이 교시되었지만 상기 에페드린은 지방축적 방지제로서는 약한 효과를 나타낼 뿐이다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 극복하면서, 경구용 서방제와 비교해볼때 더욱 개선되고 일정한 활성성분의 농도가 얻어질 수 있는 형태의 지방축적 방지제 또는 약제로서, 각각 노르슈도에페드린을 제공하는데 있다.

이러한 본 발명의 목적은 활성성분 비투과성인 백킹층, 저장층 및 임의의 제거가능한 보호층을 통하여 피부에 지방축적 방지제를 방출시키고, 상기 저장층은 압감성 접착제로서 10-90중량%의 중합물질, 0-30중량%의 연화제 및 0.1-20중량%의 노르슈도에페드린을 함유함을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템에 의해 놀랍게도 수득되었다.

노르슈도에페드린은 일일용량으로 적용되어야 하고, 이것은 일반적으로 경피적인 치료용 시스템으로는 허용 범위가 달성될 수 없으므로 상기 용액은 더욱 놀라운 것이다.

이와 관련하여 활성물질 비투과성인 백킹층은 가요성 또는 비가요성 물질로 구성될 수 있다. 제조하기에 적합한 물질은 단독적으로 이용되거나 중합체성 기재로 피복될 수 있는 알루미늄 박막과 같은 중합체성 박막 또는 금속 박막이다. 또한 물리적 성질로 인해 저장층의 구성성분이 섬유조직체를 통과하지 못할 경우에는 상기 섬유 조직체가 이용될 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 백킹층은 알루미늄으로 증기화된 박막의 부직포이다.

저장층은 중합체성 매트릭스와 활성물질로 구성되고, 이로써 상기 중합체성 매트릭스는 상기 시스템의 부착성을 확고히 하는 것이다. 상기 매트릭스는 기본 중합체와 임의의 일반적인 첨가제를 포함한다. 사용된 활성물질의 화학적, 물리적 성질에 따라서 상기 기본 중합체를 선택한다. 중합체의 예로써 고무, 고무와 유사한 합성 단일 중합체, 공중합체 또는 블록 중합체, 폴리아크릴산 에스테르와 이의 공중합체, 폴리우레탄 및 실리콘이 있다. 원칙적으로는 압감성 접착제 제조에 사용되는 생리적으로 허용성인 중합체라면 모두 적합하다.

스티렌 및 1,3-디엔, 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트의 중합체를 기본으로한 블록 공중합체로 구성된 중합체를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 특히, 스티렌과 1,3-디엔을 기본으로한 블록 공중합체 군중에서 직쇄형의 스티렌-이소프렌 블록 공중합체를 사용한다.

티탄 킬레이트 에스테르를 포함하거나 포함히지 않는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 및 아크릴산의 아크릴레이트-공중합체가 아크릴레이트를 기본으로한 중합체로서 바람직하다. 메타크릴레이트로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성의 메타크릴산에스테르를 주성분으로한 공중합체가 바람직하다. 수소화된 콜로포늄의 에스테르로서 그것의 메틸 및 글리세릴 에스테르가 특히 바람직하다.

가능한 첨가제의 종류는 사용된 중합체와 활성물질에 의존적이다 : 그것들의 기능에 따라서 연화제, 점착제, 안정화제, 담체, 확산 또는 침투조절 첨가제 또는 충전제로 분류될 수 있다. 적합한 생리적 허용물질은 본 기술분야의 전문가에게 공지되어 있다. 저장층은 자체-접착성을 가져 피부에 대해 일정한 접촉성이 확고히 된다.

적합한 연화제의 실례는 디-n-부틸 아디페이트 및 트리글리세라이드와 같은 디카르복실산의 디에스테르이고, 특히 코코넛 오일에 있는 카프릴/카프린산의 중간크기 사슬의 트리글리세라이드이다. 적합한 연화제에 대한 추가의 예로는 글리세롤, 프로판디올(1,2) 등이 있다.

저장층과 접촉되어 있고, 적용전에 제거되는 제거가능한 보호층은, 예를들어 실리콘 처리의 방식으로써 제거가능하게 된다면, 백킹층 제조에 사용된 것과 같은 물질을 포함한다. 추가로 탈착성 보호층의 실례는 폴리테트라 플루오로에틸렌, 가공처리된 종이, 셀로판, 폴리비닐 클로라이드 등이다. 본 발명에 의한 적층체에 보호층을 적용하기 전에 적합한 크기(반창고)로 절단할때, 적용될 보호층의 크기는 중첩성 말단부를 가져, 반창고로부터 더욱 용이하게 제거될 수 있다.

본 발명에 따라서, 노르슈도에페드린을 지방축적 방지제로서 사용하는 것은 이것이 모든 지방축적 방지제에 대한 의존성이 가장 적기 때문이다.

본 발명에 따른 경피치료용 시스템은 활성성분을 압감성 저장층의 성분과 함께 임의적으로 용액내에서, 균일하게 혼합하고 그 활성성분에 비투과성인 백킹층위에 피복시킨 다음, 임의적으로 용매(들)를 제거함으로써 제조된다. 연속적으로 접착제층에 적절한 보호층을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예증되며 이것에 의해 제한되는 것은 아니다.

[제조-실시예 1]

4.3g의 n-헵탄과 15.7g의 부타논을 혼합하였다. 여기에 유리 염기인 4.0g의 노르슈도에페드린을 용해시켰다. 활성성분을 완전히 용해한 후, 23.5g의 완전 수소화된 콜로포늄의 글리세릴 에스테르, 15.5g의 직쇄형 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 3.9g의 수소화된 콜로포늄의 메틸에스테르 및 3.1g의 코코넛 오일에 있는 카프릴/카프린산의 트리글리세라이드("중간 크기 사슬의 트리글리세라이드"DAB8(The German Pharmacopeia, 1978))를 첨가하였다. 빛이 없는 상태에서 교반하여 완전히 용해시키고 (약 8시간), 수득한 용액을 300㎛ 코팅 나이프를 사용하여 알루미늄 및 실리콘 폴리에틸렌 박막상에 피복하였다.

건조 채널에서 25분간 50℃에서 건조시켜 용매를 제거한 후, 접착필름에 15μ의 폴리에스테르 박막으로 피복하였다. 적합한 절단 기구를 사용하여 각각 16㎠와 50㎠의 크기로 펀치하여 그 가장자리를 분할하였다. 시험관내-방출에 대한 다이어그램을 제1도에 나타내었다. 이것은 생리식염수내에서 16㎠ 반창고로부터 활성물질의 조절 방출을 나타낸다. 더욱이, 130g/㎠의 면적중량을 가진 건강한 사람에게 유리염기인, 노르슈도에페드린 52mg을 함유한 50㎠ 반창고를 12시간 부착시켰다. 이 시스템을 제거한 후 잔류량은 약 17mg으로 측정되었고, 따라서 약 35mg/50㎠가 12시간 내에 사람 피부를 통해 확산되었다.

그러므로, 치료필요치를 능가한 것이었다.

[제조-실시예 2]

25g의 부타논과 15g의 에틸 아세테이트를 혼합하였다. 여기에 유리염기인, 10.0g의 노르슈도에페드린을 용해하였다. 이 활성물질을 완전히 용해한 후, 17.5g의 완전 수소화된 콜로포늄의 글리세릴에스테르와 22.5g의 직쇄형 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 첨가하였다. 빛이 없는 상태에서, 교반하여 (약 8시간) 완전히 용해한 용액을 350㎛ 코팅 나이프를 사용하여 알루미늄 및 실리콘 폴리에틸렌 박막(두께 : 100㎛)상에 피복시켰다. 건조채널에서 25분간 50℃에서 건조시킴으로써 용매를 제거한 후, 접착필름에 폴리에틸렌 박막(두께 : 15㎛)으로 피복시켰다. 적절한 절단기구를 사용하여 16㎠의 크기로 펀치하여 그 가장자리를 분할하였다. 시험관내-방출의 다이어그램을 제2도에 나타내었다. 이것은 생리식염수내에서 16㎠ 반층고로부터 활성물질의 조절 방출을 나타낸다. 더욱이 절취된 마우스 피부를 사용하여 시험관내에서 침투현상을 측정하였다. 이것은 9.8mg/16㎠×24h의 양에 달하였고, 따라서 연화제 첨가를 제외하고는 실시예 1의 범위에 속하는 것이다.

Claims

활성성분 비투과성인 백킹층, 저장층, 및 임의의 제거가능한 보호층을 통하여 피부에 지방축적 방지제를 투여하기 위한 경피 치료용 시스템으로서, 상기 저장층은 압감성 접착제로서 10-90중량%의 중합성물질, 0-30중량%의 연화제 및 0.1-20중량%의 노르슈도에페드린을 함유하는 것을 특징으로 하는 시스템.
제1항에 있어서, 상기 중합성물질은 스티렌 및 1,3-디엔을 기본으로한 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트를 기본으로한 중합체, 및 수소화된 콜로포늄의 에스테르로 구성된 군중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성물질은 직쇄형 스티렌-이소프렌 블록 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성 물질은 직쇄형 스티렌-부타디엔 블록 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성물질은 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 아크릴산 및 티탄킬레이트 에스테르의 자체-교차 결합성 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성물질은 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 비-자체 교차 결합성 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성 물질은 메타크릴레이트를 기본으로한 중합체로서 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 중성의 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성 물질은 수소화된 콜로포늄의 에스테르로서 그것의 메틸에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제2항에 있어서, 상기 중합성 물질은 수소화된 콜로포늄의 에스테르로서 그것의 글리세릴 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제1항에 있어서, 상기 연화제는 비시날 알콜 및 에스테르로 구성된 군중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제10항에 있어서, 연화제로서 프로판디올-1,2를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제10항에 있어서, 연화제로서 디-n-부틸 아디페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제10항에 있어서, 연화제로서 트리글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.
제10항에 있어서, 연화제로서 글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 치료용 시스템.