KR890000993B1

KR890000993B1 - 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아랄킬아미노술포닐)프로판이미드아미드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR890000993B1
Application number: KR1019860000380A
Authority: KR
Inventors: 박상우; 이병일
Original assignee: 한국과학기술원; 전학제
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1986-01-22
Publication date: 1989-04-15
Also published as: KR870007145A

Abstract

내용 없음.

Description

3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아랄킬아미노술포닐)프로판이미드아미드 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아랄킬아미노술포닐)프로판이미드아미드(3-{{{2 -{(N-Alkylaminoiminomethyl)amino}-4-thiazolyl}methyl}thio}-N-(aralkyl aminosulfonyl)propanimid amide)의 새로운 제조방법에 관한 것으로서 이 화합물은 최신의 경구 및 정주용 소화성 궤양치료제 즉, H₂길항제로 위나 십이지장에서 히스타민의 작용을 차단함으로써 산분비를 선택적으로 억제하고 위궤양 및 십이지장 궤양 치료에 탁월한 효과를 나타내는 유기물질이다.

상기 일반식에서, R₁은 H-또는 저급알킬기이고, R₂는 H 또는 저급알킬 또는 페닐 또는 벤질이다.

본 발명은 다음과 같이 5단계를 거쳐 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

즉, 일반식(Ⅱ)의 티오우레아와 일반식(Ⅲ)의 1,3-디클로로 아세톤을 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 2염산염을 제조하고,

다음으로 알코올 수용액중에서 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아와 일반식(Ⅴ)의 3-클로로프로피오니트릴을 수산화나트륨 존재하에 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 제조하고,

다음에 위에서 합성한 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 일반식(Ⅶ)의 시아노아민류와 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 3-(2-알킬구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 제조하고,

상기 일반식(Ⅷ) 및 (Ⅷ)에서 R₁은 H₁또는 저급알킬이다.

이어서 위에서 합성한 일반식(Ⅷ)의 3-(2-엔-알킬구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 산 촉매하에서 가부분 알코올 분해시켜 일반식(Ⅸ)의 메틸 3-(2-엔-알킬구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오이미데이트를 제조하고,

최종적으로 위에서 합성한 일반식(Ⅸ)의 메틸 3-(2-엔-알킬구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오이미데이트를 알코올 용매하에서 일반식(Ⅹ)의 술파미드류와 반응시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노 }-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(알킬아미노술포닐)프로판이미드아미드를 제조한다.

상기 일반식(Ⅹ)에서 R₂는 H또는 저급알킬 또는 페닐 또는 벤질이다.

한편 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 본 발명의 또다른 방법으로는 일반식(XI )의 디시안디아미드와 일반식(XII)의 티오아세트 아미드염산염을 반응시켜 일반식 (XIII)의 아미디노 티오우레아 염산염을 제조하고,

이어서 일반식(XIII)의 아미디노티오우레아를 일반식(Ⅲ)의 1,3-티클로로아세톤과 반응시켜 일반식(XIV)의 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염을 제조하고,

다음에 위에서 합성한 일반식(XIV)의 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염과 일반식(XV)의 3-메프캅토프로피오니트릴을 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 제조하고,

이어서 전기한 방법과 같이 일반식(Ⅸ)의 화합물을 거쳐 최종화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

이와같이 본 발명은 전체적으로 5단계의 공정으로 이루어져 있다. 한편 일반식 (Ⅰ)의 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔 -(알킬 아미노술포닐)프로판이미드아미드의 제조방법은 현재까지 극히 적은 문헌에 기재된 바 있으며 발표된 제조방법을 소개하면 다음과 같이 일본 특허공개공보 소 56-55,383 그리고 일본 특허공개공보 소57-26,663이 있다. 이들중 일본 특허공개공보 소56-55,383의 제조공정을 소개하면 첫단계로 일반식(Ⅱ)의 티오우레아와 일반식(Ⅲ)의 1,3-디클로아세톤을 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아를 합성하고, 이어서 다음 단계로 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 3-클로로프로피오니트릴과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하고, 세번째 단계로 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴과 일반식(XVI)의 벤조일이소티오시아네이트와 축합반응시켜 일반식(XVII)의 3-{2-(3-벤조일티오우레이도)티아졸-4-일메틸티오}프로피오니트릴을 합성하고,

다음 네번째 단계로 위에서 합성된 일반식 (XVII)의 3-{2-(3-벤조일티오우레이도)티아졸-4-일메틸티오}프로피오니트릴을 아세톤-메타놀-물의 혼합 용매중에서 탄산칼리움으로 부분가수분해 반응시켜 일반식(XVIII)의 3-(2-티오우레이도티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하고,

이어서 다섯째 단계로 위에서 합성된 일반식(XVIII)의 3-(2-티오우레이도티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 화합물과 요드화메탄을 반응시켜 일반식(XIX)의 3-{2-에스-메틸이소티오우레이도(티아졸-4-일메틸티오}프로피오니트릴 요오드화 수소산염을 합성하고,

여섯째 단계로 위에서 합성된 일반식(XIX)의 3-{2-(에스-메틸이소티오우레이도(티아졸-4-일메틸티오}프로피오니트릴 요오드화수소산염을 가압 상태하에서 암모니아가스 및 염화암모늄과 반응시켜 일반식(Ⅷ) 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하고, 다음 일곱번째 단계로 위에서 합성된 일반식(Ⅷ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 산촉매하에 메타놀 용매중에서 부분알코올분해 반응을 거쳐 일반식(Ⅸ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트를 합성하고, 마지막 여덟번째 단계로 위에서 합성된 일반식(IX)의 알킬 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트 화합물을 일반식(Ⅹ)의 술파미드와 반응시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-{(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오-엔-(아미노술포닐)프로판이미드아미드를 제조하는 것인 바이의 반응 과정을 화학식으로 나타내면 다음과 같다.

이와같은 종래 방법은 본 발명과 비교하면 세번째 단계에서는 고가의 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시켜 아미드를 제조하고 다시 네번째 단계에서 벤조일기를 제거하는 번거로운 방법일 뿐 아니라, 네번째 단계에서는 물, 메틸알코올 아세톤 혼합 용매를 사용하여 용매의 회수도 매우 곤란하여 원가 상승의 요인이 된다. 다섯번째 단계에서는 요드화메탄을 사용하여 반응시켰는데 이 화합물은 고가일 뿐더러 인체에 심한 독성과 악취를 내며 냉동 보관시켜야 하는 화학물질로 취급이 매우 어려운 물질이다. 다음 여섯번째 단계에서는 고온, 고압하에서 압력솥을 사용하여 암모니아 가스를 반응에 투여하는데 이 반응은 고압설비에 따른 비용과 위험성이 많이 내포되어 있다.

이상과 같이 종래 방법은 고가의 시약과 고온, 고압시설을 필요로 하며 8단계의 많은 공정을 수행해야 하므로 전체 수율도 매우 낮고 공업화에 매우 불리한 제조방법이다. 또한, 일본 특허공개공보 소57-26,663의 제조공법도 위 일본 특허공개공보 소 56-55,383와 대동 소이한 공업화에 매우 불리한 제조방법이다.

본 발명자는 상기의 결점이 많은 종래의 방법과는 달리 공업적으로 매우 유리하고 특히 적은 공정을 거치는 새롭고도 진보된 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(알킬 또는 아릴아미노술포닐)프로판이미드아미드를 제조하는 방법을 안출할 목적으로 연구를 거듭한 결과 일반식(Ⅱ)의 티오우레아와 일반식(Ⅲ)의 1,3-디클로로아세톤을 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아를 합성하고, 이어서 메틸알코올 또는 에틸알코올 등 알코올 용매하에서 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아와 일반식(Ⅴ)의 3-클로로프로피오니트릴을 수산화나트륨 또는 수산화칼리움 존재하 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하고, 이어서 세번째 단계로 위에서 합성한 일반식(VI)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 메틸알코올 용매하에서 시아노아민류와 반응시켜 일반식(Ⅷ )의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하고, 이어서 네번째 단계로 위에서 합성된 일반식(Ⅷ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 메틸알코올 또는 에틸알코올을 용매겸 반응물로 사용하고 염화수소가스를 이용하여 가부분 알코올분해시켜서 일반식(Ⅸ)의 메틸(또는 에틸) 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트를 합성하고, 마지막으로 위에서 합성된 일반식(Ⅸ)의 메틸(또는 에틸) 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트를 메틸알코올 또는 에틸알코올 용매하에서 술파미드류와 가열 환류 조건에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(알킬아미노술포닐 )프로판이미드아미드를 적은 공정을 거쳐 단시간에 고순도의 높은 수율로 얻을 수 있다는 것을 발명하여 본 발명을 완성하게 된 것이다.

본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명하자면 다음과 같다. 제1단계로 일반식(Ⅳ)의 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아를 합성하는 방법은 J.A.C. S.68 2155-2159(1946)을 참고로 하여 일반식(Ⅱ)의 티오우레아와 일반식(Ⅲ)의 1 , 3-디클로로아세톤을 반응시켜 합성하고, 제2단계로 일반식(Ⅵ)의 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하는 데 중요한 요소로는 시료, 용매, 및 온도의 선택이다. 시료인 염기는 수산화나트륨, 수산화칼리움 또는 탄산나트륨 등이 있다. 수율이나 경제적인 면에서 수산화나트륨이 매우 좋다.

용매는 일반적으로 알코올 수용액이 많이 쓰이나 메타놀 단독이용이 수율상 좋다.

온도는 초기 0-5℃를 유지하는 것이 반응에 좋고 후에 상온으로 상승시키는 것이 수율에 매우 유리하다.

세번째 단계인 일반식(Ⅷ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 합성하는 데 중요한 요소로는 시료, 용매, 온도 조건이 매우 중요하다. 시료로는 시안아미드를 사용하는데 반응 최적 온도는 50℃이다. 온도가 너무 높으면 고분자를 형성하게 되며, 용매로는 벤젠, 메틸알코올 그리고 에틸알코올 등이 있으나 가장 좋은 용매로는 메틸알코올 그리고 에틸알코올과 같은 알킬알코올류이다.

네번째 단계인 일반식(Ⅸ)의 메틸(또는 에틸) 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트를 합성하는 가부분 알코올 분해 반응에서 중요한 요소로는 촉매 및 용매의 선택이 중요하다. 촉매로는 염산, 황산 또는 수산화나트륨, 또는 수산화칼리움이 있다. 이중 염화수소 촉매하에서 가부분 알코올 분해가 가장 잘 수행된다. 또한, 용매로는 메틸알코올 또는 에틸알코올이 제일 좋은 용매이다.

마지막 단계인 다섯째 단계에서는 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-{(알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(알킬 또는 아릴 아미노술포닐)프로판이미드아미드를 합성함에 있어서는 일반식(Ⅸ)의 메틸(또는 에틸) 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니미데이트와 술파미드류를 메틸알코올 또는 에틸알코올 용매중에서 가열 환류 조건하에서 반응시켜면 고순도, 고수율로 최종화합물인 3-{{{2-{(알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(알킬또는 아릴 아미노술포닐)프로판이미드아미드를 얻을 수 있었다.

이상과 같은 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-{(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아미노술포닐)프로판이미드아미드의 새로운 제조방법의 예상되는 화학 반응기전은 다음과 같다.

이하 실시예에서는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명할 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 더욱 아니다.

[실시예 1]

에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아(Ⅳ)의 제조 에틸알코올 5 00㎖에 1,3-디클로로아세톤 127g(1몰)과 티오우레아 152g(2몰)을 가하고 교반시킨 다음 발열반응이 일어나도록 가열시킨다. 반응이 시작되면 결정이 생성되며, 30분 동안 가열시키면 반응이 종결된다. 반응이 종결되면 용액을 얼음 중탕하에서 냉각시킨 다음 결정을 여과시킨다.

생성된 결정을 냉각된 아세톤 50㎖로 세척한 다음 70℃에서 건조시켜 목적화합물 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 235g을 얻었다.

소비한 1,3-디클로로아세톤에 대한 목적화합물의 수율은 90%이다.

융점 : 249-250℃(분해)

[실시예 2]

3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴(Ⅵ)의 제조물 1ℓ와 메틸알코올 400㎖의 혼합용매에 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 1 30g(1몰)을 가하고 질소가스를 통과시키면서 3-클로로프로피오니트릴 89.5g(1몰)을 가하면서 교반시킨다. 위 용액을 5℃로 냉각시키면서 10%수산화나트륨 수용액 900㎖을 가하고 5℃를 유지시키면서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서 상온으로 높인 다음 2시간 반동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 톨루엔 500㎖로 3번 추출한다. 위 톨루엔 용액층을 물 500㎖로 2번 세척시킨다음 무수황산마그네슘 5g로 건조시키고 50㎖로 재결정시켜 목적화학물인 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 134g을 얻었다. 소비한 에스-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아에 대한 목적화합물의 수율은 94%이다.

융점 : 104-106℃

[실시예 3]

3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴(Ⅷ)의 제조

메틸알코올 500㎖에 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 141g(몰)을 가하고 다음 시아노아미드 84g(2몰)을 가하고 5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응이 종결되면 메틸알코올을 날려 보내고 남은 여액에 에틸에테르를 가하여 추출시킨 다음 50㎖로 두번 세척시킨 다음 무수황산마그네슘 5g을 가하여 건조시킨 다음 에틸 에테르를 증발시켜 목적화합물인 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 119g을 얻었다. 소비한 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴에 대한 목적화합물의 수율은 65%이다.

융점 : 132℃

[실시예 4]

메틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일)-에틸티오}프로피오니미데이트(Ⅸ)의 제조

부수메틸알코올 300㎖와 부수클로로포름 600㎖의 혼합 용매에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 91.5g(0.5몰)을 가하고 질소가스를 통과시키면서 내부온도 5℃를 유지시키면서 30분동안 교반시킨다. 이어서 위 온도를 유지시키면서 무수 염화수소가스를 3시간반 동안 통과시키면서 교반시킨다. 위 용액을 내부온도 0℃를 유지시키면서 밀봉시킨 상태에서 일야를 보낸다음 위 용액을 감압 상태에서 증류시켜 농축시킨다. 위 용액을 탄산나트륨 80g이 포함된 냉수 400㎖에 부은 다음 메틸알코올 20%을 함유된 클로로포름 800㎖로 세번 추출시킨다. 위 유기층을 무수황산마그네슘 7g으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류시켜 목적화합물인 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오 프로피오니미데이트 99g을 얻었다. 소비한 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴에 대한 목적화합물의 수율은 92%이다.

[실시예 5]

에틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오}프로피오니미데이트(Ⅸ)의 제조

무수 에틸알코올 300㎖의 무수클로로포름 600㎖의 혼합 용매에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 91.5g(0.5몰)을 가하고 질소가스를 통과시키면서 내부온도 5℃를 유지시키면서 30분 동안 교반시킨다. 이어서 위 온도를 유지시키면서 무수염화수소가스를 3시간반 동안 통과시키면서 교반시킨다. 위 용액을 내부온도 0℃를 유지시키면서 밀봉시킨 상태에서 일야를 보낸 다음 위 용액을 감압 상태에서 증류시켜 농축시킨다. 이어서 위 용액을 탄산나트륨 80g이 함유된 냉수 400㎖에 부은 다음 에틸알코올 20%을 함유된 클로로포름 800㎖로 세번 추출시킨다. 위 유기층을 무수황산마그네슘 7g으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류시켜 목적화합물인 에틸 3{( 2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오}프로피오니미데이트 103g을 얻었다.

소비한 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴에 대한 목적화합물의 수율은 90%이다.

[실시예 6]

3-{{{2-{(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아미노술포닐)프로판이미드아미드(Ⅰ)의 제조

메틸알코올 300㎖에 메틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오}프로피오니미데이트 107.5g(0.5몰)을 가하고 교반시킨 다음 술파미드 48g을 포함한 메틸알코올 200㎖을 가하고 5시간동안 가영 환류시킨다. 반응이 종결되면 감압하에서 용매를 증류시켜 농축시켜 최종목적 화합물인 3-{{{2-(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아미노술포닐)프로판이미드아미드 139g을 얻었다. 소비한 메틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오}프로피오니미데이트에 대한 목적화합물의 수율은 86%이다.

융점 163-164℃

핵자기공명스펙트럼 : (DMSO-d₆) (δ=ppm) : 2.50(2H, m), 2.65(2H, m), 3 .60(2H, s), 6.45(1H, s)

[실시예 7]

3-{{{2-{(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아미노술포닐)프로판아미드(Ⅰ)의 제조

에틸알코올 300㎖에 에틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오}프로피오니미데이트 114.5g(0.5몰)을 가하고 교반시킨 다음 술파미드 48g을 포함한 에틸알코올 200㎖을 가하고 5시간반동안 환류시킨다. 반응이 종결되면 감압하에서 용매를 증류시켜 농축시켜 최종목적 화합물인 3-{{{2-{(아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아미노술포닐)프로판이미드 이미드 134g을 얻었다.

소비한 에틸 3-{(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오}프로피오니미데이트에 대한 목적화합물의 수율은 83%이다.

융점 163-164℃

핵자기공명스펙트럼 : (DMSO-d₆)(δ-ppm) : 2.50(2H, m), 2.65(2H, m), 3.60(2H, s), 6.45(1H, s)

[실시예 8]

아미디노티오우레아(Ⅷ)의 제조

디시안디아미드 84g(1몰)과 티오아세트아미드 75g(1몰)에 37% 염산수용액 120CC를 상온에서 서서히 가하면서 교반시킨다. 반응이 일어나면서 용액이 서서히 투명해진다. 반응을 완결시키기 위해 용액을 15분간 가열시킨다. 반응이 종결되면 물 50CC를 가하고 불용물은 여과하여 버리고 여액을 감압하에 농축시키고 냉각시켜 목적화합물인 아미디노티오우레아 염산염 결정 124g을 얻었다. 소비한 디시안디아미드에 대한 목적화합물의 수율은 80%이다.

융점 : 176℃

[실시예 9]

2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸염산(XIV)의 제조 아세톤 500㎖에 아미디노티오우레아 155g(1몰)을 가하고 교반시킨 다음 내부 온도 10℃를 유지시키면서 1, 3-디클로로아세톤 127g(1몰)을 서서히 적하시킨다. 이어서 온도를 상온으로 유지시키면서 염화수소가스를 1시간동안 통과시키면 반응이 거의 종결된다. 반응이 종결되면 아세톤을 증발시켜 농축시켜 목적화합물인 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염 159g을 얻었다.

소비한 아미디노티오우레아에 대한 목적화합물의 수율은 70%이다.

[실시예 10]

메틸알코올 500㎖에 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸염산염 114g(0.5몰 )을 가하고 교반시킨 다음 3-메르캅토프로피오니트릴 43.5g(0.5몰)을 가하면서 교반시킨다. 0℃를 유지시키면서 수산화나트륨 22g을 가하고 교반시킨다음 10℃를 유지시키면서 3시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압하에서 용매를 증류시키고 에틸에테르 500ml로 2번 추출시킨다. 위 에틸에테르 용액을 감압하여 증류 농축시켜 목적화합물인 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 64g을 얻었다.

소비한 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염에 대한 목적화합물의 수율은 70%이다.

융점 : 132℃

[실시예 11]

에스-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아의 제조

에틸알코올 500㎖에 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸염산염 114g(0.5몰)과 티오우레아 38g(0.5몰)을 가하고 5시간동안 가열 환류시킨다. 반응이 종결되면 용액을 얼음 중탕하에서 냉각시킨 다음 결정을 여과시킨다. 생성된 결정을 아세론 30㎖로 세척시킨 다음 60℃에서 건조시켜 목적화합물인 에스-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 100 g을 얻었다.

소비한 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸염산염에 대한 목적화합물의 수율은 75%이다.

[실시예 12]

메틸알코올 500㎖에 에스-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)이소티아우레아 134g(0.5몰)을 가하고 교반시키면서 3-클로로프로피오니트릴 44.8g(0.5몰)을 가하면서 교반시킨다. 위 용액을 5℃로 유지시키면서 10% 수산화나트륨 수용액 450㎖을 가하고 위 온도를 유지시키면서 3시간동안 교반시킨다. 이어서 상온으로 높인 다음 2시간반 동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 톨루엔 300㎖로 3번 추출시킨다. 위 톨루엔 용액층을 물 50㎖로 2번 세척시킨 다음 무수황산 마그네슘 5g로 건조시킨 다음 용액을 감압하에 증류시키면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 클로로포름 50㎖로 재결정시켜 목적화합물인 3-(2-아미노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 135g을 얻었다. 소비한 에스-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아에 대한 목적화합물의 수율은 95.5%이다.

융점 : 104-106℃

Claims

일반식(XI)의 디시안디아미드와 일반식(XII)의 티오아세트아미드 염산염을 반응시켜 일반식(XIII)의 아미디노티오우레아를 제조하고, 일반식(XIII)화합물과 1,3-디클로로아세톤을 반응시켜 일반식(XIV)의 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염을 제조하고, 일반식(XIV)화합물과 일반식(XV)의 3-메르캅토프로피오니트릴을 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴을 제조함을 특징으로 하고 이어서 공지의 방법으로 일반식(Ⅷ)화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 3-{{{2-{(엔-알킬아미노이미노메틸)아미노}-4-티아졸릴}메틸}티오}-엔-(아릴킬아미노술포닐)프로판이미드아미드 유도체를 제조하는 방법.

상기 식에서 R은 저급알킬이고, R₂는 수소 또는 저급알킬 또는 페닐 또는 벤질이다.
제1항에 있어서, 일반식(XIV)화합물과 일반식(XV)화합물은 메틸알코올 또는 에틸알코올 용매중에서 0℃에서 반응시키는 방법.