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KR940010033B1 - 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 - Google Patents

항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR940010033B1
KR940010033B1 KR1019860010590A KR860010590A KR940010033B1 KR 940010033 B1 KR940010033 B1 KR 940010033B1 KR 1019860010590 A KR1019860010590 A KR 1019860010590A KR 860010590 A KR860010590 A KR 860010590A KR 940010033 B1 KR940010033 B1 KR 940010033B1
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South Korea
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hydrogen
compound
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hydroxy
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레이먼드 하안든 마이클
그래엄 와이엇트 풀
Original Assignee
비이참 그루우프 피이엘시이
데이빗드 로버어츠
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Abstract

내용 없음.

Description

항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법
본 발명의 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
9-[(2-히드록시에톡시)메틸]구아닌(Acyclovir), 9-(1, 3-디히드록시-2-프로폭시메틸)-구아닌(DHPG) 및 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌(EP-A-141927에 발표됨)은 모두 항비루스 활성을 갖는 구아닌 유도체들이다.
신규하고 구조적으로 명확한 일군의 화합물이 작금 발견되었으며, 이들 화합물은 또한 항비루스 활성을 가진다.
따라서, 본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 CH2OH이고 ; R2는 수소 또는, (R1이 수소일 때)히드록시 또는 CH2OH이고 ; R3는 CH2OH 또는 (R1과 R2가 둘다 수소일 때)CH(OH)CH2OH이고 ; R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 OR5이며 여기에서 R5는 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐 C1-2알킬이며 그중 페닐성분은 하나 또는 둘의 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있으며, R1, R2및/또는 R3내의 어떠한 OH기도 그것의 O-아실, 포스페이트, 환족 아세탈 또는 환족 카보네이트 유도체 형태일 수 있다.
식(Ⅰ)내에는 다음과 같은 화합물군들이 있다 : (a) R1과 R2는 모두 수소이고 R3는 CH2OH 및 정의된 그 유도체이다 ; (b) R1은 수소이고 R2및 R3는 둘다 CH2OH 및 정의된 그 유도체이다 ; (c) R1은 수소이고, R2는 히드록시이고 R3는 CH2OH 및 정의된 그 유도체이다 ; (d) R1은 CH2OH, R2는 수소이고 R3는 CH2OH 및 정의된 그 유도체이다 ; (e) R1과 R2가 둘다 수소이고 R3는 CH(OH)CH2OH 및 정의된 그 유도체이다.
R5의 예로는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, 페닐 및 벤질(하나 또는 둘의 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, n- 및 이소-프로폭시, 플루오로- 클로로, 브로모 또는 CF3로 임의적으로 치환된)을 포함한다.
O-아실 유도체는 보통 R1, R2및/또는 R3내 하나 또는 그 이상의 OH기가 카르복실산 에스테르기를 형성하는 것들이며, 예컨대 C1-7알카노일 및 벤조일(하나 또는 둘의 C1-4알킬, C1-4알콜시, 할로겐 또는 CF3기로 임의적으로 치환된)이다. 바람직하게는 카르복실산 에스테르기는 C1-7알카노일기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헵타노일 및 헥사노일, 가장 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐이다.
식(Ⅰ) 화합물의 포스페이트 에스테르의 예로는 아크릴-OH기중 하나가 (HO)2-PO2-기 또는 그 염으로 치환되거나, 탄소원자상의 두 -OH기가 다리형성 -O-PO2-기로 치환된 것들이 포함된다.
R1, R2및 R3가 함께 하나이상의 OH기를 함유하는 경우, 환족 아세탈기, 예컨대 -O-C(C1-3알킬)2-O- 또는 환족 카보네이트, 예컨대 -O-CO-O-가 형성될 수 있다.
바람직한 식(Ⅰ)내의 화합물군은 앞에서 (a)와 (b)로서 지적된 것들이며, R4는 히드록시 또는 수소가 바람직한 것으로 믿어진다.
식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 오르토인산 및 황산과 같은 약제학적으로 허용되는 산으로 형성된 산부가염이다. 약제학적으로 허용되는 염에는 유기염기, 바람직하게는 아민(예컨대, 에탄올아민 또는 디아민) 및 알칼리금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨)으로 형성된 것들이 또한 포함된다.
식(Ⅰ) 화합물이 포스페이트기를 함유하는 경우에 적당한 염에는 알루미늄과 같은 금속염, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염(예컨대, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시-저급 알킬아민으로 치환된 것들)이 포함된다.
식(Ⅰ) 화합물중 일부는 적어도 하나의 비대칭중심을 가지며, 따라서 하나 이상의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있음은 알 수 있을 것이다. 본 발명은 각각의 이들 개별적인 형태 및 라세메이트를 포함하여, 그 혼합물에까지 확대된다. 이성체는 크로마토그래피법으로써 또는 용해제를 사용하여 통상적으로 분리할 수 있다. 택일적으로, 편광적(chiral) 중간물을 사용하여 비대칭 합성함으로써 개별적 이성체를 제조할 수 있다.
식(Ⅰ)에서 R4가 히드록시일 때, 화합물은 식(ⅠA)의 바람직한 토오토머 형태로 존재하는 것도 알 수 있을 것이다.
Figure kpo00002
식(Ⅰ) 화합물 및 그들의 알칼리금속염은 수화물과 같은 용매화합물을 형성할 수 있고 이들은 여기에서 언급되는 식(Ⅰ) 화합물 또는 그 염에 포함된다.
R4가 히드록시 이외의 것인 식(Ⅰ) 화합물은 R4가 히드록시인 식(Ⅰ) 화합물에 대한 전약제(pro-drug)임도 또한 알 수 있을 것이다.
본 발명은 식(Ⅰ) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법을 또한 제공하며, 이 방법은 식(Ⅱ) 화합물을 고리화하고 :
Figure kpo00003
(상기식에서, L은 황이탈기 또는 NH2이고, Y는 보호기이고 R1', R2' 및 R3'는 제각기 R1, R2및 R3또는 OH기가 보호된 R1, R2및/또는 R3이다) ; 그 다음에 원하는 식(Ⅰ) 화합물내의 R4가 히드록시가 아닌 경우에 R4히드록시기를 클로로로 전환시킨 다음, (ⅰ) R4를 수소로 환원시키거나 ; (ⅱ) 클로로를 NH2로 치환하여 R4를 아미노가 되게하거나 ; 또는 (ⅲ) OR5-이온과의 반응으로 R4가 OR5가 되게 하고 ; Y를 해보호(deprotecting)하고 바람직하거나 필요한 경우 R1'를 R1로, R2'를 R2로, 그리고 R3'를 R3로 전환하고, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, O-아실, 포스페이트, 환족아세탈 또는 환족 카보네이트 유도체를 임의적으로 형성하는 것으로 구성된다.
L이 황이탈기인 경우의 고리화는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 또는, 더욱 바람직하게는 7M수산화나트륨 및 디메틸설폭사이드중에서와 같은 염기성 조건에서 암모니아 존재시에 80-150℃, 바람직하게는 100-120℃의 고온에서 일어날 수 있다.
L에 대해 적당한 것으로는 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n- 및 이소-프로필티오가 포함된다. L이 메틸티오인 것이 바람직하다.
L이 NH2인 경우, 반응은 바람직하게 더 약한 염기성 조건, 예컨대 1M 수산화나트륨중에서 80-150℃, 바람직하게는 100-120℃ 고온에서 일어난다.
Y에 대해 적당한 것으로는 가수분해성 NH보호기, 예컨대 R5가 페닐인 경우 R5에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된 벤조일이다. Y는 바람직하게는 벤조일이다.
R4히드록시기를 클로로로 전환시키는 것은 M. J. 로빈스 및 B. 우잔스키, Can. J. Chem. 59, 2601(1981)에 기술된 방법에 따라서, 환류 온도에서 CH3CN내 옥시염화인과 같은 시약을 사용하여, 바람직하게는 테트라에틸암모늄클로라이드 및 디메틸아닐린(산수용체로서) 존재시에 염소화로써 성취될 수 있다.
얻어진 클로로 화합물의 환원은 환류온도의 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 목탄상 팔라듐과 같은 촉매법을 사용하여 바람직하게 성취될 수 있다. 수소공급원은 시클로헥센 또는 포름산암모늄일 수 있다. 그 과정은 EP-A-182024의 실시예 1에 기술된 것 또는 T.A 크레니츠키 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 3209(1984)에 기술된 것과 유사하다.
R4의 아미노로의 전환은 100℃오토클레이브속에서 메탄올내 암모니아로 약 7시간 동안 처리하거나, 디메틸포름아미드내 소디움 아지드로 처리하여 아지도 중간물(R4가 N3임)을 형성한 다음, 이 중간물을 포름산암모늄/목탄상 팔라듐으로 메탄올내에서 환원시키는 것에 의해 통상적으로 성취될 수 있다.
얻어진 클로로 화합물의 OR5-와의 반응은 0-150℃, 바람직하게는 약 50℃의 적당한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올(R5가 각각 메틸 또는 에틸일 경우) 중에서 바람직하게는, NaOR5를 사용하여 성취될 수 있다. 그 과정은 EP-A-141927의 실시예 15에 기술된 것과 유사하다.
Y의 해보호는 100℃에서 수산화 나트륨 수용액과 같은 통상적 염기성 가수분해에 의해 일어날 수 있다.
R1', R2' 및/또는 R3'가 보호된 OH기인 경우, 보호기(들)은 임의적 치환기로서 니트로도 또한 포함하여, R5가 페닐인 경우 R5에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된 벤질기와 같이 종종 가수소분해성이다.
벤질 보호기의 제거는 통상적으로, 목탄상 팔라듐을 촉매로서 사용하는 촉매적 수소화로써 성취될 수 있다(R4가 수소가 아닌 경우).
다른 적당한 보호기로는 DDQ로 처리하여 제거할 수 있는 p-메톡시벤질 같은 치환 벤질기가 포함되며, 이는 하기 실시예 8에서 사용된다.
또 다른 적당한 보호기는 t-부틸 디메틸실릴기이며 고온, 약 90℃에서 80% 아세트산으로, 또는 주위온도에서 테트라히드로푸란 같은 용매중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거할 수 있다.
또 다른 적당한 보호기는 또 다른 것에 대해 α- 또는 β-인 탄소원자상의 두 OH기가 2, 2-디메톡시프로판과 반응하여 각각 1, 3-디옥솔란 또는 1, 3-디옥산고리를 형성하는 것이다. 이 기는 산 가수분해로써 제거될 수 있다.
보호된 OH기인 경우에, R2' 및 R3'에 대해 또 다른 것으로 인접 탄소원자상의 두 OH기가 결합으로 치환된 것이 포함된다 ; 예컨대, R1이 수소이고, R2가 히드록시이고 R3가 CH2OH인 경우, R3'CHR2'CHR1'O-는 CH2=CH-CH2-O-이다. 디올형성('해보호')은 통상적으로 예컨대, 사산화오스뮴을 사용하여, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 존재하에 촉매적으로 성취될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, O-아실 유도체 및 포스페이트 유도체는 예컨대, EP-A-141927 및 EP-A-182024에 기술된 바와 같이 통상적으로 제조할 수 있다.
식(Ⅰ) 화합물의 아실유도체는 임의적으로 보호된 식(Ⅰ)의 화합물을 이 분야에 공지되어 있는 통상적 아실화법에 따라 아실화하고, 필요한 경우에 얻어진 생성물을 해보호하는 것에 의해 제조할 수 있다.
아실화반응은 적당한 카르복실산 아실기를 함유하는 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 방법에 적당한 아실화제의 예는 카르복실산, 산할로겐화물, 예컨대 염화물 또는 산무수물이며 무수물 또는 산이 바람직하다.
아실화제가 카르복실산인 경우, 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 축합 촉진제를 포함해야 하지만, 이는 아실화제가 무수물인 경우에는 필요하지 않다.
반응물의 상대적 양 및 화학적성질, 반응의 물리적 조건 및 용매계와 같은 수많은 인자에 따라 아실화반응는 식(Ⅰ) 화합물의 단일 아실유도체 또는 유도체 혼합물을 생성할 수 있다. 이 방법으로는 제조되는 어떤 혼합물도 표준 크로마토그래피법을 사용하여 그것의 순수한 성분들로 분리해낼 수 있다.
상기한 본 발명의 아실화법은 사용되는 보호/해보호의 형태에 따라서 식(Ⅰ) 화합물의 모노-, 디- 또는 트리-아실화 유도체를 생성할 수 있다. 다음은 서로 다른 방법으로 얻어진 생성물의 예들이다 :
(a) 각 아실기가 같은 기일 때 R1/R2/R3내 OH기의 아실화 유도체는 식(Ⅰ) 화합물의 직접 아실화로써 얻을 수 있다.
(b) R1, R2및 R3가 함께 하나 이상의 OH기를 함유할 때 하나의 OH기의 모노-아실화 유도체는 R1/R2/R3내의 다른 OH기(들)이 모두 예컨대, 모노 메톡시트리틸 또는 트리틸기로 보호되는 식(Ⅰ) 화합물의 보호된 중간물의 아실화 및 산처리에 의한 후속 해보호로써 얻을 수 있다. 그 다음 아실기가 서로 다른 디- 또는 트리-아실화 유도체는 (a)에서와 같이 제조할 수 있다.
식(Ⅰ) 화합물의 아실유도체는 통상적인 탈아실화 또는 부분 탈아실화법에 의해 식(Ⅰ) 화합물로 전환될 수 있다. 예를들어, 메탄올성 암모니아와의 반응을 사용하여 완전한 탈아실화를 일으켜 모든 OH기가 탈아실화된 식(Ⅰ) 화합물을 얻을 수 있다. 탄산칼륨과 같은 약 염기와의 반응은 디- 또는 트리-아실화 유도체의 부분 아실화를 초래하여 단지 하나의 아실기만이 존재하는 식(Ⅰ) 화합물을 생성할 수 있다. 포스페이트 유도체는 피리딘내에서 옥시염화인과 같은 인산화제와의 반응으로써 형성된다. NH2와 R1, R2및/또는 R3내의 모든 OH기 들은 바람직하거나 필요하다면 보호되며, 이때 바람직하게는 트리틸 또는 메톡시트리틸 보호기를 사용하며, 이들은 아세트산을 사용하는 산가수분해로써 제거할 수 있다.
R1, R2및 R3내에서 하나 이상의 OH기가 인산화되는 경우, 옥시염화인에 의해 환족 포스페이트 유도체가 제조되며, 이때 OH기들은 또 다른 것에 대해 α 또는 β이다.
또다른 적당한 인산화제는 시아노에틸인산이며, 이 경우에 생성물은 보통 수성 암모니아로써 처리되며, 이는 포스페이트 에스테르의 암모늄염을 최종 생성물로서 내놓는다.
모노포스페이트는 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수제를 사용하여 환족 포스페이트로 전환시킬 수 있다.
식(Ⅰ) 화합물의 환족 아세틸 유도체는 바람직하게는 또 다른 것에 대해 β-인 두 OH기가 측쇄에 존재하는 식(Ⅰ) 화합물로부터, R10이 C1-4알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸인 R10O-C(C1-3알킬)2-OR10과 같은 환족 아세탈을 사용하여 제조할 수 있다. 이 반응은 p-톨루엔설폰산과 같은 산존재시에 테트라히드로푸란 또는 디메틸 포름 아미드와 같은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
식(Ⅰ) 화합물의 환족 카보네이트 유도체는 식(Ⅰ) 화합물로부터, -NH2기를 포스겐 또는 1,1-카보닐디이미다졸로 바람직하게 보호하고, 다음에 필요한 경우에 해보호하여 제조할 수 있다. 적당한 보호기로는 트리틸과 모노메톡시트리틸을 포함한다. 반응은 0-50℃, 바람직하게는 주위온도의 건조 피리딘내에서 수행하는 것이 바람직하다.
R4의 전환, 해보호 및 유도체 형성은 임의의 바람직한 또는 필요한 순서대로 일어날 수 있음을 알 수 있을 것이다.
식(Ⅱ) 화합물은 다음 반응도식에 따라서 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
Alk는 메틸과 같은 알킬기이다.
이들 방법은 하기의 설명 1과 6에 자세히 기술된다.
식(Ⅲ) 화합물은 공지되어 있거나 구조적으로 유사한 공지화합물의 제조에 사용되는 것들과 유사한 방법으로 제조된다.
식(Ⅱ) 및 (Ⅴ)의 중간물들은 신규한 것이며, 본 발명의 한 양상을 이룬다.
인접한 탄소원자상의 두 OH기가 결합에 의해 치환된 것들 이외의 식(Ⅳ)의 중간물들은 신규한 것으로 믿어지며 이 또한 본 발명의 한 양상을 이룬다.
본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조를 위한 또 다른(바람직한) 방법을 제공하며, 이 방법은 식(Ⅵ)의 화합물 :
Figure kpo00005
(상기식에서, R6는 수소 또는 N-보호기, 예컨대 C1-7알카노일이고, R1', R2' 및 R3'는 앞에서 정의된 바와 같음)내의 클로로기를 (i) R4를 히드록시기로서 제공하기 위한 가수분해 ; (ii) R4가 수소인 식(Ⅰ) 화합물을 제공하기 위한 환원 ; (iii) R4를 아미노로 제공하기 위한 NH2에 의한 클로로의 치환 ; 또는 (iv) R4가 OR5인 식(Ⅰ) 화합물을 제공하기 위한 OR5-와의 반응 ; 중 하나에 의해 전환시킨 다음, 필요한 경우 R1'을 R1으로, R2'를 R2로 및/또는 R3'를 R3로 전환시키고/거나 상기 정의된 약제학적으로 허용되는 그것의 염 또는 유도체를 임의적으로 형성하는 것으로 구성된다.
가수분해(i)은, 수성광산, 예컨대 염산, 또는 더욱 바람직하게는 유기산, 예컨대 포름산을 사용하여 고온, 적당하게는 70°-150℃, 바람직하게는 100℃에서 수행될 수 있다.
상기 반응(ii), (iii) 및 (iv)는 식(Ⅱ) 화합물을 사용하는 방법하에서 (i), (ii) 및 (iii)에 대해 각각 상기에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
R1', R2' 및 R3'내의 보호된 OH기에 대해 적당한 것들과 R1', R2' 및 R3'내 기들의 해보호방법 및 염 및 유도체형성 방법도 또한 식(Ⅱ) 화합물을 사용하는 방법하에 기술된다.
식(Ⅵ)의 화합물은 R4가 히드록시인 상응되는 식(Ⅰ)화합물의 염소화로부터, 또는 더욱 바람직하게는 식(Ⅶ)화합물 :
Figure kpo00006
(상기식에서, R6는 포르밀임)을 상기에서 정의된 식(Ⅳ) 화합물과 반응시킨 다음, 얻어진 식(Ⅷ)화합물 :
Figure kpo00007
(상기식에서, R6는 포르밀임)을 디에톡시메틸아세테이트 또는 트리에틸오르토포르메이트와 같은 적당한 고리화 축합제로, 또는 융합에 의해 고리화하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이들 반응에 대해 적당한 조건에는 하기 설명 2-5에 기술되는 것들이 포함된다.
R6가 포르밀인 식(Ⅶ)화합물은 R6가 수소인 상응되는 식(Ⅶ) 화합물과 포르산 및 아세트산 무수물과의 반응으로써 제조될 수 있다.
R6가 수소인 식(Ⅶ)화합물, 2, 5-디아미노-4, 6-디클로로피리미딘은 공지 화합물이며, C, 템플, Jr, B. H. 스미스 및 J. A. 몽고메리, J. Org. Chem., 40(21), 3141, 1975에 기술되어 있다.
식(Ⅵ)의 화합물은 신규하며 본 발명의 한 양상을 이룬다.
본 발명은 식(I) 화합물의 제조방법을 제공하며 이 방법은 R1, R2및/또는 R3내 모든 OH기가 보호된 형태의 식(I) 화합물의 해보호를 포함하는 것을 알 수 있을 것이다.
상기에서 기술된 바와 같은 해보호를 위해 바람직한 방법은 벤질보호기의 수소화(R4가 수소가 아닌 경우), p-메톡시벤질보호기의 DDQ 제거, t-부틸디메틸실릴기의 제거 및(적절한 경우에) 인접 탄소원자상의 OH기가 결합으로 치환되는 화합물 산화이다.
본 발명의 화합물들은 비루스, 특히 헤르페스 비루스, 예컨대 단순포진 1형, 단순포진 2형 ; 수두대상포진 비루스 ; 및 렌티비루스, 예턴대 비스나비루스 및 사람 면역 결핍증 비루스로 인한 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 약제학적 조성물로 사용하기 위해 배합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양상에 있어서, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 구성되는 약제 조성물이 제공된다.
경구적으로 사람에게 투여할 수 있는 조성물은 시럽, 정제, 또는 캡슐형태로 조합될 수 있다. 조성물이 정제 형태인 경우, 그러한 고체 조성물을 배합하기에 적당한 어떠한 약제학적 담체도 사용할 수 있으며, 예를들면 스테아르산마그네슘, 전분, 유당, 포도당, 쌀, 곡분 및 백약이다. 조성물은 또한 화합물을 함유하는 예컨대 젤라틴의 섭취가능한 캡슐이거나 시럽, 용액 또는 현탁액일 수 있다. 적당한 액상의 약제학적 담체에는 에틸알코올, 글리세린, 염수 및 물이 포함되며 이것에 향미제 또는 착색제가 첨가되어 시럽을 형성할 수 있다. 화합물은 또한 주입용 살균 액체 담체와 함께 제공될 수 있다.
조성물은 피부 또는 눈에 대한 국부적용을 위해 배합될 수도 있다.
피부에 대한 국부적용을 위해서, 조성물은 크림, 로숀 또는 연고형태일 수 있다. 이들 배합물들은 이 분야에 잘 알려진 통상적인 배합물들일 수 있으며, 예를들면, 레오나드힐 북스에서 출판된 해리즈 코스메티콜로지 및 브리티쉬 파마코파에이아와 같은 제약학 및 향장학의 표준서적들에 기술되어 있는 것들이다.
눈에 대한 적용을 위한 조성물은 이 분야에 잘 알려져 있는 통상적 아이-드롭 조성물 또는 연고 조성물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 단위 투여량 형태이거나 단일 용량으로 투여될 수 있는 다른 어떤 형태이다. 적당한 투여량 단위는 활성성분 50㎎-1g, 예컨대 100-500㎎을 함유할 수 있다.
이러한 용량을 1일에 1-4번 또는 대개 1일에 2-3번 투여할 수 있다. 화합물의 유효용량은 일반적으로 1일당 체중 ㎏당 1.0-20㎎, 대개는 2.0-10㎎범위내이다.
상기 투여량 수준에서는 아무런 독성효과가 지적되지 않는다.
본 발명은 또한 사람 또는 사람이 아닌 동물에 있어서 비루스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 무독성 유효량의 식(Ⅰ) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 동물에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한 특히 비루스 감염에 대해 활성치료 물질로서 사용하기 위한 식(Ⅰ) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 제공한다.
본 발명 화합물은 또한 인터페론과 결합하여 상승적 항비루스 효과를 나타내며, 따라서 같거나 다른 경로에 의한 동시적 또는 연속적 투여를 위한 이들 두 성분들로 구성되는 조합 생성물이 본 발명의 범위에 들어간다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다. 하기 설명들은 중간물의 제조를 예시한다. 설명 10(F), 11 및 12의 중간물들도 또한 본 발명의 활성 화합물들의 예이다.
[설명 1 (실시예 1, A법에 대한 중간물)]
(a) N-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)프탈이미드
테트라히드로푸란(450㎖)내 3-벤질옥시-1-프로판올(15g, 90.4밀리몰), N-히드록시프탈이미드(14.7g, 90.1밀리몰) 및 트리페닐포스핀(23.7g, 90.4밀리몰)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(15.6g, 99.4밀리몰)를 가하였다. 20℃에서 16시간 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔상 크로마토그래피하여(3 : 1 헥산 : 아세톤으로 용출) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(27.8g, 99%)
1H NMR : δH(CDCl3) 2.05(2H, 5중선, J=6Hz, CH2CH2CH2), 3.70(2H, t, J=6Hz, CH2OCH2Ph), 4.35(2H, t, J=6Hz, CH2ON), 4.50(2H, s, CH2Ph), 7.35(5H, s, CH2Ph), 7.85(4H, s, 프탈이미드 양성자).
(b) 3-벤질옥시프로프-1-옥시아민 히드로클로라이드
에탄올(200㎖)내 N-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)프탈이미드(27g, 86.8밀리몰)와 히드라진 수화물(4.2㎖, 86.8밀리몰)의 용액을 환류온도에서 1시간 가열하고, 냉각한 다음 3% 탄산나트륨 용액(500㎖)에 가하였다. 수용액을 에테르로 추출하고, 합친 에테르 추출액을 건조시키고(황산마그네슘), 시럽이 되게 증발시켰다. 에테르성 염화수소를 첨가하고 얻어진 백색 고체를 여과로써 분리하고, 에테르로 씻고 건조시켜 표제화합물을 얻었다(15.2g, 81%)
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.80(2H, 5중선, J=6Hz, CH2CH2CH2), 3.50(2H, t, J=6Hz, CH2OCH2Ph), 4.10(2H, t, J=6Hz, CH2ON), 4.40(2H, s, CH2Ph), 7.30(5H, s, Ar), 11.20(3H, 넓은 s, NH3 +).
(c) 5-아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-4-카르복시 아미도이미다졸
3-벤질옥시프로프-1-옥시아민 히드로클로라이드(11.1g, 51.0밀리몰), 에틸 N-(카바모일시아노)메틸포름이미데이트(8.8g, 70.3밀리몰), 에테르(300㎖) 및 메탄올(200㎖)의 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 에테르를 제거하고 메탄올성 용액을 환류하에 16시간 동안 끓였다. 메탄올을 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔상 크로마토그래피하였다.(클로로포름 다음에 19 : 1 클로로포름-에탄올로 용출). 아세톤-석유 에테르(비점 60-80℃)으로 재결정하여 융점 139-141℃의 표제 화합물을 얻었다(2.2g, 15%).
UV : λmax(EtOH) 264(ε13,400)nm.
IR : νmax 3380, 3330, 3270, 3210, 3100, 1670, 1635, 1555, 1495, 1465, 1420cm-1
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.98(2H, 5중선, J=6.3, 6.6Hz, CH2CH2CH2), 3.59(2H, t, J=6.3Hz, CH2OCH2Ph), 4.22(2H, t, J=6.6Hz, CH2ON), 4.49(2H, s, CH2Ph), 5.81(2H, 넓은 s, CNH2), 6.71(2H, 넓은 s, CONH2), 7.34(6H, m, Ph, H-2).
실측치 : C ; 58.02, H ; 6.31, N ; 19.33(%), m/e 290.1378.
이론치 : C ; 57.91, H ; 6.26, N ; 19.30(%), m/e 290.1379.
(d) 5-(N'-벤조일티오카바모일)아미노-1-(3-벤질옥시-프로프-1-옥시)이미다졸-4-카르복스아미드
아세톤(100㎖)내 벤조일이소티오시아네이트(1.0㎖, 7.6밀리몰)을 뜨거운 아세톤(200㎖)내 5-아미노-1-(3-벤질옥시프로브-1-옥시)이미다졸-4-카르복스아미드(2.0g, 6.9밀리몰)의 용액에 가하였다. 용액을 환류하에 6시간 끊이고, 냉각하고, 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(클로로포름 다음에 30 : 1 클로로포름-에탄올로 용출), 표제화합물을 얻었다(30g, 96%).
IR : νmax(KBr) 3470, 3300, 3130, 1670, 1610, 1535, 1495㎝-1
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.93(2H, 5중선, J=6.3Hz, CH2CH2CH2), 3.54(2H, t, J=6.3Hz, CH2OCH2Ph), 4.39(4H, m, CH2ON CH2Ph), 7.12(1H, CONH), 7.25(6H, m, PhCH2, CONH), 7.54(2H, t, PhCO의 2양성자), 7.68(1H, t, PhCO의 1양성자), 8.10(3H, m, H-2, PhCO의 2양성자), 11.95(2H, 넓은 s, 2×NH).
(e) 5-(N'-벤조일-S-메틸티오카바모일)아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미다졸-4-카르복스아미드
5-(N'-벤조일티오카바모일)아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미다졸-4-카르복스아미드(2.9g, 6.4밀리몰), 0.1N수산화나트륨 용액(100㎖) 및 요오드화메틸(0.64㎖, 10.3밀리몰)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 빙초산으로 용액의 pH를 5로 조정하였다. 클로로포름으로 여러번 추출한 다음, 합친 추출액을 건조시키고(황산 마그네슘) 증발시켜 시럽을 얻었다. 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피하여(30 : 1 클로로포름-에탄올로 용출) 표제 화합물을 얻었다(2.7g, 88.7%).
IR : νmax(KBr) 3460, 3300, 3200, 3160, 1675, 1650, 1635, 1595, 1540, 1520, 1490, 1415㎝-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 2.10(2H, 5중선, J=6.3Hz, CH2CH2CH2), 2.50(3H, s, SCH3), 3.70(2H, t, J=6.3Hz, CH2OCH2Ph), 4.40(2H, t, J=6.3Hz, CH2ON), 4.55(2H, s, CH2Ph), 7.50(11H, CH2Ph, COPh의 3양성자, H-2, CONH2), 8.00(2H, m, COPh의 2양성자), 11.75(1H, 넓은 s, HN-C=N).
(f) 9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)구아닌
5-(N'-벤조일-S-메틸티오카바모일)아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미다졸-4-카르복스아미드(0.76g, 1.63밀리몰)를 스틸봄(steel bomb)내 120℃에서 6시간 동안 디메틸포름아미드(35㎖)내 2% 암모니아로 처리하였다. 감압하에 용매를 제거하여 시럽을 얻고 이것을 다음에 1N 수산화나트륨에 녹이고 100℃에서 3시간 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축 염산으로 pH 5로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 수집하고, 여러 분액의 에테르로 씻고, 수성 메탄올로 재결정하여 9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)구아닌을 백색 결정으로 얻었다(120㎎, 25%).
IR : νmax(KBr) 3340, 3180, 2680, 1695, 1640, 1595, 1475cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.93(2H, 5중선, J=6.3, 6.6Hz, CH2CH2CH2), 3.58(2H, t, J=6.3Hz, CH2OCH2Ph), 4.33(2H, t, J=6.6Hz, CH2ON), 4.48(2H, s, CH2Ph), 6.61(2H, 넓은 s, NH2), 7.33(5H, m, Ar), 7.91(1H, s, H-8)M 10.67(1H, 넓은 s, H-1).
C15H17N5O3
실측치 : C ; 57.08, H ; 5.41, N ; 22.25(%)
이론치 : C ; 57.12, H ; 5.44, N ; 22.21(%)
[설명 2(실시예 1, B법 및 실시예 2-4에 대한 중간물)]
(a) 4, 6-디클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘
0℃의 포름산(100㎖)와 2, 5-디아미노-4, 6-디클로로피리미딘(8.0g, 44.7밀리몰)의 혼합물에 아세트산무수물(40㎖)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 증발건조시키고 톨루엔으로 공증발시켰다. 아세톤-헥산으로 고체화하여 표제 화합물을 얻었다(6.1g, 60%).
IR : νmax(KBr) 3230, 1715, 1680, 1575, 1550, 1485, 1415cm-1.
C6H4N4O2Cl2
실측치 m/e 233.9695.
이론치 233.9709.
(b) 6-(3-벤질옥시프로프-1-옥시아미노)-4-클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘
4, 6-디클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘(5.4g, 23.0밀리몰), 3-벤질옥시프로프-1-옥시아민(4.14g, 23.0밀리몰), 트리에틸아민(10㎖) 및 디옥산(50㎖)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 교반하고, 냉각하고, 여과하고 증발건조시켰다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(25 : 1 클로로포름-에탄올로 용출) 표제 화합물을 얻었다(4.38g, 50%).
IR : νmax (KBr) 3248, 1692, 1589, 1570, 1473, 1420cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.88(2H, 5중선, J=6.3Hz, CH2CH2CH2), 3.57(2H, t, J=6.3Hz, CH2OCH2Ph), 3.95(2H, t, 6.3Hz, CH2ONH), 4.47(2H, s, CH2Ph), 7.32(5H, m, Ph), 8.14(1H, s, CHONH), 9.26(1H, s, CHONH), 9.42(1H, 넓은 s, D2O 교환가능, NHOCH2), 10.83(2H, 넓은 s, 2×NHCHO).
(c) 9(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-6-클로로-2-포름아미드퓨린
디메톡시메틸 아세테이트(40㎖)내 6-(3-벤질옥시프로프-1-옥시아미노)-4-클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘(4.3g, 11.3밀리몰)을 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 다음에 혼합물을 냉각하고 증발시켜 시럽을 얻었다. 잔사를 메탄올(40㎖)과 농축 수성 암모니아(5㎖)에 녹였다. 용액을 다음에 20℃에서 30분간 교반하고, 감압하에 증발시키고 잔사를 메탄올로 공증발시켰다. 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피하여(50 : 1 클로로포름-메탄올로 용출) 표제화합물을 얻었다(3.93g, 95%)
IR : νmax 3120, 3080, 1700, 1615, 1580, 1500, 1435cm-1.
1H NMR : δH(CDCl3) 2.15(2H, 5중선, J=6Hz, CH2CH2CH2), 3.75(2H, t, J=6Hz, CH2OCH2Ph), 4.55(4H, m, CH2ON, CH2Ph), 7.40(5H, m, Ph), 8.10(1H, s, H-8), 8.40(1H, d, J=10Hz, D2O교환 가능, NHCHO), 9.60(1H, d, J=10Hz, NHCHO).
(d) 2-아미노-9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-6-에톡시퓨린
에탄올(10㎖)내 0.4M 소디움 에폭사이드내 9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-6-클로로-2-포름아미도퓨린(500㎎, 1.38밀리몰)의 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다음에 냉각하고 감압 증발시켰다. 잔사를 물(20㎖)에 녹이고 용액을 묽은 염산으로 pH 7로 만들었다. 수용액을 클로로포름(2×20㎖)으로 추출하고 합친 추출액을 물(10㎖)로 씻고, 건조시키고(황산마그네슘) 감압 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(50 : 1 클로로포름-에탄올로 용출) 표제 화합물을 얻었다.
IR : νmax(KBr) 3353, 3217, 1652, 1611, 1579, 1506, 1461, 1445, 1407cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 1.35(3H, t, J=7.2Hz, CH3CH2O), 1.95(2H, 5중선, J=6.3, 6.6Hz, CH2CH2CH2), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 4.37(2H, t, J=6.6Hz, CH2ON), 4.42(2H, 4중선, J=7.2Hz, CH3CH2O), 4.48(2H, s, CH2Ph), 6.55(2H, 넓은 s, D2O 교환 가능, NH2), 7.33(5H, m, Ph), 8.07(1H, s, H-8).
[설명 3(실시예 5에 대한 중간물)]
(a) 6-(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸프로프-1-옥시아미노)-4-클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘
4, 6-디클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘(설명 1a)(3.3g, 14.0밀리몰), 3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸프로프-1-옥시아민(4.2g, 14.0밀리몰), 트리에틸아민(5.8㎖, 41.6밀리몰) 및 디옥산(100㎖)의 혼합물을 100℃에서 2.4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 회수하고 디옥산(2×25㎖)으로 씻었다. 여액과 씻은 것을 합치고 증발시켜 시럽을 얻었다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50 : 1 클로로포름-에탄올로 용출) 표제화합물을 얻었다(4.9g, 70%).
IR : νmax(KBr) 3240, 2910, 2860, 1690, 1585, 1565, 1475, 1420cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 2.29(1H, 5중선, J=6.0, 5.6Hz, CH), 3.56(4H, d, J=5.6Hz, 2×CH2OCH2Ph), 3.94(2H, d, J=6.0Hz, CH2ON), 4.46(4H, s, 2×CH2Ph), 7.30(10H, m, 2×Ph), 9.28(1H, 넓은 s, NCHO), 9.42(1H, 넓은 s, NCHO), 10.86(2H, 넓은 s, D2O 교환 가능, 2×NHCHO).
(b) 9-(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸프로프-1-옥시)-6-클로로-2-포름아미도퓨린
6-(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸프로프-1-옥시아미노)-4-클로로-2, 5-디포름아미도피리미딘(4.8g, 9.6밀리몰) 및 디에톡시메틸 아세테이트(50㎖)를 120℃에서 1.5시간 교반하고, 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 메탄올(80㎖)내 잔사와 농축 암모니아용액(2㎖)을 20℃에서 30분간 교반하고, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 메탄올로 공증발시켰다. 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피하여(클로로포름 다음에 50 : 1 클로로포름-에탄올로 용출) 표제 화합물을 얻었다(4.11g, 89%).
IR : νmax(KBr) 3110, 2900, 2860, 1700, 1610, 1575, 1500, 1440cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 2.40(1H, 5중선, J=6.1, 6.7Hz, CH), 3.64(4H, J=6.7Hz, 2×CH2OCH2Ph), 4.50(6H, m, CH2ON, 2×CH2Ph), 7.30(10H, m, 2×CH2Ph), 9.36(1H, s, OCHNH), 11.31(1H, s, NHCHO).
C24H24N5O4Cl·0.5EtOH
실측치 : C ; 59.44, H ; 5.09, N ; 13.62(%)
이론치 : C ; 59.45, H ; 5.40, N ; 13.87(%)
[설명 4(실시예 6, 7 및 26에 대한 중간물)]
설명 2 및 3에 나와있는 것과 유사한 방법으로 다음 중간물들을 제조하였다.
Figure kpo00008
[설명 5(실시예 8 및 9에 대한 중간물)]
설명 2 및 3에서 주어진 것과 유사한 방식으로 다음 중간물들을 제조하였다.
Figure kpo00009
[설명 6(실시예 1, A법에 대한 중간물, 설명 1에 대해 택일적인 방법)]
(a) N'-3-벤질옥시프로프-1-옥시-N, N-디메틸메탄이미드아미드
N, N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(15㎖)내 3-벤질옥시프로프-1-옥시아민(1.83g, 10밀리몰)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄(30㎖)에 녹이고 물(2×30㎖)로 씻었다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 제거하고 N-3-벤질옥시프로프-1-옥시-N, N-디메틸메탄이미드아미드를 얻었다(2.1g, 93%).
IR : νmax(film) 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1630, 1495, 1480, 1450, 1440, 1410, 1390, 1380, 1365, 1320, 1250, 1205, 1105, 1075, 1065, 1030, 990, 950, 930, 910, 845, 740, 700cm-1.
1H NMR : δH[(CDCl3) 1.95(2H, m, CH2), 2.76(6H, s, 2×CH3), 3.57(2H, t, J=6.5Hz, CH2), 3.95(2H, t, J=6.5Hz, CH2), 4.51(2H, s, CH2), 7.3(5H, m, C6H5), 7.61(1H, s, CH).
m/z 236(M+, 5%), 163(5), 145(25), 130(20), 107(35), 101(5), 92(10), 91(100), 89(15), 72(15), 71(50), 69(15), 65(15), 57(15).
C13H20N2O2
실측치 M+236.1257
이론치 M+236.1524
(b) 2-[N-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미노메틸]아미노-2-시아노-아세트아미드
메탄올(35㎖)내 2-아미노-2-시아노아세트아미드 히드로클로라이드(5.38g, 40밀리몰) 및 N'-3-벤질옥시프로프-1-옥시-N, N-디메틸메탄이미드아미드(8.7g, 39밀리몰)의 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(200㎖)와 염수(1㎖)로 처리하였다. 에틸아세테이트용액을 기울여 따르고, 오일잔사를 에틸아세테이트(50㎖)로 씻고 합친 유기상을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공제거하고 남은 오일을 헥산(3×50㎖)으로 씻고, 헥산층을 기울여 따르고 잔사를 따뜻한 클로로포름(40㎖)에 녹이고 헥산(150㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 -18℃에서 1시간 냉동하고, 유기상을 기울여 따르고 잔사오일을 감압하에 건조시켜 2-[N-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미노메틸]아미노-2-시아노아세트아미드(8g, 70%)를 얻었다.
IR : νmax(film) 3340, 3190, 3090, 3060, 3030, 2930, 2870, 2800, 1700, 1660, 1600, 1495, 1455, 1380, 1370, 1215, 1100, 1075, 1030, 980, 910, 860, 750, 700cm-1.
1H NMR : δH[(CD3)2SO] 1.86(2H, m, CH2), 3.53(2H, m, CH2), 3.84(0.28H, t, J=6.5Hz, CH2), 3.94(1.72H, t, J=6.5Hz, CH2), 4.46(2H, s, CH2), 5.06(0.14H, d, J=8Hz, CH), 5.23(0.86H, d, J=8Hz, CH), 6.76(1H, d, J=10.5Hz, CH), 6.95(1H, dd, J=10.5 및 8Hz, D2O 교환 가능 NH), 7.2-7.4(5H, m, C6H5), 7.95(2H, 넓은 s, D2O 교환 가능 NH2).
m/z 290(M+, 10%), 215(3), 199(5), 198(10), 182(5), 169(5), 163(10), 125(10), 123(10), 107(35), 106(10), 105(10), 92(15), 91(100), 79(10), 65(10), 44(15).
C14H17N4O3·1.15H2O
실측치 : C ; 54.06, H ; 5.97, N ; 17.64(%), M+290.1369.
이론치 : C ; 54.23, H ; 6.27, N ; 18.07(%), M+290.1376.
(c) 5-아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-4-카르복스아미도이미다졸
건조 질소분위기하의 2-[N-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)이미노메틸아미노-2-시아노아세트아미드(2g, 6.9밀리몰)의 용액에 삼불화붕소에테레이드(0.85㎖, 6.9밀리몰)을 가했다. 용액을 60℃에서 1시간 가열하고, 실온까지 냉각하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 클로로포름(100㎖)과 중탄산나트륨용액(100㎖) 사이에 분배시켯다. 수성상을 클로로포름(30㎖)으로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(클로로포름-메탄올 20 : 1로 용출) 5-아미노-1-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-4-카르복스아미도이미다졸을 얻었다(1.25g, 63%).
[설명 7 및 8](실시예 14에 대한 키랄 중간물)
(R)-이성체
Figure kpo00010
[L=MeS] Bz=CH2C6H5
[Y=PhCO2]
를 설명 1 및 6에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 실시예 14 화합물의 벤질옥시가 보호된 형태를 식(Ⅱ) 화합물로 부터 제조하였다(융점 214-215℃)
[설명 7 및 9(실시예 15에 대한 중간물)]
(S)-이성체
Figure kpo00011
를 설명 2 및 3에 나와 있는 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[설명 10(실시예 16-19에 대한 중간물)]
Figure kpo00012
를 설명 2 및 3에 나와 있는 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[설명 11(실시예 20에 대한 중간물)]
설명 2 및 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 설명 10의 화합물(Ⅵ)로부터 2-아미노-9-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-5-일메톡시-6-메톡시퓨린을 제조하였다.
[설명 12(실시예 21에 대한 중간물)]
설명 10의 화합물(Ⅵ)을 오토클레이브내에서 암모니아로 가열하여 2, 6-디아미노-9-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-5-일-메톡시)퓨린을 제조하였다.
[설명 13(실시예 10 및 22-24에 대한 중간물)]
Figure kpo00013
를 설명 2 및 3에 나와 있는 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 10 화합물의 t-부틸디메틸실릴옥시 보호된 형태를 상기 화합물(Ⅵ)로부터 제조하였다.
[설명 14(실시예 27에 대한 중간물)]
(R)-이성체
Figure kpo00014
를 설명 2 및 3에 나와있는 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[설명 15(실시예 28-29에 대한 중간물)]
Figure kpo00015
를 설명 2 및 3에 나와 있는 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예]
상기 시술된 방법에 따라서 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00016
모든 구조는 분광학적 분석(IR, UV,1H nmr 및 질량분광분석법) 및 분석으로 확인되었다.
[실시예 1]
9-(3-히드록시프로프-1-옥시)구아닌
Figure kpo00017
A법
9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)구아닌(140㎎, 0.44밀리몰), 10% 목탄상 팔라듐(200㎎), 물(20㎖), 5N염산(10㎖) 및 에탄올(10㎖)의 혼합물을 수소분위기하 20℃에서 45분간 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 용액의 pH를 7로 조정하고 감압하에 증발건조시켰다. 잔사를 물로 재결정하여 42㎎의 백색고체를 얻고 이것을 물로 한 번 더 재결정하여 표제화합물을 얻었다(23㎎, 23%)
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 1.80(2H, 5중선, J=6.3, 6.6Hz, CH2CH2CH2), 3.55(2H, 4중선, J=5.50, 5.77Hz, CH2OH), 4.32(2H, t, J=6.6Hz, CH2ON), 4.57(1H, t, J=5.0, 5.5Hz, D2O 교환 가능, OH), 6.57(2H, 넓은 s, D2O 교환 가능, NH2), 7.91(1H, s, H-8), 10.63(1H, 넓은 s, D2O 교환 가능, H-1).
C8H11N5O3·0.4H2O
실측치 : C ; 41.33, H ; 5.20, N ; 30.24(%)
이론치 : C ; 41.33, H ; 5.13, N ; 30.14(%)
B법
80% 포름산(100㎖)내 9-(3-벤질옥시프로프-1-옥시)-6-클로로-2-포름아미도퓨린(3.40g, 9.41밀리몰)을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다음에 냉각하고 수소분위기하 20℃에서 45분간 10% 목탄상 팔라듐(2.0g)과 함께 교반하였다. 촉매제거후, 용액을 증발시키고 잔사를 물(50㎖)과 농축 수성 암모니아(4㎖)로 100℃에서 15분간 처리하였다. 용액을 다음에 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 물로 재결정하여 9-(3-히드록시프로프-1-옥시)구아닌(800㎎, 33%)을 얻었다.
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 1.80(2H, 5중선, J=6.3, 6.6Hz, CH2CH2CH2), 3.55(2H, 4중선, J=5.50, 5.8Hz, CH2OH), 4.32(2H, t, J=6.6Hz, CH2ON), 4.57(1H, t, J=5.5Hz, D2O 교환 가능, OH), 6.57(2H, 넓은 s, D2O 교환 가능, NH2), 7.91(1H, s, H-8), 10.63(1H, 넓은 s, D2O 교환 가능, H-1).
[실시예 5]
9-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-옥시)구아닌
Figure kpo00018
9-(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸프로프-1-옥시)-2-포름아미도-6-클로로퓨린(2.5g, 5.2밀리몰)과 80% 포름산(100㎖)의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 냉각하고 10% 목탄상 팔라듐(2.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 다음에 수소분위기하에 45분간 교반하였다. 촉매를 제거하고 용액을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물(100㎖)속에서 비등이 개시될 때까지 가열하였다. 농축 수성 암모니아(4㎖)를 첨가한 다음 용액을 15분 동안 더 가열하고 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 물(목탄)로 재결정하여 9-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-옥시)구아닌을 얻었다(430㎎, 32%).
IR : νmax(KBr) 3380, 3183, 1679, 1637, 1605, 1541, 1479, 1395㎝-1
1H NMR : δH[(CD3)2SO) 1.94(1H, m, CH), 3.53(4H, m, 2×CH2OH), 4.26(2H, d, J=6.3Hz), 4.57(2H, t, J=5.2Hz, D2O 교환 가능, 2×OH), 6.58(2H, 넓은 s, NH2), 7.92(1H, s, H-8), 10.64(1H, 넓은 s, D2O 교환 가능, H-1).
C9H13N5O4
실측치 : C ; 42.08, H ; 5.15, N ; 27.41(%)
이론치 : C ; 42.34, H ; 5.14, N ; 27.44(%)
설명 2와 실시예 1, B 법에 나와 있는 것과 유사한 방식으로 실시예 6, 8, 15, 27, 28 및 31의 화합물들을 제조하였다.
설명 1 및 실시예 1, A법에 나와 있는 것과 유사한 방식으로 실시예 14의 화합물을 제조하였다.
R1/R2/R3내에 유리 OH기를 함유하는 상응되는 실시예 화합물의 아실화로써 실시예 2, 3, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 22, 23, 24 및 25의 화합물을 제조하였다.
2-아미노기와 R1, R2및 또는 R3내 OH기가 임의적으로 보호된 형태(식(Ⅵ), 설명 5, 10 및 13 참조)인 6-클로로화합물을 환원하고 다음에, 필요한 경우에 R1/R2/R3및/또는 2-아미노기를 해보호하는 것에 의해 실시예 7, 9, 10, 16, 29 및 30의 화합물을 제조하였다.
적절한 OR5 -이온과 적절한 6-클로로화합물과의 반응으로 실시예 4, 20 및 26의 화합물을 제조하였으며 R1, R2및/또는 R3내 OH기와 2-아미노기는 임의적으로 보호된 형태이다(설명 2(c) 및 (d)와 설명 11참고).
설명 12의 상응되는 6-클로로화합물을 산가수분해하여 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
[항비루스 활성]
1. 단순포진비루스 1 및 2에 대한 반점감소시험
24웰 다중-접시(웰 직경=1.5㎝)내에 빽빽하도록 세포(Vero 또는 MRC-5)를 배양하였다. 배출된 세포 단일층을 100μℓ의 인산염-완충염수내 단순포진 비루스1(HSV-1 ; HFEM균주) 또는 단순포진 비루스 2(HSV-2 ; MS균주)의 약 50감염입자로 각각 감염시켰다. 비루스를 실온에서 1시간동안 흡착시켰다. 흡착후, 남은 접종물을 각 웰로부터 제거하고 5% 신생송아지 혈청과 0.9%아가로스(A37)를 함유하는 Eagle's MEM 0.5㎖로 대치하였다. 아가로스가 정착하면, Eagle's MEM(5% 신생송아지 혈청을 함유하는)내에 준비된 시험화합물의 희석액을 첨가하고, 각 웰을 0.5㎖의 액체로 덮는다. 시험화합물을 희석하여 다음 일련의 농도를 얻는다 : 200, 60, 20, 6…0.06㎍/㎖. 분석시 최종농도는 따라서 100㎍/㎖-0.03㎍/㎖이었다. 감염된 배양물을 반점이 뚜렷하게 보일때까지 (Vero 세포에 대해 2 또는 3일, MRC-5세포에 대해서 대개 1일) 5% CO2의 습윤분위기내에서 37℃에 배양하였다.
2. 수두 대상포진 비루스에 대한 반점감소 시험
MRC-5세포를 24웰 다중 접시(웰직경=1.5㎝)내에 빽빽하도록 배양하였다. 배출된 세포 단일층을 인산염-완충염수 100μℓ내 수두대상포진비루스(VZV ; Ellen균주)의 약 50감염입자로 각각 감염시켰다. 비루스를 실온에서 1시간동안 흡작시켰다. 흡착후 남은 접종물을 각 웰로부터 제거하고 5% 열-비활성화된 태아송아지 혈청 및 0.9% 아가로스(A37)를 함유하는 Eagle's MEM 0.5㎖로 대치하였다. 아가로스가 정착하면, Eagle's MEM(5% 열-비활성화 태아송아지 혈청을 함유하는)내에 준비된 시험화합물의 희석액을 첨가하고, 각 웰은 0.5㎖의 액체로 덮는다. 시험화합물을 희석하여 다음 일련의 농도를 얻었다 : 200, 60, 20, 6…0.06㎍/㎖. 분석시에 최종농도는 따라서 100㎍/㎖-0.03㎍/㎖이었다. 감염된 배양물을 반점이 뚜렷하게 보일때까지 (5 또는 6일) 5% CO2의 습윤 분위기 중에서 37℃에 배양하였다.
1과 2로부터의 배양물을 포르말 염수내에 고정시키고, 아가로스 윗층을 조심스럽게 씻어내고, 그 다음에 세포단일층을 카르볼푸크신으로 염색하였다. 입체 현미경을 사용하여 반점을 세었다. 시험 화합물의 IC50(비루스 대조단일층에서 관찰된 반점수에 대하여 50%까지 반점수를 억제하는 약제농도)을 계산하였다. 덧붙여 단일층을 약제-유도 세포독성의 흔적에 대해 조사하였다. 세포독성이 발생하는 최소농도를 기록하였다.
3. 단순포진비루스 1에 대한(세포복제) CPE억제시험
MRC-5세포(5% 신생송아지 혈청을 함유하는 Eagle's MEM내)를 단순포진비루스 1, SC16균주(10세포당 약 1감염입자)로 현탁액 중에서 감염시켰다. 배치(5% 신생송아지 혈청을 함유하는 Eagles MEM)내에 200-0.09㎍/㎖(3배 희석단계)농도의 동일용적의 시험약제를 함유하는 96웰 마이크로라이터판의 각 웰속에 100마이크로리터의 감염된 세포현탄액(약 2×104셀을 함유)을 분배하였다. 최종농도는 따라서 100-0.045㎍/㎖였다. 다음에 판을 5% CO2의 습윤분위기 중에서 37℃에, 대조웰내의 비루스-유도 세포병리 효과(CPE)가 100%에 이르는 때까지 3일간 배양하였다. 그 다음에 비루스-유도 CPE를 50%만큼 줄인 시험화합물의 농도(IC50)를 밝히기 위해 판을 조사하였다. 감염되지 않은 세포의 판들을 평행으로 배열하여 세포독성을 일으킨 시험화합물의 최소농도를 결정하였다.
4. 렌티비루스에 대한(단일층설립) CPE억제시험
10% 열비활성화 태아송아지 혈청(FCS)를 함유하는 Eagle's MEM(Hanks염을 갖는) 100㎕내 96웰 마이크로타이터판의 각 웰속에 3×104개의 양 혈관총(SCP) 세포를 편편하게 놓았다. 단일층이 설립되면(1 내지 2일 성장후) 200㎕의 부양 배지(0.5% FCS를 함유하는 Hanks염을 갖는 Eagle's MEM)로 씻고 부양 배지(30TCID50/㎖)내 비스나비루스(K184균주) 100㎕로 감염시켰다. 시험샘플을 또 다른 96웰 마이크로타이터판내에서 200-0.09㎍/㎖ 범위에 걸쳐 3배 희석단계로써 부양배지로 희석하였다. 희석된 샘플 100㎕를 다음에 비루스-감염 단일층 위에 직접 옮기고(최종 농도범위는 따라서 100-0.045㎍/㎖) 5% CO2습윤화 배양으로 37℃에서, 미처리 비루스-감염대조에서 비루스-유도 CPE가 최대가 될 때까지(대개 12-14일) 배양하였다. 판을 포르말 염수로 고정시키고 크리스탈바이올렛으로 염색하였다. 다음에 비루스-유도 CPE를 현미경으로 세고 세포단일층의 완전한 보호를 제공하는 샘플의 최소농도(MIC)를 결정하였다.
[결과]
Figure kpo00019
a 각 수치는 1회 시험으로 얻은 값임.
[독성]
30㎍/㎖ 이하의 농도에서, 화합물중 어느 것도 모든 시험에 사용된 미감염세포에 대해 세포독성을 갖지 않았다.

Claims (3)

  1. 하기 식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에서 고리화하고 ; 그 다음에, R4가 히드록시가 아닌 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서 R4히드록시기를 클로로로 전환시킨후, R4를 수소가 되게 환원시키고 ; Y를 해보호하고 ; R1'를 R1으로, R2'를 R2로 그리고 R3'를 R3로 전환시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법 ;
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1은 수소 또는 CH2OH이고 ; R2는 수소 또는, (R1이 수소일때)히드록시 또는 CH2OH이고 ; R3는 CH2OH 또는 (R1과 R2가 둘다 수소일 때)CH2(OH)CH2OH이고 ; R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 OR5이며, 여기에서 R5는 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐 C1-2알킬(어느 경우에도 페닐성분은 하나 또는 둘의 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환될 수 있음)이고 ; R1, R2및/또는 R3내의 어떠한 OH기도 그것의 O-아실, 포스페이트, 환족아세탈 또는 환족 카보네이트 유도체일 수 있으며 ; L은 황이탈기 또는 NH2이며 ; Y는 보호기이고 ; R1', R2' 및 R3'는 제각기 R1, R2, 및 R3또는 OH기가 보호된 R1, R2및/또는 R3이다.
  2. 하기 식(Ⅵ)의 화합물내의 클로로기를 R4가 히드록시가 되게 가수 분해시키고 ; 그 다음에 R1'를 R1으로, R2'를 R2로 및/또는 R3'를 R3로 전환시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 수소 또는 CH2OH이고 ; R2는 수소 또는, (R1이 수소일때)히드록시 또는 CH2OH이고 ; R3는 CH2OH 또는 (R1과 R2가 둘다 수소일 때)CH2(OH)CH2OH이고 ; R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 OR5이며, 여기에서 R5는 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐 C1-2알킬(어느 경우에도 페닐성분은 하나 또는 둘의 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있음)이고 ; R1, R2및/또는 R3내의 어떠한 OH기도 그것의 O-아실, 포스페이트, 환족아세탈 또는 환족 카보네이트 유도체일 수 있으며 ; R6는 수소 또는 N-보호기이고 ; R1', R2' 및 R3'는 제각기 R1, R2, 및 R3또는 OH기가 보호된 R1, R2및/또는 R3이다.
  3. 하기 식(Ⅵ)의 화합물내의 클로로기를 환원시켜 R4가 수소인 식(Ⅰ)의 화합물을 얻은후, R1'를 R1으로, R2'를 R2로 및/또는 R3'를 R3로 전환시키는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1은 수소 또는 CH2OH이고 ; R2는 수소 또는, (R1이 수소일때)히드록시 또는 CH2OH이고 ; R3는 CH2OH 또는 (R1과 R2가 둘다 수소일 때)CH2(OH)CH2OH이고 ; R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 OR5이며, 여기에서 R5는 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐 C1-2알킬(어느 경우에도 페닐성분은 하나 또는 둘의 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있음)이고 ; R1, R2및/또는 R3내의 어떠한 OH기도 그것의 O-아실, 포스페이트, 환족아세탈 또는 환족 카보네이트 유도체일 수 있으며 ; R6은 수소 또는 N-보호기이고 ; R1', R2' 및 R3'는 제각기 R1, R2, 및 R3또는 OH기가 보호된 R1, R2및/또는 R3이다.
KR1019860010590A 1985-12-13 1986-12-11 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 KR940010033B1 (ko)

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