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KR920008704B1 - 생체내에서 인간 면역결핍 비루스의 활성을 억제하는 항비루스제 - Google Patents

생체내에서 인간 면역결핍 비루스의 활성을 억제하는 항비루스제 Download PDF

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KR920008704B1
KR920008704B1 KR1019900700426A KR900700426A KR920008704B1 KR 920008704 B1 KR920008704 B1 KR 920008704B1 KR 1019900700426 A KR1019900700426 A KR 1019900700426A KR 900700426 A KR900700426 A KR 900700426A KR 920008704 B1 KR920008704 B1 KR 920008704B1
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
생체내에서 인간 면역결핍 비루스의 활성을 억제하는 항비루스제
[발명의 상세한 설명]
이 발명은 인간면역결핍 비루스(HIV)에 의한 감수성세포의 감염을 억제하기 위한 항말라리아 약제의 이용에 관한 것이다. 또한, 이 발명은 HIV의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이기도 하다.
후천성 면역 결핍증(AIDS)은 북미주와 유럽, 중앙 아프리카에서 현재 매우 중요한 관심사가 되어 있는 상태이다. AIDS의 우발성 인자는 레트로비루스의 일종인 것으로 추축되고 있다. 최근에 계산에 의하면 거의 150만 미국인이 AIDS비루스에 노출되어 온 것으로 추정된다. 감염된 사람들은 심각한 면역억제 증상을 보이며, 이후에 퇴행성 심지어 치명적인 질병이 뒤따를 수 있다.
LAV로 알려진 최초의 AIDS 레트로비루스의 분리와 규명이 F.바레-시노시, 등에 의한 싸이언스, 220 : 868-871(1983)에 게재된 논문에서 기술되었다. 이 비루스에 대한 항체를 검출하기 위한 이 비루스의 추출물과 단백질을 이용하는 것이 룩 몬태 박사등의 미국특허 제4,708,818에 기술되어 있다.
몇가지 AIDS 레트로비루스의 분리가 후에 여러가지 연구자에 의해 보고되었고, 그 분리물은 문헌에서 다른 표기에 의해 언급되었다. 이전에 임파선증관련 비루스(lymphadenopathy associated virus : LAV), 면역 결핍 관련 비루스(IDAV1과 IDAV2, 인간 T-림포트로픽 비루스 III형(HTLV-III, AIDS 관련 비루스(ARV)로 명명되었던 비루스들이 모두 동일한 레트로비루스의 변종이라는 것이 현재 보편적으로 인식되어 있다. 네이쳐, 313 : 636-637(1985) 참조.
비루스 분류 국제위원회에 의해 추진된 소위원회는 최근 AIDS 레트로비루스를 공식적으로 "인간 면역결핍 비루스", 약기하여서 "HIV"로 표기할 것을 제안하였다. HIV의 분리물과 명백하게, 그러나 부분적으로 관련이 있는 인간 레트로비루스의 분리물(예를 들면 20% 이상 50% 이하의 핵산서열 유사성을 갖는)은 확실한 생물학적, 구조적 유사성이 없으면 HIV라고 부르지 않는다. 싸이언스, 232 : 697(1986).
HIV-2라고 명명한(전에는 LAV-2) 또다른 병원성 인간 레트로비루스를 최근 서부 아프리카의 AIDS증세가 있는 환자로부터 얻었다. 클라벨등, 싸이언스, 233 : 343-346(1986). HIV-2 감염은, 원형의 AIDS 비루스인 HIV-1에 의해 유발되는 면역 결핍증세와 임상적으로 구별이 안되는 면역 결핍증세와 관련이 있다. HIV-2는 관계가 있으나 HIV-1과는 구별이 된다. 가이아더 등, 네이쳐 32 : 662-669(1987).
HIV와 유전학적으로 관련이 있고 생물학적으로 유사한 레트로비루스가 영장류로 부터 분리되어 왔다.
이를 레트로비루스는 행당되는 숙주종의 면역 결핍비루스에 따라, 원숭이 면역결핍 비루스(SIV)처럼 표기된다. SIV는 뉴잉글랜드지역 영장류연구소(NERPRC)에서 리서스 원숭이(Macaca mulatta)로 부터 최초로 분리되었다. 그리고 아프리카의 녹색원숭이로 부터 STLV-III라고 하는 SIV를 분리했다는 보고가 뒤따랐다. HIV-2와 SIV사이에는 폭넓은 혈청의 교차반응성이 있다.
혈관을 통해 마약을 사용하는 사람도 매우 위험한 집단을 대표하지만, HIV의 전염은 보통 성적접촉을 통해 일어난다. 많은 사람이 오염된 혈액이나 혈액산물의 수혈에 의해서도 감염되어 왔다.
유행성 말라리아가 있는 지역에 AIDS가 발생한다는 관점에서 HIV의 전염에 다른 요소가 중요하다는 것이 점점 명백해지고 있다. AIDS의 병원학(etiology)에서 느껴지는 한가지 요소가 세망망내피조직(reticuloendothelial system)의 Fc-수용체기능의 결합이다. B.S. 벤더, J.Infect. Dis., 152 : 409-412(1985). 적혈구에서 Fc-수용체 기능의 결함고 이들 IgG로 코팅된 적혈구의 차후의 제거가 AIDS 환자에게 나타났다. 또한 AIDS 비루스에 대한 레트로비루스 항체 활성이, 플라스모듐팔시파륨에 대한 항체 수준으로 상당한 교차 반응성을 나타냈다. R.J. 비가 등., Lancet, 9월 7일, 1985 : 520-523, 교차활성에 관한 의문이 남아 있기는 하나, R.J. 비가등., New Eng1. J.Med., 315 : 57-8(1986), A.E. 그린버그등., Lancet, 8월 2일, 1986 : 247-249, 이 논의는 AIDS 비루스에 대한 항체의 발달이 수반되는 AIDS의 감염인자의 이중 노출과 제거의 가능성을 고려하지 않았다. AIDS 와 말라리아사이의 항체 교차반응은 기회적인 (적절한)감염에서 다소 특이적인 항말라리아 제제의 효율성에 의해서도 나타난다. 피리메타민-설파독신을 조합하여 사용하면 AIDS 환자의 뉴모시스티스 카라니아이 감염의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. R.D 피어슨 등., Ann. Int. Med., 106 : 714-718(1987).
HIV-1과 HIV-2 같은 여러가지 인간 면역 결핍 비루스의 존재에 의해 복잡한 전염병이 양상이 나탄다. 이들 레트로비루스의 확산을 막기위해 HIV 감염에 대한 효과적인 백신이나 약제학적 조성물이 개발되어야 한다는 공동의 확신이 있다. 백신의 개발작업이 진행중이나 효과적인 제제는 아직 발견되지 않았다. 따라서 생체내에서 HIV의 활성을 억제하는 방법에 대한 기술이 필요하다.
[발명의 요약]
이 발명은 이 기술의 이러한 필요성을 충족시키는 것을 조력한다. 더 구체적으로 얘기하면, 이 발명은 생체내에서 인간 면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제하는 방법을 제공하는 바, 그 방법은 인간숙주에게 방어효과, 치료효과 또는 인간에게 말라리아의 전염을 막을 수 있는 항말라리아 약제를 투여하는 것이 포함되어 있다. 항말라리아 약제는 다음과 같이 구성된 그룹으로 부터 선택된다.
(a) 알칼로이드, (b) 9-아미노-아크리딘, (c) 4-아미노퀴놀린, (d) 8-아미노퀴놀린, (e) 비구아니드(biguanide), (f) 디히드로폴레이트 환원효소 억제제(inhibitor), (g) 설폰(sulfone), (h) 설폰아마이드(sulfnamide), (i) 메플로퀸(mefloquine), (j) 할로판트린(halofantrine), (k) 히드록시아니리오-벤조-나프티리딘(hydroxyanilio-benzo-naphtyridines), 그리고 (1) 세스퀴터펜 락톤(sesquiterpene lactone), 항말리아 약제는 생체내에서 HIV 에 의한 T임파구의 감염을 막거나 적어도 억제하는 데 충분한 양으로 생체내에서 HIV의 복제를 막거나 적어도 억제하는 충분한 양으로 투여된다.
HIV의 다양성과 부정성(evasiveness)때문에 명확한 치료가 어렵다. 여기에 제공된 것은 HIV 감염의 확산과 획득을 막을 수 있고 그러한 감염의 치료를 뒷받침할 수 있는 제제와 방법이다.
[바람직한 구체화의 상세한 설명]
이 발명의 방법은 HIV로 감염되었거나 HIV 감염에 민감한 사람을 치료하는데 유용하다. "HIV 감염"이라는 표현은 아틀란타 죠지아의 질병조질쎈터(Centers for Disease Control)에서 출간한 분류체계에 포함된 모든 형태의 감염을 포함한다. 이들 감염에는 급성 HIV 감염, 무증후성 상태, 일반적인 지소성 임파선증, 그리고 체질병, 신경질환, 2차감염, 2차암과 HIV 감염이나 면역억제에 기인한 상태와 같은 질병을 포함한다.
이 발명의 방법은 HIV-1이나 HIV-2로 감염된 사람의 HIV-1이나 HIV-2의 활성을 억제하는 특히 유용하다. 이 발명이 문헌에서 LAV-1, HTLV-III, LAVI-II로 확인된 사람의 분리물과 관련되어 기술되어 있지만, 이 발명이 동일한 또는 동등한 레트로비루스까지 확장된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이들 레트로비루스가 AIDS와 HIV 질병의 원인으로 믿어진다.
이 공개의 목적에 있어서, 다음의 조건을 거의 충족하면, LAV/HTLV-III와 동일하거나 동등한 비루스로 간주된다. (a) 비루스가 T-임파구 특히 T-헬퍼세포(CD4+)에 대한 주성(tropic)이다. (b) 비루스가 감염된 CD4+ 세포에 대해-세포변성 효과가 있다. (c) 비루스가 Mg++를 필요로 하고 3'LTR 에서 역전사를 위한 프라이머로 올리고 (dT)를 사용할 수 있는 RNA-종속 DNA 폴리머라제(역전사 효소)를 엔코드한다. (d) 비루스가 LAV/HTLV-III의 gag와 env 지역에 의해 엔코드되는 단백질과 면역학적으로 큰 교차반응성이 있다. 그리고 (e) 비루스가 LAV나 HTLV-III와 상당한 염기서열 유사성(약 75-100%)과 아미노산 서열 유사성(약 75-100%)를 갖는다.
이 발명의 방법에서 사용된 약제학적으로 활성이 있는 주요성분은 항말라리아 약제이다. 여기에 사용된 것처럼 "항말라리아 약제"는 사람에게 있어서 말라리아 감염에 대한 방어(예방)효과, 말라리아 감염에 대한 치료와, 또는 전염을 막는 것을 포함한다. 그리하여 항말라리아 약제는 감염이 일어나는 것이나 그 어떠한 증상도 방지하기 위한 목적으로 말라리아 감염이 일어나기 전에 또는 말라리아 감염이 명백해지기 전에 사용되는 약제를 포함한다. 항말라리아 약제는 이미 감염된 말라리아 감염에 대해 항말라리아 작용을 위해 치료하는데 사용된 약제도 포함한다. 더 나아가서 항말라리아 약제는 인간숙주에서 말라리아 기생 생활사에 간섭하거나 방해하는 약제를 포함하여 말라리아 백터에 의한 사람의 감염을 방지하는데 유용한 약제를 포함한다.
이 발명의 방법을 실행하는데 사용될 수 있는 항말라리아 약제는 퀴닌과 퀴니딘 같은 알칼로이드, 메파크린같은 9-아미노-아크리딘, 클로로퀸과 아모디아퀸 같은 4-아미노퀴놀린, 그리고 프리마퀸, 파마퀸, 퀴노시드 같은 8-아미노퀴놀린으로 구성된 그룹으로 부터 선택된다. 프로구아닐(클로르구아니드) 같은 비구아니드도 사용될 수 있다. 적당한 항말라리아 약제의 다른 예가 피리메타민 같은 디아미노피리미딘 또는 트리메토프림 같은 다른 디히드로 폴레이트 환원효소 억제제, 디아미노디페닐 설폰(DDS 나 답손) 같은 설폰과 디포밀 디페닐설표, 그리고 설파디아진, 설파메톡시피라진, 설파모노메톡신, 설파독신과 설파메톡사졸같은 설폰아마이드이다. 메폴로퀸, 할로판트린, 피론아리딘 같은 히드록시아니리노-벤조-나프티리딘, 아테미시닌 같은 세스퀴터펜 락톤등도 사용될 수 있다. 이들 항말라리아 약제와 이 약제의 제조방법은 이 기술에서는 알려져 있다.
피리메타민-설파독신을 제외한 한개 이상의 항말라리아 약제의 조합이 이 발명의 방법을 실행하는데 사용될 수 있다. 따라서 예를 들면 피리메타민과 클로로퀸을 조합해서 사용할 수 있다. 유사하게, 아모디아퀸이 프리마퀸과 함께 사용될 수 있고, 프리메타민은 답손과 함께, 클로로퀸은 프리마구아닌이나 클로르프로구아닐과 함께 사용될 수 있으며 피리메타민이나 다른 항폴레이트 약제는 설파독신과 함께 사용될 수 있으며 피리메타민은 설파렌이나 설파디아진 또는 설파메톡시피라진과 함께 사용될 수 있다.
항말라리아 약제로 사용되는 항생제는 이 발명의 방법에서, 단독으로 사용될 때 효과가 없는 것으로 나타났다. 따라서 여기서 사용된 "항말라리아 약제"라는 표현은 이 발명의 방법을 실행하는데 단독으로 사용된 경우의 항말라리아 항생제를 배제하려고 한다. 그럼에도 불구하고 테트라싸이클린과 클린다마이신(독시사이클린, 런코마이신같은 항말리아 항생제가 앞에 언급된 한개 이상의 항말라리아 약제와 조합해서 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
이 발명의 방법이 앞에 언급된 항말라리아 약제로 부터 형성된 대사물질과 유사한 대사물지를 생체내에서 생산하는 화합물 뿐만 아니라, 생체내에서, 앞에 언급한 항말라리아 약제로 변하는 화합물로서 실행될 수 있다는 것 또는 이해될 것이다.
항마라리아 약제는 유리 염기의 형태나 약제학적으로 허용되는 산 첨가염의 형태로 사용될 수 있다. 적당한 염의 예가, 염소, 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염이다. 다른 수용성 무독성 무기, 유기염도 사용될 수 있다.
이 발명의 실시에서 항말라리아 약제가 항말라리아 제제로서 사람에게 약제를 투여하는데 일반적으로 사용되는 투여방법중의 하나를 사용하여 숙주인 사람에게 투여된다. 따라서, 예를 들면 이 약제는 숙주에게 경구로, 또는 정맥 또는 근육주사같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 주사를 하기 위한 목적으로 위해 기술된 화합물을, 이 목적을 위해 관례적으로 사용되는 기초체(vehicle)에서 용액, 현탄액, 유상액의 형태로 제조될 수 있다. 다른 투여방법도 사용될 수 있다.
이 발명의 방법에서 항말라리아 약제가 사용되어 생체내에 HIV에 의한 T임파구의 감염을 방지 또는 최소한 억제하기 위해, 생체내에서 HIV의 복제를 막거나 최소한 억제하는데 적합한 농도로 제공된다. 그리하여 약제의 양은 인간숙주에 의한 흡수, 분산, 제거되는 정도에 의존한다. 물론 항말라리아 약제의 효과는 복용량과 관계 있다. 항말라리아 약제의 복용량은 최소 추적효과가 나타낼 만큼 충분해야 하나 기지의 치사 복용량보다는 적어야 한다. 숙주에게 투여되는 항말라리아 약제의 복용량은 여러가지 제약으로 변화될 수 있다. 그 화합물은 치료에 효과적인 최소량으로 투여될 수 있으며 필요하면 복용량은 환자가 견딜 수 있는 최대 복용량까지 증가될 수 있다. 항말라리아 약제는 비교적 높은 부가(loading)복용량으로 투여된 다음 유지 복용량이 낮춰질 수 있으며, 또는 균일한 복용량으로 투여될 수 있다.
복용량과 투여횟수는 이 발명의 방법에서 사용되는 항말라리아 약제에 따라 변할 것이다. 이 발명에서 항말라리아 약제는 말라리아의 치료에 대해 사용되는 최대복용양보다 6배가지 사용될 수 있다. 일반적으로 복용량은 말라리아의 치료에 대해 사용되는 최대 복용량의 5배를 넘지 않을 것이며, 대부분은 그 최대 복용량의 4배보다 많지 않다. 다음은 적당한 수준의 복용량의 예이다.
퀴닌 디히드로클로라이드나 설페이트는 300-650mg의 약제를 포함한 정제약으로 매일 2-3정재약씩 경구로 투여될 수 있다. 이 약제의 액체 조성물이 300-500mg/ml의 약제를 포함하는 용액을 이용하여 주사에 의해 3-4시간 동안 600mg에 이를 때까지 투여될 수 있으며 이 과정은 24시간동안 2-3회 반복될 수 있다.
항말라리아 약제인 클로로퀸 포스페이트와 클로로퀸 설페이트는 정제약 형태(100mg, 150mg, 300mg)로 일주일간 300mg-600mg에서 경구적으로 투여될 수 있다. 이들 항말라리아 약제의 용액은 200-300mg의 복용량에서 5% 6시간 동안 반복적으로 근육 주사에 의해 또는 500mg 식연수에서 300-600mg로 정맥주사(적주법)로 투여될 수 있다.
아모디아퀸 염산이나 유리 염기는 200mg의 약제가 포함된 정제약으로 일주일에 400-2,000mg의 비율로 경구적으로 투여될 수 있다. 다른 예로써 프리마퀸 디포스페이트는 5mg-7.5mg의 약제를 포함하는 정제약으로 하루에 2-3정제약의 비율로 경구적으로 투여될 수 있다.
프로 구아닐은 100mg가 포함된 정제약으로 매일 1-2정제약의 비율로 투여될 수 있다. 클로르프로구아닐은 20mg의 약제가 포함된 정제약으로 일주일에 1정제약의 비율로 투여될 수 있다. 유사하게 피리메타민을 포함한(25mg)정제약을 일주일에 1정제약의 비율로 투여할 수 있다.
메플로퀸도 구강 투여에 적합하다. 250mg의 약제를 포함하는 정제약을 1500mg의 복용량으로 한번에 또는 나누어서 투여할 수 있다.
항말라리아 약제의 복용량은 평균 신장의 어른과 관련되어 특정화된다. 따라서 복용량의 20-25%가 체격이 작거나 큰 환자에 따라 조정 가능한 것이 이해될 것이다. 마찬가지로, 어린이에 대한 복용량이 공지의 복용량 계산공식을 이용하여 조정될 수 있다.
세망망상조직과 비록스의 탈각에 대해 매우 효과적인 적혈구외적(extraerythrocytic) 효과를 통해, 프리마퀸은 이 발명의 방법의 바람직한 항말라리아 약제이다. 어른에 대한 복용량은 경구저그로 약 15mg/일 염김(26mg/일 염) 또는 45mg/주 염기(79mg/주염)이다. 어린이에 대해서는 경구로 하루에 약 0.3mg/kg 염기(하루에 0.5mg/kg염) 또는 일주일에 약 0.9mg/kg 염기(일주일에 1.5mg/kg염)이다.
앞에서 기술한 것처럼 어떠한 항말라리아 약제도 말라리아 치료의 복용량의 수배수준에서 이 발명에서 이용될 수 있다. 따라서 예를 들면, 프라마퀸의 어른 복용량은 약 250mg/주 염기가지 들 수 있다. 다른 예로써 클로로퀸이 이 발명에서 어른복용량으로 약 1800mg/주의 수준으로 사용될 수 있다.
용혈현상의 위험 때문에 특히 글로코스-6-P-탈수소효소가 없는 사람에게는 다른 것을 선택할 수 있다. 여기에는 독성이 덜한 8-아미노퀴놀린이나 담체가 연결된 다른 프리마퀸 제제가 포함된다. J. 호프스팅 등., J.Med. Chem., 29 : 1765-1769(1986).
말라리아 예방과 치료의 항말라리아 약제의 작용기작에 관한 많은 논의가 있다. D.A.A. 아퀸톤과, J.Theor. Biol., 106 : 78-87(1984). R. 데스러리어스 등., Biochimica et Biophysica Acta, 931 : 267-275(1987). 제안된 기작에는 라이소좀의 카텝신의 억제, 산성의 세포 부위에 프로토네이션(protonation), 세포막의 안정화, 효소유도가 포함된다. 말라리아 예방과 치료에 있어서 항말라리아 약제의 순효과는 세망망내피 조직세포의 스포프조아 침투의 억제인 것으로 나타난다. A.L. 슈와르츠 등., MoIec. and Biochem. Parasit. 14 : 305-311(1985). 어떤 경우이건, 생체내에서 HLV의 활성을 이 발명의 발명에 의해 억제하는 항말라리아 약제에 의한 기작은 완전히 알려져 있지 않다. 사실 그 기작은 레트로비루스의 한개 이상의 유전적 특성이나 형질특성의 변형이나 비루스나 세포과정의 변형 같은 인자와 그조합에 기인한 것일 수 있다. 따라서 항말라리아 약제는 감수성 CD4+ 세포감염을 세포수용체(receptor)기능이나 비루스 껍질수용체를 방해하거나 결합기작의 성질을 변화시켜 억제할 수 있다. 레트로비루스가 세포안으로 전위(translocation)된다는 증거가 있다. 따라서 항말랄리아 약제는 전위과정을 변형할지도 모른다.
또한 비루스의 복제에 필요한 생산물의 발현을 조절하는 유전인자가 변형되거나 그 기능이 항말라리아 약제에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 예를 들면, 항말라리아 약제는 역전사효소 억제제로 작용하거나 레트로비루스의 껍데기의 당단백질의 성질을 바꾸거나, tat 유전자의 발현을 억제하거나, 세포표면의 env 유전자 결정요소의 발현의 수준에 영향을 미칠 수 있다. 항말라리아 약제는 HIV 감염이 일어나기 전후에 세망망내피 조직의 기능을 조정하여 작용할 수 있다. 예를 들면 항말라리아 약제는 Fe- 수용체의 발현을 증가 시키거나 생체내에서 단핵 식세포 시스템에서 작용할 수 있다. 이것은 결과적으로 AIDS와 관련된 기회적인 감염에 대한 감수성을 낮출 수 있다. 항말라리아 약제는 감염된 식세포에서 HIV의 증식을 억제할 수도 있다. 항말라리아 약제가 이러한 방법에 의해 또는 그것이 조합에 의해 또는 현재까지 모르는 방법에 의해 작용할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 하여간 항말라리아 약제는 한개 이상의 이들 효과를 얻는데 충분한 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
세포의 감염을 방지하거나 억제하는데 있어서 항말라리아 약재의 효능은 시험관에서 표준 분석을 이용하여 밝혀진다. 즉, HIV 감염이나 복제에 대한 항말라리아 약제의 억제효과는 비루스가 비루스감염세포를 항말라리아 약제의 존재하에 그리고 부재하에 배양한 다음 그 결과를 비교하여 밝혀질 수 있다.
정상적인 말초혈액단핵세포(peripheral bolld mononuclearcell)를 배양하거나 정상적인 다른 세포를 비루스에 노출시켜 배양하는 것이 한가지 방법이다. 감염도에 대한 시험은 가수성 지시세포와 동시 배양된 유리 비루스나 비루스에 감염된 세포를 사용할 수 있다. 비루스는 수체(recipient)지시세포에서 복제된다. 항말라리아 약제가 없을 때의 비루스 복제와 약제가 있을 때의 비루스 복제를 비교하여 HIV에 대한 약제의 억제효과가 밝혀질 수 있다.
비루스의 복제는 역전사효소(RT)의 활성을 모니터하여 결정될 수 있다. 비루스의 생성은 비루스 입자와 여러가지 비루스단백질의 전자현미경 증거에 의해 결정될 수도 있다. 비루스 단백질을 검출하는 여러가지 실험방법은 여러가지 동물종에서 비루스에 대해 제조된 표준 항체를 이용한다. 면역 형광법(immunofluor-escence)은 비루스 단백질을 빨리 검출할 수 있으며 민감한 초면역(hyperimmune) 혈청이 제조될 수 있다. 방사성 표지된 또는 비색법으로 확인할 수 있는 항원-항체계가 반응성 항원을 첨가하여 교란이 될 경우 방사성 면역법과 ELISA 분석을 사용하여 비루스 단백질의 존재를 경쟁에 의해 측정할 수 있다.
항마랄리아 약제의 효과를 밝히는 또 다른 접근 방법에는 융합되지 않은 것과 융합된(integrated) 비루스의 mRNA 뿐만 아니라 DNA를 추적하여 비루스를 검출하는 방법이 있다. 네이쳐, 312 : 166-169(1984). 비루스가 기생하고 있는 세포와 조직의 비루스 DNA 와 RNA의 상대적인 양을 정량하는 데는 서던, 노던(Southern and Northern) 블럿(blot) 혼합법이 유용하다. 싸이언스, 227 : 177-182(1985). 분자수준에서 클로닝한 표지된 프로비루스 DNA를 사용하여, 융합된 프로비루스에 대한 프로브(probe)를 만들 수 있으며 DNA 전달실험에서 융합(hybridization)에 의해 세포 DNA로 혼합된 프로비루스 게놈이 있는지 결정할 수 있다. 많지 않은 세포가 프로비루스를 포함하면, 인 시투 혼합법(in situ hybridization)을 시도할 수 있다.
더 구체적으로 얘기하면, 전형적인 실험에서, 세포, 세포가 배제된 세포수 수배의 비리온 입자에 노출시키고 항말라리아 약제의 존재와 부재하에 배양한다. 큰 분자량의 DNA을 여러 시기에서 추출하고 방사성 표지된 HIV 프로브를 사용하여 비루스 DNA의 함유량을 분석한다. 네이쳐, 312 : 166-169(1984). 배양조건에서 항말라리아 약제 부재시, 비루스 DNA가 검출된다. 이와 대조적으로 항말라리아 약제에의해 완전히 보호된 세포의 DNA에는 융합된 DNA, 융합되지 않은 DNA 어드 것도 검출되지 않는다.
비루스 RNA가, 비루스에 노출되고 항말라리아 약제와 함께 또는 약제없이 배양된 표적 T세포에서 발현되는 지를 결정하여 비루스의 복제를 모니터할 수 있다. 이 실험에서 세포를 HIV에 노출시키고 RNA를 세포로부터 추출한다. 그다음 추출된 RNA를, 방사성 표지된 HIV 반감(antisense) 프로브를 사용하여 노던 블럿 혼합법에 의해 비루스 mRNA의 함유량에 대한 분석을 한다. 싸이언스, 227 : 177-182(1985). 디데옥시뉴클레오시드가 없는 가운데 비루스 mRNA를 검출할 수 있다. 이들 배양을 항말라리아 약제 존재하에 장기간 유지하면 세포에서 비루스 RNA의 발현은 검출되지 않으며, 검출된다 하여도, 매우 감소된 양으로 존재한다. 이 분석으로 비루스에 노출된 T 세포에서 HIV 염기 합성과 mRNA 발현을 억제하는 항말라리아 약제의 능력을 분석할 수 있다.
또한 HIV-1 감염된 세포라인인 MT2와 MT4는 비루스의 세포변성효과에 민감하다. 따라서 이들 세포는 HIV 감염이나 증식에 대한 항말라리아 약제의 억제 효과를 밝히는 플라크-형성분석에 사용될 수 있다. 싸이언스, 229 : 563-566(1985).
HIV 감염이나 HIV 복제를 억제하는 항말라리아 약제의 효과는 HIV의 세포변성효과에 부분적으로 저항성이 있는 H9세포에서 비루스의 p24 gaf 단백질의 발현에 대한 약제의 억제효과를 결정하여 시험관에서도 밝혀질 수 있다. M 포포빅 등 싸이언스, 224 : 497-500(1984). H9 세포를 비루스에 노출시킨 다음, 쥐의 모노클로날항체를 사용하는 간접적인 면역 형광분석에 의해 p24 항원이 결정된다. H9 세포에서 HIV의 세포 변성효과에 비교적 저항성이 있으며, HIV에 노출한 후의 p24 gag 단백질 발현은 시험관에서 비루스 감염도와 복제의 척도로 사용될 수 있다. 그다음, 비루스에 노출되고 약제와 함께 배양된 H9세포에서 HIV gag 단백질의 발현을 정량하여 화합물의 항비루스 효과를 분석하는 것이 가능하다. P.N.A.S-USA 82 : 4813-4817(1985).
HIV의 세포변성효과에 대한 항말라리아 약제의 효과를 밝혀내어 항-HIV 활성 또한 밝혀질 수 있다. 영생화된(immortalized) 헬퍼-인듀서 T-세포클론(ATH8)이 기술되어 왔으며 비루스의 세포변성효과를 나타낸다. ATH8 세포를 시험관에서 배양하면 이 세포는 시험관의 바닥에서 침전물을 형성하며, 침전물의 크기는 살아있는 표적 T 세포의 숫자를 반영한다. 이러한 조건에서 세포변성효과는 직접 눈으로 관찰될 수 있다. 예방작용을 하는 항말라리아 약제의 부재하에 HIV에 노출되었을 때, 비루스는 표적 T세포에 근본적인 세포변성작용을 한다. 분석을 시작할 때 항말라리아 약제를 배양에 첨가하면, 표적 ATH8 세포는 비루스의 세포변성효과로 부터 보호되며, 계속 성장할 수 있다. 구체적으로 관찰될 수 있으며 염색배제(dyeexclusion) 방법에 의해 살아있는 세포의 수를 세어 정량할 수 있다. 이 HIV 세포변성효과억제 분석으로 선택된 분자의 잠재적인 항비루스 활성과 독성을 동시에 분석할 수 있다. 히로아키 등 싸이언스, 240 : 646-649(1988) 참조.
결국 항말라리아 약제의 활성을 시험관에서 정상 T세포에 의해 밝혀질 수 있다. 이 분석에서 파상풍독소에 특이적인 정상 헬퍼/인듀서 클로날 T세포(TMII세포)같은 클로닝된 정상 헬퍼-인듀서 T세포는 항원에 의해 유발된 증식반응에 대한 효과를 모니터하는데 사용된다. 자세한 기술은 미쯔야등에 의해 싸이언스, 240 : 646-649(1988)에 기술되어 있다.
HIV 감염이나 복제를 방지하거나 억제하는 항말라리아 약제의 효과는 침판지로 생체내에서 확인 할 수 있다. AIDS와 유사한 질병이 나타나지 않았어도 HIV의 지속적인 감염이, 이 영장류에서 나타났다. 항말라리아 약제의 효능은 HIV 항원으로의 혈청전환에 대한 처리된 침판지와 처리안된 침판지의 비교에 의해, 동물로부터 감염성이 비루스의 재분리에 의해, 증명할 수 있는 임파선증에 의해, T4나 T8임파구 수준의 변화에 의해 또는 이들 요소의 조합에 의해 밝혀질 수 있다.
이들 분석을 수행하는데 필요한 HIV는 관행적인 기술을 사용하여 관례적인 원천으로 부터 구하였다. 예를 들면 환자와 제공자의 말초혈액(peripheral blood), 골수, 그외 다른 조직에서 준비한 단핵세포는 유사분열물질(식물성 혈구응집소)로 48-72시간 동안 자극될 수 있으며 T세포 성장요소(TCGF)가 보충된 성장배지를 이용하여 세포배양을 주화할 수 있다.
비루스는 다음과 같은 방법에 의해 검출될 수 있다. (1) 비루스의 역전사효소 활성에 대해 상충액을 모니터한다. (2) 비루스를 신선한 인간 T-임파구나(예로 탯줄혈액, 성인말초혈액, 골수백혈구) 주화된 세포라인에 옮긴다. M. 포포빅 등 싸이언스, 224 : 497(1984), (3) 고정되고 분할된 세포의 전자현미경 관찰, 그리고 (4) 혈청양성 제공자의 혈청을 사용하여 간접적인 면역형광법이나 웨스턴 블럿에 의해 항원발현에 대한 시험을 한다. 비루스 양성세포의 검출과 비루스 분리물의 규명과 비교가 HIV에 특이적인 면역시약과 핵산프로브를 사용하여 이루어질 수 있다. F.바래-시노시 등., 싸이언스, 220 : 868-871(1983), R.C.칼로등,. 싸이언스, 220 : 865-867(1983).
주화된 많은 세포라인이 HIV-1 감염에 대한 표적세포의 가능성이 시험되었다. 유임파구 백혈병에 걸린 성인으로부터 얻은 HT라고 명명된 새로 형성된 이수성 T-세포라인은 HIV-III의 감염에 민감하였다. 임파성증이나 AIDS가 걸린 환자로부터 얻은 단기배양 T세포(TCGF 에서 배양함)로부터 수확한 농축된 세포 배양액에 모세포를 반복적으로 노출시킨 후에 HT세포는 연속적으로 HTLV-III을 생성하였다. 보통 배양액에 노출된지 10-20일후에 세포증식이 감소하면 신선한(감염되지 않은) HT 세포를 배양에 첨가한다. HIV에 대한 허용도를 높이고, 지속적인 성장과 비루스의 계속적인 생산을 유시하기 위해 HT세포 개체군을 광범위하게 클로링하였다. 이를 HT세포의 몇몇 클론을 세포배양에서 보존하였다.
HT외에, HIV에 감염될 수 있고 HIV를 계속 생산할 수 있는 몇 가지 다른 인간의 T 또는 프레 T 세포라인이 있다. 이들 세포라인의 예가 H4, H9, HUT-78, CEM, Mol+3, Ti7.4이다. 갈로등 미국특허 제4,652,599. 또한 몇몇 B-아임파구 세포라인이 HIV에 의해 생산적으로 감염될 수 있다. L. 몬태그니어 등 싸이언스, 225 : 63-66(1984).
항말라리아 약제와 약제학적으로 허용되는 그염이, 면역체계의 특허 CD4+T임파구의 수준이 감소되는데 관하여 기능의 교란에 의하여 유발되는 인간과 감수성 비인간 영장류에서 세포변성과 병리적인 상태를 치료하는데 인간에게만 국한되지 않는 포유류에 알약, 정제, 함당정제, 트로키제, 캡슐, 좌약, 주사나 경구 복용할 수 있는 용액의 형태로 사용될 수 있다.
포유류에 있어서 병리적인 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 약제학적으로 적당한 담체, 희석제, 보조제가 여기에 기술된 항말라리아 화합물과 조합될 수 있다. 본 발명의 약물학적 조성물에는 고체나 액체의 약제학적으로 사용가능한 비독성 담체와 함께 활성화합물이 포함된다. 이러한 약제학적 담체는 석유, 동.식물유 합성유같은 기름이나 물과 같은 멸균된 액체일 수 있다. 적절한 액체의 예로는 낙화생기름, 두유, 광물성 기름, 깨기름등을 들 수 있다. 물은 약제학적 조성물에 정맥내로 투여될 때에 바람직한 담체로 사용된다. 생리적인 식염수와 액상의 덱스트로스와 글리세롤 용액은 특히 주사가능한 용액으로서의 적할한 액상체가 된다. 적합한 약제학적 부형제로는 녹말, 포도당, 젖당, 수크로우스, 젤라틴, 맥아, 쌀(rise), 밀가루, 백악(chalk), 실리카겔, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 소디움, 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석(talc), 소금, 건조탈지유, 글리세롤, 포로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 등이 있다. 이들 조성물은 용액, 현탄액, 정제, 판제(pills), 캡슐제, 분제(ponders 서방형 체제등의 형태를 갖을 수 있다. 적절한 약제학적 담체는 E.W. 마틴의 Remington's Phamacertical Scienes에 기술되어 있다. 약제학적 조성물에는 개체에 활성화합물의 치료에 효과적인 양과 숙주에게 투여하는데 적당한 형태를 제공하는 부형제의 적당한 양이 포함되어 있다.
요약하면, 항말라리아 약제는 인간을 치료하는데 항비루스 제제로서 특별히 유용한 것이다. 이들은 AIDS 비루스에 대해 효과적인 항비루스 활성을 나타내는데, 이는 선행기술의 항 비루스 제제의 매우 한정되고 특이적인 항바이러스 활성의 견지에서 보면 매우 획기적이고도 놀라운 것이다. 항말라리아 약제는 HIV 복제와 동물과 인간세포 조직 배양계에서 비루스에 의해 유발된 세포 상해를 현저히 억제시킨다.
항말라이아 약제는 AIDS와 관련된 기회적인 감염이 감소되고 것이나 HIV의 중추신경계에 대한 HIV의 진행성, 퇴행성 효과를 감소시키는 것을 포함하여 사람에게 있어서 사망율과 이병율이 증가되는 것을 감소 시킬 수 있다.

Claims (20)

  1. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아 제인 퀴닌이나 또는 퀴니딘을 포함하는 항비루스제.
  2. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 메파크린을 포함하는 항비루스제.
  3. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 클로로퀸이나 아모디아퀸을 포함하는 항비루스제.
  4. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 프라마퀸이나 파마퀸 또는 퀴노시드를 포함하는 항비루스제.
  5. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 프로쿠아닐을 포함하는 항비루스제.
  6. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 피리메타민 또는 트리메토프림을 포함하는 항비루스제.
  7. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 디아미노디페닐 설폰이나 또는 디포밀디페닐설폰을 포함하는 항비루스제.
  8. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 설파디아진, 설파메톡시피라진, 설파모노메톡신, 설파독신 또는 설파메톡사졸중의 하나를 포함하는 항비루스제.
  9. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 피로나리딘을 포함하는 항비루스제.
  10. 인간에게 투여하여 생체내에서 인간면역결핍 비루스(HIV)의 활성을 억제시키는 항말라리아제인 아테미시닌을 포함하는 항비루스제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  12. 제2항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  13. 제3항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  14. 제4항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  15. 제5항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  16. 제6항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  17. 제7항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  18. 제8항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  19. 제9항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
  20. 제10항에 있어서, 상기 항말라리아제가 테트라 싸이클린(tetracy ceine)이나 클린다마이신(clin-damycin)과 같은 항생제와 병용투여됨을 특징으로 하는 항비루스제.
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