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KR890004347B1 - 카르바페넴 중간생성물 및 그 제조방법 - Google Patents

카르바페넴 중간생성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR890004347B1
KR890004347B1 KR1019860003078A KR860003078A KR890004347B1 KR 890004347 B1 KR890004347 B1 KR 890004347B1 KR 1019860003078 A KR1019860003078 A KR 1019860003078A KR 860003078 A KR860003078 A KR 860003078A KR 890004347 B1 KR890004347 B1 KR 890004347B1
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alkyl
hydrogen
nitrobenzyl
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우에다 야수쓰가
로버즈 가이
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브리스톨-마이어즈 컴페니
아이삭 자아코브스키
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

카르바페넴 중간생성물 및 그 제조방법
본 발명은 티에나마이신 및 기타 카르바페넴 항생물질을 합성하는데 이용되는 주요 중간생성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하기 구조식의 항생물질인 티에나마이신은 미국특허 제3,950,357호에 기재된 바아 같이 스트렙토마이세스속 캐틀리어를 발효시켜서 최초로 제조하였다.
Figure kpo00001
티에나마이신은 β-락탐 항생물질에 대한 저항성 물질로 널리 알려져 있는 여러가지 슈도모나스속 미생물에 대한 뛰어난 활성을 가진 광범위 항생물질이다.
티에나마이신의 탁월한 생물학적 활성에 의하여 여러가지 유도체가 제조되고 있다. 카르바페넴고리계의 6-위치에 히드록시에틸기 이외의 여러가지 치환제를 가진 유도체를 합성하기 위한 여러가지 방법이 모색되고 있으나 지금까지 히드록시에틸기가 활성에 있어서 가장 우수한 6-치환제인 것으로 알려지고 있다.
카르바페넴 핵이 1-위치에, 바람직하게는 메틸기로써 모노-또는 디치환된 기타 유도체가 제조되고 있다(예를들어, 유럽특허출원 제54,917호 참조).
티에나마이신과 그 유도체를 제조하기 위한 발효법이 만족스럽지 못하므로 여러가지 우수한 합성법이 문헌에 보고되고 있다(예를들어, 미국특허 제4,287,123호, 4,269,772호, 4,282,148호, 4,273,709호, 4,290,947호 및 유럽특허 출원 제7,973호 및 54,917호 참조). 여러가지 합성법에서 상이한 출발물질들이 사용되고 있지만 하기 일반식(I)을 가진 통상의 디아조 중간체 과정을 밟는다.
Figure kpo00002
상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸기를 나타내며 R1은 통상의 카르복실보호기를 나타낸 것이다. 중간생성물(I)에 대하여 가장 적합한 카르복실보호기중의 한가지는 최종적인 카르바페넴 생성물을 제조한 후에 촉매적 수소첨가 반응에 의하여 쉽게 제거할 수 있는 P-니트로벤질기이다. 또한가지 가장 적합한 보호기는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 메틸렌클로라이드와 같은 비양성자성 용매중에 팔라듐 화합물과 트리페닐포스핀의 혼합물로 된 촉매로써 쉽게 제거시킬 수 있는 알릴에스테르이다.
최근에 쉽게 구득할 수 있는 6APA로부토 중간생성물(I) (그 티에나마이신 및 기타 카르바페넴 유도체)을 합성하는 방법이 시도되고 있다. 예를들어 J. Am. Chem. Soc. 103(22) : 6765-6767(1981)의 카라디외 공동연구자는 하기 구조식을 가진 O-보호아제틴딘온을
Figure kpo00003
하기 구조식을 가진 벤질 2-디아조아세토아세테이트의 에놀실릴 에테르로 대체시켜서
Figure kpo00004
하기 일반식을 가진 디아조 중간생성물을 제조하는 방법에 대하여 기술하였다.
Figure kpo00005
상기식에서, P는 t-부틸디메틸실릴기이다.
테트라헤드론 레트(Tetrahedron Lett.) 23(22) : 2293-2296(1982)에는 하기 구조식의 대응하는 실릴 에놀에테르와
Figure kpo00006
4-아세톡시-3-(1-히드록시에틸)-2-아제티딘온을 루이스산 촉매알킬화 반응에 의해서 하기 구조식의 디아조 중간화합물의 제조방법에 대하여 기재하였다.
Figure kpo00007
Chem. Pharm. Bull. 29(10) : 2899-2909(1981)에서 요시다외 공동연구자는 상기 테트라헤드론 레트. 참고문헌에 기재된 방법에 의하여 6-APA를 일반식(I)의 디아조 중간 생성물로 전환될 수 있는 하기 일반식의 O-보호 아제티딘온으로 전환시키는 또 한가지 합성법을 발표하였다.
Figure kpo00008
일반식(I)의 디아조 중간 생성물이 적합한 카르바페넴 중간 생성물이므로 쉽게 구득할 수 있는 하기 일반식(II)의 아제티딘은 화합물을 대응하는 일반식(I)의 에스테르 중간 생성물로 전환시키는 방법이 필요하다.
Figure kpo00009
상기식에서 L은 할로 또는 아세톡시기와 같은 통상의 잔기이고, P는 트리유기실릴과 같은 통상의 수산기 보호기이다.
실릴에놀에테르와 같이 케톤의 루이스산 촉매 알킬화법이 문헌에 기재되어 있으므로 (예를들어, Tetrahedron Lett. 23(22) : 2293-2296, 1982 및 Tetrahedron Lett. 23(4) : 379-382, 1982), 요망되는 에스테르 중간생성물(I) 또는 그 히드록시 보호 유도체가 적당한 아제티딘은 화합물(II)을 하기 일반식(III)을 가진 디아조아세토아세테이트 에스테르의 에놀 실릴 에테르로써 루이스산 촉매 알킬화에 의하여 제조할 수 있을 것으로 기대된다.
Figure kpo00010
상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R1는 통상의 카르복실 보호기이며 R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬기이고, 별법으로.
Figure kpo00011
그런데, 불행하게도 본 발명자들은 일반식(III)의 화합물을 제조하는 공지의 방법은 P-니트로벤질 보호기가 필요한 경우 또는 tert-부틸디메틸실릴히드록실 보호기가 사용될 경우에는 실시할 수 없다는 사실을 발견하였다. 그래서 디아조아세토아세테이트의 에놀 실릴 에테르를 제조하는 종래의 방법은 리티움 헥사메틸디실라자이드와 같은 리티움염기와 강염기(예켠대, 트리메틸클로로실란)의 존재하에 트리메틸실릴할라이드 실릴화제를 사용하여 하기 일반식의 디아조아세토아세테이트 에스테르를
Figure kpo00012
하기 일반식의 에놀 실릴 에테르 에스테르로 실릴화시키는 방법을 이용한 것이다.
Figure kpo00013
상기 각 식에서, R1은 카르복실보호기임.
이와 같은 종래의 방법에서 하기 구조식의 p-니트로벤질 에스테르를 사용할 경우 에놀레이트 생성에 필요한 강염기는 높은 반응성을 지진 메틸렌기 때문에 p-니트로벤질에스테르와 맞지 않는다.
Figure kpo00014
그런데 트리오가노실릴 할라이드 실릴화제와 함께 트리알킬아민과 같은 약 유기염기를 사용하면 요구되는 에놀 실릴 에테르를 생성시키지 않는다. 이에 더하여 일반적으로 하기 일반식의 트리메틸실릴에놀에테르를 제조할 수 있는 종래의 방법으로는 후술하는 바와 같은 특히 적합한 카르바페냄 중간 생성물에 대응하는 tert-부틸디메틸실릴에놀에테르를 제조하지 못하였다.
Figure kpo00015
상기식에서, R1은 p-니트로벤질과 같은 높은 반응성의 에스테르 이외의 통상의 에스테르 보호기이다.
본 발명의 목적은 하기 중간체(IVA)로 부터 하기 일반식(IIIA)의 실릴에놀에테르를 제조하는데 이용할 수 있는 신규의 방법을 제공하는데 있다.
Figure kpo00016
상기 식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸기이고, R1는 통상의 카르복실 보호기이며, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬기이고, 별법으로,
Figure kpo00017
중간 생성물(III)을 성공적으로 제조하게 되면 중간 생성물(IIIA)을 하기 일반식(II)의 적합한 O-보호 아제티디온과 반응시키고, 요망에 따라서 히드록실 보호기를 제거하여 하기 일반식(I)의 주요 카르바페넴 중간생성물 또는 그 히드록실 보호유도체를 제조할 수 있을 것이다.
Figure kpo00018
상기식에서, P 및 L은 앞에서 정의한 것과 같다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅳ')의 p-니트로벤질 디아조아세토아세테이트중간생성물이 화합물(Ⅳ')를 유기염기의 존재하에 비반응성 유기용매중에서 하기 일반식(Ⅴ)의 트리오가노실릴 트리플레이트 실릴화제와 반응시킴으로써 하기 일반식(III')의 대응하는 에놀 실릴 에테르 중간생성물모 전환될 수 있다는 의외의 발견에 그 기초를 두고 있다.
Figure kpo00019
상기 일반식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸기이고, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬기이고, 별법으로
Figure kpo00020
종래의 실릴클로라이드 시약 대신 실릴 트리플레이트 실릴화제를 사용하면 종래의 강염기 대신 트리알킬아민[예컨대, 트리(C1-C4)알킬아민]과 같은 유기염기를 사용할 수 있으므로 p-니트로벤질모핵내에 높은 반응성을 지닌 메틸렌기가 존재함에도 불구하고 요구되는 실릴 에놀 에테르 중간생성물(III')을 높은수율로 얻을 수 있다.
트리오가노실릴 트리플레이트 실릴화제와 중간생성물(Ⅳ')과의 반응은 약 -40℃ 내지 30℃의 온도 범위에서 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 4염화탄소, 디옥산, 디메톡시에탄, 디메틸 에테르 또는 클로로포름과 같은 비반응성 유기용매 중에서 수행된다. 약 0-5℃의 온도범위에서 반응을 진행시키는 것이 가장 적합하다.
트리오가노실릴 트리플레이트는 트리메틸실릴 트리플루오로 메틸술포네이트, 트리-이소프로필실릴 트리플루오로메틸술포네이트, 트리에틸실릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메틸술포네이드와 같은 트리알킬(C1-C4알킬)실릴 트리플루오로메틸술포네이트이거나 tert-부틸디페닐실릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 2,4,6-트리-(t-부틸페녹시)디메틸-실릴 트리플루오로메틸술포네이트이다. 가장 적합한 실릴화제는 tert-부틸 디메틸실릴트리플루오로메틸술포네이트이다.
디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)과 특히 트리(C1-C4)알킬아민(예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리프로필아민)과 같은유기아민염기가 트리오가노실릴 트리플레이트 실릴화제로서의 용도에 적함하다.
일반적으로 유기염기, 트리오가노실릴 트리플레이트 및 중간 생성물(Ⅳ')은 약간 과잉량으로 사용된 염기와 대략 등몰량으로 반응한다. 가장 적합한 몰비는 중간생성물(Ⅳ') : 트리오가노실릴 트리플레이트 : 염기가 약 1 : 1.2 : 1.4일때이다.
제조된 일반식(III')의 첫번째 화합물은 트리메틸실릴에놀에테르였다. 상기 제조방법에 의해서 용이하게 높은수율로 제조되지만 이들 중간체가 약간 불안전하여 물과 접촉하거나 단순히 대기압 하에서 p-니트로벤질-α-디아조아세토아세테이트로 가수분해되므로 취급하기가 어렵다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 대신 tert-부틸디메딜실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여 대응하는 tert-부틸디메틸실릴에놀에테르를 제조하였다. 트리메틸실릴에놀에테르에 비하여 tert-부틸디메틸실릴에놀에테르가 중성수에 더 안전하므로 수성조작이 가능하다. 예를들어 p-니트로벤질 2-디아조-3(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-부테노에이트 화합물은 디아조아세토아세테이트로 가수분해하지 않고 1년이상 냉장고(0°-5℃)에서 밀봉된 병에 저장하였다.
α-디아조아세토아세테이트의 p-니트로벤질 에스테르의 실릴 에놀에테르를 제조하는 상기 방법은 α-디아조아세토아세테이트 에스테르 종류에 대하여 아주 일반적인 방법이라는 사실을 발견하였다. 그러므로 본 발명의 가장 큰 목적은 유기염기의 존재하에 비반응성 유기용매중에서 하기 일반식(IVA)의 화합물과 하기 일반식(V)의 트리오가노실릴 트리플레이트 실릴화제를 반응시켜서 하기 일반식(IIIA)의 에놀 실릴 에테르 중간체를 제공하는 것이다.
Figure kpo00021
상기 일반식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸기이고, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬기이고, 별법으로
Figure kpo00022
또는
Figure kpo00023
를 나타내며, R1은 카르복실산에 대한 통상의 에스테르 보호기를 나타낸다. 반응조건은 화합물(III')의 제조조건과 같다.
본 발명의 일실시예로서 하기 일반식(III)의 신규의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00024
상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R7은 C1-C4알킬, p-니트로벤질,
Figure kpo00025
또는
Figure kpo00026
중에서 선정된 에스테르기이고, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬기이거나, 또는 별법으로
Figure kpo00027
또는
Figure kpo00028
를 표시하고,
Figure kpo00029
가
Figure kpo00030
인 경우에는 R7은 아릴 또는 C1-C4아킬이 될 수 없다(단, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬기이 아니고, R7이 p-니트로벤질이 아니다.).
본 발명의 다른 실시예로 하기 일반식(III')의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00031
상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4알킬이거나(단, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬이 아님), 또는 별법으로
Figure kpo00032
는
Figure kpo00033
또는
Figure kpo00034
를 표시한다.
본 발명의 또 하나의 실시예로 하기 일반식의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00035
상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R7은 C1-C4알킬, p-니트로벤질,
Figure kpo00036
또는
Figure kpo00037
(단, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬이 아니고, R7은 p-니트로벤질이 아니다).
상기 실시예에서 R5및 R6는 양자 모두가 수소이거나 R5및 R6중의 하나가 수소이고 기타것은 메틸인것이 바람직하다.
일반식(III)의 중간생성물이 제조된다면 이들 화합물은 하기 공지의 디아조 중간생성물을 제조하기 위한 본 발명의 또다른 목적에 사용될 수 있다.
Figure kpo00038
상기식에서, R4는 수소 또는 통상의 히드록실 보호기이며, R5, R6및 R7은 위에서 정의한 것과 같다. 그래서 중간 생성물(III)을 비반응성 유기용매중에서 루이스산 촉매의 존재하에 하기 일반식(IIA)의 적합한 O-보호 아제티딘온과 반응시키며,
Figure kpo00039
(상기식중 L은 통상의 잔기, R4는 통상의 히드록시 보호기임), 필요에 따라서 히드록시 보호기를 제거하여 대응하는 히드록시에틸 중간생성물을 얻는다. 적합한 비반응성 유기용매의 예로는 메틸렌클로라이트, 클로로포름, 4염화탄소, 디옥산, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디며톡시에탄등이 있다. 적합한 루이스산 촉매는 염화아연, 요오드화아연, 브롬화아연, 4염화아연, 4염화티타늄, 브롬화 마그네슘, 3불화붕소, 염화 알루미늄, 염화주석 트리메틸트리플루오로메틸술포네이트(TMF,OTF), 및 염화제2철이다. 바람직한 용매는 염화메틸렌이고, 바람직한 촉매는 염화아연이다.
일반식(IIA)의 아제티딘 화합물은 공지의 화합물이고 공지의 방법에 의해서 제조된다. 이러한 화합물중의 히드록시일킬기는 통상의 히드록시 보호기에 의하여 보호된다. 사용되는 특수한 보호기가 한정되어 있지 않고 공지의 여러가지 보호기중에서 선정될 수 있지만 이러한 기들이 메단올 HCI 용액 또는 불소이온(예컨대, 테트라-n-부틸 암모늄/테트라히드로푸란)으로 처리하여 쉽게 제거될 수 있으므로 트리메틸실릴 또는 tert-부틸 디메틸실릴과 같은 트리오가노실릴 보호기를 사용하는 것이 바람직하다. 기타 적합한 히드록시 보호기의 예를 들면 촉매적 수소첨가 반응에 의하여 제거시킬 수 있는 p-니트로벤질옥시카르보닐, Pd(PO3)4)-촉매반응에 의하여 제거시킬 수 있는 알릴옥시카르보닐과 메탄올중에서 Zn-초산으로 처리하여 제거시킬 수 있는 2-트리할로에톡시카르보닐(-CO2CH2CX3, 여기서, X=Cl 또는 Br)등이 있다. 잔기 L은 할로(예, 클로로) 또는 아실옥시(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 t-부티릴옥시)와 같은 통상의 잔기들을 사용할 수 있으나 아세톡시가 가장 적합하다. 통상적으로 아제티딘온(II)에 실릴 에놀에테르(III)를 과량첨가하는 것이 바람직하다.
히드록시 보호디아조 중간생성물을 생성시키는 알킬화반응에 이어 보호기를 공지의 방법에 의하여 제거시켜 요구되는 중간체(IA)를 얻는다. 상기 트리오가노실릴 보호기는 그 분자의 잔유부분을 손상시키지 않고 쉽게 제거시킬 수 있으므로 특히 적합하다.
디아조 중간생성물(IA)은 공지의 방법에 의하여 항생작용을 가진 티에나마이신과 여러가지 기타 카르바페넴 유도체로 전환시킬 수 있다. 다음 실시예들은 본 발명의 실시방법을 예시한 것이지 이것으로 본 발명을 제한시키는 것은 아니다.
융점은 갈렌캠프(Gallenkamp) 융점장치에서 측정된 것이며 수정되지 않았다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 267 그레이팅 적외선 스펙트로미터 상에 기록된 것이다.1H 핵자기공명 스팩트럼은 특정의 경우를 제외하고는 바리안 EM-360(60 MHz) 또는 바리안 CHT-20(80 MHz) NMR 스펙트로미터로써 측정한 것이다. 테트라메틸실란은 내부 표준물질로서 사용되며 화학적 변화량은 내부 표준치에 관한 백만부(δ)로 나타낸 것이다. 자외선 스펙트럼은 유니캠 SP8-100uv 스펙트로미터에 기록되었다. 광학적 회전은 퍼킨-엘머모델 141플라리미터로써 측정하였다. 테트라히드로푸란은 리튬 알루미늄 히드리드에서 증류하였다. 무수 디에틸 에테르(피셔)는 더 이상 처리하지 않고 사용하였다. 기타 모든 용매들은 시약급이고 사용하기 전에 분자체에 저장하였다. 트리에틸아민과 테트라메틸에 틸렌디아민은 CaH2에서 증류하여 NaOH상에서 저장하였다. 무수염화아연은 감압하에서 용융시켜 사용하기 전에 분말화시켰다. 알릴 디아조아세테이트 및 에틸 디아조아세토아세테이트는*레기즈(Regitz)의 일반적인 방법으로 제조하였다. 박층크로마토그래피 분석을 예비 코우팅판(실리카겔, E. Merck)상에서 시행하였다. 시각표상은 자외선, 요오드 또는 암모늄 몰리브데이트(VI)에 의해서 영향을 받는다. 예비층 크로마토그래피(plc)는 실리카겔 60 GF-254(E. Merck)로부터 제조한 실라카겔 판체상에서 행하였다. 칼럼 크로마토그래피에 70-230메쉬 실리카겔(E. Merck)를 사용하였다.
* (a) 엠.레기즈 및 에이. 리드헤게너, Chem. Ber. 99 : 3128(1966), (b) 엠. 레기즈, Angew, Chem. 79 : 786(1967), (c) 엠. 레기즈, Synthesis : 351(1972).
Figure kpo00040
[출발물질의 제조예]
[제조예1]
p-니트로젠질 아세토아세테이트
톨루엔(1l)중에 에틸 아세토아세테이트(140g, 1.08몰) 및 p-니트로벤질 알코올 (153g, 1.00몰, 사용하기 전에 디에틸에테르로써 세척함)의 혼합물을 서서히 증류하여 용매 90ml가 15시간내에 수집되었다. 냉각시킨 후에 불용성 물질을 셀라이트 상에서 여과하여 제거시킨 뒤 진공증발시켜 조제의 오일 280g을 얻었다. 이 오일을 5℃의 디에틸에테르(280ml)에서 결정화시켜 회백색의 표제의 화합물 181.55g(0.766몰, 76.6%)을 얻었다. 융점40℃-42℃, ir(필름)νmax: 1740(에스테르), 1715(C=o), 1515및 1345(NO2)cm-1;1Hmr(CDCl3)δ : 1.98(s, 불순물), 2.32(3H, s, CH3), 3.62(2H, s, -COCH2CO2R), 5.08(s, 불순물), 5.28(2H, s, -CO2CH2Ar),7.53(2H,"d", J=9 Hz, ArH's) 및 8.23ppm(2H, "d", J=9 Hz, ArH's) ; Rf 0.45 (디에틸 에테르). 분석 샘플은 톨루엔-헥산에서 재결정화시켜 얻었다. 융점 47°-47℃.
C11H11NO5에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 55.70, H ; 4.67, N ; 5.91
실측치 : C ; 55.59, H ; 4.62, N ; 5.85
[제조예 2]
트리메틸실릴 아세토아세테이트
톨루엔(100ml)중의 에틸 아세토아세테이트(2.60g, 20mmol, 앨드리치) 및 트리메틸 실릴에탄올(2.51g, 21.1mmol, 플루카)의 용액을 가열하여 비그리아욱스 칼럼(1.7cm×7cm)으로써 80°-100°에서 서서히 증류하여 무색의 오일상태의 표제의 화합물 3.34g(16.5mmol, 수율 82.7%)을 얻었다.
Rf 0.32(20% EtOAc/Hex) ; bp 85˚-88℃(0.3 Torr) ; ir(니트)νmax: 1740(케톤) 및 1720(에스테르)cm-1;1Hmr(CDCl3) : 0.07(9H, s, SiMe3), 1.00(2H, 't' J=8Hz, SiCH2) 1.93(0.45 H, s, MeC(OH)=), 2.28(2.55 H, s, MeCO), 3.12(0.15 H, s, 에놀형태의 OH), 3.43(1.7 H, s, COCH2), 4.2(2H, 't',J=8 Hz, CO2CH2)및 4.95(0.15 H, s, 에놀형태의 비닐양자) ppm ; C9H18O3Si에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 53.43, H ; 8.97
실측치 : C ; 53.19, H ; 8.82
[제조예 3]
p-니트로벤질 2-디아조-3-케토부토에이트
Figure kpo00041
CH3CN(340ml)중의 p-니트로벤질 아세토아세테이트(134.6g, 0.568몰) 및 트리에틸아민(79.0ml, 0.588몰)의 용액에 0-5℃의 질소기류중에 p-톨루엔술포닐 아지드(130g, 0.639몰, 97% 순도)를 15분동안 첨가하였다. 이 기간동안 표제의 화합물이 침전되기 시작하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조중에서 30분동안 냉각시킨다음 침전물을 침전하고 냉각 CH3CN(75ml)로써 세척한다음 디에틸 에테르(200ml)세척하여 건조시킨 결과 연황색 분말상의 표제의 화합물 135.06g(0.514몰, 수율 90.4%)을 얻었다.
1Hmr(CDCl3)δ : 2.50(3H, s, -CH3), 5.38(2H, s, CO2CH2Ar), 7.53(2H, "d", J=9 Hz, 방향족 Hs)및 8.27ppm(2H, "d", J=9Hz, 방향족 Hs) ; ir(CH2Cl2)νmax: 2130(N2), 1720(에스테르), 1655(C=0), 1520 및 1350 cm-1(NO2) ; Rf 0.65(에틸 아세테이트).
[제조예 4]
2-트리메틸실릴에틸 2-디아조아세토아세테이트
아세토니트릴(85ml)중에 트리메틸실릴에틸 아세토아세테이트(10.6g,50. 0mmol)과 트리에틸아민(7.10ml, 51.5mmol)의 용액에 얼음조중에서 p-톨루엔술포닐 아지드(10.0g, 50.7mmol)을 첨가시켜 얻은 반응혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 진공상태에서 용매를 제거시킨후에 그 잔사를 Et2O(90ml)로서 추출하고 그 추출물을 H2O(83ml)중의 KOH(3.0g)수용액으로 세척한다음 다시 H2O(30ml)중의 KOH(0.9g)수용액으로 세척하고 다시 염수로 세척하여 건조시켰다.(Na2SO4). 용매를 진공 증발시켜 조제의 오일 11.6g을 얻은 다음 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 150g)에 의해서 정제하고 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 황색오일 상태의 표제의 화합물 9.65g(42.3mmol, 수율84.5%)을 얻었다.
Rf 0.44(20% EtOAc/Hex) ; ir(니트)νmax: 2130(C=N2), 1715(에스테르), 및 1660(케톤)cm-1; uv(CH2Cl2)λmax: 257nm(ε7200) ;1Hmr(CDCl3)δ : 0.07(9H, s, SiMe3), 1.03(2H, 't' J=8 Hz, CH2Si), 2.47(3H, s, COCH3), 및 4.30(2H, 't' J=8 Hz, CH2CH2)ppm.
[제조예 5]
p-니트로벤질-2-디아조-3-옥소-n-발레레이트
Figure kpo00042
톨루엔400ml중의 에틸 3-옥소-n-발레레이트 50g(0.35M) 및 p-니트로벤질 알코올 54g(0.35M)의 용액을 환류응축기를 사용하지 않고 18시간동안 130-140℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 황색 결정체를 얻은 다음 Et2O-펜탄에서 재결정시켜 p-니트로벤질 3-옥소-n=발레레이트(3) 75g(수율 86%)을 얻었다.
m.p. 33-34°, IR(KBr)γ1740 및 1705cm-1. NMR(CDCI3)δ, 1.20(3H, t, J=7.0 Hz), 2.65(2H, q, J=7.0 Hz), 3.60(2H, s), 5.28(2H, s), 7.45(2H, d, J=9.5 Hz), 및 8.18(2H, d, J=9.5 Hz).
CH3CN 500ml중의 화합물(3) 55.5g(0.22M)의 용액에 TEA 45g(0.44M)을 0℃에서 첨가시킨 다음 p-카르복시벤젠술포닐 아지드 50g(0.22M)을 첨가시켰다. 얼음조를 제거시키고 그 혼합물을 90분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 CH3CN으로써 세척하여 여과물을 100ml용량으로 농축시키고 EtOAc 800ml로써 희석시켰다. 유기용액을 NaHSO4용액으로 세척하고, 다시 염수로 세척한다음 거조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 연황색 결정인 화합물(4) 55g(수율 90%)을 얻었다.
m.p. 96-97°, IR(KBr)γ2120 및 1710cm-1. NMR(CDCl3)δ, 1.20(3H, t, J=7.0 Hz), 2.85(2H, q, J=7.0 Hz), 5.40(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.0 Hz), 및 8.15(2H, d, J=9.5 Hz).
[제조예 6]
알릴 디아조아세토아세테이트
A. 알릴 아세토아세테이트
Figure kpo00043
마그네틱 교반기를 장치한 2l 플라스크에 비그레욱스증류탑용 가열맨틀과 N2를 장비하고 메틸 아세토아세테이트 4.0몰(432ml) 및 알릴 알코올 8.0몰(464.6g)을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 92℃에서 12시간동안 증류하였다. 여기에 알릴 알코올 136ml(2.0몰)을 첨가시키고 그 혼합물을 23시간동안 증류하였다. 다시 알릴 알코올 136ml(2.0몰)을 첨가시키고 그 혼합물을 16시간동안 증류하였다. 반응 혼합물을 진공증류하여 그 생성물을 105-110℃/35mmHg에서 수집하였다. 일릴 아세토아세테이트 414g(수율 73%)을 얻었다.
B. 알릴 디아조아세토아세테이트
Figure kpo00044
아세토니트릴 3l 및 트리에틸아민(243.4ml, 1.753몰)중의 알릴 아세토아세테이트 (226.5g, 1.594몰) 용액에 1시간동안 p-톨루엔술포닐 아지드(345.3ml, 1.753몰)를 첨가시켜 냉각조에서 약 20℃로 유지시켰다. 반응혼합물을 황변하였다. 반응혼합물을 질소기류중에 18시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 잔사는 디에틸 에테르(2.6l) 및 1M KOH(800ml)수용액에 용해시켰다. 유기상은 1M KOH(500ml)로써 5차례 세척한다음 염수 (400ml)로써 1차례 세척하였다. MgSO4상에서 건조하여 회전식 증발기(온도 30℃)에서 농축하였다. 표제의 화합물 260.2g(97%)을 얻었다.
상기 일반적인 방법에 따라서 다음 출발물질을 제조할 수 있다.
Figure kpo00045
[실시예 1]
2-디아조-3-티르메틸실릴옥시-3-부테노익산 에스테르의 일반제조법
일반제조법
Figure kpo00046
건성 CH2Cl2또는 CCl4(2ml)중의 α-디아조아세토아세틱산에스테르, 알릴, 트리메틸실릴에틸 및 에틸, (1mmol) 및 트리에틸아민(0.20ml, 1.4mmol)의 용액(교반)에 0°-5℃건성 질소기류하의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.22ml. 1.1mmol, 알드리치)를 첨가시켜 이혼합물을 30분동안 교반하였다(0°-5℃, N2). 이 연황색 용액에 무수헥산(5ml)을 가하고 질소기류하에서 10분동안 교반하였다. 증력식 여과법에 의해서 오일침착물을 제거시킨 다음 헥산용액에 진공 증발시키고 잔사를 무수헥산(10ml)중에 재 용해시켰다. 불용성 물질을 다시 증력식 여과법에 의하여 제거하고 여과액을 진공증발시켜 황색결정체 또는 화합물 3a, b 및 오렌지색 오일상태의 화합물 c를 77-97%의 수율로 얻었다. 전체 조작은 생성물이 습도에 예민하므로 무수 분위기하에서 수행되어야 한다.
3a : (알릴 에스테르) : 77%수율 : ir(니트)vmax: 2100(C=N2), 1710(에스테르), 및 1605(C=C)cm-1;1Hmr(CCl4)δ ; 0.20(9H, s, SiMe3), 4.15(1H, d, J=2Hz, 비닐양자), 4.63(2H, d, J=5Hz, CO2CH2), 4.95(1H, d, J=2Hz, 비닐양자) 및 5-6.2(3H, m, 비닐양자)ppm.
3b : (트리메틸실릴-에틸-에스테르) : 97%수율 : ir(니트)vmax: 2090(C=N2), 1705(에스테르), 및 1605(C=C)cm-1;1Hmr(CCl4)δ ; 0.07(9H, s, SiMe3), 0.25(9H, s, OSiMe3), 1.00(2H, 't', J=8Hz, CH2Si), 4.15(1H, d, J=2Hz, 비닐양자), 4.23(2H, 't' J=8Hz, CO2CH2), 4.98(1H, d, J=2Hz, 비닐양자)ppm.
3c : (에틸 에스테르) : 78%수율 : ir(니트)vmax: 2090(C=N2), 1710(에스테르), 및 1605(C=C)cm-1;1Hmr(CCl4)δ ; 0.25(9H, s, SiMe3), 1.32(3H, 't', J=7Hz, CH2), 4.17(1H, d, J=2Hz, 비닐양자), 4.23(2H, q, J=7 Hz, C3), 4.17(1H, d, J=2Hz, 비닐양자)ppm.
[실시예 2]
2-디아조-3-(tert-부틸디메틸실실옥시)-3-부테노산 에스테르의 일반제조법
Figure kpo00047
건성 CH2Cl2(2ml)중의 α-디아조아세트아세틱산에스테르, 알릴, 트리메틸실릴에틸 및 에틸, (1mmol) 및 트리에틸아민(0.20ml, 1.4mmol)의 용액(교반)에 0°-5℃ 질소기류하에 tert-부틸디메틸실릴 프리플루오로메탄술포네이트(0.28ml,1.2 mmol: 플루카)을 첨가시켰다. 이황색혼합물을 0°-5℃에서 15분동안 교반하였다. 이것을 헥산(20ml)로서 세척하고 NaHCO3희석액으로 세척한 뒤 염수로서 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켜 증발시킨결과 오렌지색 오일상태의 4a-4c를 얻었다(수율 93-99%)
4a : (알릴 에스테르) ; 96%수율 ; Rf0.6(20% EtOAc/Hex ; 판상에서 α-디아조아세테이트로 부분적으로 분해됨) ; ir(필름vmax:2100(C=N2), 1715(에스테르), 및 1610(C=C)cm-1; uv(CH2Cl2)νmax: 280nm(6000) ;1Hmr(CDCl3)δ ; 0.23(6H, s, SiMe2), 0.93(9H, s, Si-tBu), 4.20(1H, d, J=5Hz, CO2CH2), 4.95(1H, d, J=2Hz, 비닐양자) 및 5-6.3(3H, m, 비닐양자)ppm.
4b : (트리메틸실릴에틸 에스테르) ; 94%수율 ; Rf0.7(20% EtOAc/Hex ; 판상에서 α-디아조아세테이트로 부분적으로 분해됨) ; ir(필름)vmax:2100(C=N2), 1710(에스테르), 및 1610(C=C)cm-1; uv(CH2Cl2)λmax: 280nm(ε7600) ;1Hmr(아세톤 d6) ; CFT-20)δ ; 0.06(9H, s, SiMe3), 0.25(6H, s, SiMe2), 0.94(9H, s, Si-tBu), 1.05(2H, t, J=8.3Hz, CO2CH2CH2SiMe3), 4.31(1H, d, J=1.8Hz, 비닐양자) ppm.
4c : (에틸 에스테르) ; 99%수율 ; Rf0.66(20% EtOAc/Hex ; 판상에서 α-디아조아세테이트로 부분적으로 분해됨) ; ir(필름)νmax:2090(C=N2), 1710(에스테르), 및 1610(C=C)cm-1; uv(CH2Cl2)-λmax: 282nm(ε7950) ;1Hmr(아세톤 d6) ; CFT-20)δ ; 0.25(6H, s, SiMe2), 0.94(9H, s, Si-tBu), 1.26(3H, t, J=7.1Hz, CO2CH2CH3), 4.25(2H, q, J=7.1Hz, CO2CH2CH3), 4.28(1H, d, J=1.9Hz, 비닐양자) ppm.
[실시예 3]
1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-디아조-2-t-부틸디메틸-실릴옥시-2-부텐의 제조법
Figure kpo00048
CH3Cl2400ml중의 화합물(4) 54g(0.24M)의 냉각용액(0℃)TEA 41.4g (0.4M)을 가하고 이어서 CH2Cl230ml중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 56g(0.21M)을 첨가시켰다. 이 용액을 120분동안 교반한다음 빙수로써 세척하였다. CH2Cl2를 MgSO4상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 진공증발시켜 황색고상물의 화합물(5) 68g(89%수율)을 얻었다. 융점 54-55℃ IR(KBr)γ2080 및 1695cm-1. 화합물(5)의 NMR은 화합물(5)이 올레핀 위치에서 9 : 1의 비율로 E/Z혼합물로써 얻어진다는 사실을 나타내었다.
NMR(CDCl3주이성체)δ0.12(6H, s), 0.90(9H, s), 1.58(3H, d, J=7.0Hz), 5.15(2H, s), 7.30(2H, d, J=9.0Hz) 및 8.0(2H, d, J=9.0Hz).
[실시예 4]
실시예 1-3의 일반적인 방법에 의하여 적당한 출발물질을 치환시킨 결과 다음 화합물들이 생성되었다.
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[실시예 5]
Figure kpo00054
4β-1-메틸-3-디아조-3-p-니트로벤질옥시카르보닐-2-옥소-프로필-3α-[1-(R)-t-부틸디메틸실릴옥시 에틸]-아제티딘-2-온
CH2Cl2700ml중의 무수 ZnCl212.5g(0.1M)의 현탁액에 화합물(6) 60.4g(0.21M)을 첨가시키고 23℃로 15분동안 교반한 뒤 0℃로 냉각시켰다. CH2CL2200ml중의 화합물(5) 106g(0.27M) 용액을 90분동안 상기 반응액에 적가하여 냉각조를 사용하지 않고 12분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 NaHCO3(4×150ml)액, 물, 염수로써 각각 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 건식용매를 증발시켜 어두운색의 오일을 얻고 SiO2칼럼에 의하여 정제하고 EtOAc-CH2Cl2(1 : 9)로써 칼럼을 용출시켜 백색 결정물질인 화합물(7) 51.5g(54%)을 얻었다.
융점 112-114℃. IR(KBr)Υ2130, 1760 및 1720cm-1
화합물(7)의 360 MHz nmr은 2 : 1의 비율로 1-메틸 위치에서 화합물(7)의 혼합물로서 얻어짐을 나타내었다.
NMR(CDCL3)δ 0.3-0.6(6H, 2s), 0.8Z(9H, 2s), 1.05-1.15(6H, m), 2.68(0.66H, q, J=6.6 및 2.0Hz), 2.88(0.34H, q, J=6.6 및 2.0Hz), 3.57(1H, m), 3.84(1H, m), 4.9(1H, m), 5.17(2H, twos), 5.84(0.66, s), 5.95(0.34H, s), 7.52(2H, d, J=8.5Hz) 및 8.23(2H, d J=8.5Hz).

Claims (18)

  1. 하기 일반식(IV)의 화합물을 유기염기의 존재하에 비반응성 용매중에서 하기 일반식(V)의 실릴 트리플레이트와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(III)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00055
    상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R7은 C1-C4알킬, p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3,
    Figure kpo00056
    중에서 선정된 에스테르기이며, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4, 또는 별법으로
    Figure kpo00057
    (단, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬이 아니고, R7은 p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH2Si(CH3) 또는 -CH2CH3이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 반응이 약 -40℃ 내지 30℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 또는 제 2항에 있어서, 유기염기가 C1-C4트리알킬아민이고 용매가 염화메틸인 것이 특징인 방법.
  4. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R7은 C1-C4알킬, p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, "t-1" 중에서 선정된 에스테르기이며, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4, 또는 별법으로
    Figure kpo00059
    또는
    Figure kpo00060
    을 나타내며,
    Figure kpo00061
    인 때에는 R7는 알릴 또는 C1-C4알킬이 될 수 없으며, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬이 아니고, R7은 p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3또는 -CH2CH3이 아니다
  5. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00062
    상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R1, R2및 R3는 각각 C1-C4, 알킬 또는 별법으로
    Figure kpo00063
    는
    Figure kpo00064
    또는
    Figure kpo00065
    를 나타낸다. (단, R5및 R6가 수소일때, R1, R2및 R3는 알킬이 아님).
  6. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00066
    상기식에서,
    Figure kpo00067
    는
    Figure kpo00068
    또는
    Figure kpo00069
    를 나타낸다.
  7. 제 6항에 있어서,
    Figure kpo00070
    인 화합물.
  8. 제 6항에 있어서,
    Figure kpo00071
    인 화합물.
  9. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00072
    상기식에서, R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸이고, R7은 C1-C4알킬, p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, 또는
    Figure kpo00073
    중에서 선정된 에스테르기이다.
    (단, R5및 R6가 수소일때, R7은 p-니트로벤질, -CH2CH=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3또는 -CH2CH3이 아니다).
  10. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00074
    상기식에서, R7은 C1-C4알킬, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3,
    Figure kpo00075
    또는
    Figure kpo00076
    중에서 선정된 에스테르기이다.
  11. 제10항에 있어서, R7이 -CH2CH=CHC6H5인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R7이 -CH2CH=CHCO2CH3인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R7이
    Figure kpo00077
    인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R7이
    Figure kpo00078
    인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R7이 -CH2CH=CHCH3인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, R7이
    Figure kpo00079
    인 화합물.
  17. 제10항에 있어서, R7이
    Figure kpo00080
    인 화합물.
  18. 제10항에 있어서, R7이
    Figure kpo00081
    인 화합물.
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