KR870001926B1

KR870001926B1 - 벤조일-및 α-히드록시벤질-페닐-오사이드족에 속하는 신규화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR870001926B1
Application number: KR1019810004143A
Authority: KR
Inventors: 피카르 프랑소와
Original assignee: 소시에떼 드 르 세르시 인더스트리트; 피카르 프랑소와
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1981-10-29
Publication date: 1987-10-22
Also published as: JPS57102899A; ZA817314B; GR75759B; EP0051023B1; US4432973A; CS224629B2; FR2492830A1; KR830007485A; ES8302019A1; CA1181745A; FR2492830B1; EP0051023A1; DD202157A5; ES506660A0; JPH024235B2; HU191341B; DE3163912D1; ATE7701T1

Abstract

내용 없음.

Description

벤조일-및 α-히드록시벤질-페닐-오사이드족에 속하는 신규 화합물의 제조방법

본 발명은, 신규 산업제품으로서, 벤조일-페닐-오사이드 및 하기 구조식 (Ⅰ)의 α-히드록시벤질-페닐-오사이드의 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이들의 제조 방법 및, 특히 항-궤양성제, 혈소판 항-응고제, 항-트롬빈제 및 대뇌산화제와 같은 치료제에 이들을 사용하는 것에 관한 것이다.

과거에는, 항 바이러스성 함유 약제로서 페닐-글리코시드류를 사용하는 방법이 제안되어 왔었다. cf. 여기에 대해, 히토시 아리타(Hitoshi Arita), 탄수화물 연구 62, 143-154(1978) 기사를 참조.

구조적으로 상이한 화합물들이, 페닐-글로코시드류에 대해 특히 부가 벤조일 혹은-히드록시벤질기를 제공하기 때문에, 순환상 장애에 관계되는 궤양 및 질병의 치료, 특히 대뇌 노화의 치료에 매우 유리하다는 사실이 요사이 놀라웁게도 발견되었다.

본 발명에 따른 화합물은 하기의 (ⅰ) 및 (ⅱ)로서 이루어지는 기에서 선택된 것임을 그 특징으로 한다.

(ⅰ) 하기 구조식 화합물

여기서,

Z는

CO 또는

COOH를 나타내고;

X_2,X₃,X₄및 X₅는, 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-4인 알킬기, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알킬기 (특히 CF₃기), OH 기, 탄소원자 1-4인 알콕시기, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 티오시아노기, 이소티오시아노기 및, NR'R" 기 (여기서, R' 또는 R"는 동일 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 탄소원자 1-4인 알킬기임)를 나타내고;

X₁은 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-4를 갖는 알킬기, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환이 된 탄소원자 1-4를 갖는 알킬기(특히 CF₃기), OH 기, 탄소원자 1-4인 알콕시기, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 티오시아노기, 이소티오시아노기, NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소원자 1-4인 알킬기를 나타냄), -NH-CS-O-CH₃기 또는 -O-C(CH₃)₂CO₂-R''' 기 (여기서, R'''는 탄소원자 1-4인 알킬기, 바람직하기는 이소프로필기)를 나타내며;

R은 치환이 가능한 당(ose) 라디칼을 나타낸다. 그리고,

(ⅱ) Z가 CHOH 일때의 이들의 부분 입체 이성체.

본 발명은 또한, 적어도 X₁,X₂,X₃,X₄,X₅및 R기중의 하나가 염기성기를 함유할 경우에, 구조식 (Ⅰ) 화합물의 산부 가염도 포함한다.

상기에 나타낸 식 (Ⅰ)의 구조를 고려할때, -O-R기는 Z기에 대해 오르토, 메타, 파라 위치가 될 수 있다.

라디칼 R의 정의중, 용어 "당"은 실험식 (CH₂O)_n의 기본 글루시드, 비-가수분해 가능 단위를 의미한다. 본 발명에 따라서, 각 당 라디칼의 히드록실 작용기는 아실화(특히, COCH₃에 의함), 알킬화 (특히, CH₃혹은 CH₂C₆H₅에 의함), 또는 황산화 (특히, SO₃NH₄, SO₃Na 또는 SO₃K에 의함)가 가능하고, 2위치 탄소원자의 히드록실 작용기는 아민 작용기로 교체될 수 있고, 그 자체로서 아실화 (특히, COCH₃에 의함), 알킬화 (특히, CH₃또는 CH₂C₆H₅에 의함), 또는 황산화 (특히, SO₃NH₄, SO₃Na 혹은 SO₃K에 의함)가 가능하다.

따라서, R은 특히 β-D-글루코실, β-D-크실로실, β-D-갈락토실, β-D-글루코사미닐 또는 α-L-람노실과 같은 글리코실 라디칼 및, 필요하다면 아실, 알킬, 황산염기와 치환이 가능한 히드록실 및 아민 작용기를 나타낸다.

X₁이 -NH-CS-O-CH₃또는 -O-C(CH₃)₂CO₂-R"기를 나타낼때, 이러한 기는 Z기에 대해 파라 위치가 유리하며, 이런 경우, X₂,X₃,X₄, 및 X₅의 기들은 각각 수소원자를 나타낸다.

할로겐 원자는, 여기서 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자를 의미하고, 바람직한 할로겐은 플루오로, 염소 및 브롬이며, 후자들 중에서, 치료의 견지에서는 염소 및 브롬이 가장 유리한 할로겐이다.

상기 정의를 고려할 때, 본 발명은 벤조일-페닐-오사이드형의 카르보닐 유도체 (Z=CO) 및 α-히드록시벤질-페닐-오사이드형의 카르비놀 유도체 (Z=CHOH)를 총 망라한다.

구조식 (Ⅰ)의 화합물 중에서 본 발명에 바람직하게 부합되는 것으로써, 특히 언급될 수 있는 것으로는, Z가 CO 또는 CHOH이고 ; X₁,X_2,X₃,X₄및 X₅는 동일 또는 상이하며, 각각 H,Cl,Br,CH₃,CF₃,OH,OCH₃,NO₂,NH₂,N(CH₃)₂및 NCS를 나타내고 X는 또한 Z기에 대해 파라 위치이고, X₂=X₃=X₄=X₅=H인 경우에 -OC(CH₃)₂CO₂-CH(CH₃)₂기 또는 -NH-CS-OCH₃기를 나타내며 ; R은 β-D-글루코실, β-D-크실로실, β-D-갈락토실, β-람노실, β-D-글루코사미닐과 같은 당 라디칼을 나타내고, 만약 필요하다면, 당 라디칼의 OH 기중 수소원자가 COCH₃, CH₃, CH₂C₆H₅, SO₃NH₄, SO₃Na 및 SO₃K 라디칼로 교체가 가능하며, 오사이드기의 아민 작용기가 COCH₃기로 치환될 수 있는 옥시드 유도체이다.

구조식 (Ⅰ)의 화합물은, 본래 종래의 반응 매카니즘에 의해 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 시안화수은, Ag₂0, AgCO₃및 CdCO₃와 같은 촉매 또는 콜리딘과 같은 3급 아민의 존재하에, 페놀(Ⅱa)을 할로아실옥시드와 축합시키는 쾨니그-크노르법(Koenig-Knorr) ["탄수화물, 화학 및 생화학"(2판, 아카데믹 프레스사, 뉴욕 및 런던 1972) IA권, 295-301페이지 중에 설명됨] ; 루이스산 존재하에, 아실옥시드를 페놀 (Ⅱa)과 축합시키는 헬페리히(Helferich) 방법 (같은책, 페이지 292-294) ; 또는 소위오르토-에스테르법 (같은책, 페이지 300-304) ; 등에 의해 하기식 (Ⅱa)의 페닐-페놀을 산화시킨다.

(여기서, Z,X₁,X₂,X₃,X₄, 및 X₅는 상기에서 정의한 바와 같음).

제안된 바람직한 방법은 하기의 내용을 특징으로 한다;

(ⅰ) 하기식 (Ⅱ)의 페닐-페놀 유도체를, 불활성 용매중에서, 할로아실로즈류 및 아실로즈류로 치환된군에서 취한 당 유도체의 1.1-1.2몰에 대해 (Ⅱ)의 1몰의 비율로, 반응시킨다;

(여기서, Z,X₁,X₂,X₃,X₄, 및 X₅는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 수소 또는 바람직하기는 나트륨, 칼륨을 나타냄).

(ⅱ) 만약 필요하다면, 금속 알콜레이트, 바람직하기는 마그네슘 메틸레이트 또는 나트륨 메틸레이트 존재하에, 탄소원자 1-4인 저급 알코올 (바람직하기는 메탄올) 내에서 가열 환류시킴으로써 탈-아세틸화 반응을 수행한다.

제안된 방법을 좀더 구체적으로 설명하면, (ⅰ)의 단계에서 1몰의 페닐-페놀 (Ⅱ)의 유도체를 (여기서, A는 나트륨 또는 칼륨), 극성 또는 비극성 용매 (특히, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸술폭시드 및, 특히 DMF-CH₂Cl₂, DMF-ClCH₂CH₂Cl 혼합물등과 같은, 이들과 다른 1개의 물질 또는 할로알칸류와의 혼합물류)중에서 선택한 불활성 용매중에서, 1.1-1.2몰의 하기식 (Ⅱ) 의 할로 아실로즈와 반응시킨다.

Hal-R₀(Ⅲ)

(여기서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이고, 최적 수득량을 얻기 위해서는 염소 또는 브롬이 적당하며, R₀은 OH 및 NH₂기능기가 바람직하게는 아실기에 의해 보호될 경우, 당라디칼을 나타낸다.) 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 것이 유리하고, (Ⅱ) 와 (Ⅲ) 과의 반응은, 0℃ 및 매질의 환류온도(0^o-25℃ 사이가 유리하고, 특히 주위 온도에서가 유리함) 사이의 온도에서, 10-40분 동안(Z=CO인 "카르보닐" 화합물의 경우에는 10-20분이, Z=CHOH인 "카르비놀" 화합물의 경우엔 20-30분이 유리함) 행하는 것이 효과가 있다. 본 방법에 따라 수득된 유도체를, 필요하다면, 탈-아실화 반응시킨다.

A가 H를 나타낼때, 상기에서 얻급한 것과 같은 촉매, 특허 Ag₂O를 사용하는 방법이 제안되었다.

"카르보닐"형 및 "카르비놀"형의 화합물 (Ⅰ)의 합성에 적당한 상기 방법에 더하여, "카르비놀" 화합물을 상응 "카르보닐" 유도체의 원원에 의해 수득하기 위하여 또 다른 방법이 수행될 수 있다. 이 환원반응은, 0°-50℃ 사이의 온도에서 (바람직하기는, 0°-25℃ 특히, 주위 온도에서), Z=CO 일때의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을, 에테르, 테트라히드로푸란 및 저급 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, LiAlH₄및 KBH₄와 같은 복합 금속 수소화물로 치환된 기로부터 취한 시약과 함께 반응시키는 것으로서 수행된다.

Z가 CHOH일때의 구조식 (Ⅰ)의 화합물은, 원래 공지된 방법, 특히 분별 재결정법에 의해 2개의 부분입체 이성체로 분리될 수 있다. 부분 입체 이성체 혼합물의 분리는, a) CH₃OH-H₂O (1 : 1) v/v에 상기혼합물을 용해시키고, CH₃OH-H₂O(1 : 1) v/v내에서, 일정 회전 편광세기까지 재결정시켜서, 우선성 물질을 채취한 다음, b) CH₃OH-H₂O(1 : 2)v/v내에서 여액을 재결정시키고, 일정 회전 편광세기 될때까지 CH₃OH-H₂O(1 : 2) v/v내에서 재결정하여, 좌선성 물질을 채취하는 과정으로 유리하게 완결될 수 있다.

본 발명에 따라서, 생리적으로 적용이 가능한 부형제와 공동으로, 구조식 (Ⅰ)의 생성물, 이들의 부분입체 이성체 및 이들의 비독성 염으로 구성된 기에서 취한 최소한 1개의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 치료제 조성물이 제공된다.

구조식 (Ⅰ)의 화합물은 항-궤양성제, 혈소판 항-응고제, 항-트롬빈제 또는 대뇌산화제와 같은 치료제로서 유용하다. 치료제와 가장 관련이 있는 화합물은, 특히 정맥 항-트롬빈제로 알려져 있는 실시예 1(숫자부로 163), 97(숫자부호 265), 98(숫자부호 390), 및 99(숫자부호 391)이고, 바람직하기는 실시예97의 생성물이다.

본 발명의 기타 특징 및 잇점은, 무제한 실시예로서 나타낸, 하기의 제조예를 읽으면 더욱 쉽게 이해가 될 것이다.

[제조예 1]

[4-(4-니트로벤조일)-페닐]-2,3,4-트리-(0-아세틸)-β-D-크실로피라노사이드 (숫자부호 236; 실시예 41)의 수득.

500㎖의 플라스크속에, 65㎖의 DMF 및 200㎖의 디클로로-1,2-에탄의 혼합물에서 4.1g의 수산화나트륨을 25g의 4'-파라-니트로-벤조일-페놀에 작용시켜 얻은 탈수페네이트를 현탁시킨다.

혼합물을 환류시키고, 재빨리 45g의 2,3,4-트리-(0-아세틸)-1-브롬-α-D-크실로피라노즈를 가한다. 혼합물을 환류하면서 3시간 동안 가열한다. 가수분해 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 수산화나트륨 40g으로 세척한다. 이것을 건조상태까지 증발시키고, 황색 오일을 수득하여, 무수 에테르내에서 재결정한다. 최종적으로 , 혼합물을 메탄올 내에서 재결정하여, 22g의 소기의 생성물을 수득한다.

융 점=150℃ α_D ^20℃=-33.3^o(C=0.9g/l : ClCH₂CH₂Cl)

[제조예 2]

[4-(4-니트로벤조일)-페닐]-D-크실로피라노사이드 (숫자부호 163; 실시예 1)의 수득.

제조예 1에 따라 수득된 20g의 아세틸화 생성물을 300㎖의 메탄올 및 2g의 Mg(OCH₃)₂에 고온으로 용해한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 1리터의 메탄올을 가하여, 혼합물이 완전 용해될때까지 재가열한다. 수득된 황색 용액을 여과한다. 용액를 증발시킨 후, 소기의 생성물을 90%수율로 수득한다.

융 점=200℃ α_D ^20℃=-26.6^o(C=0.6g/l ; 메탄올)

[제조예 3]

[4-(4-니트로벤조일)-페닐]-2-(N-아세틸)-β-D-글루코사미니드 (숫자부호 207; 실시예 44)의 수득.

25㎖의 DMF 및 25㎖의 디클로로에탄의 혼합물 중에서, 0.540g의 NaH를 5g의 4'-파라니트로벤조일페놀에 작용시킴으로써 수득되는 무수페네이트를, 500㎖의 플라스크속에 현탁한다. 8.3g의 아세토클로로 글루코사민을 반응매질에 가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 가수분해가 된 후, 이것을 에틸아세테이트로 추출하여, 40g/ℓ의 수산화나트륨으로 세척하고, 최종적으로 수세한다.

용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하여 에테르내에 침전시킨다. 수득된 아세틸화 유도체를 에틸 아세테이트 내에서 재결정한다. (수득율=59% ; 융점=238℃).

이 아세틸화 유도체를 0.150g의 나트륨메틸레이트와 함께 150㎖의 메탄올 속에 현탁한다. 반응 매질을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음상에서 가수분해 시킨다.

여과한 후, 수세하고, 메탄올 내에서 재결정하면, 소기의 생성물 4.4g이 (수득율=80%) 수득된다.

융 점=204℃ α_D ^20℃=+12.5(C; 0.6g/l, 메탄올)

[제조예 4]

[3-(4-트리플루오르 메틸벤조일)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드의 수득 (숫자부호 428; 실시예 53)

250㎖의 플라스크 속에, 9.4g의 3-(파라트리플루오르메틸벤조일)-페놀, 15g의 아세토브로목실로즈, 다량의 무수 산화은 (질산은 14g에 수산화나트륨을 40g/ℓ 만큼 작용시켜 새로 제조함) 및, 100㎖의 아세토니트릴을 차례대로 가한다. 혼합물을 질소 분위기 안에서 10-20분간 교반하고, 차광한다.

여과하고 가수분해시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 40g/ℓ 만큼의 수산화나트륨으로 세척하고 나서, 수세한다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 (1 : 1) v/v 메탄올-물 혼합물 속에서 재결정한다. 아세틸화 유도체 10g (수득율 : 50%) 상기와 같이하여 수득하고 (융점 : 90℃), 0.1g의 나트륨 메틸레이트와 함께 100㎖의 메탄올에서 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 엠베르리트(Amberlite)아이. 알. 120H 수지 속을 통과시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 메탄올 속에 재결정한 후, 5g(수득율=65%)의 소기의 생성물을 수득한다.

융 점=120℃

α_D ^20℃=-38^o(C= 0.5g/l ; 메탄올)

[제조예 5]

[4-(4-클로로벤조일)페닐]-3,4,6-트리-(황삼암모늄)-2-N-아세틸-β-D-글루코사미니드 (숫자부호 358; 실시예 67)의 수득.

-10℃의 온도 및 질소 분위기 속에서, 15g의 4-(파라-클로로벤조일)-페닐-2--N-아세틸-β-D-글루코사미니드, 29.6㎖의 피리딘 및 150㎖ DMF를 혼합한다. 12.3㎖의 염화술포닐을 적가한다. 주위온도(15-25℃)에서 12시간 동안, 반응매질을 교반한 후, 탄산수소나트륨을 가하여, 용액을 pH 9가 되게 한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수상을 최대한 35℃에서 증발시킨다. 생성물을 400㎖의 물로 처리한 다음, 여과한다. 여액을 OC1031 수지속을 3번 통과시킨 다음, 알코올 상을 증발시킨다. 잔유물을 (40 : 12 : 10 : 1)v/v 부탄올-에탄올-물-암모니아 혼합물로 처리하고서, 용액을 중성 알루미나 컬럼속을 통과시킨다. 용매를 증발시킨 후, 16.5g의 소기의 생성물을 수득한다.

융 점=200℃(분해).

α_D ^20℃=-2.1^o(C= 2.6g/ℓ; 물)

[제조예 6]

[4-(4-니트로-α-히드록시벤질)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드의 수득 (숫자부호 265; 실시예 97).

10g(26.6 밀리몰)의 [4-니트로벤조일)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드 (숫자부호 163; 실시예 1; 제조예 Ⅱ 참조)를 메탄올 200㎖ 속에 현탁시킨 후, 1.56g(26.6 밀리몰)의 KBH₄를 가한다. 상기와 같이 수득된 반응매질을 주위 온도(15-25℃)에서 2시간 동안 교반한다. 환원 반응이 진행되면 CCM[용매 : 톨루엔-메탈올 (3 : 1) v/v]으로 조점한다. 진공중에서 메탄올을 증발시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 처리하고 나서, 수세한다. (3×50㎖) 황산 마그네슘으로 탈수한 후, 용매를 증발시키고, (3 : 7) v/v 메탄올-물 혼합물내에서 재결정한다. 따라서, 소기의 생성물 6.5g (수득율=65%)이 생성된다.

융 점=142℃ α_D ^20℃=-17^o(C= 0.5g/ℓ; 메탄올)

[제조예 7]

[4-(4-니트로-α-히드록시벤질)-페닐]-2,3,4-트리-(0-아세틸)-β-D-크실로피라노사이드의수득 (실시예 96).

차광이 되었고, CaCl₂튜브가 설비된 폴라스크속이, 2.45g의 4-(4-니트로-α-히드록시-벤질)-페놀 3.4g의 아세토 브로목실로즈, 새로 제조된 2.4g의 산화은 및 200㎖의 아세토니트릴을 채운다. 주위 온도에서 반시간 동안 교반한 후에, 유리 깔때기 상에서 여과한다. 여액을 가수분해시킨 후, 생성물을 에틸아세트로 추출한 다음, 수세한다. 유기상을 탈수, 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 오일을 수득하여 실리카 컬럼으로 정제한다[전개액 : (4 : 1) v/v 톨루엔-에틸아세테이트]. 따라서, 2g의 소기의 생성물을 수득한다(수득율=40%).

융 점=80℃ α_D ^20℃=-25℃(c=0.5g/ℓ; 메탄올)

[제조예 8]

제조예 7에 의거하여 수득한 생성물을 탈-아실화하고, 마그네슘 메틸레이트 존재하, CH₃OH 내에서 가열환류 시킴으로써 [4-(4-니트로-α-히드록시-벤질)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드를 수득한다. (상기 실시예 6과 일치함).

[제조예 9]

[4-(4-니트로-α-히드록시벤질)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드의 우선성 입체 이성체(숫자부호 390; 실시예 98) 및 좌선성 입체 이성체 (숫자부호 391; 실시예 99)의 분리

실시예 97 (숫자부호 265)의 생성물 40g을 400㎖의 (1 : 1) v/v 메탄올-물 혼합물 속에 용해시키고, 용액을 일정편광 세기까지 재결정한다. 16g의 우선성 부분 입체 이성체가 수득된다.

융 점=162℃ α_D ^20℃=+21^o(c= 0.48g/ℓ; 메탄올)

선행한 재결정 조작의 여액을 (1 : 2) v/v 메탄올-물 혼합액 300㎖에서 처리하고, 생성물을 일정 편광세기까지 재결정한다. 15g의 좌선성 부분 입체 이성체가 수득된다.

융 점=158℃

α_D ^20℃=-50^o(c= 0.48g/ℓ; 메탄올)

[제조예 10]

[2-(4-니트로벤조일)-페닐]-2,3,4-트리-(0-아세틸)-β-D-크실로피라노사이드 수득 (실시예 141)

100㎖의 플라스크 속에, NaH 120㎎ 및 DMSO10㎤를 주입한다. 15분 후에, 2×10^-3몰 (486㎎)의 2'-파라니트로벤질페놀, 그 다음 4×10^-3몰 (1.3g)의 아세토브로목실로즈 및 5㎖의 DMSO를 가한다. 혼합물을 주위온도(15-20℃)에서 1시간 동안 교반한다. 에테르토 추출하고서, 에테르상을 수세한다. 에테르를 증발시킨 후, 1.57g의 소기의 조생성물을 수득하여 실리카 컬럼으로 크래마토그래피 한다. [전개액:(4 : 1) v/v 톨루엔-에틸아세테이트]. 400㎎의 소기의 순수한 생성물이 얻어진다. (수득율 40%).

융 점=142℃.

[제조예 11]

[2-(4-니트로벤조일)-페닐]-β-D-크실로피라노사이드의 수득 (실시예 57).

상기 제조예 2에서 설명한 방법에 따라, 50㎎의 제조예 10에서 수득한 [2-(4-니트로벤조일)-페닐]-2,3,4-트리-(0-아세틸)-β-D-크실로피라노사이드로 부터, 소기의 생성물이 수득량 90%로 수득된다.

융 점 164℃.

일정 갯수의 구조식 (Ⅰ)의 화합물이 하기 표 1에 제한없이, 표시되어 있다. (여기서, 치환체의 위치는 임의로 나타냈고, 페닐고리의 꼭지점의 번호는, 중앙기인 Z로 부터 매겼다).

하기 표 2도, 또한, 이들 화합물 중 일부분의 물리적 특성, 즉 융점(m.p.) 및 편광세기(a_D ^20℃)를 나타낸다 ; 후자의 경우, 용매의 종류 및 농도 (g/ℓ)도 기입하였다.

하기 표 3-7에는, 본 발명에 의거하는 일정 갯수의 생성물로서 실시한 테스트의 결과를 요약하였다(독성, 항-궤양성, 혈소판 항-응고성, 항-트롬빈성 및 항-저산소중성) 수행된 방법은 하기와 같다 :

급성독성

급성독성은 I.P. 루트에 의해 쥐에게 실험되어 왔다. 이것은 DL-50 (동물의 반수를 죽일 수 있는 치사량) 형태 또는 DL-0 (최대한 비-치사량) 형태로 나타내진다. 결과는 표 3에 표시하였다.

자발적 응고

이용되는 방법은 실험용 동물 과학 27(5번), 757-761페이지 (1977)에 나타낸 샌더스(Sanders)의 방법이다.

실험에 쓰일 제품을 생식 능력이 있는 다큰 수컷 쥐에게 100㎎/kg I.P. (하기 표 5에 상반되게 지적되 있지 않는 한) 만큼 투여한 후, 두개의 혈액 견본을 뜨고, 5시간 째에 각각을 시트르산나트륨 및, 포름알데히드 처리 시트르산 나트륨으로 즉시 처리한다.

표본을 원심분리한 후, 상층액상에서 혈소판 수를 센다. 유와 훅 스트록(Wu and Hook Stroke) 6,521-524(1975)에 따른 자발응고 지수를 하기 관계로 나타낸다.

혈소판 응고 억제 백분률에 관한 결과를 표 5에 나타내었다.

정맥 혈전증

이용되는 방법은 혈전 출혈성 소질 23,1, (1970)에서 피터슨-죽커(Zucker)에 의해 설명된 방법과 유사한 것이다.

시험에 쓰일 물질의 투여 (100㎎/kg I.P.) 후 4-5시간 째에, 내피변질 및 정맥 울혈이 15분간 함께 발생함으로써, 페색혈전이 쥐의 대정맥 안쪽에 생기게 된다. 결과를 하기 표 6에 표시하였다.

아스피린에 의한 궤양

실험은 중량 180-200g의 수컷 비스타(Wistar) 쥐에게 실시한다. 실험에 쓰일 물질을 100㎎/kg I.P만큼 투여한다.(표 4에서 상반되게 지적하지 않는 한)

t=0 일때에, 쥐를 붙들어 매고, 실험물질의 첫번째 투여를 실시한다.

t=18시간 일때에, 2㎖의 궤양-형성 현탁액을, 192㎎의 아스피린/kg과 함께 투여한 후, 시험물질의 두번째 투여를 실시한다.

t=22시간 일때에, 동물들이 희생되었고, 궤양을 하기와 같이 점수로 기록하였다.

ㆍ조그만 점같은 궤양 ; 1

ㆍ좀더 퍼진 궤양 ; 3

ㆍ핑장히 퍼져 있고 매우 깊어진 궤양 ; 9

이 점수들을, 대조군 및 씨메티딘(참조물질)에 대하여 표준화하여, 지수 1의 위치를 결정하였다.

저산소증

20-30g중량의 스위스 수컷쥐에게 이 실험을 실시한다. 시험에 쓰일 각물질을 LD-50의 1/10에 상응하는 양만큼 또는, LD=0가 800㎎/kg과 동등 또는 그 이상일 경우에는 100㎎/kg의 양만큼, 복막내 루트로 투여들 한다. 쥐를 질소-산소 (95 : 5) v/v 분위기 상에 놓아둔다. 쥐의 생존시간은 최대한 15분에 달한다.

표 7에 표시된 결과는 무처리 대조군 및, 항-저산소성 참조물질 [특히 "덕실(Duxil)"의 상표명으로 공지되어 있고, 알미트린(Almitrine) 비스-메탄술포네이트 및 라우바신(Raubasine)의 3 : 1중량비 혼합물로 구성됨]의 18㎎/kg I.P. 만큼을 투여하여 처리한 군에 대한 생존을 나타낸다.

구조식 (Ⅰ) 물질의 항 궤양성에 대한 결과를 하기 표 4에 표시하였다.

구조식 (Ⅰ)의 물질을 특히 경구 투여할때는, 설탕을 입히거나 그렇지 않은, 적어도 식 (Ⅰ) 화합물을 활성 성분으로서 0.05-1g, 바람직하거는 0.01-0.5g 함유한 캡슐이나 정제형으로 투여할 수 있고, 반면 주사할때는 증류수 2-10㎤속에 활성 성분을 0.05-0.3g 함유한 용액 형태로서 투여할 수 있다. 이들 약물은 하루에 1-3회 비율로 투여할 수 있다.

[표 1]

[표 2]

물리적 성질

[표 3]

I.P. 루트에 대한 쥐의 급성독성

[표 4]

항-궤양성

[표 5]

혈액혈소판 항-응고성

[표 6]

정맥 항-트롬빈성

[표 7]

항-저산소성

Claims

하기 구조식(Ⅱ)의 페닐-페놀 유도체 1몰에 대해,

(ⅰ) 할로아실로오즈 및 아실로오즈로 구성된 군에서 선택한 하나의 당유도체 1.1-1.2몰을 불활성 용매중에서 반응시키고,

(ⅱ) 필요에 따라 탈-아실화 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식(Ⅰ)의, 벤조일-및 α-히드록시벤질-페닐-오사이드 족에 속하는 신규화합물 및 그의 이성체의 제조방법.

여기서,

Z는＞CO 또는＞COOH를 나타내고 :

X_2,X₃,X₄및 X₅는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-4인 알킬기, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알킬기, OH 기, 탄소원자 1-4인 알콕시기, 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 티오시아노기, 이소티오시아노기 및 NR'R"기(여기서, R' 또는 R"는 동일 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 탄소원자 1-4인 알킬기임)를 나타내고, X₁은 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-4를 갖는 알킬기, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환이 된 탄소원자 1-4를 갖는 알킬기, OH기, 탄소원자 1-4인 알콕시시, 한개 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소원자 1-4인 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 티오시아노기, 이소티오시아노기, NR'R"기(여기서 R' 및 R"는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소원자 1-4인 알킬기를 나타냄), -NH-CS-O-CH₃기 또는 -O-C(CH₃)₂CO₂-R''' 기(여기서, R'''는 탄소원자 1-4인 알킬기, 바람직하기는 이소프로필기)를 나타내며: R은 치환이 가능한 당(ose) 라디칼을 나타낸다.

(여기서, Z,X₁,X₂,X₃,X₄및 X₅는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 수소 또는, 바람직하기는 나트륨, 칼륨을 나타냄).
제 1 항에 있어서, 상기(ⅰ)의 단계에서, 1몰의 페닐-페놀 유도체(Ⅱ)를 (여기서, A는 나트륨 또는 칼륨), 극성 또는 비극성 용매(특히, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸술폭시드 및, 특히 DMF-CH₂CI₂, DMF-CHCl₃, DMF-ClCH₂CH₂Cl 혼합물과 같은, 이것과 1개의 기타 물질과의 또는 할로알칸류와의 혼합물) 중에서 택한 불활성 용매중에서, 1.1-1.2 몰의 하기(Ⅲ) 의 할로아실로오즈와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.

Hal-R₀(Ⅲ)

(여기서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이고, 최적 수득량을 얻기 위해서는 염소 또는, 브롬이 적당하고, R₀는 아실화한 당 라디칼 R을 나타낸다.)
제 2 항에 있어서, 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)과의 반응은, 0℃ 내지 반응 매질의 환류온도 사이의 온도에서, 10-40분 동안 행하는 것이 효과 있음을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, (ⅱ) 단계의 탈-아실화 반응은, 금속 알코올레이트의 존재하 탄소 1-4의 저급알코올 내에서 아실화 유도체를 가열 환류시켜서 수행하며, 바람직한 저급 알코올은 메탄올이고, 바람직한 금속 알코올레이트는 마그네슘 메틸레이트, 또는 나트륨메틸레이트임을 특징으로 하는 방법.
Z가 CO일 때의 구조식(Ⅰ) 화합물로부터, Z가 CHOH일 때의 구조식(Ⅰ)의 유도체를 제조하는 방법에 있어서, Z가 CO일 때의 구조식(Ⅰ)의 유도체를, 불활성 용매 중에서, 특히 LiAlH₄및 KBH₄에서 취한 환원제를 이용하여, 0℃-50℃ 범위의 온도에서 환원 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
Z가 CHOH일 때, 구조식(Ⅰ)의 부분 입체 이성 질체의 혼합물을 분별 재결정에 의하여 분리해내는 방법에 있어서,

a) 부분 입체 이성체 혼합물을 (1 : 1)v/v 메탄올-물 혼합물에 용해시키고서, 일정 편광세기까지 재결정을 실시한 후, 우선성 부분 입체 이성체를 얻은 다음,

b) a)단계의 재결정에서 얻은 여액을 (1 : 2)v/v 메탄올-물 혼합물로 처리하고 나서, 일정 편광세기까지 재결정하여, 좌선성 부분 입체 이성체를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.