JPS63215688A - フェノ−ル配糖体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はフェノール性物質の配糖体、即ちフェノール性
水酸基と楯の１位との結合体（以下単にフェノール配糖
体と云う）を高収率で製造する方法に関する。

（従来の技術） フェノール配糖体は植物体に少量ではあるが広く存在し
、その単離・精製に関する報告は数多くなされている。

しかし、フェノール配糖体の生物学的活性についての報
告はタガ＜、最近になって、その低毒性故に植物成分が
医薬品開発のターゲントとして注目されるようになシ、
生物学的活性についての報告もなされるようになった。

例としては、ユリツキ（Ｌｉｒｉｎｄｅｎｃｌｒｎｎ　
　Ｌｕ１ｉｐｉｆｅｒａ、）樹皮にリリオデンドリンと
して又エゾウコギ（Ａｃａｎｔｈｐａｎａｘ　５ｅｎｔ
ｉｃｎｓｕｓ＋）根茎部にエレウテロシドＤとして含有
されるシリンガレジノールジグルコシド（Ｓｙｒｉｎｇ
ａｒｅｓｉｎｏｌ　　ｄｉｇｕｌｕ−ｃｎｓ　ｉｄｅ　
）は制ガン作用（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ｖｎｌ。

４５．１３２７−１３２９（１９８０））や心因性行動
障害回復作用〔特開昭５９−１１６２２０号公報〕等が
報告されている。又、トチュウ（Ｅｕｃｏｍｍｉａｕｌ
ｍｏｉｄｅｓ、）樹皮に含まれるピルジノールジグルコ
シド（ｐｉｎｏｒｅｓｉｎｏｌ　　ｄｉｇｕｌｕｃｏｓ
ｉｄｅ、）はサイクーリックＡＭＰリン酸ジェステラー
ゼ活性阻害作用［’Ｐｈｙｔｎｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖ
ｏｌ、　２３　。

屋６．１２０７−１２２０（１９８４）］を有すること
も報告されている。

このように７工ノール配糖体が新しい生理活性物質とし
て注目されておシ、その効率的製造法の′　　　確立が
望まれている。フェノール配糖体の製造方法としては、
含有植物体等から抽出・精製する方法又は酵素（例えば
＄７ｉがグルコースの場合はグルコシルトランスフェラ
ーゼ等）や化学反応によりアグリコンのフェノール部分
と糖を結合させる方法が考えられる。

この中、植物体等から抽出・精製する方法は、フェノー
ル配糖体の含有量が少量で抽出夾雑物が多く、精製には
複雑な操作と多大な費用を要し、収率も低い。

又、フェノールと糖を反応させて配糖体とする方法の中
、酵素を利用する方法は、酵素反応特有の基質特異性に
より、ある一種の酵素が効率良く利用出来る基質は非常
に限定されたものになる。

即ち、数種のフェノール配糖体を得るためには各々の配
糖体に対応するそれぞれの酵素が必要となり、目的の配
糖体を得るには、酵素調製の検討から始めなければなら
ない場合が多く、時間的にも、経済的にも効率的ではな
い。

一方、化学反応によるフェノール配糖体調製法として、
糖をアセチル誘導体とした後、１位のみをブロムで置換
し、炭酸銀等の銀塩の存在下にフェノールと結合させて
目的の配糖体を得る方法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、：　３４
，９５７−９８１（１９０１）：！が知られており、又
前記方法において銀塩の代シに特殊イオン交換樹脂を使
用する方法［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、８２３（１９７９）
］等の報告があるが、これらの方法は何れもフェノール
性水酸基のオルト位が置換された場合に収率が極端に低
下し、特に前記シリンガレジノールジグルコシドのよう
な２，６−置換フェノールを含むものの調製は困難であ
シ、前記シリガレジノールジグルコシドの化学的合成の
報告はいまだなされていない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、フェノール類の水酸基と糖の１位との結合に
よるフェノール配糖体、特にフェノール性水酸基のオル
ト置換フェノール配糖体を効率良く製造する方法を提供
しようとするものである。

（問題を解決するための手段）　′ 本発明者らは、上記したように植物体に少食存在し、有
用な生物学的活性を有するフェノール配糖体、特に従来
その合成が困難で効率的合成法が確立されていない２，
６〜置換フ工ノール配糖体の製造法について鋭意検討し
た結果、１位水酸基をハロゲン原子で、他の水酸基をア
シル基で置換した糖と２，６−置換フェノールをジメチ
ルスルホキシド中で、水素化アルカリ金属の添加下で反
応させると糖の１位とフェノール性水酸基との結合体が
高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至
った。

本発明は、フェノール性水酸基のオルト位の少なくとも
一方が置換されたフェノール（以下単にオルト置換フェ
ノールと云う）と１位の水酸基をハロゲン原子、他の全
ての水酸基をアシル基で置換された糖（以下単にハロゲ
ノアシル糖と云う）トｔ−ジメチルスルホキシド又はジ
メチルホルムアミド中で、水素化アルカリ金属を加えて
反応させた後、反応液に水を加え、水に良く混じシ合わ
ない非極性の有機溶媒により抽出し、該抽出物をアルカ
リ処理する新規なフェノール配糖体の製造方法を提供す
るものであシ、本発明によれば、オルト置換フェノール
配糖体、特に従来効率的製造法の知られていなかった２
、６−置換フェノール配糖体を高収率で製造することが
できる。

本発明のフェノール配糖体製造工程について詳しく述べ
る。出発物質のノ・ロゲノアシルａ　ｔｒｉ　、Ｈ。

Ｈ，ｋｕｎｚらの方法（Ｉ、ｉｅｌ）ｉｇ　Ａｎｎａｌ
　、ｅｈｅｍ、　。

４１−８４（１９Ｂ２））に従って、原料糖例えばＤ−
グルコースをピリジン中でアシルハライド例えばピバロ
イルクロライドによシ処理した後、ハロゲン化水素例え
ば臭化水素で処理すると高収率でα−ブロモテトラピバ
ロイルグルコースが得られる。

オルト置換フェノールとフェノール性水酸基当り等モル
゛以上のハロゲノアシル糖をジメチルスルホキシド又は
ジメチルホルムアミド中で、フェノール轟シ等モル以上
の水素化アルカリ金属の存在下に反応させる。この場合
、先にフェノールと水素化アルカリ金属をジメチルスル
ホキシド又はジメチルホルムアミド中で良く攪拌・混合
した後、ハロゲノアシル糖を予め少量のジクロロエタン
等の良溶媒に溶解させて加えると良い。反応温度は室ｆ
ｆ１ｉ’１程度で充分であり、余り高温では副反応が起
こり収率の低下を来すので適切ではない。又、通常、反
応は極めて迅速に進行するので、３０〜６０分の反応時
間で充分である。ここで、シリンガレシノールのような
フェノールの場合に、糖の水酸基をブロックしているア
シル基の種類により反応収率が異なり、アシル基のカル
ボニル炭素に結合するアルキル基が３級の場合に目的の
フェノール配糖体の収率は最も高く９０％以上に達し、
次に２級で、１級の場合は５０％程匿と収率が低くなる
。従って、ピバロイル基のような３級アルキル基を有す
るアシル基が安定して高収率を与えるので最適である。

さらに反応液に４級のアンモニウム塩例ｔｔｔｆ　トＩ
Ｊエチルベンジルアンモニウムブロマイドやテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム等ヲフェノール性水酸基と同当量
加えると収率が高くなる。又、溶媒としてジメチルスル
ホキシドを使用した場合は、ジメチルホルムアミドの使
用の場合よりも収率が高い。使用する水素化アルカリ金
属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の水素
化物が良いが、中でも水素化ナトリウムが安価であシ、
最適である。

次に、上記反応混合物から目的のフェノール配糖体アシ
ル化物を分離するには、混合物に水を加えて酢酸エチル
やエーテルのような極性の弱い有機溶媒を使用して水−
溶媒糸による分配によシ抽出した後、各種クロマトグラ
フィー等公知の方法で精製すれば純粋なフェノール配糖
体のアシル化物が得られる。

得られたフェノール配糖体アシル化物は、メタノールや
エタノール等のアルコールに溶解させた後、水酸化ナト
リウムや水酸化カリウム等のアルカリ水溶′液を加えて
処理すれば、アシル基は迅速に加水分解され、遊離のフ
ェノール配糖体となる。

このアルカリ加水分解の工程は、予めフェノール配糖体
アシル化物を分離する操作は必ずしも必要ではなく、前
記反応混合物を水−溶媒系の分配で洗浄・抽出したもの
を使用しても良い。

この加水分解散から目的のフェノール配糖体を純粋に分
離するには、陽イオン交換樹脂によシ脱陽イオンを行な
い、濃縮後、エーテル等で洗浄或はスチレンジビニルベ
ンゼン共重合体からなる吸着樹脂、例えばオルガノ社製
アンバーライトＸＡＤ−２を使用して吸着させた後、ア
ルコール等の溶媒で溶出することによりなされる。

（作　用） 本発明によれば、オルト置換フェノール配糖体を効率良
く製造することが出来、特に、従来化学的合成手段では
製造困難であった２、６−置換フェノール配糖体を高収
率で得ることが出来、生成物は全てβ型である。

（式中、Ｒは（ＣＨ３）３に　Ｃ＝０を示す。）その反
応式はジメチルスルホキシド中で、糖がグルコース、ア
シル基カヒバロイル、ハロゲンが臭素でフェノールが２
，６−シメトキシフエノールの場合について示すと上式
のようになシ、この場合の反応機構は概ね次のように推
定される。反応液中において、まずフェノールと水素化
ナトリウムが反応し、ナトリウムフェノラート〔１〕が
生成＋− する。次に（ＣＩ−１３）２Ｓｏが（ＣＨ３）２８０と
してα−ブロモテトラピバロイルグルコースの１位を攻
撃し、中間体を生じるとＢｒが脱離してＮａＢｒを生成
する。この中間体から、再び（ＣＨ３）２５Ｑが離脱す
る際プラスにチャージした１位の炭素に２位のピバロイ
ル基が（ＣＨ３）３Ｃ−〇−として攻撃し、５員環アシ
ロキンニウムイオンを形成する。このアシロキソニウム
イオンに、ピラノース環に対し専ら上方よジフェノキシ
ドイオンが攻撃し、５員猿が開環して再度ピバロイル基
となシ、β型フェニルクルコシト〔２〕ヲ生成スる。フ
ェニルグルコシド〔２〕はアルカリによりピバロイル基
が加水分解されて、定量的に遊離のフェニルグルコシド
〔３〕を与える。

本発明の条件においては２，６−置換フェノールが高収
率を与えるが、その機構の完全な解明は、今後の研究の
結果に待たねばならない。しかし、少なくともジメトキ
シ体が同族のモノメトキシ体よりも格段に収率が良く、
置換基の無いフェノールは目的とするフェノール配糖体
を殆ど与えない事実をみる限り、本発明の反応条件下で
は、２，６−置換フェノールはフェノキシトイオンの生
成の難易及びアシロキソニウムイオンへの攻撃とその結
合中間体の安定性において好適な性質を有すると考えら
れる。

更に４級アンモニウム塩の存在は、本発明の条件下では
フェノキシトイオンの活性を増大させ、結果として収率
の増大をもたらすものと考えられる。又、溶媒としてジ
メチルホルムアミドを用いた場合の反応もジメチルスル
ホキシドの場合と同様の反応機構により進行すると考え
られる。

更に又、シリンガレシノールのような或様の複雑な２，
６−置換フェノールの場合に、アシル基が３級のとき最
も収率が良く、２級、１級と収率が低下するのは、アシ
ル基の電子供与性の差が収率に影響を及ぼすものと考え
られる。

（実施例） 〔実施例１〕 シリンガレシノール４．１８ｇ　（！：　）　’）エチ
ルベンジルアンモニウムブロマイド２．７２ｇを２００
ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解させた。この溶液に
水素化ナトリウム（油性、６０％品）２．８ｇを加えて
１５分間攪拌した。次に、２３．２ｇのα−ブロモテト
ラピバロイルグルコースを５Ｑｍｌのジクロロエタンに
溶解させ、この溶液を前記ジメチルスルホキシト溶液に
加え、約３０分間攪拌を継続した。

その後、反応液を分液ロートに移して、１Ｎ塩酸１００
　ｒａｔを加えて振盪・洗浄し、続いて水１００ｍ１で
６回洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾
燥後、ろ過・洗浄し、ろ液と洗浄液を併せて溶媒を留去
した。残留シロップをエタノールの１９０ｍ１に溶解さ
せ、２Ｎ力セイソーダ８Ｑｍｌを加えて７１時間攪拌を
継続した。その後、隈イオン交換樹脂のアンバーライト
ＩＲ−１２０Ｂ（オルガノ社製〕４０ｇを加えて１５分
間攪拌して、樹脂をろ別した。ろ液を濃縮・乾固した後
５０ｍ１−のエテルエーテルを加えて抽出・洗浄し、エ
ーテル液を除去した。次に、水２０　ｍｌを加えて、約
１時間良く攪拌した後、析出した粗結晶をろ別した。

ろ別した粗結晶の乾燥重量は７．４０ｇであった。

この粗結晶をエタノール水溶液で再結晶を行い、無色の
針状晶を得た。母液の濃縮・再結晶を繰シ返して行い、
併せて６．７０ｇの無色針状晶を得た。

得られた結晶の赤外線吸収スペクトルは、ユリツキ樹皮
から調製されたシリンガレジノールジグルコシドのそれ
と完全に一致した。

〔実施例２〕 実施例１と同様の条件・手順でシリンガレシノール４，
１８ｇをジメチルスルホキシド２００　ｍｌに溶解させ
た後、２．８ｇの水素化ナトリウム（６０チ品）を加え
て攪拌し、この溶液にα−ブロモテトラ波じ バロイルグルコースの２３．２ｇを５０ｍ／のシクロロ
エタンに溶解させた液を加えて攪拌を継続した。

その後、実施例１と同様に反応液を分液ロートに移して
、１Ｎ塩酸及び水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え
、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルＣ−
２００（和光純薬製）の５００ｇをｎ−ヘキサン−酢酸
エチル／４：１（Ｖ／■）、の混合溶媒と共に充填した
カラムにチャージし、シリカゲル薄鳥クロマトグラフィ
ーによシモニターしながら目的物を集めた。得られたフ
ラクションから溶媒を留去するとほとんど無色の固形物
が得られた。

この固形物を実施例１と同様の条件・手順でエタノール
に溶解させ、カセイソーダを加えて処理した後、アンバ
ーライト−１２０Ｂにより処理し、得られた液を濃縮・
乾固した。この粗結晶をエーテルで洗浄した後、エタノ
ール水溶液で再結晶を行って、最終的に５．９５ｇの無
色針状晶を得た。

得られた結晶の赤外線吸収スペクトルは、ユリツキ樹皮
から調製されたシリンガレジノールジグルコシドのそれ
と完全に一致した。

〔実施例３〕 シリンガレシノール４．１８ｇをジメチルホルムアミド
２００ｍ１に溶解させ、実施例１と同様の条件・手順で
、反応、洗浄、加水分解、脱陽イオン及び濃縮を行い、
５．１ｇの粗結晶を得た。この粗結晶をエーテルで洗浄
した後、エタノール水溶液で再結晶を行って、最終的に
４．６ｇの無色針状晶を得た。

得られた結晶の赤外線吸収スペクトルは、ユリツキ樹皮
から調製されたシリンガレジノールジグルコシドのそれ
と完全に一致した。

〔実施例４〕 実施例１及び２と同様の手順によシ、フェノール類とし
て２，６−シメトキシフエノール、２−メトキシフェノ
ール及びフェノール、又糖としてグルコース、キシロー
ス、マンノース及ヒカラクトースのブロモアシル化糖を
使用して、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド
の添加下にフェノール配糖体化反応を行い、下記の結果
を得た。

表１．２．３の結果から、本発明により２．６−置換フ
ェノール配糖体を高収率で製造されることが確認出来る
。

表１　　フェニルグルコシド収率の比較表３　フェノー
ル配糖体収率の比較 （発明の効果） 本発明によれば、フェノール配糖体、特に従来化学的合
成の困難であったシリンガレジノールジグルコシドのよ
うな有用な生物学的活性を有する２、６−置換フェノー
ル配糖体を高収率で製造することが出来、しかも反応条
件も温和であり、工程も圧力容器等の特別な装置、複雑
な操作も必要としないので工業化も容易である。

手続補正書 １．事件の表示　　昭和６２年特許願　第４９７８１号
２、発明の名称　　フェノール配糖体の製造法代表者　
右上　　實 ４、代理人　〒１１４　　’！９１１−５１０６５、補
正により増加する発明の数　　　　　　０（１）明細書
第１０頁に記載の反応式を下記のように訂正する。

記

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）１位の水酸基がハロゲン原子、その他の水酸基が
   アシル基で置換された糖と、フェノール性水酸基の少な
   くとも一方のオルト位が置換されているフェノール類と
   を、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中
   で、４級アンモニウム塩の存在下又は不存在下に水素化
   アルカリ金属と反応せしめた後、アルカリによりアシル
   基を加水分解することを特徴とするフェノール配糖体の
   製造法。
2. （２）置換ハロゲン原子が塩素、臭素又はヨウ素である
   糖を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   のフェノール配糖体の製造法。
3. （３）カルボニル炭素に結合するアルキル基が２又は３
   級であるアシル基で置換された糖を用いることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載のフェノール配糖体の製
   造法。
4. （４）水素化アルカリ金属として、水素化リチウム又は
   水素化ナトリウム又は水素化カリウムを用いることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載のフェノール配糖体
   の製造法。
5. （５）フェノール類として、２、６置換体フェノールを
   用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のフ
   ェノール配糖体の製造法。