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KR840002440B1 - 과니딘의 해태로 싸이클 유도체의 제조방법 - Google Patents

과니딘의 해태로 싸이클 유도체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR840002440B1
KR840002440B1 KR1019830004169A KR830004169A KR840002440B1 KR 840002440 B1 KR840002440 B1 KR 840002440B1 KR 1019830004169 A KR1019830004169 A KR 1019830004169A KR 830004169 A KR830004169 A KR 830004169A KR 840002440 B1 KR840002440 B1 KR 840002440B1
Authority
KR
South Korea
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group
methyl
acid
general formula
formula
Prior art date
Application number
KR1019830004169A
Other languages
English (en)
Inventor
로이스 라스무센 크리스
Original Assignee
맥네일 라브, 인코포레이티드
에이취. 아이. 슈어맨
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Publication date
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Priority claimed from US05/943,098 external-priority patent/US4182865A/en
Priority claimed from KR7903211A external-priority patent/KR840002441B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

과니딘의 해태로 싸이클 유도체의 제조방법
본 발명은 유용한 약학적 성질을 가진 과니딘의 새로운 헤태로싸이클유도체, 특히 하기 일반식(Ⅰ)을 가진 유도체의 제조방법에 관한 것이다 ;
Figure kpo00001
식중에서 :
Z는 하기로 구성된 그룹으로 부터 선택한 멤버이고 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식중에서 :
A는 O와 S로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고 :
n은 0이나 1의 정수임.
R1은 메틸과 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며
R2는 저급알킬(특히 메틸과 에틸), 3-6개의 탄소원자를 가진 싸이클로알킬(특히 싸이클로펜틸과 사이클로 헥실) 및 아랄킬(특히 벤질)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고; 또는
Figure kpo00004
로 구성된 그룹으로부터 선택한 멤버를 나타내는 데 : 식중 W는 O,S,N-저급알킬(특히 N-메틸)과 N-아릴(특히 N-폐닐)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며;
R3는 예컨대, tert.-부틸, 네오펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸(tert.-옥틸)등과 같은 4-10탄소원자(특히 분지쇄됨)를 가진 알킬; 폐닐; 메티렌디옥시페닐 1-3개의 할로, 저급알킬 및 저급알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택한 치환기로치환된 폐닐; 및 하이드록시, 벤질옥시, 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택한 멤버와 함께 치환된 폐닐; 트리플루오로메틸 및 메틸티오; 나프틸; 5-8개의 탄소원자를 가진 싸이클로 알킬(특히 싸이클로펜틸 및 싸이클로헥실); 예컨대, 엑소-와 엔도-2-노르보르닐, 2-비싸이클로 [2.2.2]-옥틸, 엔도-2-비싸이클로 [3.2.1]옥틸등과 같은 7-10개의 탄소원자를 가진 비싸이클로 알킬; 예컨대 nor-아다만틸, 1- 및 2-아다만틸, 1- 및 2-(2,3,3a, 4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4,7-메타노인데닐)등과 같은 9-10개의 탄소원자를 가진 트리싸이클로알킬; 예컨대, 벤질, d1-, d- 또는 1-a-펜에틸, d1, d- 또는 1-a-메틸벤질, a, a-디메틸벤질, a,a-디메틸-β-펜에틸, d1,d- 또는 1-(a-나프틸) 에틸등과 같이 아릴기는 페닐과 나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬; 및 예컨대, 디페닐메틸, 1,2- 및 2,2-디페닐에틸등과 같은, 알킬기가 1-2개의 탄소원자를 갖는 디페닐알킬로부터 선택한 것임.
본 명세서에 사용한 "저급"이란 용어는 해당하는 그룹이 1-4개의 탄소원자를 갖는 것을 나타내며, "할로"란 용어는 127 이하의 원자량을 가진 할로겐 예컨대, 클로로, 브로모, 플루오로 및 이오도를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물내 아민같은 질소원자의 존재때문에 이들의 산부가염도 용이하게 수득할 수 있으며 이러한 약학적 허용염도 본 발명의 범위내에 속한다. 본 발명 화합물(Ⅰ)은 적당한 산 예컨대, 할로겐산, 즉 염산, 브롬산등과 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산, 혹은 예컨대, 초산, 프로피온산, 글리클산, 파모산, 피루브산, 마론산, 썩신산, 마레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-토루엔설폰산, 싸이클로헥산설팜산, 살리실산, P-아미노사리실산 등과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 임상적 활성의 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있고 반대로 염형태는 유리염기형태내에서 알칼리와 함께 처리함에 의하여 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 Z1이 Z와 동일하나, (d)나 (e)이외의 것이며, (f)의 경우 A가 유황이고 n이 0인 일반식(Ⅱ)의 출발물질로부터 제조된다. 상기 출발물질(Z1H)은 R3이 하이드록시페닐 이외에는 상술한 바와같고, Z1이 (f)인 경우, R3는 상술한 바와같으나, 하이드록시폐닐과 저급알키노일옥시폐닐 이외의 것인 일반식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트와 당량으로 벤젠, 에티렌크로라이드, 클로로포름같은 반응 불활성 유기용매내에서 주위 및 환류온도범위내에서 2-24시간 반응시킨다. 그리고 수득한 티오우레아(Ⅳ)내의 티오기(=S)는 (Ⅳ)를 식중 R'이 에틸이나 메틸이고 X가 할라이드 특히 이오다이드, 토시레이트, 메토설페이트, 메시레이트, 플루오로설포네이트등인 일반식 R'X의 알킬화제와 반응시킴에 의하여 알킬티오기(-SR')로 전환시킨다. 이러한 알킬화를 위한 대표적인 용매는 에테르 특히 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란이나 디옥산, 아세톤, 2-부타논 같은 저급 케톤; 할로하이드로카본 및 저급알칸올, 특히 메티렌 디클로라이드와 메탄올을 포함한다. 특히 메탄올내 알킬화제로서 메틸이오다이드가 적당하다. 일반적으로, 화학당량적으로 과잉의 알킬화제가 사용되며, 티오우레아(Ⅳ)의 반응성이나 이들의 용매내 용해도에 따른 양이 사용된다. 알킬화반응은 고온의 적당한 밀폐용기내에서 주위온도-환류온도범위내에서 실시된다. 산부가(HX) 염 형태로 된 일반식(Ⅴ)의 알킬티오화합물을 이소프로판을 및 tert.-부탄올같은 저급알칸올용매내에서 약 40-100℃의 환류온도에서 식중 R1,R2및 NR1R2가 상술한 바와같은, 일반식 HNR1R2의 적당한 아민과 반응시켜 산부가형태로된 일반식(Ⅰ)의 과니딘유도체를 수득하며, 이것을 적당한 알카리로 종래의 처리에 해당하는 염기형태로서 수득한다. 상기 반응들은 다음과 같이 설명할 수 있다.
Figure kpo00005
공지된 일반식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트는, 이소티오시아네이트의 제조에 대하여 문헌에 보고된 종래의 공정에 따라 제조할 수 있다. 예를들면, M. 뵈계만 등에 의한 Methoden der organische chemie Houbenweyl, Eugen Muller (Ed.), Georg Thime Verlag (Publ.) Stuttgart, Germany, Vol. 9, Page 867-884 (1955) ; A. 라샤르트등에 의한 Preparation des Isothiocyanates Aromatiques, Ind. Chim., Belge, 32, 106(1967) ; 독일특허 제1,300,559호 : J. Org. Chem., 36, 1549(1971) ; 미국특허 제2,395,455호 및 3,304,167호 ; 불란서특허 제1,528,249호 ; "A New Synthesis of Aliphatic Isothiocyanates" Angew. Chem. Internat. Ed., 6, 174(1967); Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 2981 (1975); Tetrahedron, 29, 691(1973); Chem. Ber., 101, 1746(1968); 및 J. Indian Chem. Soc., 52, 148 (1975)등에 보고된 방법에 의하여 수득할 수 있다.
(Ⅴ)와 아민 HNR1R2의 상기 반응에서, 예컨대, 몰비로 1 : 1.05-1 : 2.0의 당량적 과잉의 아민을 사용하는 것이 적당하다. 만일 약간 과잉의 HNR1R2아민을 사용하면, 반응속도를 증가시키기 위하여 당량의 삼급 알킬아민 예컨대, Et3N를 첨가하는 것이 좋다. 반응중 생성되는 어떤 부산물들은 예컨대, 분류용해에 의한 것과같은, 당해분야에 공지된 표준기술에 의하여 원하는 일반식(Ⅰ)의 생성물로부터 분리시킬 수 있다.
식중 Z1이 (f)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 상기 합성공정에서, 하이드록시폐닐과 저급알칸오일 옥시폐닐은 R3의 본래 정의로부터 배제된다. Z1이 (f)이고 R3가 하이드록시폐닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종래의 방법, 예컨대, HBr이나 HI와 초산으로 처리함에 의하여 해당하는 R3=메톡시폐닐유도체의 가수분해에 의하여 제조한다. 수득한 R3=하이드록시페닐 유도체를 과잉의 디싸이클로헥실카르보디이미드의 존재하에 빙초산내에서 아실화하면 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=저급알카노일옥시유도체 [Z1이 (f)인]를 얻는다.
R1, R2, NR1R2및 R3(하이드록시폐닐 이외의)이 상술한 바와같고 Z가 (b), (d), (e), 및 (f)로 표시된 것과 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 화학당량의 반응물들을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 슈도우로니움염, 또는 식중 Ⅹ가 메톡시나 에톡시이고 Y
Figure kpo00006
x가 BF4
Figure kpo00007
x나 OSO2F
Figure kpo00008
인 일반식(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)의 락탐염을 일반식(Ⅶ)의 과니딘 유도체와 반응시킴에 의하여 제조한다.
반응을 완결시키도록 과니딘(Ⅶ)의 첨가후 4-8몰 당량의 탄산칼륨을 반응혼합물에 첨가하는 것이 좋다. 반응시키기 위한 적당한 무수유기용매는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert.-부탄올등과 같은 저급지방족알콜; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산등과 같은 에테르 ; 클로로포름, 메티텐클로라이드, 1,2-디클로로에탄같은 저급할로겐화된 탄화수소를 포함하는데, 일반적으로, 화합물(Ⅵ)에 대해서는 메티렌클로라이드가 화합물(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)에 대하여서는 tert.-부탄올이 적당하다.
화합물(Ⅵ)의 경우 주위온도 0℃의 온도가 사용되며, 화합물(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)의 경우 주위온도-환류온도(약 80℃)가 사용된다. 해당하는 HY염의 형태로 된 생성물(Ⅷ), (ⅩⅥ)이나 (ⅩⅩ)는, 종래의 방법, 예컨대, 알카리금속이나 알카린 토금속 수산화물; 및 탄산화물같은 적당한 알카리로 처리함에 의하여 해당하는 염기형태(Ⅰ)로 전환시킬 수 있다. 상기 반응들은 하기의 반응식으로 설명된다 :
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Y
Figure kpo00011
가 BF4
Figure kpo00012
인 일반식(Ⅵ)의 슈도우로니움 플루오보레이트문헌, 즉 카나다특허 제850,116호 및 950,464호; 미국특허 제3,876,658호 ; Ber. 89, 2063(1956); 및 Org. Synth. 46, 113, 120 (1966)에 기술된 방법에 따라 수득한다. Y
Figure kpo00013
가 OSO2F
Figure kpo00014
인 일반식(Ⅵ-b)이나 (XⅩII-b)의 플루오로설포네이트로 유사하게 제조된다. 일반적으로, 일반식(Ⅸ)의 싸이클우레아, 일반식(ⅩⅦ-a)이나 (ⅩⅦ-b)의 락탐 또는 일반식(XXI)의 옥소화합물을 적당한 트리알킬 옥소니움플루오보레이트(Ⅹ)와 반응시키거나 또는 일반식(Ⅸ)나 (XXI)의 화합물을 메틸플루오로설포네이트(XI')과 반응시켜 해당하는 염(Ⅵ)이나 (XXII)를 수득한다. 반응은 예컨대, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메티렌 디클로라이드(가장 적당)같은 불활성무수저급할로탄화수소용매에서 불활성 건조대기(예컨대, 질소, 아르곤)하에 0℃-주위온도에서 실시된다. 사용할 수 있는 다른 불활성 무수유기용매로는 예를들어, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄등과 같은 에테르를 포함한다.
상기 반응들은 하기 반응식으로 설명된다 :
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Z가 (d)나 (e)인 일반식(Ⅰ) 화합물의 상기 합성제조에서, 하이드록시페닐과 저급알카노일옥시페닐은 R3의 본래 정의로부터 제외된다. R3가 하이드록시폐닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예컨대, 초산내에서 HBr이나 HI로 처리하는 것과 같은 종래의 공정에 의하여 해당하는 R3=메톡시페닐이나 벤질옥시페닐 유도체의 가수분해에 의하여 제조한다. 수득한 R3=하이드록시페닐 유도체를 과잉의 디싸이클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 저급 알카노산으로 아실화하면, 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=저급 알카노일옥시 유도체를 수득한다.
Z가 (a), (b)나 (c)이며, 각 경우 Z가 Z2로 표시된 일반식(Ⅰ)화합물의 다른 제조방법은, Angew. Chem. Internat. Ed., 8,24,26, (1969)에서 E. 쿠레에 의하여 기술된 방법과 R3가 하이드록시페닐 이외의 것인 적당한 이소시아나이드디클로라이드(XII)로부터 클로라이드를 연속적으로 변위시키는 것을 포함한 본 명세서에 기술된 문헌에 있는 방법을 이용한 것이다.
Angew. Chem. Internat. Ed., 6, 649(1967)에내 쿠레등에 의하여 기술된 방법에 따른 제조는 트리알킬아민 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 반응불활성 비수용매 예컨대, 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란등과 같은 에테르, 할로탄화수소, 방향족 탄화수소 등의 용매내에서 아민, HNR1R2와 반응시켜 모노클로라이드 화합물(ⅩⅢ)을 수득하고 이것을 여과에 의하여 트리에틸아민하이드로클로라이드로부터 분리한 다음, 여과액을 Z2H(Ⅱ)와의 반응에 사용하여 취종 생성물(Ⅰ)을 수득한다.
Figure kpo00017
2몰 당량의 Z2H(Ⅱ)를 각 몰 당량의 (ⅩⅢ)와 반응시키는 것이 바람직하다. Z2가 문자(c)로 나타낸 디아자기와 같을 때, 1:1 몰 당량비의 반응물들이 사용되며 이 경우 반응중 유리되는 염산을 제거하기 위하여 몰당량의 적당한할로겐산 제거제, 예컨대, 트리에틸아민과 같은 염기가 첨가된다. 어떠한 경로로든지간에, 결과적으로 침전된 산부가염을 여과에 의하여 반응혼합물로부터 제기하고, 여과액내에 남아있는 원하는 생성물(Ⅰ)은 종래의 방법으로 산부가염으로 전환시킴에 의하여 분리시킬 수 있다.
Figure kpo00018
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 2당량의 적당한 산제거제, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 일반식(ⅩⅣ)의 적당한 디클로로메티렌 암모니움염을 R3가 하이드록시페닐 이외의 것인 일반식(ⅩⅤ)의 적당한 당량의 아민과 반응시켜 상술한 생성물(ⅩⅢ)을 수득한 다음 Z2H(Ⅱ)와 반응시켜 상술한 바와같은 최종 생성물(Ⅰ)을 수득하는 Angew. Chem. Internat. Ed., 12(10), 806(1973)내에 기술된 H.G. 비헤와 Z.자노우세크의 방법을 이용한다.
Figure kpo00019
Z가 (a), (b) 또는 (c)이며 각 경우 Z2로 표시된 일반식(Ⅰ)화합물의 제조를 위한 상기 합성공정에서, 하이드록시페닐은 R3의 본래 정의로부터 제외된다. R3가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)화합물은 (i) 종래의 방법에 의하여, 예컨대, 팔라듐-탄소촉매의 존재하에 수소화를 통한 환원에 의하여 해당하는 R3=벤질옥시페닐 유도체의 탈벤질화에 의하여 또는 (ii) 종래의 방법, 예컨대, 초산내에서 HBr이나 HI로 처리함에 의하여 해당하는 R3=벤질옥시페닐 및 메톡시페닐유도체의 가수분해에 의하여 제조할 수 있으며, 유황이 분자상태로 존재할 때, 예컨대,
Figure kpo00020
(티이몰포릴)일때 후자의 공정이 보다 적당하다.
유황이 2가(二價)상태로 유가분자내에 존재할때, 유황은 수소화촉매, 예컨대, 팔라듐-활판촉매상에 위치효과를 가짐이 공지되었다. 그러므로, NR1R2=티아몰포린이고 R3=하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 초산내에서 HBr이나 HI의 작용에 의한, 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=메톡시-Ph나 R3=벤질옥시-Ph 유도체의 가수분해에 의하여 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명화합물 및 이들의 산부가염들은 특히 혈당감소제로서의 가치있는 약학적 성질을 갖는다. 혈당을 저하시키는 이들의 활성은 당뇨병과 혈당저하중상태의 진단에 사용되는 표준방법인 다음의 쥐에 대한 포도당 내독성 시험에서 결정되었다.
이 시험에서, 스프라그-다우레이종의 숫놈쥐(챨스 리버 184-250g)를 시험전 물만주고 24시간 단식시킨다. 2-5마리의 쥐를 각 시험 및 비교시험에 사용하고, 0.5-1.0ml의 용매 특히 0.5-1.0%의 메틸셀룰로즈용매내에 현탁된 1-200mg/kg의 시험화합물을 투여한다(주사나 경구). 비교동물은 당량의 용매만을 제공한다. 일련의 혈액시료(0.1ml)를 글루코스의 급여전 및 1ml의 물내에 체중의 kg당 0.8-1.0g의 글루코스를 급여한 후 30, 60, 90, 120, 150 및 180분후에 마취를 하지않고 꼬리로부터 뽑는다(시험화합물이 비경구적으로 주어진다면 글루코스는 경구적으로 주어지고 시험화합물이 경구적으로 주어진다면 글루코스는 비경구적으로 주어진다). 혈액시료를 Ba(OH)2와 ZnSO4의 수용액으로 즉시 탈단백질화시키고 Amer. J. Clin. Path., 32, 195(1959)내에 "글루코스 산화효소제로 혈액글루코스의 초미량 화학적분석"이란 제목으로 L.P.카우레이에 의하여 기술된 글루코스 산화효소제 평가방법을 사용하여 글루코스준위를 결정한다. 각 시험시간에서의 혈당치는 미리그람 퍼센트(mg 글루코스/100ml의 혈액)로 표시된다. 비교시험의 평균글루코스값을 해당하는 각 시간에서 시험그룹의 평균치와 통계적으로 비교하여 만일 화합물이 어떤 시간에 95%신뢰한계로 혈당을 저하시켰다면 이 화합물은 혈당감소활성을 갖는 것으로 간주한다.
퍼센트저하로서 표시된 혈당저하는 시험동물에 대한 평균혈당치와 비교동물에 대한 평글혈당치 사이의 차를 나누어줌에 의하여 얻는다.
혈당감소활성에 부가하여 어떤 화합물은 1977년 8월 29일에 "과니딘의 헤테로싸이클유도체"란 제명으로 출원된 본 발명인의 명세서 제828,561호에 기술된 시험에 나타난 바와같이 항분비활성 및 심장혈관의 활성을 가짐이 발견되었다.
염기나 염형태로 된 본 발명화합물(Ⅰ)은 당해분야의 표준제약기술에 따라 경구 또는 비경구 투어를 위한 종래의 액체와 고체로된 약학적 단위투약량 형태와 조제로 만들 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 제한함이 설명만을 위한 것이다. 다른 설명이 없는 한 모든 부는 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐-티오우테아 :
2-아미노-1-메틸이미다조린 하이드로이오다이드(26.75g, 0.117몰)을 50% 수산화나트륨용액으로 처리함에 의하여 이것의 유리염기형태로 전환시킨다. 유리염기로 메티렌클로라이드로 추출하여 추출물을 탄산칼륨상에서 건조후 여과한다. 이 용액에 페닐이소티오시아네이트(15.81g, 0.117몰)를 첨가하고 반응혼합물을 3시간 환류시킨다. 뜨거운 용액을 여과하여, 진공하에 소량으로 농축하고, 에테르를 첨가한후, 냉각하여, 생성된 고체를 여과하면 용융점이 205-208℃인 23.6g (86.1g)의 N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐-리오우레아를 수득한다.
[실시예 2]
메틸 N-(1-메틸-2-이미다조리디니티덴)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트 하이드로이오다이드 :
22.0g(0.094몰)의 N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐티오우레아와 14.9g(0.105몰)의 메틸이오다이드 및 500ml의 아세톤의 혼합물을 2.5시간 환류시키고, 반응혼합물을 진공에서 증발시켜 수득한 오일을 아세톤-에테르(1:1)로부터 결정화시키면 용융점이 122-126℃인 30g(85%)의 메틸 N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐-카르밤이미도티오에이트 하이드로이오다이드를 얻는다.
[실시예 3]
당량의 적당한 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 반응물을 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 2의 공정에 따라 일반식(Ⅳ)의 원하는 티오우레아를 제조한 다음, 적당한 S-메틸화제로 처리하여 수록된 일반식(Ⅴ)의 슈도티오우레아의 표시된 염을 최종생성물로서 수득한다.
Figure kpo00021
[실시예 4]
N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐-피로리딘카르복스이미드아마이드푸마테이트 :
200ml의 t-부탄올내 10.0g(0.042몰)의 메틸 N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트하이드로이오다이드와 6.4g(0.090몰)의 피로리딘의 혼합물을 낮은 질소기류하에 1야간(약 16시간) 환류시킨다.
차아염소산트륨과 NaOH트랩을 사용하여 반응중 형성된 메틸메르카프탄을 제거한후, 반응혼합물을 냉각하여, 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하면 용융된 237-240℃인 11.4g(67%)의 하이드로오이다이드염을 수득한다. 유리염기로의 전환은 하이드로이오다이드를 3N 수산화나트륨과 메틸클로라이드사이에 분배시킴에 의하여 행해진다. 유기층을 탄산칼륨상에서 건조하여, 여과후 진공에서 증발시키면 7.6g(0.028몰)의 유리염기를 얻으며, 이것을 2-프로판올내에서 당량의 푸마르산을 사용하여 푸마레이트염으로 전환시킨다. 에탄올-에테르로부터 2회 재결정하여 용융점이 163-165℃인 7.5g(68%)의 순수한, N-(1-메틸-2-이미다조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 푸마레이트를 수득한다.
[실시예 5]
실시예 3내에서 당량의 각 슈도티오우로니움염을 당량의 적당한 아민(HNR1R2)와 반응시키는 것 이외에는 실시예 4의 공정에 따름에 의하여, 표시된 산부가염으로 전환시키거나 시키지 않고 최종생성물로서 일반식(Ⅰ)의 하기 화합물들을 수득한다. 표에서, 화합물번호는 실시예 3의 표내의 화합물 번호에 해당한다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 6]
N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐티오우레아 :
4.8g(0.036몰)의 2-아미노-1-메틸이미다졸하이드로클로라이드시료를 20ml의 메티렌클로라이드내에 현탁시키고 10ml의 50%NaOH와 함께 고반시킨다. 유기층을 분리하여 수용액층을 20ml씩의 새로운 메티렌클로라이드로 2회 추출한다. 합친 유기추출액을 K2CO3상에서 건조시켜 여과한 후, 여과액을 4.86g(0.036몰)의 페닐이소티오시아네이트로 처리한다. 용액을 4시간 환류시키고, 진공하에 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 아세톤-에테르(1:1) 및 MeOH-에테르(1:1)로부터 재결정시키면 용융점이 170-172℃인 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐티오우레아를 얻는다.
[실시예 7]
메틸 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트 하이드로이오다이드 :
50ml의 메탄올내 3.0g(0.013몰)의 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐티오우레아의 용액에 2.13g(0.015몰)의 메틸이오다이드를 첨가하고, 용액을 2시간환류시키며 가열하여, 용매를 증발시키고 잔류물을 아세톤-에테르로부터 재결정시키면 용응점이 115-118℃인 메틸 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트 하이드로이오다이드를 얻는다.
[실시예 8]
사융하였던 페닐이소티오시아네이트 대신에 당량의 적당한 이소티오시아네이트를 사용하는 것 이의에는 실시예 6의 공정에 따르고, 선구물로서 당량의 수득한 티오우레아를 사용하여 실시예 7의 공정에 따라 S-메틸화시킴에 의하여, 일반식(Ⅴ)의 하기 슈도티오우레아를 얻는다.
Figure kpo00024
[실시예 9]
N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐-1-몰포린 카르복스이미드아마이드하이드로클로라이드 :
30ml의 t-BuOH내 1.5g(0.004몰)의 메틸 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트하이드로이오다이드와 0.73g(0.0084몰)의 몰포린의 용액을 1야간 환류시킨다. 냉각하여, 에테르를 첨가하고 여과에 의하여 몰포린 하이드로이오다이드를 제거한 후, 여과액을 건조하여 잔류물을 CH2Cl2내에 용해시킨 다음 3N NaOH로서 유리염기로 전환시킨다. 유기총을 분리하여, K2CO3로 건조후, 여과한 다음 용매를 진공하에 증발시켜 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐-4-몰포린 카르복스이미드아마이드의 잔류물을 수득하고, 이것을 아세톤에 용해하여 에테르 HCl로서 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다.
[실시예 10]
실시예 8에서 수득한 당량의 각 슈도티오우레아를 당량의 일반식 HNR1R2의 적당한 아민과 반응시키는 것 이외에는 실시예 9의 공정에 따라 일반식(Ⅰ)의 하기 생성물들을 수득한다.
Figure kpo00025
[실시예 11]
N-(4, 5-디하이드로-1-메틸이미다졸-2-일)-(4-하이드록시페닐)-1-피로리딘카르복스이미드아마이드하이드로이오다이드 :
500ml용량의 수소화병내에 있는 150ml의 빙초산내 37.8g(0.1몰)의 N-(4-벤질옥시페닐)-N'-4,5-디하이드로-1-메틸이미다졸-2-일-1-피로리딘카르복스 이미드아마이드용액에, 0.5g의 30% pd/c 촉매를 첨가하고, 혼합물을 60p.s.i.의 시작압력에서 4시간 수소화한 다음, 촉매를 여과해내고 초산을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 tert.-부탄올내에 용해시키고 화학당량의 48% HI로 처리하고, 에테르를 첨가하면 N-(4, 5-디하이드로-1-메틸이미다졸-2-일)-N'-(4-하이드록시페닐)-1-피로리딘 카르복스이미드아마이드하이드로이오다이드가 침전된다.
[실시예 12]
당량의 적당한 R3=벤질옥시페닐 선구물을 처음에 사용하는 것 이외에는, 실시예 11의 탈벤질화공정에 따라 일반식(Ⅰ)의 하기 R3=하이드록시페닐유도체를 하이드로이오다이드염의 형태로서 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 13]
2-이미노-1, 3-디메틸이미다조리딘설페이트(2:1염) :
트리에틸옥소니움테트라플루오로보레이트를 건조한 질소기권하에 327.1g(1.6몰)의 보론트리플루오라이드 에테레이트와 111.0g(1.2몰)의 에피클로로하이드린으로부터 1.2몰 정도로 에테르내에서 제조한다. 수득한 결정을 데칸테이션에 의하여 새로운 무수에테르(2×250ml)로 세척한 다음, 수득한 트리에틸옥소니움테트라 플루오로보레이트의 결정을 1ι의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시키고, 이 용액에 114g(1몰)의 1, 3-디메틸이미다조리딘-2-온을 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 3시간 교반시키고, 무수암모니아를 10분간 첨가한다. 혼합물을 가온하고, 다시 암모니아를 20분간 서서히 첨가하고 다시 30분간 교반시킨다. 혼합물을 무기물질로부터 여과하여, 200ml의 용량까지 농축한 후 1야간 방치한다. 냉각(얼음물에)하면서 100ml의 50% NaOH용액으로 처리하여 생성물을 유리염기로 전환시킨다. 수용성층을 새로운 CH2Cl2(3×100ml)로 세척하고, 합쳐서, 건조시킨(K2CO3) 유기층을 여과(규조토)하여 구름같은 여과액을 얻는다. 진공하에 서서히 가열하여 용매를 제거한 후 많은 교체를 분리시킨다. 오일상의 현탁액에 200ml의 에테르를 첨가하고 용액을 재여과한 다음, 여과액을 약 100m의 용량으로 감소시킨 후 MeOH(200ml)내에 용해시킨다. 수득한 용액을 냉각하면서 pH6까지 진한 황산을 첨가한다. 교반하면서 비등시키고 손실된 MeOH를 보충하기 위하여 2-PrOH를 첨가하고 생성된 교체분율을 뜨거운 용액으로부터 분리시킨다. 결정을 여과시키고 MeOH가 제거될때까지 여과액을 농축시키면서 2-PrOH를 첨가한다. 냉각하면 시럽으로 덮힌 둘째분율 얻고 껌상의 결정을 새로운 2-PrOH로 세척한 후 첫 번째 분율과 합친다. 합친 분율들을 MeOH내에 용해시킨다음, 여과(규조토)하여, 2-PrOH를 첨가하여 재결정시키면 용융점이 300℃ 이상인 순수한 2-이미노-1, 3-디메틸이미다조리딘 1/2설페이트를 얻는다. 둘째분율은 모액으로부터 얻는다 ; 용융점 300℃, 수율 69,5g 총량(42.8%)
[실시예 14]
N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐티오우레아 :
70ml의 건조한 벤젠내 5.9g (0.043몰)의 2-이미노-3-메틸티아조리딘의 용액을 질소기권하에 2.5시간 환류시키고 냉각된 반응화합물에 약간의 에테르를 첨가한 후 고체물을 여과하여 9.8g(90%)의 생성물을 얻는다. 아세토니트릴-에테르(1:1)로부터 재결정하면 용융점이 168.5-170.5℃인, 8.0g(75%)의 순수한 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐티오우레아를 얻는다.
[실시예 15]
실시예 14의 공정을 반복하나 사용하였던 페닐이소티오시아네이트를 당량의 적당한 R3NCS로 치환함에 의하여 각각의 경우 Z가 (f)인 일반식(Ⅳ)의 하기 N-[2-(3-메틸)-티아조리디니리덴-N'-R3티오우레아를 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 16]
메틸 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트하이드로이오다이드 :
350ml의 아세톤내 17.0g(0.067몰)의 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐티오우레아와 11.1g(0.078몰)의 이오도메탄의 현탁액을 1시간 환류시킨다. 용액을 실온에서 1야간(약 16시간) 냉각하고 생성된 고체를 여과하여, 용융점이 159.5-161.5℃, 25.1g(95.2%)를 얻는다. 메탄올-에테르(1:1)로부터 재결정하면 용융점이 163.5-165℃인, 순수한 메틸 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트를 얻는다.
[실시예 17]
실시예 15의 각 티오우레아로서 실시예 16의 S-메틸화공정을 반복함에 의하여, 일반식(Ⅴ)의 각각의 해당하는 메틸카르밤이미도티오에이트 하이드로이오다이드염을 수득한다(각 경우 Z는 (f)임).
[실시예 18]
N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드하이드로이오다이드 :
200ml의 t-부탄올내 11.9g(0.030몰)의 N-(1-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트하이드로이오다이드 alc 4.4g(0.062몰)의 피로리딘의 화합물을 질소의 기류하에서 24시간 환류시킨다. 차아염소산나트륨과 NaOH 트랩을 사용하여 반응중 생성되는 메틸메르카프탄을 제거한다. 반응혼합물을 냉각하여, 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 9.3g(75%)의 생성물을 얻는다. 아세톤-에틸아세테이트(1:1)로부터 재결정하면, 용융점이 157.5-160℃인 7.8g(62%)의 순수한 N-(3-에틸-2-티아조리디니리덴)-N-페닐-1-피로리딘카르복시이미드 아마드 하이드로 이오 다이드를 수득한다.
[실시예 19]
N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐-4-몰포린카르복스이미드아마이드하이드로이오다이드 :
당량의 몰포린을 사용한 피로리딘에 대하여 치환시키는 것 이외에는 실시예 18의 공정을 반복하여 용융점(188℃) 190-191.5℃인 생성물 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐-4-몰포린카르복스이미드아마이드 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 20]
N-(4-메톡시페닐)-N'-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 푸마레이트 :
피로리딘을 당량의 피페리딘으로 치환하고 당량의 실시예 17의 슈도티오우로니움염(화합물번호 14)을 반응물로 사용하는 것 이외에는 실시예 18의 공정을 반복한다. 수득한 HI염을 NaOH 수용액으로 염기화한 다음 염기를 당량의 푸마르산으로 처리하여, 용융점이 159.5-160℃인, N-(4-메톡시페닐)-N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-1-피레리딘 카르복스이이드 아마이드 푸마레이트를 얻는다.
[실시예 21]
실시예 18의 공정을 반복하나 출발물질로서 당량의 적당한 R1R2NH 아민과 당량의 실시예 17로부터 적당한 슈도티오우레아를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 하기 각 화합물들을 하이드로이오다이드염으로 수득한다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 22]
당량의 적당한 R3=4-메톡시페닐유도체를 가수분해시키고자하는 선구물로서 사용하는 것 이외에는 N-[(2, 3, 5, 6-테트라하이드로-4-메틸)-1, 4-티아진-3-이리덴]-N'-하이드록시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 하이드로이오다이드의 가수분해공정에 따름에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 하기 각각의 R3=하이드록시페닐 유도체를 수득한다(유리염기로 전환된).
1. 선구물 : 실시예 21의 화합물번호 14.
생성물 : N-(4-하이드록시페닐)-N'-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-1-몰포린카르복스이미드 아마이드.
[실시예 23]
N-(4-하이드록시페닐)-N'-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 하이드로이오다이드 :
2.56g(7.7미리몰)의 실시예 20의 R3=4-메톡시 페닐유도체(유리염기로서)에 4.92g(19.2미리몰)의 50% HI와 4.0g의 빙초산을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1야간 환류하며 가열(오일중탕)시킨다. 과잉 HI와 초산을 진공하에 제거하고 잔류물을 에테르로 수회 세척한 후 긁어주면 결정이 생성되고 이것을 t-BuOH내에 현탁시켜, 여과한 다음, 에테르로 세척하여 용융점이 174-176℃인, 불순한 생성물을 수득한다. t-BuOH(결정을 용해시키기 위하여 소량의 MeOH을 함유한 다음 MeOH 비등 증발시킴)로부터 재결정시키면, 용융점이 175-177℃인, 진공상태에서 건조된 순수한 N-(4-하이드록시페닐)-N'-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 하이드로이오다이드를 얻는다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식 HNR1R2의 화합물과 저급알칸올 용매내에서 약 40-100℃의 환류온도하에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)을 갖는 과니딘의 헤테로싸이클유도체 및 약학적으로 유용한 이들 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00030
    상기식중에서
    Z1는 하기 (a), (b), (c), (f)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며:
    Figure kpo00031
    상기 식중에서
    R1은 메틸 및 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며;
    R2는 저급알킬, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고; 또는
    Figure kpo00032
    는 함께
    Figure kpo00033
    로 구성된 그룹으로부터 선택한 것을 나타낸 것임: 상기 식중 W는 O, S, N-저급알킬 및 N-아릴로 구성된 그룹으로부터 선택한 것임;
    R3는 4-10개의 탄소원자를 가진 알킬; 페닐; 메틸렌디옥시페닐, 할로, 저급알킬, 및 저급알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐; 하이드록시, 벤질옥시, 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택된 기와 치환된 페닐; 트리플루오로메틸 및 메틸티오; 나프틸; 싸이클로펜틸; 싸이클로헥실; 엑소-2-노르보르닐; 엔도-2-노르보르닐; 1-아다만틸; 아릴기가 페닐이고 알킬기가 1-4개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬; 및 알킬기가 1-2개의 탄소원자를 갖는 디페닐알킬로 구성된 그룹으로부터 선택한 것임.
    상기식(Ⅴ)에서
    R3는 하이드록시페닐 이외에는 상술한 바와 같고, Z1이 (f)인 경우, R3는 하이드록시페닐 및 저급알카노일옥시페닐 이외에는 상술한 바와 같음.
    HX는 산부가염임.
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