FI71933C

FI71933C - Nya l-vinsyra-0-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol och deras anvaendning saosom mellanprodukter.

Info

Publication number: FI71933C
Application number: FI841292A
Authority: FI
Inventors: Heikki Nupponen; Lauri Hietaniemi
Original assignee: Star Oy Ab
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1984-03-30
Publication date: 1989-04-06
Also published as: NO851307L; SU1417798A3; SE8501540L; DK142885D0; NO158020B; AT391696B; SE8501540D0; NL8500939A; NL192386C; ATA87685A; DK162283C; FI841292A0; DK162283B; DK142885A; NO158020C; FI841292A; SE463101B; NL192386B; DD234011A5; FI71933B

Description

71933

Uudet 3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipro-poksi)-1,2,5-tiadiatsolin L-viinihappo-O-monoesterit ja niiden käyttö välituotteina - Nya L-vinsyra-O-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1.2.5- tiadiazol och deras användning säsom nellanprodukter Tämän keksinnön kohteena ovat uudet välituotteet valmistettaessa farmakologisesti arvokasta β-sa1paaJaa, S(-)3morfolIno-4-(3'-tert.-butyylIamlno-2'-hydroksI-propoksI )-1,2,5-tI ad IatsolI a sekä tämän happoaddi11osuo1oja.

Tämän yhdisteen - joka tunnetaan myös nimellä timolol I Ja Jonka kaava on o 0-CH_-CH-CH_-NH-C(CH,), ]

W

N N

valmistusta joko raseemlsena seoksena eli R,S-muotona tai S-enantiomeerlnä on kuvattu lukuisissa patenttijulkaisuissa. U.S. patenttijulkaisuissa 3.655.663 ja 3.72S.469 R,S-timoloi I a on valmistettu kaaviossa 1 kuvatuin menetelmin saattamalla ensin kaavan 11 mukainen 3-Rq-,4-OH-substituoitu 1.2.5- t!ad Iatsol i, jossa R^ tarkoittaa klooria tai morfoiinoryhmää tai tämän a 1 ka 1Imeta11isuola reaktioon epIkloorIhydri1 nin kanssa emäskata1yy11n 1äsnäol1essa, jonka jälkeen välituotteena saadun, kaavan III mukaisen hydrokslha 1ogenidI n tai tästä aikalisissä olosuhteissa muodostuneen, kaavan IV mukaisen epoksidin on annettu reagoida te rt.-butyy1 I ami inin kanssa, jolloin on saatu 2 71933

Kaavio 1 .

Rn OH R O-CH.-CH-CH.CI

1 T*3’ * h2c-ch-ch2c, -„ "j { iH

N N o NN

Epi kl oor i hydr i in i Ml vVXq/ \ Emäs J V* X \ w \ ^Y R0 °-CH2-C^H2 n n

Rn 0-CH--CH-CHo_NH-C(CH_) ^ \c^ w ι·: N N 'N. / Ν'" / NH3 v * 0/ \ 0-CH--CH-CH--NH_ XW -

N N

VI

kaavan V mukainen R,S-alkanolI ami I n I joka, jos Rq on morfolinoryhmä, on Identtinen R,S-timoloi I n kanssa. Jos kaavassa V RQ tarkoittaa klooria, tämä voidaan korvata morfolinoryhmä11ä käsittelemällä ylimäärällä morfollinia.

Kaavion 1 hydroksiha 1ogenidista III tai epoksidista IV päästään kaavan V mukaiseen a 1kano1 iami1 ni in myös käsittelemällä ensin ammoniakilla, jolloin saadaan kaavan VI mukainen, primäärinen a 1kano1 iam 1I ni, joka tert.-butyy1 ik 1 or Idin kanssa muodostaa kaavan V mukaisen a 1kano1 i ami i n I n.

71933 3

Japanilaisessa patenttijulkaisussa 7*413176 R, S-t I mo 1 o 1 1 a on valmistettu kaavan VII mukaisen sulfonyylI ester In, Jossa Rj tarkoittaa alkyyll- tai aryyliryhmää - Ja tert.-butyy1I - 0 ...

li-f Ah

N N

amiinin välisen reaktion kautta.

Espanjalaisessa patenttijulkaisussa *486629 on esitetty kaavion 2 mukainen R,S-tImoloi I n valmistustapa, Jossa g 1ysI id I aidehydI n dIetyyliasetaa1I (kaava Vili) on saatettu reaktioon kaavan II mukaisen 1,2,5-tI ad I at so 1I n a 1 ka 1I meta 11 I suo 1 an kanssa (Jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä), jonka jälkeen muodostunut asetaali (kaava IX) on hydrolysoitu vastaavaksi aldehydiksl (kaava X),

Kaavio 2.

R„ ONa o *o o-ch2-ch-ch(oc2h5)2

\-/♦ ch^h-ch(oc2h6)2-> N|| |f °H

N " V /

Il Vili IX

—> R0 O-CH.-CH-CHO -—ώ-2> R0 0-CH2-CH-CH=N-C(CH3)3

W * W 0H

NN NN

S s

X XI

Pel k.

-> R,S-Timo1oli 71933

Jonka tert.-butyy1I ami I n I n kanssa muodostama Schlff'in emäs (kaava XI) on pelkistetty R,S-11 mo 1 o 1 IksI.

U.S. patenttijulkaisussa 3.655.663 on kuvattu kaavan V mukaisen (Rg = kloori), raseemlsen a 1kanolI ami I n I n resoluutio optisesti aktiivisten suolojen, kuten o,o-dl-p-to1uyyli-(+)-vlInlhapon, o,o-dIbentsoyyl1-(+)-vllnlhapon tai ( + )-vI InI hapon kautta. Kaavan V mukaista S-enant1omeerIä (Rg = kloori) - Josta morfolI I n I11 a käsittelemällä voidaan valmistaa S-tlmololia - on saatu em. suolojen, esitetyissä olosuhteissa helpommin saostuvien R-enantIomeerI en erottamisen Jälkeen saaduista emä 11uoksIsta. Resoluution saannot ovat alhaiset eikä R-muotoa ole hyödynnetty. Optisesti puhtaan tai lähes puhtaan ell 1ääkeaInespes1 f IkaatIot täyttävän S-enantIomeerI n valmistaminen tämäntapaisen suolakiteytyksen kautta vaatii lisäksi käytännössä hankalasti suoritettavia fraktI o IntI kiteytyks1ä, mikä edelleen alentaa saantoa.

Kaavan I mukaisten enantIomeerien valmistusta halutun stereokemian omaavlsta lähtöaineista on kuvattu esim. U.S. patenttijulkaisuissa 3.655.663, 3.657.237 ja 3-729-^69- S-tlmololin valmistamiseksi (vrt. kaavio 3) on käytetty lähtöaineena D-g1yseraldehydIä (kaava XII) tai tämän 2.3- asetonIdI a (kaava XIII), Joista pelkistävän aminolnnin kautta te rt.-butyy1Iami1 n I n läsnäollessa, sekä 2.3- asetonIdI n yhteydessä happohydrolyysI n Jälkeen on saatu S —1,2—dihydroksI-3-tert.-butyy11ami nopropaan ia (kaava S-XIV), joka sellaisenaan tai 1-asemassa esim.

bentseenIsulfonyy1i- tai tosyy1iryhmä11ä aktivoituna (kaava S-XIV-A, Rj = H, CH^, N02, Br) tai vastaavana S-oksatsolIdI I n Ina (kaava S-XV, R2 = H, (CHj)2CH-, CgHj yms.), joka myös voi olla aktivoitu 71933 5

Kaavio 3.

CHO CHO

I I

HC-OH HC-0. XH, I I 3 CH20H H2C-0/ VCH3

D-Glyseraldehydi (X I I) XIII

+(ch3)3c-nh2 .

Pel k. \ / 1. Pel k.

\ / ®

\/ 2. H

CH -CH-CH -NH-C(CH-).

I 2 I 2 3 3 OH OH v r3/As„2ci / S-XIV \ r2cho \ v \ CH--CH-CH.-NH-C(CH-)- ho-ch -ch-ch„ \ i 2 I 2 33 il \ 0 OH o N-C(CH-), \ 1 \/ 33 \ J°2 fH \ rn s"xv ^ \

LI S-XIV-A \ XVI

*3 /cx\ \ °\ Jo \ c°) \ \ V\)_S02'°'CH2'fH1H2 \ N i / \ \-=/ 0 N-C(CH-)- \ / \ \/ 3 3 \ s XVI / \ S-XV-A iH \ / ~~ ---> S-Timololi 71933 6 (kaava S-XV-A), saatetaan reaktioon kaavan II mukaisen 1,2,5-tI ad I at so 1I n (R^ = morfoi Inoryhmä) tai 3-kloorI-4-morfolI no- 1,2,5-tI ad IatsolI n (kaava XVI) kanssa aikailen läsnäollessa, Jonka Jälkeen oksatsolIdI Ineja välituotteena käytettäessä, nämä hydrolysoidaan happokäsItte1y11ä, Jolloin tuotteena kalkissa tapauksissa saadaan S-tlmololla. Eräät näistä menetelmistä antavat tyydyttäviä tai hyviä saantoja, mutta näiden laajamittaisen käytön rajoittavana tekijänä on menetelmissä välttämättömien, oikean ttereokemlan omaavlen lähtöaineiden korkea hinta Ja usein hankala saatavuus.

U.S. patenttijulkaisussa 3.657.237 on em. menetelmien lisäksi esitetty erältä vaihtoehtoisia S-tlmololIn valmistusmenetelmiä. Siten on kaavan S-XIV-A (R^ = CH^) mukaisesta tosylaatlsta valmistetun S-l,2-epoks1dI n D-10-kamfer1 su 1 fonaat11suola saatettu reaktioon 3-morfol1no-4-hydroksI-1,2,5-tI ad Iatsol I n (kaava 11, Na-suola) kanssa, jolloin tuotteeksi on saatu S-timololIa.

Eräässä muunnelmassa kaavan 1 morfolInorengas on muodostettu kahdessa valheessa siten, että kaavan V mukainen, S-muotoa oleva a 1 kanolI ami I n I (R^ = kloori) ensin on saatettu reaktioon dIetano1 I ami I n I n kanssa, jonka jälkeen muodostunut 3-( β, /5'-d i hydroks I )d I etyy 1 l aml noryhmä on syklisoltu morfol1 noryhmäks I.

S-tlmololla on valmistettu myös käsittelemällä 1-morfol 1nosyanogeenln ja kaavan S-XV mukaisen

oksat so 1 IdiI n I n välisen reaktion kautta saatua, kaavan XVII

mukaista S-dln 11r I I 1 I ä 0

- C-0-CHn-CH-CH_-NH-C(CH )_ XVII

il K 2 1 2 53

NH NH OH

rikki monokloridi 1 la.

71933 7 U.S. patenttijulkaisussa 3.619.370 on esitetty menetelmä tlmololln valmistamiseksi pelkistämällä tätä vastaava, kaavan XVI I I mukainen ketoni kaavion 4 mukaisesti, Joko kemiallisesti natrIumboorIhydrIdI11ä tai a 1umI n Iuma1koksI de I11 a, Jolloin saadaan raseemista

Kaavio *+.

\V'°e° J* R’S_I

Ό-CH -C-CH -NH-CCCH,), \ / 1 (I 1 5 3^ I—I 0

Vs/N

XVI I I c*s » s-1 tlmololia, tai mikrobiologisesti reduktaasI11 a, jolloin saadaan S-muotoa olevaa tuotetta.

Emme kuitenkaan ole onnistuneet toistamaan em. patenttijulkaisussa mainittuja, kaavan XVII1 mukaisen ketonln valmistusmenetelmiä, johtuen sekä ketonln että eräiden reaktiossa käytettävien välivaiheiden erittäin labiilista luonteesta, joten ketonln (XVIII) em. valmistusmenetelmä el liene ainakaan tuotantomittakaavaan soveltuva.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä S(-)-3-morfol I no-**-(3 '-tert. -butyy 1 Iamino-2'-hydroksipropok-si)-1,2,5-tiadiatsolI n (kaava I) eli S(-)-timoloi I n valmistamiseksi tämän rasemaatista suorittamalla resoluutio tämän dI a 1kanoyy1I-, dlaroyyll- tai a 1kanoyy1I-aroyy1i-L-vIinihappo-O-monoesterI11 e (vrt. kaavio 5, kaava R,S-I-L-XIX, jossa R^, R^ = CHj-CnH2n-C0-(n = 0-^ ja joka on suoraketjuInen tai haarautunut), C^H^-CO- tai p-CH^-CfeH^-CO-, Jossa R^ ja R^ voivat olla samanlaiset tai erilaiset). Nämä monoesterlt - Jotka ovat uusia yhdisteitä - voidaan helposti valmistaa saattamalla R,S-11 mo 1 o 1 I-emäs (R,S-I) reaktioon kaavan L-XIX (ja R^ kuten edellä) mukaisen dia 1kanoyy1 I-, 71933 dlaroyyll- tai a 1kanoyy1I-aroyy11-L-vI I n Ihappoanhydr I d I n kanssa Inertlssä, vedettömässä, orgaanisessa lluottlmessa kuten mety1eenI k 1 or IdIssa, 1,2-dI k 1oorIetaanIssa, tetrahydrofuraan Issa, bentseenlssä, tolueenlssa tms. edullisesti huoneenlämpötilassa tai lämpötila-alueella 0-70°C reaktloajan ollessa 10 mln-3 h. Haihduttamalla liuotin saadaan R,S-tImoloi In dialkanoyyll-, dlaroyyll- tai aikanoyy1i-aroyy1i-L-vI I n Ihappo-O-monoester1 puhtaana ja kvantitatiivisella saannolla. Olemme todenneet, että substituutio em. olosuhteissa tapahtuu yksinomaan 0-substItuutlona, minkä vahvistavat myös tuotteista ajetut massaspektr11, joissa el esiinny N-substI tuo Idul1 e molekyylille tunnusomaisia fragmentteja, kun taas fragmentti m 86 (CH^-NH-CCCHj)^, myös morfolInoryhmä) esiintyy voimakkaana. Mikäli tuote olisi N-substI tuo Itu eli amidi, tämä ei myöskään hydrolysoituisi mainittavasti 0-substI tuo I du 11 e tuotteelle eli esterille tyypillisissä hydrolyyslolosuhtelssa.

Erittäin yllättäen on havaittu, että R,S-tImoloi 1-dI a 1kanoyy1l-, dlaroyyll- tai alkanoyyll-aroyyli-L-vi inlhappo-O-monoesterIn (kaava R,S-I-L-XIX) resoluutio voidaan suorittaa erittäin hyvällä sekä kemiallisella että optisella saannolla kiteyttämällä rasemaattl Cj-C^-alkoholeista kuten metanolista, 71933 q

Kaavio 5.

0 Ϊ /° 0-CH_-C-CH_-NH-C(CH,)_ / W iH * ^^0 NN R^O ► ^ ^ R,S-Timololi-emäs(R,S-I) Ζζ^^

\ L-XIX

I H

-> o-ch -c-ch--nh-c(ch,).

\—( f

l K C=0 R,S-I-L-XIX

N N j H - <j - OR^

/ ioOH

/ Resoluutio

COOH

R^O ► C — H

H^C — OR^ f^°N H

0\ ?-° J I .

η o o-ch2-c-ch2-nh2-c(ch3)j

\ 0-«=H2-C-':H2-MH-C <CH3) 3 "l I I S-I-L-XIX

\-[f 4 N N C=0

Il II H \s/ | NN H— C — OR,

\c/ I M

5 R 0·- C — H

R-I-L-XIX {·00θ / H*/H2° /h®/H20 i / /°\

R-Timol oii-emäs | I H

L J f 0-CH_-C-CH_-NH-C(CH_), w v

N N

S-T i mol oii-emäs 71 933 10 etanolista, n-propanolIsta tai Iso-propanolIsta tai näiden seoksista tai vesipitoisista liuoksista pH-alueella 7-2 ja lämpötila-alueella 0-30°C, Jolloin tImoloi I-dI a 1kanoyy1I-, dlaroyyll- tai a 1kanoyy1I-aroyy1 I-L-vI I n Ihappo-O-monoesterI n S-enantIomeerI (kaava S-I-L-XIX) em. liuottimiin tai 1 IuotInseoksI In huonompI1 IukoIsena kiteytyy Ja voidaan erottaa tunnetuin menetelmin emälIuoksesta.

Erittäin edulliseksi resoluution suoritustavaksi on osoittautunut R,S-tlmololl-dla^etyyll-L-vlInlhappo-O-monoesterln (kaava R,S-I-L-XIX; R^ = R^ = CHj-CO-) kiteyttäminen ves1-metanol1 seoksesta pH-alueella 3,7-4 huoneenlämpötilassa tai lämpötila-alueella 0-30°C, Jolloin S-enantIomeerI kiteytyy noin 75%:sella saannolla tuotteen optisen puhtauden ollessa > 97%. Toistettaessa kiteytys saadaan optisesti puhdasta S-tlmololl-dlasetyyl I-L-vlI n Ihappo-O-monoesterIä. Tämä erittäin edullinen optinen saanto Johtunee ensisijaisesti tImoloi I-L-vI I n I happo -johdannaisen S-muodon - stereo-kerni a 1 1 I sesta rakenteesta Johtuen - suuresta taipumuksesta muodostaa sisäinen suola vallitsevissa kiteytysolosuhteissa (vrt. kaavio 5, kaava S-I-L-XIX) sekä tämän suolan alhaisesta liukoisuudesta kiteytys 1 IuotInseokseen.

S-tImoloi I-L-v1 I n I happoJohdannaI sen esiintymiseen sisäisenä suolana viittaa IR-spektre Issä havaitut, tällaisille suoloille tunnusomaiset pilkit alueilla 1575-1600 cm * ja 2250-2700 cm * (1-5 piikkiä) sekä *^C-NMR-spektreissä tehty havainto, että hiiliatomi 2 (vrt. taulukossa 1 oleva rakennekaava sekä taulukkoarvot) on siirtynyt 5-7 ppm alakenttään, mikä on tunnusomaista happoryhmän muodostaessa suolarakenteen (-+NH_-) (vrt. Acta Chem. Scand., painossa).

... 13 * Nämä IR- ja C-NMR-spektreissä todetut, suolarakennetta tukevat havainnot osoittavat myös sen, että R,S-tI mol o 1 I n ja d1 a 1kanoyy1 I-, diaroyyll- tai a 1kanoyy1i-aroyy1i-L- vIinihappoanhydridI n välinen reaktio tapahtuu 0-subst1tuutIona eikä N-substItuutiona, koska jälkimmäisessä tapauksessa sisäisen suolan muodostumista el tapahtuisi.

Il

71933 U

Taulukossa 1 on esitetty S- Ja R,S-tImo1 oi 1-dIasetyy 1 I -L-vM n Ihappo-O-monoestereIden sekä vastaavien dI bentsoyy1I este re Iden sekä S-1imol oi I-emäksen *^C-NMR-spektrIen kemialliset siirtymät. S-tImololI-emäs voidaan vapauttaa em. O-esterelstä happohydrolyysM 1ä vesiliuoksessa 1-2*4 h pH-alueella 0-5 Ja lämpötila-alueella 25-100°C käyttäen esim. mlneraa1I happoa kuten rikkihappoa tai fosforI happoa.

Edulliseksi on osoittautunut 10 tunnin pa 1autuskeItto rikkihapolla pH 2:een säädetyssä vesiliuoksessa.

S-tI mo 1 o 1 I-emäksen talteenotto tapahtuu uuttamalla tämä alkaliseksl (pH 10-13) esim. a 1 ka 1 IhydroksIdI11 a tai ammoniakilla saatetusta reaktloseoksesta orgaaniseen lluottlmeen kuten mety1eenI k 1 or IdI I n, 1,2-dIkloorIetaanI I n, bentseenlln, tolueenlln, etyyliasetaattiin tms., josta S-t1 mo 1 o 1 1-emäs liuottimen tislaamlsen jälkeen saadaan talteen lähes kvantitatiivisella saannolla optisen puhtauden ollessa > 97%. S-tImoloi I-emäs voidaan haluttaessa edelleen puhdistaa kiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta tai se voidaan muuttaa vastaavaksi happoaddItIosuolaksi kuten hydrok1 or IdIksI tai vetyma1eaatIksI sinänsä tunnetulla tavalla.

c c c c 12 Ο) Ο) Oi O) 1 * (Λ i/> t/l KT> ^ 71933 Ο cn cn -3- oo

n cn co o r^- I

\D vC lO

III I

m vO O cn vO \C vO J-

\0 \0 \C sC

I I

*-> ·~· er\ <-vNJ Λ-m 3 Nj m · · pa · ·

3 C_> OO (Λ I

X Η (Μ (Λ (ΜΙΛ ce — —

o °° ° £_ R

, Γ PA LA LTV J E Λ, "i

° - ^ ^ S

x oo r— co in m ε

^ ' · ·· · « Q

X — LA LA \£) LA νβ V- I \β sO vO lO vO (0

J_--S

LAJ-νθΓΑΟΟΙΙ ΓΑ (0 •x > ‘-’r'-r^oor^f^ oe *“ <-> >0 -3--3-3 3 3 (D__ ΓΑ 1 ΓΑ X _ .____ .XX· n~ 3 ^ γα

• (_>-(J-<_) ’ ^ vO N vO c A LA

^ 1 ° CACT\ cn ο'*1 CD <D

X 3 3 3 1/)^-33 Z--H-—- X —' I o cn co cn £ oo 3 o · · . ¢) . c m <-/ Ο ,'" PM CM ΓΑ CM PA o

• X \x II — LA LA LA LA LA O

PA C_> .<_> o—o—ce -- _ _ nJ, _ _ ϋ

O__*J

I * I (A — o O vXJvOp^enP^ 4)

. X II X II ., . . CL

-3" <->—O-O—<_>-O—<_>-ce t ~A ΓΑ PA ο ΓΑ PM

• 1-5 I— r·— r— r-- a- c I o oj CM LA -- •x LA PA Γ·». 00 4-> in o · . , , . 4-.

,·? cn en cn cn r^. O

I ^ vO vD sD \0 \D ZJ

O--II

\ -3- -T

* — \ ---3 -5 :-3 (/) ^ Φ-tpf"· =.*./ OO -- £, oo 3 §, la pa ^

/ ' / ° LA vO UI LA I— 1/) -3· O

O Z LALA-^LALAroLALA

w __=_=_ ολ co cm — cm σ\ 7" LT> LT> vO LT\ oo CM CM CM CM CM c __o + + £ O O O O O «U» C (/) o CJ (/> <_> · — — CM CM CM CM CM 0> *-> ^ r*-> Cl ' O C^\ cr\ Z r*"\ cr\ cr\

3 O O Q OOO C

·-<_><-> O O O O 0)

-1 (-) E

3 ‘Ίο σιο oe 3 O 14- *J 1/) LO —

-)C C ID - 1/) - (A

-* O »0 oe oe i/i :fo o se L- :ru 3--j_I-

/? O

^ — Jz o * _r^ _ U\ u 3: co x x ^ .m

o X vO so ,E P

o o o b *- 71 933 13 DI a 1kanoyy1 I-/ dlaroyyll- tal a 1kanoyy1 I-aroyy1 I-L-v I I n Ihappo-O-monoestere1den resoluutio voidaan myös suorittaa nestekromatografisesti sekä analyyttisesti että preparat I IvIsest I käyttäen C^g-tyyppIstä kolonnia sekä eluenttina et Ikkahappop1 to Ista metanol I-vesI -liuosta pH-alueella noin 3.5_1+ (vrt. esimerkki 6). Resoluutio preparat I Iv1 s Issa ajoissa on ollut erittäin hyvä, es ImerkIksl S-timololl-diasetyylI-L-vIlnlhappo-0-monoesterI11 e se 1ektI IvI syy s a- 1.83 ja vastaavalle > dIbentsoyy1 I-ester I11 e n - 2.3.

R,S-tImoloiin resoluutio kiteyttämällä vastaava dI a 1kanoyy1l-, dlaroyyll- tai a 1 kanoyy1i-aroyy1I-L-vI I n Ihappo-O-monoesterI Ckaava R,S-I-L-XIX) - edullisesti dIasetyy1 I-ester I aikoholIsta tai a 1 koho 1 i-vesI -seoksesta pH-alueella < 7 Ja lämpötila-alueella 0-30°C, Jolloin S-timololin L-viinl- happo-O-monoesterI (kaava S-I-L-XIX) voidaan erottaa hyvällä saannolla ja optisesti lähes puhtaana sekä hydrolysoimalla tämä pH-alueella 0-5 S-tImoloiiksi, on osoittautunut erittäin edulliseksi tavaksi valmistaa ko. ainetta eikä tietääksemme kirjallisuudessa aikaisemmin ole tämän tapaisille aikanolIamline I11 e esitetty yhtään sellaista resoluutiota, Jossa yhdellä ainoalla kiteytyksellä olisi saatu toinen enantiomeeri erittäin hyvällä saannolla tai varsinkaan optisesti puhtaana.

Koska S-esterlt myös helposti ja erittäin hyvällä saannolla voidaan hydrolysoida S-tImoloiiksi Ilman rasemoiturn!sta, resoluutiota voidaan soveltaa myös tuotantomlttakaavaan. Tämän menetelmän S-tlmololln valmistamiseksi tekee edulliseksi myöskin se, että resoluution lähtöaineina käytettävät R,S-timoloi I n dia 1kanoyy1 i-, diaroyyli- tai alkanoyyli-aroyylI-L-viInlhappo-O-monoester it voidaan valmistaa käyttäen raseemista timololia ja kirjallisuudesta tunnettuja, helposti valmistettavia L-vI 1 n Ihappoanhydridejä eikä, kuten useimmissa kirja 11isuusmenete 1 missä, tarvita lähtöaineita, joissa timololln kiraalinen keskus on Jo valmiina oikeassa stereokemiai 11sessa muodossaan ja Jotka 71933 ^ yleensä ovat vaikeasti valmistettavia sekä hinnaltaan kalliita aineita.

Eräs toinen seikka, Joka tekee tässä esitetyn menetelmän erittäin edulliseksi, on se, että S-tlmololl-L-vI I n Ihappo-O-monoesterI n erottamisen yhteydessä saadusta emä 1Iuoksesta, Joka sisältää pääasiallisesti em. R-enahtIomeer1ä, molekyylin "arvokas" osa eli 3-morfolIno-9-hydroksI-1,2,5-tI ad Iatsol1 voidaan helposti regeneroida hydrolysoimalla timolol In eetterisidos (vrt. esimerkki 5).

Timolol In R-enant1omeerI11 e voidaan myös suorittaa inversio kirjallisuudesta periaatteessa tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Japanilainen patenttijulkaisu 7975595, J. Org. Chem.

321 (1981) ja Tetrahedron Lett. 1619 (1973)). R-tlmololl voidaan myös hyödyntää rasemolmalla tämä kirjallisuudesta periaatteessa tunnetuin menetelmin (vrt. esim J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1979)) sekä käyttämällä rasemaattia edellä kuvatun resoluution lähtöaineena.

R,S-timoloi I a voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien lisäksi myös kaaviossa 6 esitetyn, sinänsä periaatteeltaan tunnetun (vrt. esim. japanilainen patenttijulkaisu 7219259 tai espanjalainen patenttijulkaisu 959.725) menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineina 3-hydroksI-9-morfolIno-1,2,5-tiadiatsolI a tai edullisemmin tämän a 1 ka 1 Imetä 11isuolaa (kaava XX, R^ = H, Na, K) sekä 1-te rt.-butyy1I-3-at set IdinolI a tai tämän hydrok1 oridia (kaava XXI) tai muuta vastaavaa happoadditIosuolaa.

Kaavio 6.

O

N OR, + I x HCI -> R S-Timololi

N S

XX XXI

71933 15

Reaktio suoritetaan edullisesti Inertlssä, orgaanisessa lluottlmessa kuten bentseenIssä, tolueenlssa, ksyleenlssä, klooratussa aiifaattIsessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, dImetyy1I formamIdIssa tai dloksaanlssa lämpötila-alueella 90-160°C reaktloajan ollessa 1-2¾ h. Reaktiossa on edullista käyttää ekvIva1enttImäärät lähtöaineita tai 5-10% ylimäärin atsetIdInol I a (kaava XXI). Lisäämällä reaktIoseokseen 2-20% faas I ns I Irtokata1ysaattorI a kuten te rt.-butyy1lammonlum- bromidla tai -vetysu1faattI a reaktion ' edistymistä voidaan nopeuttaa sekä myös vaikuttaa saantoon.

Tuotteen talteenotto tapahtuu uuttamalla tämän happoadd111osuo1 a veteen ja tästä alkalilla vapautettu emäs orgaaniseen lluottlmeen sekä haihduttamalla liuotin. Noin 70%:n saannolla saatu R,S-tImoloi I emäs voidaan puhdistaa kiteyttämällä tai muuttamalla halutuksi happoaddItIosuolaks1 kuten hydrok1 or Idiks I tai vetyma1eaatIksI. On huomioitava, että vaikka 3-hydroksI-1,2,5-tI adlatsole Issa esiintyvästä tautomer 1asta Johtuen kaavion 6 mukaisessa reaktiossa myös N-substItuutI o on mahdollinen em. reaktio-olosuhteissa, 0-substituutio kuitenkin on osoittautunut pääasialliseksi reaktioksi. N-substItuutI on kautta muodostunut vähäinen määrä sivutuotetta voidaan helposti hydrolysoida lisäämällä vettä reaktion loppuvaiheessa sekä jatkamalla • palautuskeittoa tämän jälkeen vielä 1-3 h, Jolloin N-substI tuo Idun sivutuotteen hydrolyysi on kvantitatiivinen eikä tämä vaikuta halutun tuotteen talteenottoon tai puhdistamiseen käytetyissä olosuhteissa.

Kaavion 6 mukaisen R,S-tI mol oi I n valmistusmenetelmän toisena lähtöaineena käytettävää 3-hydroks I-9-morf oi i no-1,2,5-11 ad IatsolIa (kaava XX) voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (vrt. esim. J. Org. Chem. 9J, 3121 (1976) ja J. Org. Chem. 37., 2823 ( 1 967) sekä länsisaksa-lainen patenttijulkaisu 1.919.996), Joista eräät on kuvattu kaaviossa 7.

Kaavio 7 .

71 933 16

C - C H.C - C

I) Il 2| III x x

NN hH, N

» >

Syanogeeni q- ^m;noaseton j tr j ; ] ; SCI2 \ SC 12 tai S2C12/C12 tai s2C,2 N.

Cl V Cl C - c'0R> C - e-0*2 'll-Ti' " III II III II V J1 N NH N NC1 AI kyy 1isyano- AI kyy 1isyano- 3·kloori-1,2,5~ formimidaatti kloori-formimi - tiadiatsoli daatt i SC12\ /s ^ J, Morf oi i i n i n C’\ ^ / Tl-f

C - C NN

III I \ / *

N NH S

1 XXII 0

Syanoformamidi S' "‘N

N. Hydrolyysi l J

S2C12 \ ^N^ Cl c\_/H ) {

1ί V S/N

NN 5 3-Kloori-^-morfolino-1,2,5“tiadiatsoli 3“K1 oor i -^-hydroks i - 1,2,5-tiadiatsoli / DMS0/Na0H-H20 n i/

O

OH

W

N N

\ /

S

3“Hydroksi-^-morfolino-1,2,5“tiadiatsoli (XX)

II

71 933 17

Eräs vaihtoehtoinen, kaaviossa 8 esitetty menetelmä 3-hydroks1-4-morfollno-l,2,5-tladiatsolin valmistamiseksi on saattaa 3-k1oorI-4-a1koksI-1,2,5-tI ad Iatsol I (kaava XXII, = Cj - -alkyyll) reaktioon morfollinln kanssa sekä tämän Jälkeen hydrolysoida välituotteena saatu

Kaavio 8.

n or? .o \ [| Morfolilni> or? oh \ ^ { Hydrolyysi \ /

Ä NN NN

XXII XXIII XX

3-morfo 1Ino-4-a1koksi-1,2,5-11 ad I atsol I (kaava XXIII, R^ kuten edellä) tunnetuin menetelmin 3-morfo1Ino-4-hydroks1 -1,2,5-11 ad I at soi iksi (kaava XX).

Kaavion 6 mukaisen R, S-1I mo 1 o 1 I n valmistusmenetelmän toisena lähtöaineena käytettävää 1-1e rt.-butyy1i-3-atset Idino 1 la Ja tämän hydrok1 oridia (kaava XXI) tai muuta happoadd11iosuo1 aa voidaan edullisesti valmistaa epI k 1oorIhydriinistä ja te rt.-butyy1 I am I I n Ista kirjallisuudesta periaatteessa tunnetun menetelmän mukaisesti (vrt. J. Org. Chem. 3^2, 2972 (1976)), jota parantamalla olemme päässeet puhtaaseen 1-tert.-butyy1 i-3-atsetid InolI hydrok1 oridIin noin 60%:sella saanno11a.

71 933 18 Tässä Julkaisussa esitetyt spektrit on ajettu seuraavllla 1 a ItteI1 la:

MassaspektrIt: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H

^-NMR-spektrlt: Värien EM 360 L

13C-NMR-spektr!t: Jeol JNM PFT-100 IR-spektrlt: Perkln-Elmer m20

Omina I sk Ierrot on mitattu Na-lampulla varustetulla "ATAGC-pol ar Imetr I 1 1 a Ja sulamispisteet ' "Ga 1 1 enkamp’'-sul ami sp I steenmäär l ty s 1 a l ttee 1 1 a . Sulamispisteet on korjattu. Nestekromatografiset (HPLC) ajot on suoritettu seuraavasti: preparat I I v I set ajot:

Waters Prep. LC/System 500 A

analyyttiset ajot: pumput - Waters M-^5 G Ja 510 sekä automaattinen gradientin säätö detektori - Waters malli A81

LC-spektrofotometrI

kolonnlt - esim. Waters Bondapak Cjg Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 71933 19 ESIMERKKI 1.

R.S-3-MorfolIno-^-C31-tert.-butyy1iamlno-2>-hydroksl-propoksI )-1,2,5-t1 ad Iatsol1 ( - RtS-tImoloi I) 93.6 g C= 0.5 moolia) 3-Hydroksl-4-morfolIno-1,2,5-tladlatsolla sekoitetaan 750 ml:aan tolueenla, Ja seokseen tiputetaan 90 g 30%:sta natrlummetylaattIIluosta noin 10 min kuluessa. Lisäyksen Jälkeen sekoitetaan vielä 10 min sekä lisätään 91 g (- 0'.55 moolia) 1-tert.-butyy1 I-3-atsetId1nolI hydroklor Id 1 a ja 8.5 g (= 0.025 moolia) tetrabutyy11ammonIumvetysu 1 faat11 a. Seos lämmitetään kiehuvaksi ja tislataan, kunnes lämpötila on noin 90°C, Jonka jälkeen sekoitetaan palauttaen 10 h. Lisätään 100 ml vettä, Ja sekoitetaan palauttaen vielä 2 h sekä Jäähdytetään Ja lisätään 800 ml 3 norm, suolahappoa < 20°C:ssa. Seos suodatetaan, ja suodoksen veslfaasi tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksIdI1Iuokse11 a < 20°C:ssa. Seos uutetaan 500 ml:lla mety1eenik 1 or Id1 a, Ja uute kuivataan sekä haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Ha Ihdutusjäännöksenä saatu öljymäinen, epäpuhdas R,S-tI mol oi iemäs puhdistetaan kiteyttämällä tolueenln ja heksaanln seoksesta, jolloin saadaan noin 100 g (= 63% teoreett.) väritöntä R,S-timo 1 o 1I emästä. Pitoisuus > 96% (HPLC). S.p. 71-72°C. 1H-NMR (CDClj): 61.1 (s, 9H), 6 2.4-3.0 (m, 3H), 63.3-4.0 (m, 9H), 64.3-4.5 Cd, 2H).

13C-NMR (CDCIj): kts. taulukko 1.

IR (KBr-tablett i): 3280, 3 120, 301 5, 2950, 291 0, 2850, 1 525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 99C, 940, 920, 900, 850.

2 O

71933

Esimerkissä 1 toisena lähtöaineena käytetty 1-ter t.-butyy1 1 -3-atset1dInolI hydroklorldl valmistetaan seuraavasti: 92.5 g (= 1 mooli) EpIkloorIhydrI I nla liuotetaan 200 mlraan etanolia, Ja liuokseen tiputetaan sekoittaen 73.1 g (= 1 mooli) te rt.-butyy1 I ami Inla noin 1 h:n kuluessa. Eksotermisen reaktion päätyttyä palautetaan 1 h, jonka jälkeen etanolista tislataan noin 90%. Jäännökseen lisätään 200 ml asetonia, ja sekoitetaan 3 h. Kiteinen tuote suodatetaan Ja pestään asetonilla sekä uude11eenkIteytetään Isopropano1I sta. Saanto on noin 83 g (= 50% teoreett.) väritöntä 1-tert.-butyy1 I-3-atsetIdI no 1 I hydroklor IdI a. Pitoisuus CHPLC) > 96%. S.p. 157-158 °C.

^-NMRCCDCl3): 01.9 (s, 9H), 69.1 (kvintetti, 9H), 69.9-5.0 (m, 1H), 65.9 (br. s, 1H).

21 , 71933 ESIMERKKI 2.

R.S-3-Morfol 1no-4-(31-tert.-butyy1 I ami no-2 1-hydroksIpro-poksl)-1,2,5-tladIatsol In dIasetyy1l-L-vlIni happo-O-monoesterln valmistus Ji. resoluutIo♦ 108 g (= 0.5 moolia) D1asetyy1 I-L-v1I nlhappoanhydrIdI a (valmistus: "Organic Syntheses", Coll, vol. IV, 2. painos 1967, s. 242, Jossa D-vIInlhappo korvataan L-vI I n Ihapol1 a) liuotetaan 750 mlraan mety1eenIklor IdI a Ja liuokseen tiputetaan sekoittaen 158 g (= 0.5 moolia) R,S-tI mol oi I emästä 350 ml:ssa mety1eenI k 1 or IdI a 10-15 min kuluessa huoneenlämpötilassa sekä haihdutetaan kuiviin vakuumlssa. Saanto on 266 g (= 100% teoreett.) puhdasta R,S-3-morfol I no-4-(3'-te rt.-butyy1I amIno-2'-hydroks I -propoksl)-l,2,5-tladlatsolIn dlasetyylI-L-vl I n Ihappo-O-monoesterIä.

1H-NMR (CDC13): 61.5 (s, 9H), 62.1-2.2 (d, 6H), 63.0-4.0 (m, 10H), 64.3-5.8 (m, 5H).

13C-NMR ((CDj)2SO + (CD3)2CO): kts. taulukko 1.

1R (KBr-tablett I): 3420, 2970, 2840, 1 745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925.

MS (CI, I-butaani): M+l-butaanl 589, K+1 533, 317, 86 MS (El, 70 EV): 517, 386, 130, 86 71933 22

Reso 1uutIo.

266 g (= 0.5 moolia) R, S-3-Morfol I no-4-(3 '-tert. -butyylI ami no-2'-hydrokslpropoksO-1,2,5-tI ad Iatso 1 In dlasetyylI-L-vI I n Ihappo-O-monoesterIa liuotetaan 430 ml:aan vettä. Joka on 2%:nen etlkkahapon suhteen Ja pH säädetty 3.7:ään (NH^OH). Liuokseen lisätään 290 ml metanolla, Ja annetaan kiteytyä sekoittaen 15-20 h huoneeniämpötliassa. Tuote erotetaan suodattamalla Ja pestään kylmällä/ 50%:sella ' etanolilla seka kuivataan.

Optinen saanto on noin 93 g (= 70% teoreett.).

S-3-morfo1lno-4-(3*-tert.-butyylIamIno-2'-hydroksl-propoksI)-l,2,5-tlad?atsolIn diasetyyll-L-vlInlhappo-O-monoesterIä, Jonka optinen puhtaus > 97% (HPLC). Toistettaessa kiteytys saadaan optisesti puhdasta tuotetta.

S.p. 191°C.

20°C

|aj - +20.5° (C = 1 g/10 ml, HAc ).

D

*H-NMR (CDC1j: CDjOD; 3:1): 6 1.5 (s, 9H), 62.2 (s, 6H), 6 2.8-4.1 (m, 10H), 64.5-5.5 (m, 5H) 13C-NMR C(CD3)2SO + (CD3)2CO): kts. taulukko 1.

IR (KBr-tabletti): 3450, 2970, 2890, 2840, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 1020, 960, 930, 890, 870, 840.

23 71077 ESIMERKKI 3 ♦ ' °° S-3-Morfol 1no-9-(3 1-tert. -butyy1 I amino-2 * - hydroksl -propoksI )-1,2,5-tI ad 1atsol I emäs (= S-tI mo I o 1 I emäs).

106.5 g C — 0.2 moolia) S-3-Morfoi Ino-9-(3’-tert.-butyylIamlno-2'-hydrokslpropoks 1)-1,2,5-t?ad!atsoi In dlasetyy1I-L-vM nlhappo-O-monoesterIä (optinen puhtaus > 97%) sekoitetaan 1.1 litraan vettä, Ja pH säädetään noin 2:een 5%:sella rikkihapolla. Sekoitetaan palauttaen 15 h,

Ja liuos Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sekä säädetään pH noin 12:een natrIumhydroksIdI1Iuokse11 a. Seos uutetaan 300 ml:lla mety1eenIklor IdI a, Ja uute pestään 200 ml:lla vettä, kuivataan Ja haihdutetaan vakuumissa. Saanto on noin 63 g (= 100% teoreett.), öljymäistä, vähitellen kiteytyvää S-timoloiiemästä. Tuotteen pitoisuus on > 99% (HPLC) Ja optinen puhtaus > 97% (HPLC).

^-NMR (CDC13): 61.1 (s, 9H), 62.9-3.0 (m, 3H), 6 3.3-9.0 (m, 9H), 69.3-9.5 (d, 2H).

13C-NMR (CDC1j): kts. taulukko 1. IR (KBr-filml): 3900, 2950, 2900, 2890, 1525, 1990, 1990, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 995, 920, 850.

29 ESIMERKKI 9.

71933 S-3-MorfoiIno^-Q'-tert.-butyylI amIno~2l-hydroksl-propoksl)-l,2,5-tladlatsolIn vetyma leaattl (= S-tlmoIoIIn vetymaleaattl).

63.3 g C= 0.2 moolia) S-TImolollemästä (optinen puhtaus > 97%) liuotetaan 100 mllaan tetrahydrofuraanla, Ja tähän lisätään sekoittaen liuos, Jossa on 23.2 g ( = 0.2 moolia) ' ma 1 e I I n I happoa 70 ml:ssa tetrahydrofuraan!a. Seisotetaan Jäävedessä 1 h, Ja saostunut tuote erotetaan suodattamalla sekä pestään tetrahydrofuraan Π 1 a ja kuivataan Ilmassa. Saanto on noin 82 g (= 95% teoreett.) S-tlmololl-vetymaleaattla. Pitoisuus > 99% (HPLC) Ja optinen puhtaus > 97% (HPLC).

Tuote voidaan uudel 1 eenk i tey ttäa abs. etanolista > 95%‘.n saannol1 a.

2 0°C

[o] = -7.5° (C = 2 g/10 ml, 1 n HC1). S.p. 198-199°C.

D

^-NMR ((CD5)2SO): 51.3 (s, 9H), *2.5 (s, 1H), 5 2.7-1+.0 (m, 9H), 59.1-9.7 (m, 3H), 56.1 (s, 2H).

1R (KBr-tablett 1): 3380, 3290, 301 0, 2965, 2880, 2890, 2360, 2950, 1690, 1615, 1570, 1530, 1990, 1995, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 .

ESIMERKKI 5.

71933 25 3-Hyd ro k s I -9-mor f oi l no-1,2 t 5-t1 ad Iatsol In regenerolntl .

L-VI I n Ihappo-O-monoesterIn hydrolyysl.

R, S-3~Morfol Ino-t4-(3'-tert.-butyyIIamIno-2,-hydroksI-propoks l)-l,2,5-tladiatso1In dlasetyyl i-L-vi inlhappo-O-monoesterIn resoluutiossa (vrt. esimerkki 2) saadusta emä 1Iuoksesta haihdutetaan metanolI Ja etanoli pois vakuumissa, Ja jäännös hydrolysoidaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla. Vapautunut tlmololl uutetaan mety1eenI k 1 or IdI I n alkallseksi tehdystä liuoksesta, ja uute pestään vedellä, kuivataan Ja haihdutetaan.

Saanto on noin 100 g ( = 95% teoreett.) öljymäistä tImoloi I emästä, Jonka R- Ja S-enantiomeerI en suhde on noin 3:1.

TI mo 1 o 11 emäksen hydrolyysl .

Edellä saatu ha Ihdutusjäännös (100 g = 0.32 moolia) liuotetaan 270 ml:aan Isopropanolia ja lisätään 100 g 30%:sta natriummety1aatti1Iuosta (= 0.55 moolia) sekä keitetään palauttaen 1 h. Metanoli tislataan pois Ja palautetaan tämän jälkeen vielä 3 h. Seokseen lisätään 135 ml vettä ja pH säädetään noin 2:een väkevällä suolahapolla, Jonka jälkeen sekoitetaan Jäävedessä jäähdyttäen 2-3 h.

Tuote suodatetaan ja pestään vedellä sekä kuivataan ilmassa. Saanto on noin 59 g (= 90% teoreett.) väritöntä 3-hydroksi- 9-morfo 1ino-1,2,5-1iadiat soiia, jonka pitoisuus on noin 92-99% (HPLC . Sisältää epäorgaanisia suoloja.). Etanolista suoritetun uude11eenkiteytyksen jälkeen pitoisuus on > 98%.

S. p. 192-199°C. 1H-NMR ((CD^SO): 63.2-9.0 (m, 8H).

ESIMERKKI 6.

71933 26 R.S-3-MorfolIno-4-(3*tert.-butyy1 I amino-2*-hydroksI-propoks l)-l,2,5-tladlatso1ln dlbentsoyy11 -L-v11 n Ihappo-O-monoesterln valmistus Ja nestekromatografInen resoluutio R,S-3-MorfolIno-4-(3'-tert.-butyy1I amino-2’-hydroksI -propoks l)-l,2,5-t!adlatsolln dlbent soyy11-L-vII n I happo-O-monoesterl valmistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla /mutta käyttäen dIasetyy1I-L-v1InIhappoanhydrldIn tilalla d 1 bentsoyy11-L-vI I n IhappoanhydrIdIä (valmistus: J. Am. Chem. Soc. 5J^: 2605 (1933), jossa D-vIInlhappo korvataan L-vI InIhapol1 a). Saanto on 312 g (= 100% teoreett.) puhdasta tuotetta.

1H-NMR(CDC1j): 6 1.1-1.5 (2s, 9H), 62.8-4.0 (m, 10H), 64.2-5.0 (s, 2H), 65.0-5.9 (m, 3H), 67-0-8.3 (m, 10H) 13C-NMR((CD3)2SO + (CD3)2CO): kts. taulukko 1.

lR(KBr-tab letti): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950.

Φ 27 71 933

NestekromatografInen resoluutio.

10 g Edellä valmistettua R, S-3-morfolIno-4-(3'-tert. -butyy1 I ami no-2*-hydroksIpropoks1)-1,2,5-tI ad I at sol In dIbentsoyy1 I-L-vI I n Ihappo-O-monoesterIä liuotetaan 20 ml : aan eluenttla (80% metanolla Ja 20% vettä, Joka on 2%:nen HAc:n suhteen. Liuoksen pH 3.7 (NH^OH)). Liuos InJIsoldaan Ja ajetaan em. eluenttla käyttäen Waters*In Prep PAK-500/C^g kolonnilla virtausnopeudella 2 l/mln, jolloin S-enantIomeerI erottuu Jälkimmäisenä pilkkinä. Liuottimen haihduttamisen Jälkeen saadaan puhdasta S-3-morfolIno- 4- (3,-tert.-butyyllamlno-2'-hydroksl propoks i)-l,2,5-tladlat-sol In dlbentsoyyl I-L-vlI n Ihappo-O-monoesterlä.

S.p. 92-93°C.

2 0°C

|aj = +k.0° (c = 1 g/10 ml HAc)

D

1H-NMR(CDC13): <JM.4 (s, 9H), cf2.8-3.9 (m, 9H), <f 4.7 (m, 2H), i5.2 (s, 1H),$5.5 (q, 2H), 6 7.2-8.2 (m, 10H), S 9.0 (s, 1H9.

1^C-NMR((CDj)2SO + (CD3)2CO): kts. taulukko 1.

IR (KBr-tablett 1): Identtinen verrattuna vastaavaan raseemlseen aineeseen.

5- esterI hydrolysoidaan esimerkissä 3 mainitulla tavalla, jolloin saadaan 4.A g (= 91% teoreett.) S-timolol1-emästä, Jonka optinen puhtaus on > 99.5% (HPLC).

Claims

28 71933 1. 3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipro-poksi)-l,2,5-tiadiatsolin L-viinihappo-O-monoesterit, tunnetut siitä, että niiden kaava on O 0-CH_-CH-CHo-NH-C(CH_)a V_/ 2l 2 33 " l {-° ;οοΗ \ / HC-CH s I \ 0 o

1 I R4 R5 jossa ja R5 ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat suora- tai haaraketjuista, 1-5 hiiliatomia alkyyliryh-mässä sisältävää alkanoyyliryhmää, bentsoyyli- tai p-metyy-libentsoyyliryhmää.

2. Menetelmä S(-)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-1,2,5-tiadiatsolin valmistamiseksi, jonka kaava on O " P~CH«-C-CH_-NH-C (CH ) V—i !. ” N N tunnettu siitä, että raseemiselle yhdisteelle, jonka kaava on Π T O-CH -C-CH_-NH-C(CH ) w i N N I H — j - OR^ R^O — C — H iooH 29 7 1 9 3 3 jossa R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkottavat suora- tai haaraketjuista, alkyyliryhmässä 1-5 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliryhmää, bentsoyyli- tai p-metyylibent-soyyliryhmää, suoritetaan resoluutio kiteyttämällä yhdiste 1-5 hiiliatomia sisältävästä alkoholista tai tällaisen alkoholin vesiliuoksesta, pH-alueella 7-2 ja lämpötila-alueella 0-30°C, jonka jälkeen kiteisenä saadusta S-yhdisteestä, jonka kaava on O » · , O-CH--C-CH -NH -C(CH ) W * N N C-0 H— ; — OR^ f - H COD® jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, vapautetaan S(-)-3-morfolino-4-(3'-tert,-butyyliamino-2'-hydroksipropok-si)-1,2,5-tiadiatsoli happohydrolyysillä vesiliuoksessa. 71933 30