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KR840000926B1 - N-알킬화된 아미노알콜의 제조방법 - Google Patents

N-알킬화된 아미노알콜의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR840000926B1
KR840000926B1 KR7901814A KR790001814A KR840000926B1 KR 840000926 B1 KR840000926 B1 KR 840000926B1 KR 7901814 A KR7901814 A KR 7901814A KR 790001814 A KR790001814 A KR 790001814A KR 840000926 B1 KR840000926 B1 KR 840000926B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
group
hydroxy
aminomethyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR7901814A
Other languages
English (en)
Inventor
오스터마이어 푸란쯔
찌머만 마르쿠스
Original Assignee
아놀드 자일러
시바-가이기 에이지
에른스트 알테르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아놀드 자일러, 시바-가이기 에이지, 에른스트 알테르 filed Critical 아놀드 자일러
Application granted granted Critical
Publication of KR840000926B1 publication Critical patent/KR840000926B1/ko

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Abstract

내용 없음.

Description

N-알킬화된 아미노알콜의 제조방법
본 발명은 심장 선택성 β-수용체 자극제인 다음 일반식(I)의 N-알킬화된 아미노알콜 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Ar은 비치환 또는 하이드록실로 치환된 방향족기이고
n은 0또는 1이며,
AlK는 탄수수 2내지 5개의 알킬렌기이며
질소원자가 산소원자 또는 n이 0인 경우에는 페닐기와 2개 이상의 탄소원자에 의해 서로 떨어져 있다.
방향족잔기 Ar은 5내지 6원환이며 환중에 많으면 3개까지의 헤테로원자, 특히 질소, 산소, 및 또는 유황원자를 갖는 모노사이클릭 카보사이클기 또는 헤테로사이클기를 의미한다. 그러므로 Ar기란 특히 페닐이나 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 피릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 티아디아졸릴 기들이다.
하기 일반식을 가진 기는 Ar기의 탄소원자에 연결되며 결합부위로는 여러 위치가 가능하다.
Figure kpo00002
하이드록실기로 치환된 페길기에서는, 상기 그룹이 바람직하게는 4-위치에 있다.
하기 일반식을 갖는 기는 실리실아미드 환의 어느 위치에서나 치환될 수 있다.
Figure kpo00003
알킬렌 AlK는 측쇄나 직쇄로서 예를들어 1,2-에틸렌, 1,2-, 2,3- 또는 1,3-프로필렌, 1,4-또는 2,4-부틸렌이나 2-메틸-2,4-부틸렌이 있으며 바람직하게는 질소원자에 결합된 탄소원자들은 측쇄이다.
피리딜은 2-, 3-또는 4-피리딜이며 ;
피리다지닐은 3-또는 4-피리다지닐이며 ;
피리미디닐은 2-,4-또는 5-피리미닐이고,
피라지닐은 2-피라지닐이다.
푸릴은 2-또는 3-푸릴이고 ;
피릴은 2-또는 3-피릴이고 ;
티에닐은 2-또는 3-티에닐이고 ;
옥사졸릴은 2-또는 4-옥사졸릴이고 ;
티아졸릴은 2-,4-또는 5-티아졸릴이고 ;
피라졸릴은 3-또는 4-피라졸릴이고 ;
이미다졸릴은 2-또는 4-이미다졸릴이며,
티아디아졸 1,2,4-릴은티아디아졸-3-또는
-5-일 또는 1,3,5-티아디아졸-2-일이다.
일반식(I)화합물의 염류는 특히 산부가염이며, 특히 적합한 무기산인 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등과 결합하거나 적절한 유기지방족, 방향족, 지방족이나 복소환상 카복실산 또는 설폰산류인 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리클산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산말레산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 또는 사이클로헥살아민 설폰산 등과 결합한 약재학적으로 허용되는 산부 가염류이다.
신규 화합물의 유리형태와 염류형태 사이의 밀접한 관계 때문에 본 명세서에 유리형태와 염류 형태에 관해서 다루고 있는 내용은 유리화합물과 그에 상응하는 염류에 대해서 유사하게 적용될 수 있다.
본 화합물은 중요한 약리학적 성상을 지니고 있다. 본 화합물의 주요 작용은 심장의 β-수용체를 흥분시켜 예를 들어 심근수축(inotropic)과 양성 심장주기변동(chronotropic)작용을 나타낸다. 그러므로, 이 화합물 약 0.3ng/ml농도 투여시부터 적출해낸후 기니아 픽의 심방에서 심박수와 수축력이 증가된다.
생체내(마취시킨 고양이) 실험에서도 약 0.3㎍/kg을 정맥내로 투여하면 심근수축 및 심박동수를 증가시키므로 좌심실(dp/dt)혈압의 최대속도와 심박동수가 증가한다. 각 화합물은 명백히 심근수축 효과를 나타낸다. 신규 화합물은 교감신경 α-수용체 차단제로서도 작용한다. 예를들면 쥐에서 분리한 수정관에 100ng/ml을 투여하면 노르아드레날린의 수축작용 억제작용을 나타낼 수 있다. 더우기 마취시킨 쥐에 본 화합물을 정맥내로 0.03mg/kg 투여했을때 혈압 강하작용이 나타난다. 본 신규 화합물중 몇가지는 혈관과 기관의 β2-수용체에 비하여 심장의 β1-수용체만을 선택적으로 자극하며, 따라서 심장선택적 β-자극제라고 할 수 있다.
그러므로 신규 화합물은 단독으로 또는 강심 배당체와 같은 기타 제제와 병용하여 β-자극제, 특히 심부전증을 치료하기 위한 심근 수축제로 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 Ar이 페닐이나 2-,3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜, 3-,4-또는 6-피리다지닐과 같은 피리다지닐, 2-피라지닐과 같은 피라지닐, 2-또는 3-푸릴가 같은 푸릴, 2-또는 3-피릴과 같은 피릴 2-또는3-티에닐과 같은 티에닐, 2-또는 4-옥사졸릴과 같은 옥사졸릴, 2-또는 4-티아졸릴과 같은 티아졸릴, 3-또는 5-피라졸릴과 같은 피라졸릴, 2-또는 4-이미다졸릴과 같은 이미다졸릴, 1,2,4-티아디아졸-3-이나 5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일과 같은 티아디아졸일기를 의미하며 각 경우마다 잔기들은 치환되지 않거나 또는 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환되어 있으며 AlK는 탄소수 2내지 4개의 알킬렌기이며, 질소원자나 산소원자 또는 페닐기(n이 0인 경우)와 2내지 3개의 탄소원자에 의해 서로 서로 떨어져 있으며, n은 0이나 1인 일반식(I)화합물이나 그들의 염류, 특히 그들의 약학적으로 무독한 부가염류의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Ar이 페닐, 2-또는 3-피리딜, 2-또는 3-푸릴이거나 2-또는 3-티에닐이며 이기들은 각각 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환된 기이고, AlK는 탄소원자 2내지 3개의 알킬렌기이며, 질소원자가 산소원자 또는 n이 0인 경우 페닐기와 2내지 3개의 탄소원자에 의해서 떨어져 있고 n이 0이나 1인 일반식(I)화합물이나 그들의 염류, 특히 그들의 약제학적으로 허용되는 무독성 부가염류의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Ar이 페닐, 2-또는 3-피리딜, 2-푸릴 또는 2-티에닐이며 이들 기들은 각 경우마다 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환되며 AlK는 탄소수 2내지 3개의 알킬렌기이고, n이 0이나 1인 일반식(I)화합물이나 그들의 염류 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
본 화합물은 특히 실시예들에서 언급된 일반식(I)화합물이나 그들의 염류, 특히 약제학적으로 허용되며 무독한 산부가염류의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 신규 화합물은 예를 들면 일반식(Ⅱ)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시키고 또는 경우에 따라 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 이 염을 유리화합물로 전환시키고 또는 경우에 따라 생성된 이성체 혼합물을 각 이성체로 분리하거나 또는 생성된 라세미를 각각 대장체로 분리시켜 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서
Z1과 Z2중의 하나는 할로겐원자, 예를들어, 염소, 브롬 또는 요오드이거나 일반식-O-SO2-R(이때 R은 하이드록시 또는 비치환 되거나 치환된 탄화수소기이다)의 기, 예를들어, 황산으로부터 유도된-O-SO2-OH기 또는 메틸설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시 또는 4-브로모페닐설포닐옥시 같은 지방족 또는 방향족 설포닐옥시기이고, 다른 하나는 1급 아미노 그룹이고 X1은 하이드록실이거나 X1과 Z1이 함께 에폭시 그룹이고 Z2는 1급 아미노 그룹이며,
Ar, AlK및 n은 전술한 바와 같다.
반응성 에스테르화 하이드록실기 즉 Z1또는 Z2는 강산 특히 염산, 브롬산이나 요드산과 같은 할로겐화 수소산이나 황산과 같은 강무기산 또는 메탄설폰산, 4-메틸페닐설폰산이나 브로모페닐설폰산과 같은 지방족 또는 방향족 강유기설폰산을 포함하는 강유기산에 의하여 에스테르화한 하이드록실기를 말하며 반응성 에스테르화한 하이드록실기는 특히 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐이나 메틸설포닐옥시 혹은 4-메틸페닐설포닐옥시와 같은 지방족 또는 방향족 치환설포닐옥시이다.
상기 반응은 특히 반응성 에스테르화 하이드록실기를 함유하는 출발물질을 사용할때는 염기성 시약 예를들면 알카리금속 카보네이트 또는 하이드록시드와 같은 무기염기나 알카리금속 저급알카놀레이트와 같은 유기염기성 화합물 및/또는 과량의 염기성 반응물질 존재하에 그리고 용매나 용매 혼합물중에서 그리고 필요하면 개방용기나 밀폐용기 중에서 그리고/또는 질소기류와 같은 기체기류하에 -20℃ 내지 150℃까지의 온도 범위내에서 가열하거나 냉각하면서 반응시킨다.
일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 출발물질은 공지되어 있거나, 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있다. 그러므로 하이드록실기가 존재할 경우 하술하는 방법중의 하나로 보호시킬 수 있는 구조식 Ar-H의 화합물을 염화알미늄과 같은 적절한 루이스산 존재하에 클로로아세틸클로라이드와 같은 할로겐 노아세틸할라이드를 사용하여 프리델크레프트(Friedel Crafts)방법으로 Ar기의 탄소원자상에서 할로겐 아세틸화시킬 수 있으며 이렇게하여 얻어지는 Ar-할로계노 아세틸화합물 중의 카보닐그룹은 예를들면 적절한 하이드리드 환원제로 처리하여 카비놀그룹으로 환원시킬 수 있다. 그리고 필요하면 할로겐 Z1은 암모니아나 헥사메틸렌 테트라민과 같은 암모니아의 유도체로 처리하고 생성된 화합물을 묽은 무기산으로 분해시키거나, 프탈이미드의 알칼리금속염과 반응시킨후 생성된 N-프탈이미드 화합물을 예를들면 하이드라진으로 분해시켜서 1급 아미노그룹 Z1으로 전환시킬 수 있다. X1과 Z1이 함께 에폭시인 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 예를들면 X1이 하이드록실기이고, Z1이 염소 또는 메탄설포닐옥시와 같은 반응성 에스테르화 하이드록실기인 일반식(Ⅱ)화합물을 예를들면 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매중에서 회수산화나트륨 용액과 테트라부틸암모니움 클로라이드의 혼합물과 같은 알카리화제를 사용하여 환화시켜서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질은 예를들면 하이드록시 살리실아마이드를 알카리금속 탄산염과 같은 알카리성 축합제 존재하에 클로로-브로모-또는 디브로모-알칸과 같이 AlK의 정의에 상응하는 디할로게노 알칸과 반응시켜 얻을 수 있다. 이들 반응은 통상의 방법으로 시행하며 하이드록실기 상에서 존재하는 보호기들은 동시에 제거하거나 또는 하술하는 방법으로 제거한다.
반응조건과 출발물질의 종류에 따라서 신규 화합물들이 유리상태나 염의 형태로 얻어지며, 이들도 역시 본 발명의 영역에 포함된다. 염의 형태는 그들의 헤미-, 모노-, 세스퀴-또는 폴리하이드레이트 형태로 얻어진다. 이들의 산부가염은 통상의 방법 예를들어 알카리금속 수산화물, 탄산염이나 이온 교환제와 같은 염기성 시약으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 반면에 이렇게 얻어진 유리염기는 예를들어 언급된 산과 같은 유기 또는 무기산과 산부가염을 형성할 수 있으며 사용되는 산으로서는 약제학적으로 허용되는 염 제조에 적절한 산이 좋다.
이들 염류 또는 기타의 염류 특히 신규화합물의 산부 가염 예를들면 옥살레이트나 과염소산염은 유리염기를 염으로 전환시키고 이를 분리, 정제하여 다시 염으로 부터 염기를 분리시키는 방법에 의해 생성된 유리염기를 정제하는데 사용될 수 있다.
출발물질과 방법의 선택에 따라 신규화합물은 광학대장체나 라세미체로 얻을 수 있으며 만일 이들이 적어도 2개의 부제 탄소원자를 함유하고 있으면 라세미체의 혼합물로도 얻어질 수 있다. 출발물질은 광학적 대장체의 형태로 사용될 수도 있다.
생성된 라세미체의 혼합물은 부분입체 이성체 사이의 물리화학적 차이에 준하여 크로마토그라피 및/또는 분 별결정화와 같은 통상의 방법에 따라서 두가지 입체 이성체 라세미체로 분리시킬 수 있다.
이렇게 얻어지는 라세미체는 통상의 방법에 의해서 예를들면 광학적으로 활성인 용매로 재결정시키거나, 적절한 미생물로 처리하거나, 또는 라세미 화합물과 염을 형성하는 광학적 활성물질과 반응시켜서 대장체로 분리시킬 수 있다. 상기에서 사용된 광학적 활성물질로서는 특히 산이 이용되며 이렇게 하여 얻어진 염혼합물은 용해도 차에 의해 부분 이성체로 분리시킨 다음 적절한 용매를 사용하여 유리 대장체로 회수한다. 이러한 광학활성산으로서는 특히 타타르산의 D-및 L-체, 디-O-톨루엔 타타르산, 말산, 만델산, 캄파설폰산글루탐산, 아스파르트산이나 퀸산이 있다. 두 가지 대장체중에서 더 활성인 물질을 분리수득한다.
본 발명의 영역에는 제조과정중 어느 단계에서든지 중간체로 얻어지는 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 제조과정을 시행하거나 어느 단계에서 중단시키는 방법, 또는 출발물질이 반응조건 하에서 생성되는 제조방법이나 반응물질이 그 염의 형태로 존재할 수 있는 제조방법도 포함된다.
본 발명에 따르는 반응에 사용되는 출발물질은 바람직하게는 특히 처음에 언급된 최종 생성물을 생성하고 특별히 기술 되거나 개별적으로 기술된 최종생성물을 생성하는 물질들이다.
출발물질은 기지의 화합물이거나 만일 이들이 신규의 물질이면 전술한 바와같은 기지의 방법 예를들면 실시예에서 기술된 공정과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
신규 화합물들은 예를들면 약리학적 유효량의 주성분과 필요하면 경구와 같은 내복용 또는 비경구용에 적합한 약제학적 담체를 함유하는 약제학적 제형 및 유기 또는 무기, 고체 또는 액체로 사용될 수 있다. 따라서 활성성분과 함께 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀루로즈 및 또는 글리세린과 같은 희석제와 그리고/또는 실리카, 탈크나 스테아르산 혹은 그들의 염류 예를들면 스테아르산 마그네슘이나 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 활탁제를 함유하는 정제나 젤라틴캅셀이 사용된다. 정제중에는 이외에도 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 결합제, 인디안 옥수수전분, 옥수수전분, 쌀전분 이나 칡전분과 같은 전분류, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로즈, 나트륨카복시메틸 셀루로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 필요하면 전분, 아교와 알긴산이나 알긴산나트륨 같은 염 및/또는 포화제나 흡착제, 색소, 향료 및 감미제가 들어있다. 더우기 약리학적으로 활성인 신규화합물을 비경구용 제제로 또는 주입용액의 형태로 사용할 수 있다. 이와같은 용액의 형태로는 바람직하게 등장수용액이나 현탁액이 있고 예를들면 활성성분이나 활성성분과 니만톨 같은 담체를 함께 함유하는 동결전조 제제는 사용전에 조제할 수 있는 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있으며 또는 방부제, 안정제, 습윤제 및/유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요하면 기타의 약리학적으로 활성인 물질을 함유할 수 있는 본 명세서의 약제학적 제제는 기지의 방법에 의해, 예를들면 통상의 혼합, 과립화, 당제피, 용해나 냉동 건조법에 의해서 제조할 수 있으며 이들은 약 0.1% 내지 100%, 특히 약 1% 내지 50%의 활성성분을 함유하며 동결품은 100%의 활성성분을 함유한다.
투여량은 투여방법, 투여대상, 연령 및/또는 환자의 상태에 따라 다르다. 따라서 약 79kg체중의 온혈동물에의 1일 경구 투여량은 0.005 내지 0.1g이 바람직하다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하고 있으며, 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
5.0g의 6-(2-브로모에톡시)-살리실아미드와 13.0g의 α-(아미노메틸)-벤질알콜을 녹여서 130℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물이 아직 더울때 250ml의 에틸아세테이트에 용해시키고 50ml의 포화 중탄산 칼륨용액, 100ml의 물 및 100ml의 포화염화나트륨 수용액으로 차례차례 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 더운 상태로 30ml의 에탄올에 용해시키고 이 용액을 냉각시키면 융점이 122°내지 124℃인 α-[N-[2-(2-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜이 석출된다. 이 화합물의 염산염의 융점은 190내지 191℃이다(메탄올/이소프로판올로 재결정).
출발물질은 다음과 같이 제조된다.
a) 23.0g의 2,6-디하이드록시벤즈 아미드 20.7g의 탄산칼륨 및 28.2g의 1,2-디브로모에탄올 300ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 2내지 3시간동안 교반 환류한다. 반응 혼합물을 더울때 여과하고 여액을 증발시킨다음 잔사를 소량의 메탄올로 재결정 시킨다. 융점이 120내지 121℃인 6-(2-브로모에톡시)-실리실아미드가 얻어진다.
[실시예 2]
0.96g의 페닐-에틸렌옥사이드와 2.1g의 4-(2-아미노-프로폭시)-살리실아미드를 함유하는 25ml의 2-프로판올 혼액을 15시간동안 환류한다. 반응액을 증발시키고 잔사를 10ml의 물과 100ml의 에틸아세테이트중에 분배시킨후 유기층을 물로 세차례 세척한다. 황산마그네슘상에서 탈수시키고 유기층을 증발시켜 α-[N-[2(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜 얻는데, 이 화합물을 이소프로필알콜로 재결정화시키면 융점이 각각 171내지 173℃ 그리고 149내지 151℃인 두가지의 에난티오 머쌍을 각각 얻는다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다.
a) 5g의 라니닉켈 촉매를 가한다음 25g의 2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-(2-옥소-프로폭시)-4H-1,3-벤족사진-4-온을 함유한 500ml의 메탄올 용액을 고압멸균기에 넣고 압력이 5바(bar)가 되도록 암모니아 가스를 주입한다. 이 용액을 50℃, 100바의 수소압 조건에서 반응이 중단될 때까지 수소첨가를 시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 조 4-(2-아미노-프로폭시)-살리실 아미드를 얻는데 이 화합물은 메탄올로 재결정시키면 융점이 185내지 187℃이다.
[실시예 3]
2.7g의 α-(아미노메틸)-2-티오펜메탄올과 3.6g의 2,3-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-브로모에톡시)-4H-1,3-벤존사진-4-온의 혼합물을 2ml의 트리에틸아민과 함께 100 내지 110℃의 욕중에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼액을 100ml의 에틸아세테이트와 10ml의 2N중탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켜 유기층을 분리해낸 후 황산마그네슘 창에서 탈수, 증발 건조시키고 α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-2-티오펜-메탄올을 결정성 물질형태로 얻는데 이 물질을 소량의 이소프로판올로 재결정시키면 융점이 158내지 161℃이며 재차 재결정시키면 융점이 171내지 172℃이다.
[실시예 4]
21.9g의 5-(2-아미노에톡시)-살리실아미드, 36.0g의 α-(브로모메틸)-벤질알콜 및 30g의 중탄산칼륨을 함유한 240ml의 에탄올 현탁액을 15시간동안 교반시키며 환류시킨다. 반응액을 냉각하여 여과한후 여액을 증발시킨다. 증발잔사를 300ml의 에틸아세테이트와 100ml의 물 사이에 분배시킨후 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에서 탈수 증발시킨다. 잔사를 뜨거운 상태로 소량의 에탄올에 용해시키면 융점이 174내지 175℃(에탄올로 재결정)인 α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)에틸]-아미노메틸]-벤질알콜이 결정화 된다.
[실시예 5]
50ml의 이소프로판올중의 14.5g의 페닐에틸렌옥시드 및 19.6g의 5-(2-아미노에톡시)-살리실아미드 현탁액을 30분간 환류시킨다. 냉각시킨후 α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)에틸아미노메]-틸벤질알콜이 서서히 결정화되면 에탄올로 재결정한다. 융점 174내지 175℃,
a) 출발물질로 사용되며 융점이 140℃인 5-(2-아미노에톡시)-살리실아미드는 메탄올중의 5%팔라듐상 활성탄촉매를 사용하여 5-(2-벤질아미노에톡시)-살리실아미드를 촉매적 탈벤질화시켜 제조한다.
[실시예 6]
유효성분을 20mg함유하는 정제를 통상의 방법으로 아래와 같은 조성물로 제조한다.
조성물 :
α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-
벤질알콜(융점 : 152 내지 154℃) 20mg
옥수수 전분 60mg
락토즈 50mg
클로이드성실리카 5mg
탈크 9mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
145mg
제법
융점이 152 내지 154℃인 α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸 -에틸[아미노메틸]-벤질알콜을 약간의 옥수수 전분, 락토오즈 및 클로이드성 실리카와 혼합하고 이 혼합물을 체를 통과시킨다. 수욕상에서 가루 반죽에 옥수수 전분과 이의 5배의 물을 가하여 잘 개어서 약간 성형력이 있는 반죽을 제조한다.
이 반죽을 약 3mm메쉬크기를 갖는 체를 통하여 압착하여 이렇게 얻어진 건조과립을 다시 체를 통과시킨다. 나머지의 옥수수전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 압착시켜 절단선을 가진 무게 145mg의 정제를 제조한다.
[실시예 7]
20mg의 유효성분을 갖는 캅셀을 다음과 같이 통상의 방법에 의해 제조한다.
α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-
벤질알콜(융점 152내지 154℃) 2,500mg
탈크 80mg
콜로이드성실리카 20mg
제법
주성분을 활석 및 콜로 이드성 실리카와 혼합하여 이 혼합물을 0.5mm메쉬의 체를 통과시킨후 21mg씩 적절한 크기의 경질 젤라틴캅셀내에 충진한다.
[실시예 8]
유효성분을 무게/용적비로 2%함유하는 시럽제를 다음과 같이 통상의 방법으로 제조한다.
조성물 :
α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜
(융점 152 내지 154℃) 2.0g
삭카린 6.0g
슈가 30.0g
글리세린 5.0g
향료 0.1g
에탄올(86%) 10.0ml
증류수를 가하여 100ml로 한다.
제법
슈가, 삭카린과 글리세린을 60g의 물에 용해한다. 유효성분과 향미료를 함유한 에탄올 용액을 교반시키면서 이 용액에 가한다. 혼액에 증류수를 가하여 100ml로 만든다.
[실시예 9]
실시예 6에서 8까지의 유효성분으로 사용된 화합물 대신에 다음과 같은 일반식(Ⅱ)화합물이나 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염을 주성분으로 사용하여 정제, 당의정, 캅셀제 등을 제조한다.
α-[N-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜(융점이 171 내지 173℃인 엔간티오머쌍이나 융점이 149내지 151℃인 에난티오머쌍 형태) ; α-[N-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-3-피리딘 메탄올, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-4-하이드록시벤질알콜, R-(-)-α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-4-하이드록시벤질알콜,
α-[N-[2-(2-카바모일-3-하이드록시-페녹시)에틸]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[3-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-프로필]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)에틸]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]아미노메틸]-2-피리딘메탄올,α-[N-[3-(3-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-프로필]-아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-2-푸란메탄올, α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸]-아미노메틸]-2-디오펜메탄올, 에난티오머 S-(+)-α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸]-아미노메틸]-벤질알콜(융점이 160내지 162℃(염산염의 융점 : 189내지 191℃) 또는 염산염의 융점이 181내지 183℃인 에난티오머 형태) ;
α-[N-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)에틸]-아미노메틸]-4-하이드록시-벤질알콜, α-[N-[3-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-프로필]아미노메틸]-벤질알콜, α-[N-[3-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)프로필]아미노메틸]-벤질알콜 또는 α-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시-에틸]-아미노-메틸]-3,5-디하이드록시 벤질알콜.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 N-알킬화아미노 알콜 및 그염의 제조방법.
    Figure kpo00005
    Ar은 치환되지 않거나 하이드록실기로 치환된 방향족기이고 n은 0또는 1이며 AlK는 탄소수 2내지 5개의 알킬렌기이며, 질소원자가 산소원자 또는 n이 0일 경우에는 페닐기와 적어도 2개의 탄소원자에 의해 서로 떨어져 있고, Z1과 Z2중의 하나는 할로겐원자 또는 일반식-O-SO2-R(R은 하이드록시 또는 치환되었거나 비치환된 탄화수소기이다)이고 다른 하나는 1급 아미노그룹이며 X1은 하이드록실기이거나, X1과 Z1가 함께 에폭시그룹이고 Z2는 1급 아미노그룹이다.
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