[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EP0112191A1 - Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant - Google Patents

Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant Download PDF

Info

Publication number
EP0112191A1
EP0112191A1 EP83401915A EP83401915A EP0112191A1 EP 0112191 A1 EP0112191 A1 EP 0112191A1 EP 83401915 A EP83401915 A EP 83401915A EP 83401915 A EP83401915 A EP 83401915A EP 0112191 A1 EP0112191 A1 EP 0112191A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
indol
ethanol
derivatives
mineral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP83401915A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0112191B1 (fr
Inventor
François Clemence
Neil Leslie Brown
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Priority to AT83401915T priority Critical patent/ATE25381T1/de
Publication of EP0112191A1 publication Critical patent/EP0112191A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0112191B1 publication Critical patent/EP0112191B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ -methyl piperidine-1-ethanol, as well as their salts, the preparation process, the application as medicaments of these new derivatives and the compositions containing them.
  • the subject of the invention is new derivatives of 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ -methyl piperidine-1-ethanol, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to general formula I: in which R represents a hydrogen or halogen atom, or an alkyl or alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, nitro, amino, trifluoromethyl or methylthio, R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 atoms of carbon or a nyaroxy radical, Ar represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical and the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond.
  • R represents a hydrogen or halogen atom, or an alkyl or alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, nitro, amino, trifluoromethyl or methylthio
  • R represents
  • halogen preferably designates a chlorine or bromine atom
  • alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms preferably designates a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radical
  • alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms preferably designates a methoxy, ethoxy or propoxy radical
  • aryl or heteroaryl represents an aryl or heteroaryl radical containing from 4 to 14 carbon atoms such as a phenyl, naphthyl, 1H-indol 4-yl, pyridyl, thienyl, thiazolyl or thiadiazolyl radical
  • the aryl or the heteroaryl may contain one or more substituents such as, for example, halogen atoms such as chlorine, bromine or fluorine, hydroxy radicals, hydroxy lower alkyl such as hydroxymethyl or hydroxybutyl, alk
  • the addition salts with mineral or organic acids can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, acetic phosphoric, formic, propionic, benzoic, maleic, succinic, tartaric, citric, oxalic acids. , glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic such as methane and ethane sulfonic, arylsulfonic, such as benzene and paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms.
  • Ar represents an optionally substituted phenyl radical and those characterized in that R 1 and R 2 represent a hydrogen atom.
  • the derivatives of formula (I) have a basic character.
  • the addition salts of the derivatives of formula (I) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, a mineral or organic acid with said derivative of formula (I).
  • the salts can be prepared without isolating the corresponding bases.
  • the derivatives object of the present invention, have very interesting pharmacological properties; they are endowed in particular with remarkable antagonistic properties of Ca2 + ions and antihypertensive agents. Certain derivatives also have ⁇ - and ou ⁇ -blocking properties.
  • the present application thus also relates to the application as medicaments, derivatives of 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ -methyl piperidine-1-ethanol as defined by formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the medicaments according to the invention it is preferred to retain the medicaments characterized in that they consist of the new derivatives of 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ -methyl piperidine-1-ethanol) corresponding to formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the medicaments according to the invention find their use, for example, in the treatment of essential hypertension, hypertension of the fifties, menopause, diabetic, obese and plethoric, as well as in the treatment of hypertension in the elderly or with arteriosclerosis and in the treatment of hypertension of renal origin. They can also be used in the treatment of heart failure, angina in all its forms as well as in the treatment of arrhythmias.
  • the usual dose, variable according to the derivative used, the subject treated and the condition 'in question may be for example from 10 mg to 500 mg per day orally in man of the Example 1 compound for the treatment angina.
  • the invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids as active ingredient.
  • the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive tract or parenteral.
  • compositions may be, for example solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • hydroxy aryls of formula (IV) are known or can be prepared as indicated in the Belgian patent n ° 640312, the Dutch patent application n ° 66.05.692, the German patents n ° 1.236.523 and 2.106.209 the Belgian patent n ° 669402, Swiss patents 469002 and 472404, patent application Dutch no 6612676 or South African patent no 6808345.
  • Example 1 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - // 2- hydrochloride (prop-2-eny-
  • Example 2 4- (1H-indol-3-yl) f- / 1- (naphthyloxy) methyl / piperidine-1 ethanol and its hydrochloride.
  • This product was prepared using a 2-hydroxy phenyl oxymethyl oxirane, the hydroxy radical of which is protected in the form of a benzyl derivative, the deprotection being effected by reduction using hydrogen on palladium in ethyl acetate. .
  • Example 14 4 (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-methoxy phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 215 ° C.
  • Example 16 4- (1H hydrochloride -indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-ynyl) oxy phenyl oxy) methyl / piperidine-1-ethanol. Mp 124 ° C.
  • Example 17 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-acetyl phenyl oxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 200 ° C.
  • This product was prepared by reduction using hydrogen in the presence of palladium in methanol, of the product of Example 11, then salification with fumaric acid.
  • Example 20 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-acetamido phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 243 ° C.
  • This product was prepared starting from the product of Example 19 (base) by treatment with acetyl chloride in benzene, in the presence of triethylamine, then treatment with sodium hydroxide in ethanol and finally salification with hydrochloric acid. .
  • Example 23 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (3-methoxy phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 165 ° C.
  • Example 24 Acid fumarate of 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2 (prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-ethanol. Mp 176 ° C.
  • Example 25 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (4-trifluoromethylphenyloxy) methyl / piperidine-1-ethenol hydrochloride. Mp 205 ° C.
  • Example 27 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (3,4-dimethoxy phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 206 ° C.
  • Example 29 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (3,4-dichloro phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 215 ° C.
  • Example 30 4- (1H-indol-3-yl) ⁇ - / (3-hydroxy phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride Mp 160 ° C. This product was prepared like that of Example 13 using an oxirane protected by a benzyl, then reducing with hydrogen in the presence of palladium in ethyl acetate.
  • Example 31 4- (1-methyl 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2- (prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol fumarate F ⁇ 100 ° C. Rf. 0.25 silica (ethyl acetate 1% triethylamine).
  • Example 32 4- (5-Methoxy 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol fumarate
  • Example 35 4- (6-Chloro 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2- (prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride
  • Example 36 4- (6-methyl 1H-indol-3-yl) ⁇ - (- / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride
  • Example 37 4- (6-Nitro 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) -methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride
  • Example 38 4- (6-Methylthio 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride
  • Example 39 4- (6-Trifluoromethyl 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol hydrochloride
  • Example 41 Acid fumarate of 4- (2-hydroxy 1H-indol-3-yl) ⁇ - / (2-prop-2-enyloxy) phenyloxy) methyl / piperidine-1-ethanol. Mp 172-174 ° C.
  • Breakable tablets have been prepared corresponding to the formula:
  • Spirally cut rat arteries are connected to blood pressure sensors, and are held in 2.5 ml vats of Krebs-sodium bicarbonate buffer (NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCl 2 : 1.2 mM, NaH 2 PO 4 : 1.2 mM, NaHCO 3 : 15.5 mM, glucose: 12.6 mM) at 37 ° C gassed with a mixture of O 2 : 95% - CO 2 : 5 %.
  • Krebs-sodium bicarbonate buffer NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCl 2 : 1.2 mM, NaH 2 PO 4 : 1.2 mM, NaHCO 3 : 15.5 mM, glucose: 12.6 mM
  • the preparations are depolarized with a buffer solution at a concentration of 100 mM in K + ions (NaCl: 26.7 mM, KCl; 100 mM, MgCl 2 : 1.2 mM, NaH 2 PO 4 : 1.2 mM, NaHCO 3 : 15.5 mM, glucose: 12.6 mM).
  • Calcium chloride is added under a volume of 25 ⁇ l, so as to obtain a range of increasing concentrations of Ca2 + ions ranging from 0.1 to 3.0 mM, the contractions of the arteries are recorded and a control range is thus established. The operation is repeated with the range of Ca2 + ions every 15 minutes and the preparation is washed four times after each range.
  • the operation is carried out with the CA 2+ ion ranges in the presence of different concentrations of the product to be tested, until a stable response is obtained.
  • IC 50 inhibitor concentration 50
  • Male guinea pigs weighing 450-500 g are anaesthetized intraperitoneally using 1.25 mlg / kg of urethane and subjected to artificial respiration (40-50 breaths of 5 ml / minute).
  • Needles are implanted subcutaneously so as to record the guinea pig's electrocardiogram on the DII bypass signal.
  • the products to be tested are administered per os.
  • the jugular vein of the guinea pigs is perfused with 0.5 ml / min of a solution of K-strophanthine at 150 ⁇ / ml and 0.5 ml / min of an adrenaline solution at 5 ⁇ / ml and the time of onset of heart rhythm is noted.
  • results are expressed as a percentage of protection at the oral dose of 10 mg / kg of product to be tested, that is to say as a percentage of extension of the time of onset of heart rhythm disorders compared to the controls.
  • hypotensive activity was studied in male rats of WISTAR strain weighing approximately 300 g and anesthetized with nembutal (50 mg / kg intravenously).
  • test product was administered intravenously into the jugular vein.
  • the table below indicates the variations expressed as a percentage of the blood pressure after administration of the product tested compared to the initial control blood pressure.
  • the incubated suspensions are filtered on Whatman GF / C and the filters are washed with three times 5 ml of Krebs Tris HCl buffer pH 7.7 at 0, + 4 ° C.
  • the radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation.
  • the affinity of the product tested for the ⁇ 1 adrenoceptors is given relative to phentolamine as a reference product.
  • the pellet is suspended in 120 ml of 50 mM Tris HCl buffer pH 7.7 and centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0 + 4 ° C.
  • the new pellet obtained is suspended in 480 ml of Krebs Tris HCl buffer pH 7.7 50 mM.
  • the incubated suspensions are filtered on Whatman GF / C and the filters are washed with three times 5 ml of Krebs Tris HCl buffer pH 7.7 at 0 ° C.
  • the radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation.
  • the affinity of the product tested for adrenergic receptors is given relative to propranolol as a reference product.
  • CD concentration of propranolol inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.
  • CX Concentration of the product to be tested inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.
  • the cerebellum samples taken from the brains of male rats weighing 150 g on average are homogenized in 90 ml of 0.32 M sucrose. After centrifugation at 1,000 g of the homoenized mixture for 20 minutes at 0 ° C., the supernatant is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0, + 4 ° C.
  • the pellet is suspended in 120 ml of Tris HC1 buffer 50 mM pH 7.7 and centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at O + 4 ° C.
  • the new pellet obtained is suspended in 480 ml of Krebs Tris HC1 buffer pH 7.7.
  • the incubated suspensions are filtered on Whatman GF / C and the filters are washed with three times 5 ml of Krebs Tris HC1 buffer pH 7.7 at 0 ° C.
  • the radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation.
  • the affinity of the product tested for the ⁇ 2 adrenergic receptors is given relative to propranol ol as reference product.
  • CD concentration of propranolol inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.
  • CX Concentration of the product to be tested inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.
  • the LD 0 lethal doses of the test compounds were evaluated after oral administration in mice.
  • the maximum dose causing no mortality in 8 days is called DL 0 .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol et leurs sels de formule générale: <IMAGE> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hydroxy, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant.

Description

  • La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl)α-méthyl pipéridine-1-éthanol, ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant.
  • L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I :
    Figure imgb0001
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical nyaroxy, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone.
  • Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme halogène désigne, de préférence, un atome de chlore ou de brome ; le terme radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle ; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy ; le terme aryle ou hétéroaryle représente un radical aryle ou hétéroaryle renfermant de 4 à 14 atomes de carbone tel qu'un radical phényle, naphtylé, 1H-indol 4-yl, pyridyl, thiényl, thiazolyl ou thiadiazolyl; l'aryle ou l'hétéroaryle peut comporter un ou plusieurs substituants comme, par exemple, des atomes d'halogène tel que chlore, brome ou fluor, des radicaux hydroxy, hydroxy alkyle inférieur tel qu'hydroxyméthyle ou hydroxybutyle, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy ou propoxy, alkoxyalcoyle tel que méthoxy- éthyle, carbamoyle, alkényl tel que propényl, alkényloxy tel que propényloxy, acylamino tel qu'acétamido ou butyrylamino, acyle tel qu'acétyle, nitro,amino, alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou propyle, alcoyle sulfonamide tel que méthyl sulfonamido, cyano, alkoxy carbonyl tel que méthoxy carbonyl, cycloalkyl tel que cyclohexyl, alkynyl tel que propynyl ou éthynyl, alkynyloxy tel que propylnyloxy ou trifluorométhyle.
  • Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique,phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
  • Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
  • Parmi ceux-ci, on peut citer particulièrement les produits caractérisés en ce que, dans la formule I, le pointillé représente un liaison carbone-carbone.
  • Parmi ces derniers, on peut citer plus particulièrement ceux caractérisés en ce que, dans la formule I, Ar représente un radical phényl éventuellement substitué et ceux caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène.
  • Parmi les produits de formule I, on peut citer tout particulièrement :
    • - le 4-(6-méthoxy lH-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phénoxy/ méthyl/pipéridine-1-éthanol et le 4-(lH-indol-3-yl) α-//2-prop-2-ényloxy)phényloxy/méthyl/1,2,3,6-tétrahydro pyridin - 1-éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux organiques.
  • L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule (I) ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II) :
    Figure imgb0002
    dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un époxyde de formule (III) :
    Figure imgb0003
    dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isole, et, si désiré, salifie, ou que l'on soumet, si nécessaire, ou si désiré, à une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié :
    • - déprotection du ou des groupements hydroxy protégés,
    • - réduction du ou des groupements nitro en groupements amino,
    • - acylation du ou des groupements amino,
    • - salification par un acide minéral ou organique.
  • Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention :
    • - la réaction de l'indole de formule (II) avec l'époxyde de formule (III) est réalisée dans un mélange méthanol-solvant benzénique au reflux,
    • - lorsque le groupement Ar est substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, ceux-ci sont protégés sous forme de dérivés benzylés,
    • - la déprotection du ou des groupements hydroxy est effectuée par réduction à l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, dans le cas où le produit de formule 1 ne comporte pas un cycle tétrahydropyridinyl,
    • - la réduction du ou des groupements nitro est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, dans le cas où le produit de formule I ne comporte pas un cycle tétrahydropyridinyl, cas dans lequel on peut utiliser le système zinc-acide acétique,
    • - l'acylation du ou des groupements amine est effectuée à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acyle tel qu'un chlorure ou un anhydride.
  • Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I) en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
  • Les dérivés;objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antagonistes des ions Ca2+ et antihypertensives. Certains dérivés possèdent en outre des propriétés α- et ouβ-bloquantes.
  • Ils sont également doués de propriétés anti-arythmiques.
  • Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
  • Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
  • La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments, des dérivés du 4-(lH-indol-3-yl)α-méthyl pipéridine-1-éthanol tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  • Parmi les médicaments selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol)répondant à la formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  • Parmi ceux-ci, on peut citer particulièrement les produits de formule 1 dans laquelle le pointillé représente une liaison carbone-carbone.
  • Parmi ces derniers, on peut citer plus particulièrement les produits de formule I dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et les produits de formule I dans laquelle R1 et R2 représente un atome d'hydrogène.
  • Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer tout particulièrement :
    • - le 4-(6-méthoxy 1H-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phénoxy/ méthyl/pipéridine-1-éthanol et le 4-(lH-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phényloxy/méthyl/1,2,3,6-tétrahydro pyridine-1- éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  • Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils sont également utilisables dans le traitement de l'insufficance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes ainsi que dans le traitement des arythmies.
  • La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection'en cause peut être par exemple de 10 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de l'angor.
  • L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif.
  • A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
  • Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
  • Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet européen n° 0.022.705. Lorsque l'on veut préparer des produits dont le cycle pipéridyl est saturé, on réduit les produits correspondants de structure tétrahydropyridinyl par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le_palladium ou par le diborane.
  • Des produits:de formule (II) dont le cycle benzénique est substitué sont décrits par exemple dans Israël J.Chem. 4(4) 155.9(1966), J.Org.Chem. 1979 44(4)578-86, J.Chem.Soc.1960 526-33, J.Am.Chem.Soc. 77,3839-42 (1955)
  • Les produits de formule (II) dans laquelle R2 représente un radical hydroxy peuvent être préparés par exemple-selon la technique décrite dans le brevet français 2.420.536.
  • Les produits de formule (III) lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par exemple par réaction d'un hydroxy- aryle de formule (IV) :
    Figure imgb0004
    dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée avec un 1- halo 2,3-époxy propane, de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
  • Les hydroxy aryles de formule (IV) sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet belge n°640312, la demande de brevet néerlandais n° 66.05.692, les brevets allemands n° 1.236.523 et 2.106.209 le brevet belge n°669402, les brevets suisses 469002 et 472404, la demande de brevet néerlandaise n 6612676 ou le brevet sud africain n° 6808345.
  • Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
    • Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-eny- loxy) phényloxy/méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • On met en suspension sous atmosphère inerte 5 g de 2-//2- (prop-2-ényloxy)phénoxy/méthyl/oxiranne décrite dans le brevet belge n° 669402 et 5 g de 4-(lH-indol-3-yl)pipéridine dans 100 cm3 de toluène anhydre avec 2 gouttes de méthanol,dissout en chauffant au reflux pendant 5 heures, distille le toluène sous pression réduite, reprend le résidu dans 250 cm3 d'éther éthylique, filtre et ajoute 3,8 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,4N. On agite encore pendant une heure, essore, empâte à l'éther, sèche en étuve à 60°C sous pression réduite obtient 10,1 g du produit attendu que l'on recristallise dans 60 cm3 d'acétonitrile à chaud, filtre, glace, essore, lave à l'acétonitrile glacé puis à l'éther, sèche à 60°C sous pression réduite et obtient 8 g du chlorhydrate attendu (F 150-155°C). Analyse : pour C25H31ClN2O3 = 442,98
  • Calculé : C % 67,78 H % 7,05 Cl % 8,00 N % 6,33 Trouvé : 67,9 6,9 8,0 6,4
    • Exemple 2 : 4-(lH-indol-3-yl)f-/1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine-1 éthanol et son chlorhydrate.
  • On agite sous atmosphère inerte, 6 g de 4-(lH-indol-3-yl) α-/1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine dans 50 cm3 de benzène et 15 cm3 de méthanol et 66 g de (1-naphtyloxy)méthyl oxiranne décrite dans J.Med.Chem. 19 1255 dans 40 cm3 de benzène porte 20 heures au reflux, ajoute alors 15 cm3 de méthanol et agite encore au reflux pendant 6 heures. On refroidit, concentre sous pression réduite, empâte le produit cristallisé obtenu dans 100 cm3 de méthanol au reflux, glace, essore, sèche à 80°C sous pression réduite et obtient 8 g du produit attendu (F ≃ 185°C).
    • Formation du chlorhydrate :
  • On dissout à chaud la base ci-dessus dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 125 cm3 de méthanol, filtre, ajoute 4 cm3 d'éther chlorhydrique 5N et concentre. On essore, lave et sèche à 110°C sous pression réduite le produit cristallisé et obtient 6,75 g du chlorhydrate attendu (F≃240°C).
  • Analyse : C26H29ClN2O2 = 436,98 Calculé : C % 71,46 H % 6,68 Cl % 8,11 N % 6,41 Trouvé : 71,2 6,9 8,2 6,4.
    • Exemples 3 à 41
  • On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 2, en utilisant au départ une 4-(lH-indol-3-yl)pipéridine et un méthyloxiranne appropriés, pour préparer les produits dont les noms et les constantes physiques sont indiqués ci-après:
    • Exemple 3 :
  • Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-/(phényloxy)méthyl/ pipéridine-1-éthanol. F + 252-253°C.
    • exemple 4 :
  • Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-/(2-cyanophényloxy)méthyl/ pipéridine-1-éthanol F = 123°C Rf. = 0,35 Silice(acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine 92-5-3).
    • Exemple 5 :
  • Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(4-nitro phényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 172°C.
    • Exemple 6 :
  • Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl)α(-/(2-méthoxycarbonyl phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. Rf. = 0,27 Silice (acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine 92-5-3).
    • Exemple 7 :
  • Chlorhydrate de 4(lH-indol-3-yl) α-/(2-(prop-2-ényl)phényl oxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 165°C.
    • Exemple 8 :
  • Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(4(méthoxyphényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 228°C.
    • Exemple 9 :
  • Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-méthylphényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 240°C (sublimation).
    • Exemple 10 :
  • Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-chlorophényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 223°C.
    • Exemple 11 :
  • Chlorndyrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-nitrophényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 196°C.
    • Exemple 12 :
  • Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-fluorophényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 189°C.
  • Exemple 13 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-hydroxy phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol .F = 163°C. Ce produit a été préparé en utilisant au départ un 2-hydroxy phényl oxyméthyl oxiranne dont le radical hydroxy est protégé sous forme de dérivé benzylé, la déprotection étant opérée par réduction à l'aide d'hydrogène sur palladium dans l'acétate d'éthyle.
  • Exemple 14 : Chlorhydrate de 4(lH-indol-3-yl) α-/(2-méthoxy phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 215°C.
  • Exemple 15 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-cyclohexyl phényl oxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.F = 216-8°C Exemple 16 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-/(2-prop-2- ynyl)oxy phényl oxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 124°C. Exemple 17 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) <-/(2-acétyl phényl oxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 200°C.
  • Exemple 18 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(3-méthyl phényl oxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. Rf. = 0,22
  • Silice (acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine.
  • Exemple 19 : Fumarate de 4-(lH-indol-3-yl) a-/(2-aminophényl oxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 220°C. Ce produit a été préparé par réduction à l'aide d'hydrogène en présence de palladium dans le méthanol, du produit de l'exemple 11, puis salification par l'acide fumarique.
  • Exemple 20 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(2-acétamido phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 243°C. Ce produit a été préparé au départ du produit de l'exemple 19 (base) par traitement au chlorure d'acétyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, puis traitement à la soude dans l'éthanol et enfin salification par l'acide chlorhydrique. Exemple 21 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-/(4-méthyl- phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 216-218°C.
  • Exemple 22 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl)α-/(3-chloro phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 226°C.
  • Exemple 23 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl)α-/(3-méthoxy phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 165°C.
  • Exemple 24 : Fumarate acide de 4-(1H-indol-3-yl)α-/(2(prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl)1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-éthanol. F = 176°C.
  • Exemple 25 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(4-trifluoro- méthylphényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthénol. F = 205°C.
  • Exemple 26 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(4-(prop-2-en yloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 214°C.
  • Exemple 27 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(3,4-diméthoxy phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 206°C.
  • Exemple 28 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl)α-/(3-(prop-2-en yloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 132°C.
  • Exemple 29 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(3,4-dichloro phényloxy) méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 215°C.
  • Exemple 30 : Chlorhydrate de 4-(1H-indol-3-yl) α-/(3-hydroxy phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 160°C. Ce produit a été préparé comme celui de l'exemple 13 en utilisant un oxiranne protégé par un benzyle, puis en réduisant par l'hydrogène en présence de palladium dans l'acétate d'éthyle.
  • Exemple 31 : Fumarate de 4-(1-méthyl lH-indol-3-yl) α-/(2-(prop-2-enyloxy) phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F≃100°C. Rf. 0,25 silice(acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine). Exemple 32 : Fumarate de 4-(5-méthoxy lH-indol-3-yl) α-/(2-prop-2-enyloxy) phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • Rf. 0,15 silice(acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine). Exemple 33 : Chlorhydrate de 4-(6-méthoxy-1H-indol-3-yl) α-/(2-(prop-2-enyloxy) phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.F = 147-148°C.
  • Exemple 34 : Chlorhydrate de 4-(lH-indol-3-yl) α-/(3-(2-méthoxycarbonyl)thiényloxy)méthyl/pipéridine-l-éthanol.F =200°C. Exemple 35 : Chlorhydrate de 4-(6-chloro 1H-indol-3-yl) α-/ (2-(prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-l-éthanol.
  • Exemple 36 : Chlorhydrate de 4-(6-méthyl 1H-indol-3-yl) α-(-/(2-prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • Exemple 37 : Chlorhydrate de 4-(6-nitro lH-indol-3-yl) α-/(2-prop-2-enyloxy)phényloxy)-méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • Exemple 38 : Chlorhydrate de 4-(6-méthylthio 1H-indol-3-yl) α -/(2-prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • Exemple 39 : Chlorhydrate de 4-(6-trifluorométhyl lH-indol-3-yl) α-/(2-prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol.
  • Exemple 40 : Chlorhydrate de 4-(2-méthyl 6-méthoxy 1H-indol-3-yl) α-/(2-prop-2-enylaxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. Rf. : = 0,3 silice(acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine.
  • Exemple 41 : Fumarate acide de 4-(2-hydroxy 1H-indol-3-yl) α-/(2-prop-2-enyloxy)phényloxy)méthyl/pipéridine-1-éthanol. F = 172-174°C.
    • Exemple 42 :
  • On a préparé des comprimés sécables répondant à la formule :
    Figure imgb0005
  • (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
    • Exemple 43 :
  • On a préparé des comprimés répondant à la formule :
    Figure imgb0006
  • (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
    • Etude pharmacologique. 1) Test d'activité anticalcique in vitro.
  • Des artères de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension, et.sont maintenues dans des cuves de 2,5 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM, NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37°C gazées avec un mélange O2 : 95% - CO2 : 5 %.
  • Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KCl ; 100 mM, MgCl2 :1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM, NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM).
  • On ajoute sous un volume de 25 µl du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 à 3,0 mM, on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la gamme d'ions Ca2+ toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme.
  • Lorsqué l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions CA2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue.
  • Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline.
  • Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la contraction due aux ions K+.
  • On constate d'après les résultats figurant sur le tableau n° 1 que les produits de la présente demande possèdent une forte activité anticalcique.
    Figure imgb0007
    • 2) Action antiarythmique chez le cobaye
  • On trachéotomise des cobayes mâles pesant 450-500 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,25 mlg/kg d'uréthanne et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 5 ml/minute).
  • On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des cobayes sur le signal en dérivation DII.
  • On administre les produits à tester per os.
  • Une heure après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des cobayes avec 0,5 ml/mn d'une solution de K-strophanthine à 150 γ/ml et 0,5 ml/mn d'une solution d'adrénaline à 5 γ/ml et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque.
  • Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection à la dose orale de 10 mg/kg de produit à tester, c'est-à-dire en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins.
  • Les résultats figurant sur le tableau n° 2 montrent que les produits de la présente demande sont en général doués de bonnes propriétés antiarythmiques.
    Figure imgb0008
    • 3) Détermination de l'activité hypotensive
  • L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse).
  • Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire.
  • La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé.
  • Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale.
    Figure imgb0009
    • 4) Affinité pour les récepteurs α1 adrénergiques
  • La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol. 198 p. 849-851 (1977).
  • On homogénéise dans 90 ml de tampon Tris HC1 pH 7,7 cinq cerveaux entiers prélevés sur des rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4°C, le culot est mis en suspension dans 240 ml de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 0, + 4°C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Krebs Tris HC1 pH 7,'7/50 mM.
  • On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 25°C, 2 ml de suspension en présence de 3H prazosine à la concentration 0,12nM i) seule ; ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la phentolamine non radioactive à la oncentration 10 -5M.
  • Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,7 à 0, + 4°C.
  • La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation iquide.
  • L'affinité du produit testé pour les récepteurs α1 adréner- ;iques est donnée relativement à la phentolamine comme produit de référence.
  • ;D = concentration de phentolamine inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H prazosine ;
  • ;X = Concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H prazosine.
  • L'affinité relative est donnée par la relation ARL = 100 CD
  • On a obtenu les résultats suivants :
    Figure imgb0010
  • On constate que les produits ci-dessus en particulier possèdent une remarquable affinité pour les récepteurs α1 adrénergiques.
    • 5) Affinité pour les récepteurs β1 adrénergiques
  • La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol. 198 p. 849-851 (1977).
  • On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32 M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à 0°C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4°C.
  • Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon Tris HCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0,+ 4°C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,7 50 mM.
  • On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37°C, 2 ml de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à la concentration 10-9 M,.i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5 M.
  • Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,7 à 0°C.
  • La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide.
  • L'affinité du produit testé pour les récepteurs adrénergiques est donnée relativement au propranolol comme produit de référence.
  • CD = concentration de propranolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol.
  • L'affinité relative est donnée par la relation ARL = 100 CD On a obtenu les résultats suivants :
    Figure imgb0011
  • On constate que les produits ci-dessus en particulier possèdent une notable affinité pour les récepteurs β1 adrénergiques.
    • 6) Affinité pour les récepteurs β2 adrénergiques :
  • La technique est inspirée de celle de Höhler et Okada : Science Vol. 198 p. 849-851 ( 1977).
  • On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32M les cervelets prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1 000 g du mélange homoénéisé pendant 20 minutes à 0°C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0,+ 4°C..
  • Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon Tris HC1 50 mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à O + 4°C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Krebs Tris HC1 pH 7,7.
  • On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37°C, 2 ml de suspension en présence de 3H dihydroalprénobol à la concentration 10-9 M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5M.
  • Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HC1 pH.7,7 à 0°C.
  • La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide.
  • L'affinité du produit testé pour les récepteurs β2 adrénergiques est donnée relativement au propranol ol comme produitde référence.
  • CD = concentration de propranolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. )CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol.
  • L'affinité relative est donnée par la relation ARL 100 CD CX
  • On a obtenu les résultats suivants :
    Figure imgb0012
  • On constate que les produits ci-dessus en particulier possèdent une notable affinité pour les récepteurs β2 adrénergiques.
    • 3) Etude de la toxicité aigue.
  • On a évalué les doses létales DL0 des composés testés après administration par voie orale chez la souris.
  • On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.
  • Les résultats obtenus sont les suivants :
    Figure imgb0013

Claims (22)

1) Les dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1- éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgb0014
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome - d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hydroxy, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone.
2) Les dérivés du 4-(1H-indol-3-yl)α-méthyl pipéridine-1- éthanol, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
3) Les dérivés selon la revendication 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que le pointillé représente une liaison carbone-carbone.
4) Les dérivés selon la revendication 1, 2 ou 3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué.
5) Les dérivés selon la revendication 1,2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène.
6) Le 4-(6-méthoxy lH-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phénoxy/ méthyl/pipéridine-1-éthanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
7) Le 4-(lH-indol-3-yl) d-//2-(prop-2-ényloxy)phényloxy/ méthyl/1,2,3,6-tétrahydro pyridine-1-éthanol ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
8) Procédé de préparation des nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II) :
Figure imgb0015
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un époxyde de formule (III) :
Figure imgb0016
dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isolé et si désiré salifie ou que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à une ou plusieurs réactions suivantes dans un ordre approprié :
- déprotection du ou des groupements hydroxy protégés ;
- réduction du ou des groupements nitro en groupements amino;.
- acylation du ou des groupements amino ;
- salification par un acide minéral ou organique.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que :
- la réaction de l'indole de formule (II) avec l'époxyde de formule (III) est réalisée dans un mélange méthanol-solvant benzénique au reflux ;
-lorsque le groupement Ar est substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, ceux-ci sont protégés sous forme de dérivés benzylés,
- la déprotection du ou des groupements hydroxy est effectué par réduction à l' hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ;
- la réduction du ou des groupements nitro est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ;
- l'acylation du ou des groupements amino est effectuée à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acyle tel qu'un chlorure ou un anhydride.
10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
11) Médicaments,caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol tels que définis dans la revendication 2 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
12) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1- éthanol, tels que définis dans l'une des revendications 3, 4 ou 5, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
13) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1- éthanol tels que définis dans l'une des revendications 6 ou 7 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-. tiquement acceptables.
14) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 10, 11, 12 ou 13.
1) Procédé de préparation des dérivés du 4-(lH-indol-3-yl) α-méthyl pipéridine-1-éthanol, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, répondant à la formule générale (I) :
Figure imgb0017
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hydroxy, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II) :
Figure imgb0018
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un époxyde de formule (III) :
Figure imgb0019
dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de fornule (I) que l'on isole et si désiré salifie ou que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à une ou plusieurs réactions suivantes dans un ordre approprié :
- déprotection du ou des groupements hydroxy protégés ;
- réduction du. ou des groupements nitro en groupements amino;
- acylation du ou des groupements amino ;
- salification par un acide minéral ou organique.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- la réaction de l'indole de formule (II) avec l'époxyde de formule (III) est réalisée dans un mélange méthanol-solvant benzénique au reflux ;
- lorsque le groupement Ar est substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, ceux-ci sont protégés sous forme de dérivés benzylés,
- la déprotection du ou des groupements hydroxy est effectuée par réduction à l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ;
- la réduction du ou des groupements nitro est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ;
- l'acylation du ou des groupements amino est effectuée à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acyle tel qu'un chlorure ou un anhydride.
3) Procédé selon la revendication 1, pour préparer les dérivés du 4-(lH-indol-3-yl)o<-méthyl pipéridine-1-éthanol, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R, R1, Ar et le pointillé sont définis comme à la revendication 1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II) :
Figure imgb0020
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un époxyde de formule (III) :
Figure imgb0021
dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isole et, si désiré, salifie.
4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ, un produit de formule (II) dans laquelle le pointillé représente une liaison carbone-carbone.
5) Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (III) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué.
6) Procédé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle R1 et R2 représente un atome d'hydrogène.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que les produits de formules II et III sont choisis de manière telle que l'on prépare le 4 - (6-méthoxy 1H-indol-3-yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phénoxy/méthyl/ pipéridine-1-éthanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6 , caractérisé en ce que les produits de formules II et III sont choisis de manière telle que l'on prépare le 4 -(lH-indol-3- yl) α-//2-(prop-2-ényloxy)phényloxy/méthyl/1,2,3,6-tétrahydro- pyridine-1-éthanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
EP83401915A 1982-10-05 1983-09-29 Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant Expired EP0112191B1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT83401915T ATE25381T1 (de) 1982-10-05 1983-09-29 4-(1h-indolyl-3-)alpha-methylpiperidin-1-ethano - derivate, ihre salze, verfahren zur herstellung, zusammenstellungen die sie enthalten und deren anwendung als heilmittel.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216669A FR2533924A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR8216669 1982-10-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0112191A1 true EP0112191A1 (fr) 1984-06-27
EP0112191B1 EP0112191B1 (fr) 1987-02-04

Family

ID=9277978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP83401915A Expired EP0112191B1 (fr) 1982-10-05 1983-09-29 Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4530932A (fr)
EP (1) EP0112191B1 (fr)
JP (1) JPS5988481A (fr)
AT (1) ATE25381T1 (fr)
CA (1) CA1213280A (fr)
DE (1) DE3369681D1 (fr)
FR (1) FR2533924A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994003444A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-17 John Wyeth & Brother Limited Derives d'amides
EP0722942A1 (fr) * 1995-01-12 1996-07-24 MERCK PATENT GmbH Dérivés d'indole-pipéridines
US5665725A (en) * 1991-06-13 1997-09-09 H. Lundbeck Piperidine derivatives having anxiolytic effect

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU611469B2 (en) * 1987-08-13 1991-06-13 Glaxo Group Limited Indole derivatives
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
US5322851A (en) * 1990-07-02 1994-06-21 H. Lundbeck A/S Indole derivatives
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
WO1996029075A1 (fr) * 1995-03-20 1996-09-26 Eli Lilly And Company 5-substitue-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)- et 3-(piperidine-4-yl)-1h-indoles: nouveaux antagonistes 5-ht¿1f?
JP2003517481A (ja) 1999-12-17 2003-05-27 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 抗精神病複素環式化合物
NZ547314A (en) * 2003-11-17 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Novel piperidine-substituted indoles- or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (CCR-3)
US7759365B2 (en) * 2005-04-30 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2227873A1 (fr) * 1973-05-04 1974-11-29 Boehringer Sohn Ingelheim
EP0004494A1 (fr) * 1978-03-22 1979-10-03 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0022705A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-21 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
US4264599A (en) * 1977-07-08 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Piperidino-propanols
JPS5924990B2 (ja) * 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
US4344945A (en) * 1980-03-10 1982-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2227873A1 (fr) * 1973-05-04 1974-11-29 Boehringer Sohn Ingelheim
EP0004494A1 (fr) * 1978-03-22 1979-10-03 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0022705A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-21 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665725A (en) * 1991-06-13 1997-09-09 H. Lundbeck Piperidine derivatives having anxiolytic effect
WO1994003444A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-17 John Wyeth & Brother Limited Derives d'amides
EP0722942A1 (fr) * 1995-01-12 1996-07-24 MERCK PATENT GmbH Dérivés d'indole-pipéridines

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0460996B2 (fr) 1992-09-29
EP0112191B1 (fr) 1987-02-04
US4530932A (en) 1985-07-23
FR2533924B1 (fr) 1985-05-03
ATE25381T1 (de) 1987-02-15
DE3369681D1 (en) 1987-03-12
CA1213280A (fr) 1986-10-28
JPS5988481A (ja) 1984-05-22
FR2533924A1 (fr) 1984-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0112191B1 (fr) Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l&#39;application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
FR2686878A1 (fr) Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0099766B1 (fr) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0069664B1 (fr) Amidobenzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0071521B1 (fr) Nouveaux dérivés du 2-oxo-pyrid-3-yl ou pipéridin-3-yl indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
LU83576A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
EP0150139B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant
EP0395528B1 (fr) Dérivés du 4-phénylméthyl 1H-indole, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant.
EP0091328A2 (fr) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et compositions les renfermant
EP0201400B1 (fr) Dérivés du 4-phénylpropyl indole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0209435B1 (fr) Dérivés de l&#39;hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
CA1100968A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
FR2547822A1 (fr) Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
EP0275762B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0076713B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;aminométhyl 1H-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions les renfermant
FR2531706A1 (fr) Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0200583B1 (fr) Dérivés du 7-hydroxy indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant et intermédiaires
FR2539127A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2501691A1 (fr) Thioalkylamides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2509305A1 (fr) Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
LU87047A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;octahydrobenzo(g)quinoleene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2608601A2 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
BE844928A (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19840820

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 25381

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19870215

Kind code of ref document: T

REF Corresponds to:

Ref document number: 3369681

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19870312

ITF It: translation for a ep patent filed
PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
ITTA It: last paid annual fee
EPTA Lu: last paid annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19940729

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19940801

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19940909

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 19940923

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 19940929

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19940930

Year of fee payment: 12

Ref country code: NL

Payment date: 19940930

Year of fee payment: 12

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19941129

Year of fee payment: 12

EAL Se: european patent in force in sweden

Ref document number: 83401915.0

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19950921

Year of fee payment: 13

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19950929

Ref country code: GB

Effective date: 19950929

Ref country code: AT

Effective date: 19950929

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19950930

Ref country code: LI

Effective date: 19950930

Ref country code: CH

Effective date: 19950930

Ref country code: BE

Effective date: 19950930

BERE Be: lapsed

Owner name: ROUSSEL-UCLAF

Effective date: 19950930

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19960401

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 19950929

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19960601

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

Effective date: 19960401

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 83401915.0

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Effective date: 19960930

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST