KR820001235B1 - 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 - Google Patents

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Description

알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법

본 발명은 의약 및 생물학적인 효과를 가진 탄소화합물에 관한 것이다. 특히 새롭고 유용한 알킬티오페녹시프로파놀아민에 관한 것으로 약학적 제제에서의 용도와 치료법 및 알킬티오페녹시프로파놀아민을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 알킬티오페녹시프로파놀아민은 말초혈관의 혈류를 증가시키고 맥관의 연근을 이완시키며 혈소판 응집을 억제하여 간혈성 파행증과 동맥경화를 수반한 뇌혈관성 결핍증과 같은 폐쇄성 말초혈관 질환을 치료하는데 특히 유용한 것으로 간주된다.

여러가지 알킬티오페녹시프로파놀아민의 변태들이 더욱 강하고 부작용이 없는 선택적인 베타-아드레날린 차단제를 개발할 목적으로 아드레나린 작동성 제제의 분야에 있어 기술되고 연구가 진행되어 왔다. 그러한 화합물은 일반적으로 고혈압, 협심증, 심장부정맥과 갈색세포증을 치료하는데 유용한 것으로 간주된다. 이러한 노력의 대표적인 것으로는 다음과 같은 특허 및 간행물에 기재되어 있는 화합물들이다.

L. Villa, et al., II. Farmaco. Sci., Ed. 24, 349-357(1969)는 특히 구조-활성-상관성 연구의 한 부분으로 다음과 같은 알킬티오페녹시프로파놀아민을 공개하고 있다.

1970년 11월 24일 특허된 미국 특허 제3,542,384호의 Keizer, et al.은 다음 구조식을 갖는 2-(알킬티오)페녹시프로파놀아민을 공개하고 있다.

상기 구조식에서 R¹은 알킬(C₁-C₄)기이고 R²는 알킬(C₁-C₁₂) 또는 시클로알킬(C₈-C₁₂)기이다. 본 특허는 이러한 형의 화합물이 대단히 효과적인 베타-아드레날린 차단 성질을 갖는다. Keiaer, et al에 의해서 공개된 특수된 화합물은 다음과 같은 화합물을 포함한다. 즉 R¹이 메틸 또는 에틸이고 R²는 이소프로필인 것 : R'이 메틸, 에틸 또는 프로필이고 R²가 3급-부틸인것 ; R'을 메틸이고 R²는 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인 것 ; R¹은 3급-부틸이고 R²는 시클로펜틸인 것 등이다.

1970년 3월 17일 특허된 미국특허 제3,501,769호의 Crowther, et al.은 일반적으로 다음과 같은 형의 화합물을 공개하고 있다.

상기 구조식에서 R¹은 알킬(10C까지)이고, R²는 알킬(20C), 시클로알킬(10C까지)등이며; R³는 수소 또는 알킬(10C까지)이다. 일반적 공개의 범위임에도 불구하고 Crowther, et al. 은 특수한 "알킬티오" 화합물에 대해서는 단 하나의 실시에도 기술하지 않았다.

1975년 3월 18일 특허된 미국특허 제3,872,147호의 Koppe, et al.은 다음과 같은 구조에 의해서 입증되는 알킬티오페녹시프로파놀아민을 일반적으로 공개하고 있다.

상기 구조식에서, R은 알킬(1-4C)이고 ; R¹은 알킬(C₁-C⁵)기이고 R²는 알킬렌쇄(C¹-C₄)를 통하여 아미노질소 원자에 직접 결합된 적어도 한개의 제4급 탄소를 함유한 알킬(C₅-C₈)이다. 그러나, 특별히 공개된 Koppe, et al.의 화합물은 전혀 "알킬티오페녹시프로파놀아민"에 대한 실시예를 구성하지 않는다.

1977년 5월 18일 공고된 공보 제2,551,141호는 특히 알킬티오페녹시프로파놀아민을 기술하고 있다.

상기 선기술에서 보는 바와 같이 여러 알킬티오페녹시프로파놀아민이 일반적으로 공개됐으나 비교적 소수의 알킬티오페녹시프로파놀아민이 특히 기술되어 있다. 베타-아드레날린 차단제로 보고된 선기술화합물과 비교해 보면 본 발명의 알킬티오페녹시프로파놀아민은 최소량의 베타-아드레날린 차단 효과로서 맥관의 저항을 감소시킨다는 점에서 독특한 것이다.

광범히 기술한 바와 같이, 본 발명은 다음 구조식을 갖는 신규의 알킬티오페녹시프로파놀아민이 관한 것이다.

상기 구조식에서 A, B 및 R은 독자적인 수소, 1-4개의 탄소원자를 함유한 저급 알킬이고 ; R₁은 1-8개의 탄소원자를 포함한 알킬이며 ; R₂는 6-12개의 탄소원자를 포함한 알킬 또는 2-6개의 탄소원자를 포함한 알킬렌쇄를 통해서 아미노 질소원자 원자에 결합된 5-8개의 환탄소원자를 시클로알킬알킬이다. 또한 약학적으로 허용될 수 있는 그들의 산부가염이다.

본 발명은 역시 알킬티오페녹시프로파놀아민을 함유한 약학적 조성물에 관한 것으로 더욱 전술한 화합물과 조성물의 제조방법 및 치료적인 이용방법에 관해서 시도한 것이다.

더욱 명확히 설명하면, 본 발명에 의해서 제공된 알킬티오페녹시프로파놀아민은 다음 구조식 I로서 대표된다.

상기 구조식(I)에서 A, B 및 R은 수소로서 형성된 그룹으로부터 독자적으로 선택된 것으로 1-4개의 탄소원자를 포함한 저급 알킬이고 ; R₁은 1-8개의 탄소원자를 포함한 알킬이며 ; R₂는 6-12개의 탄소원자를 포함한 알킬 또는 알킬렌 쇄에 있어서 2-6개의 탄소원자와 5-8개의 환탄소원자를 갖는 시클로알킬이다. 또한 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염이다.

여기에서 사용된 용어인 "저급알킬"은 1-4개의 탄소원자를 포함한 직쇄 및 분지쇄의 탄소기로서 구성된 탄소쇄에 대해 언급한 것이다. 이들 탄소쇄의 기를 예로서 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 3급-부틸이다.

여기에서 사용된 용어인 "알킬"은 (C₁-C₄), (C₁-C₈) 및 (C₆-C₁₂)와 같은 표준 표시법에 의해서 특별히 지정되거나 언급된 특수한 알킬기를 구성하고 있는 탄소원자와 수와 더불어 직쇄 또는 분지쇄의 탄소기에 대해 언급한 것이다.

여기에서 사용된 용어인 "시클로알킬알킬"은 2-6개의 탄소를 갖는 알킬렌쇄에 의해서 아미노 질소원자에 결함된 5-8개의 탄소원자를 함유한 시클로알킬기(예를들면 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸)에 대한 언급을 시도하고 있다.

여기에서 사용된 용어인 "비독성인 약학적으로 허용할 수 있는 산부가염"은 여러 종류의 무기 및 유기산으로 형성된 구조식 I의 화합물의 염에 대해 언급한 것이며 이들의 음이온은 비교적 무독성이다. 그러한 산부가염은 구조식I에 의해서 특징지워진 염기와 약학적으로 동등한 것으로 간주된다. 유용한 염을 형성하는 산의 예로써는 초산, 젖산, 호박산, 말레인산, 주석산, 구연산, 글루콘산, 아스콜빈산, 안식향산, 신나민산, 푸마린산, 환산, 인산, 염산, 취회수소산, 하이드로이오딘산, 설파민산, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, P-플루엔설폰산과 같은 설폰산과 관련된 산들이다. 본 발명의 산부기염은 통상적 방법에 의해서 제조되고 또한 분리된다. 예를들면 반응 불활성 용매중의 유리염기의 용액 또는 현탁액을 원하는 산으로 처리하고 감압하에 농축하거나 결정화 조작 또는 기타 표준이 되는 화학적 조작에 의해서 형성되는 염을 생성시키는 방법을 들 수 있다. 약간의 독성을 지닌 산부가염은 약학적으로 허용될 수 있는 전술한 기준에 부합되지 않으므로 구조식 I의 염기의 분리 및 정제를 위하여 또는 광학적 이성체의 분리와 같은 기타 화학적 목적을 위해서 때때로 중간체로서 유용하다. 그러한 염도 역시 본 발명의 부분으로 간주된다.

본 기술분야에 속한 사람들에게 명백한 바와 같이 일반 구조식 I에 의해서 특징지워진 화합물은 한개 또는 그 이상의 부제탄소 원자를 갖고 있으므로 광학적으로 활성인 이성체, 라세미체 및 디아스테레오마로서 존재할 수 있으며 이들 모든 것은 본 발명의 부분으로 간주된다. 디아스테레오마 혼합물은 성분의 물리 화학적 차이에 따라 크로마토그라피 및/또는 분별결정과 같은 통상적인 방법에 의해서 디아스테레오마의 순수한 라세미체로 분리될 수 있다. 구조식 I 화합물의 광학적으로 활성인 이성체를 얻기 위한 본 발명의 라세미체의 분할은 통상적인 분할방법에 의해서 실시될 수 있다. 예를들면 구조식 I의 염기를 광학적으로 활성인 산으로 반응시키면, 이들이 염을 제공하며 이로부터 분별결정에 의해서 좌우상이 분리될 수 있다. 구조식 I의 화합물을 용해시키는 적당한 산은 주석산, 디-º-톨릴주석산, 디아세틸주석산, 디벤조일주석산, 말린산, 만덴린산, 캄포르설폰산의 광학적으로 활성인 형과 본 기술분야에 알려진 기타 광학적으로 활성인 산이다. 바람직하게도 더욱 생물학적으로 활성이며 광학적으로 활성인 입체 이성체가 분리된다.

본 발명의 특징에 따라 구조식 I의 알킬티오페녹시프로파놀아민을 제조하는 방법을 제공한다. 여기에서 A와 B는 수소에 한정되며 본제조방ㅂ버은 다음 구조식 II의 알킬티오페놀 유도체를

상기 구조식 (II)에서 R 및 R₁은 전술한 것과 같은 뜻을 갖는다.

다음 구조식 III을 갖는 에피할로히드린과 반응시킨 다음,

상기 구조식(III)에서 X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 취소를 의미한다.

에피할로히드린 반응 생성물을 다음 식(IV)을 갖는 아민과 축합시키고

상기 식(IV)에서 R2 는 전술한 것과 같은 뜻을 갖는다. 만일, 원한다면 유리 염기형의 구조식 I 생성물을 산과 반응시켜, 이의 산부가염을 형성시키는 반응으로 구성된 제조방법을 제공한다.

필요로 하는 구조식 II 알킬티오페놀은 디아조화된 아미노 페놀을 알킬메르캅탄과 결합시키므로서 디아조설파이드를 생성시킨 후 분해되어 해당 알킬티오페놀을 제공하므로서 얻을 수 있다.

이는 통상적인 방법으로서 이를 채택한 기사는 R.B. Wagner, 및 H.D. Zook 유기합성화학, 페이지 789(1985 Wiley); E. Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 55, 1224(1933); S. Asaka, et al., Chem. Abrs. 61, 13243a등에 기술되어 있다.

현제조방법에 채택될 수 있는 구조식 II의 적당한 알킬티오페놀반응체들은 다음과 같은 것을 포함한다.

본 발명에 채택될 수 있는 구조식 IV의 적당한 아민은 다음과 같은 것을 포함한다.

구조식 III의 에피할로히드린 분자가 두 개의 반응위를 가진 만큼, 구조식 II의 알킬티오페놀과의 반응은 구조식 V 및 VI 반응 생성물의 혼합물을 생성할 수 있다.

여기에서 R, R₁및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

그러나 앞으로의 본 공정중에, 구조식 IV의 아민과의 축합반응에서의 구조식 V 및 구조식VI의 두개의 가능한 중간체가 같은 최종 알킬티오페녹시프로파놀아민 생성물을 산출한다. 결국, 구조식 V 및 VI 중간체의 어느 혼합물의 분리를 행할 필요가 없으며 이는 구조식 II의 페놀과 구조식 III의 에피할로히드린과의 상호 작용으로부터의 결과일 수 있다. 본 제조방법에서 채택된 반응조건하에서, 구조식 VI의 에폭시드가 바람직하게 형성된다.

만일 원한다면, 에피할로히드린 반응 생성물을 클로로포름과 같은 불활성 용매중에 취하고 과량의 농염산으로 진탕하여 구조식 VI의 에폭시드를 해당 구조식 V의 알킬티오페녹시-할로히드린으로 전위시킬 수 있다. 반대로 만일 원한다면 구조식 V의 할로히드린은 통상적인 방법 예를들면 O. Stephenson, J. Chem. Soc., 1574(1954)의 방법에 따라 염기로서 처리하므로서 해당 구조식 VI의 화합물로 전위시킬 수 있다.

구조식 II의 페놀과 구조식 III의 에피할로히드린과의 상호 작용은 수산화나트륨과 같은 충분한 양의 희박한 수용성 수산화 알칼리 금속의 존재하에 실시되며 0-100°및 바람직하게는 25-35°의 온도영역에서 Y.M. Beasley, et al., J. Pharm. Pharmacol., 10, 46-59(1958)의 방법에 따라 산성 페놀 그룹을 증화시킬 수 있다.

또 한편으로 구조식 II의 페놀과 구조식 III의 에피할로히드린과의 상호 작용은 역시 N-벤질이소프로필아미하이드로클로라이드, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피레리딘 아세테이트, 피페리딘하이드로클로라이드 및 과량의 에피할로히드린과의 이들과 같은 촉매로서 효과를 발생할 수 있다.

구조식 V 또는 VI의 에피할로히드린 반응 생성물과 구조식 IV의 아민과의 축합은 본 반응 조건하에서 불활성 유기용매중 바람직하게 실시될 수 있다. 적당한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 헥산올, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디부틸에텔, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜을 포함한다. 본 축합 반응은 역시 동일몰의 반응체로서 반응 용매 부재하에 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 다른 특색은 구조식 I의 화합물을 제조하는 교체방법을 포함하고 있다. 여기에서 A와 B는 수소에 한정되며 본 방법은 구조식 II 페놀을 알칼리 매질중에서 다음 구조식 VII의 화합물과 반응시키므로서

다음 구조식 VIII의 화합물을 얻고,

상기 구조식에서 R,R₁및 R₂는 구조식 I에서와 같은 의미를 갖는다. 또한 R₃는 벤질 또는 벤지드릴과 같은 수소첨가분해 가능한 기를 뜻한다;

위에서 얻은 구조식VIII의 화합물을 구조식 I의 알킬티오페녹시프로파놀아민으로 전위시킨다. 수소첨가 분해 가능한 차단 그룹의 제거는 촉매에 의한 수소첨가에 의해서 가능하며 예를들면 불활성 용매 예로서, 에탄올 또는 수성에탄올중에서 탄소상의 팔라디움 촉매의 존재하에 수소첨가하므로서 제거할 수 있다.

구조식 VII의 화합물은 기지방법에 따라 얻은 수 있다. 예를들면 1-〔(N-벤질)-n-옥틸아미노〕-2,3-에폭시프로판은 L. Villa, et al., Farmaco., Ed. Sci., 24(3), 349-357(1969)에 의해서 기술된 방법에 따라 알칼리 매질(예로서 수성 수산화 칼륨)중에서 N-벤질-n-옥틸아민과 에피클로로히드린을 반응시키므로서 얻을 수 있다.

본 발명의 또 다른 특색은 구조식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것으로 본 구조식 I에 있어서 A, B 및 R은 수소 및 저급(C₁-C₄)알킬을 구성하는 그룹으로부터 독자적으로 선택된 것이며, R₁은(C₁-C₈) 알킬, 그리고 R₂는 2가의 메틸렌(즉 -CH₂-)기를 통하여 아미노 질소원자에 연결된 탄소원자와 함께(C₆-C₁₂)직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 2-6개의 탄소원자를 포함한 알킬렌쇄를 통하여 연결된(C₅-C₈) 시클로알킬이고 여기에서 전술한 알킬렌쇄는 2가의 메틸렌(즉 -CH₂-)기를 통해서 아미노 질소원자에 연결된다. 이는 다음 구조식 IX의 화합물을 환원시켜,

상기 구조식에서 A, B, R 및 R₁은 먼저 정의한 바와 같다. 다음과 같은 구조식 X의 1급 아미노 화합물을 얻고

상기 구조식에서 A, B, R 및 R₁은 이미 정의한 바와 같다. 구조식 X의 화합물을 다음식 XI의 알데히드와 환원적으로 알킬화하는 연속적인 공정을 포함한다.

상기 식에서 Y는 5-10개의 탄소원자를 포함한 직쇄 또는 분자쇄 알킬이거나 또는 알킬렌쇄 중에 5-8개의 환 탄소원자 및 1-5개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬이다.

구조식 XI의 니트로알코올은 염기의 존재하에 적당한 니트로알케인 및 알데히드의 알돌형 축합에 의하거나 또는 미량의 알칼리 또는 약산의 존재하에 니트로알케인의 나트륨염을 알데히드의 중앙황산 소다 부가 생성물로서 축합하므로서 얻을 수 있다. 알킬티오펜옥시알데히드 출발물질은 특정한 알킬티오 페놀을 아세탈 그룹의 산 촉매화 가수분해에 의해서 처리된 브로모아세트알데히드의 디에틸아세탈로서 반응시키므로서 얻을 수 있다.

전술한 바와 같이 본 발명의 알킬티오페녹시프로파놀아민은 말초혈관의 혈류를 증가시키고 맥관의 연근을 이완이키고 혈소판 응집을 억제한다. 본 화합물은 베타-아드레날린 자극성내 생적 아민의 말초혈관확장 작용을 억제하는 베타-아드레날린 차단 효과가 실질조성물적으로 없다. 동물과 시험관내에서의 약리학적 시험방법에 있어서의 기준은 구조식 I에 의해서 특징지워지는 화합물의 활성을 평가하는데 있어서 채택될 수 있다. 유용한 것으로 생각되는 그러한 방법중에는 관류된 개의 후지에 대한 시험방법(확장작용), 항경련성 토기의 대동맥 대에 대한 시험방법(항 경련 작용) 및 아데노신 디포스페이트의 억제 및 사람의 풍부한 혈소판 혈장에서의 교원질이 생성된 혈소판 응집(항 트롬보겐 작용)시험 방법들이 있다. 이소프로테레놀에 저항하는 기니픽 기관 시험은 본 기술분야에서 표준이 되는 것으로 베타-아드레날린 차단 작용을 측정하는데 적당하다.

혈관확장작용, 항경련작용 및 형소판 응집 작용의 억제에 추가해서 구조식 I의 약간의 화합물은 지방분해를 억제(쥐의 에피디말 지방 페드의 지방분해 양식에서 볼 수 있는 바와 같이)하고 또한 코레스테롤 생합성을 억제한다. 이러한 형의 화합물은 저콜레스테린혈증 제제로서 가치가 있다.

본 발명의 기타 양상으로서는 혈관확장 작용을 요하는 표유동물을 치료하기 위한 치료방법에 관한 것으로 이는 구조식 I에 의해서 특징지워진 그룹으로부터 선택된 화합물의 혈관확장 작용을 위한 유효량을 포유동물에게 전신적으로 투여하는 것과 약학적으로 허용될 수 있는 비독성인 상부가염을 포함한다.

여기에서 사용된 용어인 "혈관확장 작용을 위한 유효량"이란 부작용을 일으키지 않는 효과적인 포유동물에 있어서 혈관확장 효과를 발휘하는 용량을 뜻하는 것으로 해석된다.

전신적 투여에 의하면 경구 및 비경구적 투여를 모두 포함한다. 비경구 투여의 예를들면 근육주사, 정맥주사, 복강내투여, 항문내투여 및 피하주사 등을 들 수 있다. 직장에 투여하는 것으로 연고 및 좌제를 사용할 수 있다. 용량은 투여방법 및 선택된 특정한 화합물에 따라 어느 정도 변하는데 일반적으로 원하는 혈관확장 효과를 제공하는 효과적인 1회 또는 수회 용량으로 투여되는 구조식 I 또는 비독성인 약학적으로 허용될 수 있는 그의 염으로서 특징지워진 화합물로서 체중 매 kg당 약 0.5mg-25mg을 투여한다.

본 발명의 치료법을 실시함에 있어, 구조식 I 화합물은 일반적으로 허용될 수 있는 담체와 복합시킨 활성 성분으로서 구조식 I의 유리염기 또는 약학적으로 허용될 수 있는 비독성인 그의 산부가염을 포함한 약학 제제의 형으로 혈관확장 목적을 위해서 투여된다. 담체는 고체, 반고체, 희석액 또는 캅셀일 수 있다. 따라서 본 발명의 또 다른 특색은 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 복합한 구조식 I 의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용할 수 있는 그의 산부가염을 포함하고 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.

경구투여를 위한 투여형으로 구조식 I의 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제조하기 위해서는 화합물을 고체의 분말 담체(예로서, 유당, 자당, 솔비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 아밀록펙틴, 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등)와 혼합하고 정제로 압축한다. 정제는 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위하여 통상적인 기술로서 나정 또는 코오팅한 정제로서 사용되며 그렇게 하므로서 작용을 오래 유지시킬 수 있다. 만일 코오팅한 정제를 원할 때는 위에서와 같이 제조한 나정을 농축된 당액으로 코오팅할 수 있으며, 이 당액은 예로서 검, 아라빈산기, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있다. 더구나 정제는 용이하게 휘발성인 유기용매 또는 용매의 혼합물 중에서 용해된 래커로서 코오팅할 수 있다. 만일 원한다면 본 코오팅에다 색소를 가할 수 있다.

연질젤라틴 캅셀의 제조 또는 유사한 밀폐된 캅셀의 제조에 있어서, 활성인 화합물을 식물성 기름과 혼합한다. 경질 젤라틴 캅셀은 유당, 자당, 솔비톨, 전분(예로서 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 셀루로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체의 분말 담체와 혼합한 과립의 활성 성분을 포함할 수 있다.

직장투여를 위한 투여형은 중성인 지방염기를 혼합한 구조식 I의 활성인 물질을 포함한 좌제의 형으로 제조할 수 있다. 또는 식물성 기름이나 파라핀유와 혼합한 활성물질을 함유한 젤라틴-직장 캅셀의 형으로 제조할 수 있다.

경구투여를 위한 액제는 활성 성분의 중량%로서 약 0.2%-20%를 함유한 엘릭시르, 시럽 또는 현탁제의 형으로 투여할 수 있다. 그러한 액제는 색소, 향료, 감미제 및 비후제(肥厚劑)로서 카르복시메틸셀루로오스를 함유할 수 있다.

주사에 의한 비경구적 투여를 위한 적당한 액제는 생리적으로 허용될 수 있는 pH로 조정된 구조식의 화합물의 수용성인 약학적으로 허용될 수 있는 염의 수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 액제는 역시 안정제를 함유할 수 있다.

경구적 투여를 위한 약학적 정제는 구조식 I의 치료적 화합물과 필요한 액제를 혼합하는 것을 포함한 통상적 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 특정한 알킬티오페녹시프로파놀아민은 다음 실시예에서 기술된 바와 같은 다음과 같은 것들이다. 이들 중에서, 특히 그들의 혈관확장 작용을 위해 바람직하고 큰 베타-아드레날린 차단 작용이 없는 화합물은 다음과 같다.

1-〔4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀,

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀,

1-〔3-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀,

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(도데실아미노)-2-프로파놀,

1-〔(2-시클로헥실에틸)아미노〕-3-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀,

1-〔(4-시클로헥실에틸)아미노〕-3-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀,

1-〔2-메틸-4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀,

1-〔2-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀,

다음 실시예는 예시한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 여기에서 표시된 모든 온도는 섭씨로서 표시한 것이다.

[실시예 1]

1-〔4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀

50ml의 물에 용해한 4-(메틸티오) 페놀(5.6g, 0.04몰)과 수산화나트륨(2.4g, 0.06몰)의 용액을 에피클로로히드린(7.4g, 0.08몰)으로 처리한다. 형성된 혼합물을 24시간 30-35°에서 우선 교반하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 증류가능한 것을 감압하에 제거하면 에피클로로히드린 유도체 1-(4-메틸티오)페녹시-2,3-에폭시프로판을 얻는다. 이것을 30ml의 에탄올 중에 취하고 n-옥틸아민(7.5g, 0.06몰)으로 처리하고 4시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에 약 1/2용량으로 농축하면 백색 고체를 얻는다. 이것을 모아 에탄올로서 결정화시키면 수율 21%의 분석적으로 순수한 1-〔4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-파로파놀, 융점 79.5-80.5℃(Corr.)을 얻는다.

분석치 C₁₈H₃₁NO₂S에 대한

계산량 : C, 66.42; H, 9.60; N, 4.30; S, 9.85

실제량 : C, 66.30; H, 9.69; N, 4.13; S, 9.58

[실시예 2]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀 하이드로클로라이드

(a) 4-(이소프로필티오)페놀-210ml의 물에 용해한 아질산나트륨(113.8g, 1.65몰)의 용액을 -5°에서 825ml의 4-N 염산 중의 교반된 P-아미노페놀(163.7g, 1.5몰)의 용액에다 가한다. -5°에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 디아조화된 페놀 용액을 질소가스 존재하에 유지된 반응과 함께 525ml의 물에 용해된 수산화나트륨(270.6g, 6.77몰)과 2-프로판티올(126.4g, 1.66몰)의 사전에 조제된 냉(-5°)용액에다 45분 이상 가한다. 첨가가 완료됐을 때, 혼합물을 27°로 따뜻하게 하고 16시간 동안 그 온도로 유지한다. 그 다음 혼합물을 0°로 냉각하고 570ml의 12N 염산으로 산성화한다. 과량의 2-프로판 티올은 기포성 질소가스에 의해서 산성화된 용액을 통하여 2시간 동안 과망간산염 트립으로 제거된다. 이렇게 해서 형성된 용액을 수회에 걸쳐 디클로로메탄으로 추출하고 복합된 추출물로 물로 세척한 다음 목탄을 함유한 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한다. 감압하에 여액을 농축하면 유성인 잔사를 얻는데 이것을 증류하면 81g(수율 32%)의 4-(이소프로필티오) 페놀, 비등점 114-123°(1.2mmHg)를 얻는다.

(b) 50ml의 물에 용해한 4-(이소프로필티오)페놀(6.6g, 0.04몰)과 수산화나트륨(2.6g, 0.065몰)의 용액을 에피클로로히드린(7.4g, 0.08몰)으로 처리한다. 형성된 혼합물을 우선 30-35°에서 24시간 교반하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로서 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하여 증류 가능한 것을 감압하에 제거하면 에피클로로히드린 중간체 1-(4-이소프로필티오페녹시)-2,3-에톡시프로판을 얻는다. 에피클로로히드린 중간체를 30ml의 에탄올 중에 취하고 n-옥틸아민(4.5g, 0.06몰)으로 처리한 후 4시간 동안 환류했다. 감압하에 반응 혼합물을 농축하면 잔사를 얻는데 이 잔사를 에탄올 중에 취하고 6ml의 12N 염산으로 처리한다. 감압하에 산성화된 용액을 농축하고 에탄올로부터 잔사를 결정화하면 분석적으로 순수한(20% 수율) 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀 하이드로 클로라이드, 융점 171173-186.5°(Corr.)(이중 융점)을 얻는다.

분석치 C₂₀H₃₅NO₂S에 대한

계산량 : C, 61.59; H, 9.30; N, 3.59; S, 8.22; Cl, 9.09

실제량 : C, 61.68; H, 9.29; N, 3.47; S, 8.15; Cl, 9.15

[실시예 3]

1-〔3-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀 하이드로클로라이드

3-(이소프로필티오) 페놀(4.85g, 0.029몰)의 에피클로로히드린 유도체를 실시예 2(b)의 절차에 따라 n-옥틸아민(4g, 0.031몰)과 반응시키고 조생성물을 에탄올-에테르로부터 결정화하면 수율 13%인 분석적으로 순수한 1-〔3-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀 하이드로클로라이드, 융점 125-127°(Corr.)를 얻는다.

분석치 C₂₀H₃₅NOS HCl에 대한

계산량 : C, 61.59; H, 9.30; N, 3.59

실제량 : C, 61.22; H, 9.09; N, 3.53

[실시예 4]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(도데실아미노)-2-프로파놀 하이드로클로라이드

4-(이소프로필티오) 페놀(15.7g, 0.07몰)의 에피클로로히드린 유도체를 실시예 2(b)의 절차에 따라 n-도데실아민(13.9g, 0.075몰)으로 반응시키고 메탄올로부터 조생성물을 결정화하면 수율 13%의 분석적으로 순수한 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕페녹시〕-3-(도데실아미노)-2-프로파놀 하이드로클로라이드, 융점 153.5-156.6-190.5°(Corr.)(이중 융점)을 얻는다.

분석치 C₂₄H₄₃NOS HCl에 대한

계산량 : C, 64.61; H, 9.94; N, 3.14

실제량 : C, 64.38; H, 10.07; N, 2.97

[실시예 5]

1-〔(2-시클로헥실에틸)아미노〕-3-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀 하이드로클로라이드

4-(이소프로필티오) 페놀(5.0g, 0.022몰)의 에피클로로히드린 유도체를 실시예 2(b)의 절차에 따라 시클로헥실에틸아민(3.3g, 0.026몰)과 반응시킨 다음 조생성물을 이소프로필 알코올로부터 결정화하면 수율 18%의 분석적으로 순수한 1-〔(2-시클로헥실에틸)아미노〕-3-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀 하이드로클로라이드, 융점 180-182°(Corr.)을 얻는다.

분석치 C₂₀H₃₃NO₂S HCl에 대한

계산량 : C, 61.91; H, 8.83; N, 3.61

실제량 : C, 61.73; H, 8.71; N, 3.88

[실시예 6]

1-〔(4-시클로헥실에틸)아미노〕-3-〔4-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀 하이드로클로라이드

4-(이소프로필티오) 페놀(9.0g, 0.04몰)의 에피클로로히드린 유도체를 실시예 2(b)의 절차에 따라 시클로헥실에틸아민(6.7g, 0.043몰)과 반응시키고 다음 조생성물을 에탄올로부터 결정화하면 수율 11.4%의 분석적으로 순수한 1-〔(4-시클로헥실부틸)아미노〕-3-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-페녹시〕-2-프로파놀 하이드로클로라이드(융점 179°이나 118°로부터 선 연화됨)을 얻는다.

분석치 C₂₂H₃₇NO₂S HCl에 대한

계산량 : C, 63.51; H, 9.20; N, 3.37

실제량 : C, 63.46; H, 9.35; N, 3.29

[실시예 7]

1-〔2-메틸-4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀

2-메틸-4-(메틸티오)-페놀(3.14g, 0.015몰)의 에피클로로히드린 유도체를 실시예 1의 절차에 따라 n-옥틸아민(1.93g, 0.015몰)으로 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 부터 결정화시키면 수율 19%의 분석적으로 순수한 1-〔2-메틸-4-(메틸티오)페녹시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로파놀, 융점 59-60°(Corr.)을 얻는다.

분석치 C₁₉H₃₃NO₂S에 대한

계산량 : C, 67.21; H, 9.80; N, 4.13

실제량 : C, 66.80; H, 9.92; N, 3.81

[실시예 8]

1-〔2-(메틸티오)펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로판올-하이드로클로라이드

실시예 2(b)의 공정에 따라, 2-(메틸티오) 펜올(14g, 0.071몰)의 에피클로로하이드린 유도체를 9.04g의 n-옥틸아민(0.07몰)과 반응시키고 상기 조생성물을 메탄올-에테르로 결정하여 105.5-107.5°융점의 정제물인 1-〔2-(메틸티오)펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로판올 하이드로클로라이드를 생성한다. 수율 18%

분석결과 C₁₈H₃₁NO₂S·HCl

계산치 : C 59.73; H 8.91; N, 3.87

분석치 : C 59.86; H 9.07; N 3.71

[실시예 9]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시-3-〔(2,2-디메틸-1-헥실)아미노〕-2-프로판올

(a) 2,2-디메틸헥스-1-일 아민-건조톨루엔 80ml에 용해한 캐프로니트릴 25g(0.26몰) 및 메틸 요오다이드 75g(0.53몰) 용액을 80°로 가열하고 톨루엔 100ml에 용해한 나트륨 아미드 25.4g(0.65몰)의 현탁액을 일반적인 환류 상태를 유지할 수 있는 속도로 첨가, 처리한 다음 상기 혼합물을 교반하여 2시간 더 환류한다. 상기 혼합물을 냉각하여 물 150ml로 처리하고 유기층을 분리한 다음 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하에서 상기 건조 용액을 농축한 다음 잔류 물질을 증류하여 81% 수율의 2,2-디메틸 캐프로니트릴을 생성한다.

에테르 100ml에 용해한 2,2-디메틸 태프로니트릴 10.0g(0078몰)용액을 에테르 200ml에 용해한 리튬 알루미늄 하이드라이드 6.0g(0.158몰)현탁액에 반응 온도를 0-5°로 유지하면서, 서서히 첨가해 준다.

상기 혼합물 0-5°로 2시간 더 교반한 다음 6.0ml의 물, 6.0ml의 15% 수산화 나트륨 용액 및 물 18ml의 순으로 첨가하여 상기 혼합물을 가수분해한다. 가수분해된 혼합물을 1시간 교반하고 여과한 다음 감압하에서 에테르층을 농축한다. 잔류 물질을 증류하여 2,2-디메틸헥스-1-일 아민을 생성한다.

(b) 실시예 2(b)의 공정에 따라서 4-(이소프로필 티오)페놀의 에피클로로 하이드린 유동체를 2,2-디메틸텍스-1-일 아민과 반응시키고 유리 염기를 하이드로 믈로라이드로 전화하여 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-〔(2,2-디메틸-1-헥실아미노〕-2-프로판을 하이드로클로라이드를 생성한다.

[실시예 10]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-〔(2-메틸-2-옥틸)아미노〕-2-프로판올

(a) 2-메틸-2-옥타놀-에테르 200ml에 용해한 메틸 헵타노에이트 14.5g(10.1몰) 용액을 에테르에 용해한 메틸마그네슘 브로마이드의 3M용액(0.6몰) 200ml에 환류 속도를 유지하면서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 환류한 다음 26°로 16시간 교반한다. 상기 혼합물에 희석한 암모니움 클로라이드 용액을 첨가하여 가수분해하고 여과한 다음 여과 덩어리를 2N염산에 용해하여 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물 및 여액을 혼합하여 물, 이탄산 나트륨 희석 용액 및 브린의 순서로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 건조한 상기 용액을 농축한 다음 감압하에서 상기 잔류 물질을 증류하여 130°비점(100mmHg)의 2-메틸-2-옥타놀 13.1g(91% 수율)을 생성한다.

(b) N-(2-메틸-2-옥틸)아세트아미드-빙초산 32ml에 용해한 농축 황산 5.55g(0.055몰)용액을 아세토니트릴 2.5g(0.016몰) 2-메틸-2-옥타놀 8.0g(0.055몰)로 처리한 다음 혼합물을 26°로 17시간 교반한다. 물 125ml로 희석한 다음, 상기 혼합물을 에테르로 추출하고 상기 에테르성 추출물을 물, 이탄산 나트륨 희석 용액 및 브린의 순서로 세척하여 환산마그네슘상에서 건조한다. 건조된 용액을 농축하여 정제 단계를 거치지 않고도 다음 단계에서 사용할 수 있는 N-(2-메틸-2-옥틸)-아세트아미드 8.7g(85% 수율)을 생성한다.

(c) 2-메틸-2-옥틸아민-에틸렌글리콜 100ml에 용해한 수빛화 칼륨 10.0g(0.18몰) 용액을 N-(2-메틸-2-옥틸)아세트아미드 13.0g(0.07몰)으로 처리한 다음 상기 혼합물을 200°로 64시간 가열한다. 상기 반응물을 물 400ml로 희석한 다음 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 물및 브린으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조한다. 감압하에서 건조된 용액을 농축하여 다음 단계에서 정제하지 않고도 사용할 수 있는 2-메틸-2-옥틸아민 10.4g(62% 수율)을 생성한다.

(d)1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(2-메틸-2-옥틸)아미노〕-2-프로판올〕의 제조-에탄올 100ml에 용해한 4-(이소프로필티오) 페놀 7.8g(0.035몰)의 에피클로로 하이드린 유도체 및 2-메틸-2-옥틸아민 5.0g(0.035몰)의 용액을 17시간 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류 물질을 80°(0.5mmHg)로 가열하여 과량의 잔류 반응 물질을 제거한다. 조 생성물인 유리 염기를 6N염산으로 처리하여 얻은 염산 염을 에테르-헥산으로 결정하여 165°융점의 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시-3-〔(2-메틸-2-옥틸)아미노〕-2-프로판올 하이드로클로라이드 3.0g(21% 수율)을 생성한다.

[실시예 11]

3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕-펜옥시〕-3-(옥틸 아미노)-2-부탄올

(a) 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드의 디에틸아세틸-2-에토옥시에탄올 180ml에 용해한 4-〔(1-메틸에틸)티오〕페놀 24.2g(0.144몰)용액을 광유에 용해된 나트륨 하이드라이드 50%분산물 7.2g으로 처리한 다음 수소 발생이 더 이상 안 일어날때 까지 상기 혼합물을 교반한다. 상기 혼합물에 브로모아세트알데하이드의 디에닐아세탈 30.0g(0.152몰)을 첨가하여 19시간 동안 교반, 환류하고 냉각하여 물로 희석한 다음 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 혼합하고 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 오일로 농축한다. 감압하에서 잔류 오일을 증류하여 비점이 142-146°(0.07mmHg)인 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드의 디에틸 아세탈 28.1g(69% 수율)을 생성한다.

(b) 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드-수성 에탄올(60 : 40) 100ml에 용해한 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드의 디에틸아세탈 용액 10g(0.035몰)을 6N염산 5ml로 처리하고 상기 혼합물을 2시간 환류한다. 냉각된 혼합물을 에테르 및 물등으로 분류한 다음 상기 에테르 층을 불 및 브린으로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조한다. 건조한 에테르성 용액을 감압하에서 농축하에서 농축한 다음 잔류물질을 증류하여 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드를 생성한다.

(c)3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-니트로-2-부탄올-불 10ml에 용해한 2-니트로프로판 1.8g(0.02몰) 및 수산화나트륨 1.0g 용액을 물 10ml에 용해한 나트륨 바이설페이트 2.1g(0.02몰) 용액에 교반 현탁한 4.2g의 4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시아세트알데하이드(0.02몰)현탁물에 첨가한다. 상기 혼합물을 증기탕에서 8시간 가열하여 냉각한 다음 빙초산을 첨가하여 산성화한다. 산성화된 상기 혼합물을 에테르로 추출하고 상기 에테르 추출물을 혼합하여 물, 이탄산 나트륨 희석용액 및 브린의 순으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조한다. 건조된 에테르성 용액을 감압하에서 농축하여 3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-니트로-2-부탄올을 생성한다.

(d)3-아미노-3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-2-부탄올-에테르 10ml에 용해한 3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-니트로-2-부탄올 2.5g(0.008몰) 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.5g(0.013몰)으로 처리한다. 상기 혼합물을 25°로 4시간 교반하여 냉각한 다음 물 0.5ml, 15%수산화 나트륨 용액및 물 1.5ml의 순으로 첨가하여 가수분해한다. 실온으로 1시간 교반한 다음 용액을 여과하고 감압하에서 농축하여 3-아미노-3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-2-부탄올을 생성한다.

(e) 3-메틸-1-〔4-〔(5-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-부탄올의 제조-이소프로필 알코올 60ml에 용해한 3-아미노-3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-2-부탄올 2.0g(0.007몰) 용액을 n-옥타날 1.0g(0.008몰) 및 나트륨 시아노-보로하이드라이드 1.0g(0.017몰)으로 처리한다. 실온으로 16시간 교반한 다음 물에 부어넣고 에테르로 추출해 낸다. 에테르성 추출물을 물및 브린으로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 건조된 에테르성 용액을 농축한 다음 잔류 유리 염기를 염산염으로 전화하여 3-메틸-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〔펜옥시〕-3-(옥틸-아미노)-2-부탄올 하이드로클로라이드를 생성한다.

[실시예 12]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-부탄올

(a) 3-아미노-1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시-2-부탄올-상기 아민 전계물은 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-니트로-2-부탄올을 실시예 11(d)의 공정에 따라 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원하여 생성한다. 니트로 출발물질인 (1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-니트로-2-부탄올)는 실시예 11(c)공정중 2-니트로프로판대신등량의 니트로에탄올 사용하여 제조한다.

(b) 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-옥틸아미노-2-부탄올의 실시예11(e)의 공정에 따라 3-아미노-1-〔(1-메틸에틸)티오펜〕-2-옥시부탄올-을옥타날및 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리하여 1-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-옥틸아미노-2-부탄올을 생성한다.

[실시예 13-28]

도표 A의 하기 화합물은 실시예 1의 공정에 따라서 출발물질인 페놀의 에피클로로하이드린 유도체를 n-옥틸아민으로 처리하여 제조한다.

[실시예 29]

[정제]

하기 성분은 정제 기조를 제조하는 공지된 제약기술에 따라서 하기 도시된 중량 비율로 혼합한다.

상기 정제기조를 충분량의 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로판을 하이드로클로라이드와 혼합하여 10,20,40,18,160 및 320ml의활성 성분을 함유하는 정적를 제조한 다음

[실시예 30]

[건조-부형의 캡슐]

하기 성분을 공저된 방법에 따라 하기 도시된 중량비율로 혼합한다.

상기 혼합물에 충분량의 1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로판을 하이드로클로라이드를 첨가하여 알맞는 크기의 경성 젤라틴 캡술에 부형되는 10,20,40,80,160 및 320ml의 활성성분을 함유하는 캡슐을 제조한다.

[실시예 31]

마취된 개에 있어서 말초주위의 혈관확장활성도에 대한 비교

실험방법-각각 11 및 16kg의 남성 및 여성 몽롤개에게 펜토바르비탈(30mg/kg)을 정맥내로 주사하여 마취시킨다. 좌상완 정맥을 배관하여 실험중 5mg/kg/hr의 속도로 펜토바르비탈을 계속 주입한다. 기관을 절개하고 상기 개에게 분당 18스트로크(Strokes)의 비율 및 kg당 20ml의 부피량으로 실내의 공기를 조작적으로 통기한다. 목의 중경부위의 좌우 미주신경을 절단한다. 우상완 정맥 및 동맥을 배관하여 약을 주입하고 스타트햄(Statham)압력 변환기로 혈압을 모니터한다. 모든 수치는 베크만-오프너(Beckman-Offner) 다이노그래프(dynograph)상에 기록한다. 복강 대동맥의 가운데를 절개하여 열어젖히고 느슨한 결찰선을 대동맥 원위 부근에서 좌측 신장 동맥으로 위치케 한다. 우측(donor) 및 좌측(recipient)의 대퇴동맥을 배관 및 연결되는 후지관류를 할수 있도록 복개한다. 헤파린(5mg/kg) 및 갤라민 트리에티오다이드(2mg/kg)을 정맥내로 투여한 다음 우측대퇴 동맥을 배관하고 복강 대동맥에 들어가 있는 카테테르의 끝을 신장동 맥높이로 올린다. 좌측 대퇴부 동맥을 배관하고 하바드 관류펌프(Harvard Perfusion Pump)를 사용하여 후지에 관류한다. 대동맥 주위에 미리 만든 결찰선을 잡아매어 측부원부위를 최소로 만든다. 헤파린 및 갤라민 트리에티오-다이드를 각각 2.5 및 /1mg/kg/hr의 속도로 정맥내에 주입한다. 관류펌프의 포인트 원위에서 측정된 관류압력은 펌프 스피드를 조절하여 120mmHg로 고정시킨다. 지절로 흐르는 혈류의 실험의 결정시기에 부피단위로 측정한다. 테스트 물질을 6분간 0.1 내지 1.0mg/min.의 비율로 주입 투여한 다음 최대 감소치를 압력단위로 결정한다. 각 테스트 물질당 1내지 3마리의 동물을 사용한다.

결과-하기 도표 I은 본 발명의 대표적인 알킬티오펜옥시프로판을 아민에 대한 상기 테스트 결과이다. 데이타는 본장에서 각각 테스트물질 "A" 및 "B"로 확인된 1-(이소프로필아미노)-3-〔4-(메틸티오)펜옥시〕-2-프로판올-(디프프놀룰)(Keizer et al, V.S. 3,542,984) 및 1-(이소프로필아미노)-3-〔4-(메틸티오)펜옥시〕(Villa et al, II. Farmaco. Sci., Ed. 24, 349-357(1969)의 알킬티오-펜옥시 프로판올 아민전장 화합물및 참조 표준 파파베린에 관한 것이다.

전장의 화합물 "A" 및 "B" 및 실시예 2(테스트물질 2)의 화합물에 대한 비교 테스트는 상기 세화합물을 동일한 개(혈압은 테스트 물질을 주입하는 사이에 콘트롤 치가 될 수 있도록 한다)를 대상으로 실험하는 수정방법으로 상기 설명대로 실시한다. 공정 기록표는 동일 동물에 대해서만 작성되므로 혈관확장 활성도에 대한 직접적인 비교가 가능해진다. 상기 비교의 결과 또한 하기 표 I에 기재되어 있다.

[표 1]

혈관확장 활성도-관류상태에 있는 개의 후지

a. 실시예 번호에 해당하는 테스트 물질 번호.

b. mmHg

c. 주입속도

d. 동일 동물에 대한 직접적인 비교.

의견-전장 화합물 "A" 및 "B"에 대한 비교에 있어서, 실험한 상기 알킬티오페녹시프로파놀아민화합물은 분당 1.0mg의 주입랑으로 상기 "A" 및 "B"의 경우보다 현저한 혈관확장 효과를 나타내며 동일랑으로 72-29mmHg의 압력감소를 나타내는 "A" 및 "B"의 경우에 비하여 59-99mmHg의 압력감소를 나타낸다. 분당 0.3mg양으로 주입되는 "A" 및 "B"화합물에 비하여 실험된 화합물은 각각 상기 경우의 0.8-3.2 및 5-21배의 활성을 나타낸다. 본 장에서 실험되는 모든 화합물은 분당 1.0mg의 주입량으로 파파베린의 경우보다 크거나 또는 거의 비슷한 압력 감소를 분당 0.3mg의 동일 주입량 단위에서 테스트 물질 2 및 전장 화합물 알킬리티오펜옥시-프로판올아민 "A" 및 "B"를 비교할 경우, 테스트 물질 2는 테스트 물질 "A" 및 "B"의 경우보다 각각 3.2 및 21배 큰 혈관 확장 효과를 나타낸다. 상기 결과로 트테테물질 2는 전장의 화합물 알킬티오페녹시프로파놀아민 "A" 및 "B"보다 우세한 혈관확장 제임이 밝혀졌다.

[실시예 32]

[혈소판 응집 억제도]

(함트롬보겐 활성)

실험방법-본 방법은 본, 자연지 194,927(1962)(Born, Nature 194,15,927(1962) 및 오브리에, 제이. 임상치료학지(O'Brien,J. Clinical Path.) 15,446(1962)에 기술된 방법과 동일하다. 본 테스트는 트롬보겐 유입제인 아데노신 디포스페이트(ADP) 혹은 콜라겐 첨가로 혈소판 응집이 일어나게 되므로 사람의 혈소판이 풍부한 혈장의 혼탁도 변화를 측정하는 혼탁법을 사용한다. 트롬보겐제를 혈소판이 풍부한 혈장에 첨가할 경우 혈소판의 응집이 유발되어 투과하는 광선이 증가하게 된다. 테스트 화합물의 효능은 응집 및 투과율의 병존 증가를 억제하는 도수에 따라 달라진다. 여러가지 농도의 테스트 물질을 실험하여 트로보겐반응에서 50%감소를 유발하는 농도를 농도-반응곡선에서 결정한다.

결과-하기 표 2는 본 발명 및 실시예 31의 전장 화합물 "A" 및 "B"에 대한 각 테스트 결과이다.

[표 2]

동물시험에 있어서 혈소판 응집 억제도

a. 실시예 번호에 동일한 테스트 물질.

b. 응집을 일으키기 위하여 응집 최대치를 유발하는 1mcg의 아데노신-5'-디포스페이트(ADP) 혹은 최소랑의 콜라겐을 사용할 경우 마이크로그램 10.5ml 사람의 혈소판이 풍부한 혈장.

c. 실시예 31 참조

의견-상기 데이타는 ADP로 유도된 혈소판 응집을 억제하는데 있어서, 실험한 모든 화합물이 전장의 알킬티오페녹시프로파놀아민 "A" 및 "B"보다 우세한 활성성질을 나타내는 사실을 보여준다.

[실시예 33]

분리된 기니아 픽 기관(베티-아드레날린성 억제 활성도)

실험방법-체중이 400g이상의 다 자란 기니아픽에서 절제된 기관을 나선형으로 절단하여 37.5℃로 유지되는 20ml의 수정 타이로드 액반 용액에 수직으로 현탁하고 끊임없이 산소로 통기한다. 기관 평활근의 임의 긴장은 변환기를 통하여 관찰되며 전기기록계상에 계속 기록된다. 아드레날린성 베티-수용기 억제 활성도는 0.1mcg/ml액반류농도의 아드레날린성 베티-자극제 "이소프로테레놀"에 대한 분리 조직의 반응을 억제하는 테스트 물질의 효력으로 측정한다. 상기 조작을 상기 액반류에 이소프로테레놀을 첨가하기전에 15분 간격으로 상기 테스트 물질 용액에 적신다. 테스트 약물의 베타-수용기 억제 효능은 반응이 이소프로테레놀로 유발된 조직 반응의 % 억제로 표시되는 농도-반응 관계를 확인할수 있다. 이소프로테레놀 의이완제 투약랑 효과를 50%억제하는 테스트 약물 농도인 IC₅₀값은 보간법으로 결정한다. 각약물 용액은 액반류 ml 당 0.2ml의 고정부피를 갖는 조직 액반 매질에 첨가하고 한 종류의 테스트 약물농축물만을 각 조직 체절에 사용한다. 표준 참고 물질인 베타-아드레날린성 억제제 "프로판올롤"에 대한 테스트 물질의 효력은 IC₅₀치와 비교, 평가한다.

결과-하기 표 3는 테스트물질 "A" 및 "B"로 각각 언급된 (실시예 31의 화학명을 참조)전장의 화합물 알킬티오페녹시프로파놀아민(keizer et al. supra and Villa et al. supra)과 비교할 테스트 번호(실험번호)로 표시한 본 발명의 대표적인 알킬티오펜옥시 프로판을 아민류의 실험 결과이다.

[표 3]

분리된 기니아픽 기관의

베티-아드레날린성 억제 활성도

a. 실시예 번호에 동일한 테스트 물질.

b. 이소프로테레놀로 유발된 조직 반응은 50%억제하는 테스트 약물농도를 결정하여 측정하는 프로판올(1종)에 대한 효력(프로판올 EC₅₀=0.02ㅡmcg/ml 액반류)

c. 실시예 31 참조

의견-표 3의 데이타는 베타-아드레날린성 억제 활성도에 있어서, 테스트 물질 1-8이 전장의 알킬티오페녹시프로판올아민의 경우와 큰 차이가 난다는 사실을 명백하게 나타내고 있는 테스트물질 1-8은 실질적인 활성도를 나타내는 대음 전장 화합물 알킬티오페녹시프로판올아민 "A" 및 "B"에 비하여 베타-아드레날린성 억제활성도가 현저하게 적다. 따라서 본 장의 목적을 위하여 사용하는 상기 화합물은 베타-아드레날린성 억제활성도에 연관된 부수 효과가 비교적 작은 편이다.

[실시예 34]

분리된 토끼의 흉곽대동맥

(항스파스모린I활성도 대염화칼륨)

실험방법-동물 실험에서, 하기 방법으로 유발된 동맥 평활근 수축에 대한 테스트 물질의 효과를 측정하여 항경련 활성도를 결정한다. 체중이 2.5-4kg의 다 자란 뉴질랜드 흰색 토끼(숫놈)을 사용한다. 각 토끼는 공기주사로 죽인다. 흉곽을 절개하고 하행 흉곽 대동맥을 나선형으로 절단한다. 각흉곽 대동맥에서 길이(일직선이 아님)가 약 2cm정도인 4개의 나선형 체절을 얻는다. 상기 나선형 체절을 10ml부피의 액반실에 넣고 하단은 유리봉 조직 유지체에, 상단은 조직상에 3gm의 일정한 기조라인 압력을 미치는 입력 변환기에 연결한다. 대동맥 나선체(크렙-이탄산염용액)를 싸고 있는 액반 매질을 37.5℃로 유지하여 95%O₂: 5%CO₂로 일정하게 통기한다. 대동맥 평활근의 활성도는 압력 변환기에 연결된 전기 다원기록계상에 기록한다. 60분간의 평형 기간 후, 동근군(예, 염화칼륨 혹은 노레핀에프린)에 대한 누적 투여랑-반응 곡선을 얻고 조직을 세척한다. 75분 후, 상기 동근군에 대한 2차 누적 투여랑-반응 곡선을 얻고 조직을 다시 세척한다. 60분후 상기 조직 액반류에 테스트 약물 용액을 첨가하고 15분후 약물에 노출시킨 다음 세척하지 않는 상태에서 3번째인 최종 동근군-반응 곡선을 얻는다. 상기 액반류에 첨가하는 수성용액의 총량은 0.1ml이다.

결과-하기 표 4는 동근군으로 염화 칼륨을 사용하는 상기 테스트에서 실시예 33의 상기 알킬티오펜옥시프로판올 아민 및 전장화합물(eizer et al., supra. (A) 및 Villaet al., supra (B)-실시예 31의 화학명칭 참조)의 파파베린에 대한 효능 비교표이다.

[표 4]

항경련 활성도

(토끼의 흉곽 대동맥)

a. 실시예 번호와 동일한 테스트 물질번호.

b. 염화칼륨으로 유발된 수축도로 결정하는 pA₂치로 측정한 파파베린 단위랑에 대한 비교 효력도. pA₂값은 길항근이 존재하지 않는 상태에서 동근군의 단일 투여랑으로 나타내는 효과의 경우보다 2배의 투여랑으로 나타내는 효과가 감소되는 길항군의 몰 농도에 대한 네가티브 로그값이다.

c. 실시예 31 참조

의견-염화 칼륨으로 유발된 경축근육에 대한 길항 활성도는 직접적으로 작용하는 비-아드레날린성의 항 경련작용을 나타내는 것이다. 따라서 표 4에 도시된 결과는 실험된 모든 화합물이 우수한 항경련활성을 나타내는 반면 전장의 화합물 "A" 및 "B"는 상당히 낮은 활성도를 나타낸다는 사실을 밝히고 있다. 상기 데이타는 또한 염화칼륨으로 유발된 경축에 있어서, 테스트 물질 2,3,5,7 및 8은 비-아드레날린성 항경련제로서 대응 전장 화합물인 알킬티오펜옥시프로판올아민을 "A" 및 "B" 활성의 15-65배에 달하는 효력을 나타낸다. 테스트물질 4 및 6의 항 경련 활성은 전장 화합물 "A" 및 "B"의 경우와 비슷하며 테스트 물질 4는 2배의 효력, 물질 6은 약 1/2의 효력을 나타낸다.

[실시예 35]

분리된 토끼의 흉곽대동맥

(항경련 활성도 대노레핀에프린)

실시예 34의 테스트 물질 1-8 전장 화합물 "A" 및 "B"를 염화 칼륨대 신 알파-아드레날린성 자극제인 노레핀에프린을 동근으로 사용하는 실시예 34의 방법에 따라서 항-알파-아드레날린 활성도에 대한 실험을 실시한다. 노레핀에프린으로 유발된 경련현상에 대한 선택적 활성도는 알파-아드레날린성 억제(예, 항 경련성) 활성도의 지표이다. 항 경련 테스트의 상기 수정 실험으로 테스트물질 8을 제외한 상기 알킬티오페녹시프로파놀아민 화합물을 펜톨아민으로 나타나는 0.3%미만의 활성도를 갖는 항-알파-아드레날린성 작용이 결핍되어 있다는 사실이 확실해진다. 펜톨아민은 알파-아드레날린성 억제제로서 본장에 공지된 것이다. 전장 화합물 "B"는 항-알파-아드레날린성 물질로서 비활성인 반면, 테스트 물질 8 및 전장 화합물 "A"는 화합물 1-7의 경우보다 높은 활성도를 나타내며 약 1-2% 정도의 펜톨아민 효력을 나타낸다. 상기 실험으로 본 화합물이 상당한 정도의 선택적 알파-아드레날린성 억제 효과에 둔감한 직접적인 평활근 이완 효과(실시예 34참조)를 갖는 비-항-알파-아드레날린성 항 경력제라는 사실을 알 수 있다.

[실시예 36]

1-〔4-〔(1-메틸에틸)티오〕펜옥시〕-3-(옥틸아미노)-2-프로판올의 부차적인 생물 테스트

상기 실시예 2 화합물의 혈관활성도는 여러가지 약리학적 테스트에 따라서 측정, 평가한다. 순서는 하기와 같다.

(a) 동맥내에 카테테르를 장치한 쥐의 혈소판 생존 기간을 완축시킨다. 단축된 생존기간은 실시예 2화합물로 평준화한다.

(b) 실시예 2화합물은 개 및 토끼의 장간막 용액의 염가동도를 높인다.

상기 효과는 말초 및 대뇌 혈관의 지병을 치유하는데 효과적이다.

(c) 실시예 그 화합물은 크로품 51로 레벨되는 기술방법으로 측정된 적혈구 세포의 경축율을 감소시키므로 상기 세포는 혈관의 지병으로 변형된 조직의 좁게 경화된 모세관을보다 쉽게 통과할수 있다.

Claims (1)

1. 하기 구조식(II)의 알킬티오페놀 유도체를 하기 구조식(III)의 에피할로히드린과 반응시키고 상기 에피할로히드린 반응생성물을 하기 구조식(IV)의 아민으로 축합한 다음 유리염기형의 하기 구조식(I)생성물을 산과 반응시켜 그의 산부가염형으로 만드는 하기 구조식(I)의 알킬티오페녹시프로파놀 아민의 제조방법

   

   상기식에서 R는 수소 또는 메틸이고 R는 탄소원자수 6-12개를 갖는 직쇄알킬이며 X는 할로겐, 바람직한 것으로 클로린 또는 브로민이다.