KR20240128504A - 산 펌프 억제 활성을 갖는 신규 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로서, 이는 산 펌프 억제 활성을 갖는 칼륨경쟁적 위산분비 억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)로서 유용하다. 본 발명에 따른 신규 벤즈이미다졸 유도체는 약효 지속성이 뛰어난 경구투여용 제제로서 개발 가능하다.
Description
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로서, 이는 산 펌프 억제 활성을 갖는 칼륨경쟁적 위산분비 억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)로서 유용하다. 본 발명에 따른 신규 벤즈이미다졸 유도체는 약효 지속성이 뛰어난 경구투여용 제제로서 개발 가능하다.
4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드(이하, 테고프라잔)는 칼륨경쟁적 위산분비 억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)이며, 국내에서 2018년 7월 5일에 미란성 위식도역류질환의 치료, 비미란성 위식도역류질환의 치료, 위궤양의 치료, 소화성 궤양 및/또는 만성 위축성 위염 환자에서의 헬리코박터파일로리 제균을 위한 항생제 병용요법, 및 미란성 위식도역류질환 치료 후 유지요법에 허가를 받았다.
테고프라잔은 복용 후 1시간 이내에 위 내 pH가 4 이상에 도달하므로, 기존 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)에 대비하여 위산 억제 효과가 더 신속하게 나타난다. 또한, 테고프라잔은 PPI에 비해 반감기가 더 길므로, 야간에도 위산 분비를 억제할 수 있어 야간 속쓰림 증상에 효과적이다.
그러나, 약효 지속성이 우수할수록 투여간격을 늘리거나 투여횟수를 줄일 수 있으므로 환자의 편의성을 더 높일 수 있다. 따라서, 테고프라잔의 약효 지속성을 더 높일 수 있는 약물에 대한 개발 필요성은 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 위산 억제 약효의 지속성이 우수한 제제에 적용 가능한 신규 벤즈이미다졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
.
상기 화학식 1에서, R은 C1-C21 알킬, C2-C21 알케닐, C2-C21 알키닐, C1-C21 알킬카보닐, C3-C21 사이클로알킬, C3-C21 헤테로사이클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴 또는 NH2이다. 상기 R은 OH, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, C3-C6 아릴, C3-C6 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 것이다. 바람직하게는, 상기 R은 C1-C4 직쇄 알킬 또는 페닐이다.
본 발명에서, 알킬, 알케닐, 알키닐과 같은 용어는 직쇄(또는 선형이라고도 지칭함) 또는 측쇄(또는 분지형이라고도 지칭함)를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로"는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 알킬을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로 원자가 고리 내에 포함된 사이클로알킬을 의미한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
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(S)-1-벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
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(S)-1-시클로헥산카르보닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드; 및
(S)-1-3,3-디메틸부티릴-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드.
특히 바람직하게는, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(S)-1-아세틸-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-프로피오닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드; 및
(S)-1-벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드.
본 발명의 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는, 위장관 질환 또는 위식도 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 관련 용어들은 앞서 설명된 용어들과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 위장관 질환 또는 위식도 질환이 호전, 역전, 완치 등이 되는 모든 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 위장관 질환 또는 위식도 질환의 발생 또는 재발의 억제, 지연, 방지 등이 되는 모든 것을 의미한다.
상기 위장관 질환 또는 위식도 질환은 위식도 역류 질환(GERD), 비미란성 역류 질환(NERD), 인후두 역류 질환, 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량 또는 식도염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화합물을 유효량으로 포함하여, 위장관 질환 또는 위식도 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "대상체"는 인간 또는 임의의 비인간 동물을 포함하며, 상기 비인간 동물은 척추동물, 예컨대 영장류, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그 등일 수 있다. 본 명세서에서, 상기 "대상체"는 "개체" 및 "환자"와 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 상기 투여는 예를 들어, 경구 투여, 또는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 투여 등으로 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
또한, 상기 유효량은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"일 수 있다. 용어, "치료 유효량"은 약물 또는 치료제가 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 나타낼 수 있는 임의의 양을 의미한다. 용어, "예방 유효량"은 대상체에서 위장관 질환 또는 위식도의 발생 또는 재발을 억제하는 임의의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 대상체의 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소 등에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 본 발명의 조성물의 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 예를 들어 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 약학 조성물과 다른 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 위장관 질환 또는 위식도 질환의 예방, 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 화합물, 단백질 등의 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 다른 치료제는 약물 요법 이외의 외과적 처치, 수술 등을 모두 포함한다.
또한, 상기 약학 조성물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물과 다른 치료제는 하나의 제제로 동시에 투여될 수 있으며, 또는 별개의 제제로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위해, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 상기 화합물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 상기 화합물과 다른 치료제는 약학적 유효량, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 치료 기간 등이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 위장관 질환 또는 위식도 질환 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 위장관 질환 또는 위식도 질환 치료 또는 예방 방법에서, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 관련 용어들은 앞서 설명된 용어들과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명에 따른 위장관 질환 또는 위식도 질환 치료 또는 예방 방법에서, 상기 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
상기 "동시" 투여는 상기 화합물과 다른 치료제를 하나의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미하거나, 또는 상기 화합물과 다른 치료제를 별도의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미하며, 이 경우 투여경로는 서로 상이할 수 있다.
상기 "순차적" 투여는 상기 화합물과 다른 치료제를 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하며, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다.
상기 "개별적" 투여는 일정 시간 간격을 두고 상기 화합물과 다른 치료제를 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체는 장기간 보관하더라도 성상의 변화가 없거나 거의 없으며 안정성이 우수하다. 특히, 위액 환경 뿐만 아니라 장관 환경에서도 용해도가 높고 테고프라잔 전환율이 우수하므로, 위액 환경에서부터 장관 환경까지 테고프라잔을 지속적으로 방출 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체는 약효 지속성이 뛰어난 경구투여용 제제로서 매우 유용하다.
도 1은 화합물 1의 1H NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 2의 1H NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 19의 1H NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 인공 위액(pH 1.2)에서 화합물 1, 2 및 19의 용해도를 나타낸 것이다.
도 5는 인공 장액(pH 6.8)에서 화합물 1, 2 및 19의 용해도를 나타낸 것이다.
도 6은 인공 위액(pH 1.2)에서 화합물 1, 2 및 19의 테고프라잔으로의 전환율(%)을 나타낸 것이다.
도 7은 인공 장액(pH 6.8)에서 화합물 1, 2 및 19의 테고프라잔으로의 전환율(%)을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 2의 1H NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 19의 1H NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 인공 위액(pH 1.2)에서 화합물 1, 2 및 19의 용해도를 나타낸 것이다.
도 5는 인공 장액(pH 6.8)에서 화합물 1, 2 및 19의 용해도를 나타낸 것이다.
도 6은 인공 위액(pH 1.2)에서 화합물 1, 2 및 19의 테고프라잔으로의 전환율(%)을 나타낸 것이다.
도 7은 인공 장액(pH 6.8)에서 화합물 1, 2 및 19의 테고프라잔으로의 전환율(%)을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다. 본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다.
제조예
화합물 1: (S)-1-아세틸-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 1의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.5~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H)
화합물 2: (S)-1-프로피오닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 2의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (q, 2H), 1.20~1.10 (t, 3H)
화합물 3: (S)-1-부티릴-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 3의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.60~1.40 (m, 2H) 1.05~1.00 (t, 3H)
화합물 4: (S)-1-발레로일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 4의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.60~1.40 (m, 4H), 1.05~1.00 (t, 3H)
화합물 5: (S)-1-헥사노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 5의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.60~1.50 (m, 2H) 1.40~1.30 (m, 4H), 1.00~0.90 (t, 3H)
화합물 6: (S)-1-헵타노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 6의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 8H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 7: (S)-1-옥타노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 7의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 10H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 8: (S)-1-노나노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 8의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 12H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 9: (S)-1-데카노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 9의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 14H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 10: (S)-1-운데카노일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 10의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 16H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 12: (S)-1-미리스토일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 12의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 22H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 14: (S)-1-스테아로일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 14의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.94~1.88 (m, 2H), 1.50~1.40 (m, 30H), 0.90~0.85 (t, 3H)
화합물 17: (S)-1-이소부티릴-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 17의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.60~3.50 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.50~1.45 (d, 6H)
화합물 19: (S)-1-벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 19의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80~7.75 (m, 2H), 7.75~7.70 (m, 1H), 7.60~7.55 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45~6.40 (m,2H), 6.00 (s ,1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10(br, s, 6H), 2.70(s, 3H), 2.40~2.35 (m, 1H), 2.20~2.10 (m, 1H)
화합물 23: (S)-1-4-니트로벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 23의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45~6.40 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10 (br ,s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.20~2.10 (m, 1H)
화합물 24: (S)-1-시클로헥산카르보닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 24의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.45~6.40 (m, 2H), 6.00 (s ,1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10 (br, s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.40~2.35 (m, 1H), 2.20~2.10 (m, 3H), 1.90~1.80 (m, 2H), 1.85~1.76 (m, 1H), 1.75~1.65 (m, 3H), 1.50~1.40 (m, 3H)
화합물 25: (S)-1-3,3-디메틸부티릴-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
본 발명에서 제조한 화합물 25의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.50~4.44 (m, 1H), 4.33~4.30 (m, 1H), 3.10 (br, s, 6H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.39~2.35 (m, 1H), 2.14~2.04 (m, 1H), 1.15 (s, 9H)
대조군: (S)-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드
대조군 화합물은 테고프라잔으로서, 한국등록특허 제10-1088247호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조하였다. 이와 같이 제조한 대조군 화합물의 구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51~6.33 (m, 2H), 5.87~5.69 (m, 1H), 4.41~4.25 (m, 2H), 3.10(br, s, 6H), 2.56(s, 3H), 2.44~2.34 (m, 1H), 2.14~1.98 (m, 1H)
실험예 1: 성상 안정성 시험
상기에서 제조한 신규 벤즈이미다졸 유도체의 경시 변화에 따른 성상(색, 모양 또는 형태) 안정성을 평가하였다. 안정성 시험은 장기 조건의 안정성 시험기(Stability Chamber)에서 진행하였다. 시험 조건은 25±2℃/상대습도 60±5%에서 진행하였고 시험 기간은 6개월간 관찰하여 초기 값과 비교하였다.
성상변화 평가기준은 표 1에 나타내었으며, 대표적인 화합물들의 평가 결과는 표 2에 나타내었다.
| 등급 | 평가 기준의 상세 설명(색, 모양 또는 형태) | 기호 |
| 없음 | 입자 표면의 색, 모양의 변화가 전혀 없음 | 0 |
| 거의 없음 | 입자 표면의 색, 모양의 변화가 일부 관찰됨 | + |
| 있음 | 입자 표면의 색 변화, 뭉침 현상 또는 부분적인 입자 결정화가 관찰됨 | ++ |
| 심함 | 입자 표면의 전체적인 색 변화와 함께 전체적인 입자 결정화가 관찰됨 | +++ |
| 아주 심함 | 입자 표면의 전체적인 색 변화와 함께 액상 형태가 관찰됨 | ++++ |
| 시험 개시 | 1개월 경과 | 3개월 경과 | 6개월 경과 | |
| 대조군 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 19 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 23 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 24 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 화합물 25 | 0 | 0 | 0 | 0 |
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 대조군 화합물과 본 발명에 따른 화합물은 모두 장기간 성상 안정성이 유지되는 것을 확인하였다.
실험예 2: 용해도 시험
인공 위액(pH 1.2) 및 인공 장액(pH 6.8)에서 용해도 시험을 진행하였다. 용해도 시험 조건은 다음과 같다:
- 자동용출기, USP(Paddle II), 37℃, 50rpm
- 용출액 조건: 인공 위액 pH 1.2, 인공 장액 pH 6.8, 900mL
- HPLC 조건: UV 262nm
- 분석컬럼: C18, 250 Ⅹ 4.6mm, 5μm(SUPELCO Discovery)
- 컬럼오븐온도: 30℃
용해도(mg/L)는 HPLC 분석법으로 확인하였으며, 그 결과를 표 3과 도 4 및 5에 나타내었다.
| 인공 위액(pH 1.2) 용해도(%) | 인공 장액(pH 6.8) 용해도(%) | |||||
| 15 min | 30 min | 60 min | 15 min | 30 min | 60 min | |
| 대조군 | 100±0.6 | 100±0.5 | 99.1±0.7 | 7.6±0.6 | 12.0±0.7 | 17.1±0.8 |
| 화합물 1 | 70.2±2.3 | 83.7±1.0 | 91.3±0.5 | 41.5±1.1 | 57.9±5.2 | 76.6±5.3 |
| 화합물 2 | 22.7±2.3 | 39.0±0.3 | 54.9±4.6 | 7.9±0.1 | 12.4±1.2 | 20.0±1.0 |
| 화합물19 | 19.5±6.6 | 31.2±7.9 | 42.7±8.9 | 10.9±0.3 | 16.9±1.2 | 26.0±1.1 |
표 3과 도 4 및 5에서 보는 바와 같이, 대조군 화합물 및 본 발명에 따른 화합물들은 pH에 따라 다른 용해도 값을 가지며, 인공 장액(pH 6.8)보다는 인공 위액(pH 1.2)에서 용해도가 상대적으로 더 높게 나타나는 것이 확인되었다. 특히, 인공 장액(pH 6.8)에서 용해도는 본 발명에 따른 화합물이 대조군 화합물에 비해 유의적으로 더 높다는 것이 관찰되었다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 대상체에게 투여되었을 때, 장관 환경에서 잘 용해되어 혈중 농도를 높일 수 있다는 것을 의미한다.
실험예 3: 테고프라잔으로의 전환율(%) 시험
본 발명에 따른 화합물 1, 2 및 19로부터 정제를 제조한 후 생체 외(ex vivo)에서 테고프라잔으로의 전환율(%)을 측정하였다.
표 4에 나타낸 조성에 따라 화합물 1, 2 및 19를 각각 규화된 미결정셀룰로오스(SMCC HD90), 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였으며, 그 후 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다. 이와 같이 제조한 정제는 각각 정제 1, 정제 2, 정제 19라고 지칭한다.
| 성분 | 정제 1 | 정제 2 | 정제 19 | |
| 주성분 | 화합물 1: (S)-1-아세틸-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드 | 55.4 mg | - | - |
| 화합물 2: (S)-1-프로피오닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드 | - | 57.2 mg | - | |
| 화합물 19: (S)-1-벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드 | - | - | 63.4 mg | |
| 부형제 | 규화된 미결정셀룰로오스 | 132.6 mg | 130.8 mg | 124.6 mg |
| 붕해제 | 크로스카멜로오스나트륨 | 10.0 mg | 10.0 mg | 10.0 mg |
| 활택제 | 스테아르산 마그네슘 | 2.0 mg | 2.0 mg | 2.0 mg |
| 총량 | 200.0 mg | 200.0 mg | 200.0 mg | |
상기 표 4의 조성으로 제조된 정제에 대하여 인공 위액(pH 1.2) 및 인공 장액(pH 6.8)을 용출액으로 사용하여, 생체 외(ex vivo)에서 테고프라잔으로의 전환율(%)을 측정하였으며 그 시험 조건은 다음과 같다:
- 자동용출기, USP(Paddle II), 37℃, 50rpm
- 용출액 조건: 인공 위액 pH 1.2, 인공 장액 pH 6.8, 900mL
- HPLC 조건: UV 262nm
- 분석컬럼: C18, 150 Ⅹ 4.6mm, 5μm(SUPELCO Discovery)
- 컬럼오븐온도: 30℃
테고프라잔으로의 전환율(%) 결과는 HPLC 분석법으로 확인하였으며, 그 결과를 표 5 및 6과 도 6 및 7에 나타내었다.
| 인공 위액(pH 1.2) 내 테고프라잔으로의 전환율(%) | ||||||||
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min | 90 min | 120 min | |
| 화합물 1 | 37.2±1.1 | 57.8±0.2 | 68.4±0.5 | 77.6±0.8 | 83.0±1.3 | 85.3±2.1 | 88.9±1.7 | 91.1±1.8 |
| 화합물 2 | 26.8±0.1 | 25.9±0.8 | 33.1±1.6 | 45.9±1.7 | 55.4±1.2 | 62.9±1.6 | 71.5±1.1 | 77.7±0.4 |
| 화합물 19 | 12.3±0.6 | 6.5±2.0 | 8.8±3.1 | 15.3±4.6 | 21.4±6.4 | 27.4±9.1 | 37.0±9.8 | 46.1±11 |
| 인공 장액(pH 6.8) 내 테고프라잔으로의 전환율(%) | |||||||||
| 5 min | 10 min | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min | 90 min | 120 min | 180 min | |
| 화합물 1 | 12.2±0.8 | 24.0±0.2 | 31.4±0.6 | 43.9±0.0 | 54.1±0.4 | 61.6±0.3 | 70.3±0.6 | 75.7±0.8 | 82.2±2.0 |
| 화합물 2 | 14.0±0.1 | 12.4±0.4 | 17.7±1.2 | 26.2±1.9 | 32.7±2.2 | 37.1±2.5 | 44.0±2.8 | 48.3±2.5 | 56.2±2.5 |
| 화합물 19 | 9.4±1.7 | 4.0±0.3 | 4.9±0.7 | 7.9±1.3 | 11.1±2.0 | 14.2±2.7 | 19.4±3.4 | 24.5±3.6 | 33.3±3.7 |
화합물 1은 인공 위액(pH 1.2) 조건에서 짧은 시간 내에 테고프라잔으로 전환되었으며, 화합물 2 및 화합물 19도 시간이 경과함에 따라 더 많은 양의 테고프라잔으로 전환되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 인공 장액(pH 6.8) 조건에서도 본 발명에 따른 화합물로부터 제조한 정제는 테고프라잔으로 유의적으로 전환되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 대상체에게 투여되었을 때 위와 장에서 모두 테고프라잔으로 높은 비율로 전환될 수 있다는 것을 의미하며, 이는 약효가 더 오래 지속될 수 있다는 것을 시사하는 것이다.
실험예 4: 약동학적 흡수 평가 시험
본 발명에 따른 화합물 1, 2 및 19와 대조군 화합물에 대해 생체내(in-vivo)에서 약동학적 흡수 영향 평가 시험을 수행하였다.
본 시험에서 사용한 비글(beagle)은 평균 체중 10±2 kg의 6±2개월 수컷이다. 그룹당 3마리씩 총 12마리를 투여 전날 12시간 이상 절식 후, 공복(fasting condition) 상태에서 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 대조군 정제 및 본 발명에 따른 정제 1, 2 및 19를 각각 경구 투여하였다.
투여 전(0 시간) 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 일회용 3ml 주사기를 이용하여 요측 피정맥에서 약 1.5ml 채혈하였으며, 채혈은 항응고제가 담긴 혈액 검체용기(4ml, sodium heparin tube, BD Biosciences, USA)를 이용하였다. 이로부터 수득한 혈액을 3,000 rpm으로 15분간 원심 분리하여 혈장을 분리하고, 분석 전까지 초저온(-70℃) 냉동고에 보관하였다. 액체 크로마토그래피 질량분석기(LC-MS)를 사용하여 분석하였다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 OH, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, C3-C6 아릴, C3-C6 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된, C1-C21 알킬, C2-C21 알케닐, C2-C21 알키닐, C1-C21 알킬카보닐, C3-C21 사이클로알킬, C3-C21 헤테로사이클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴 또는 NH2임. - 제1항에 있어서,
상기 R은 C1-C4 직쇄 알킬 또는 페닐인 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물:
(S)-1-아세틸-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-프로피오닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-발레로일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-4-니트로벤조일-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드;
(S)-1-시클로헥산카르보닐-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드; 및
(S)-1-3,3-디메틸부티릴-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아미드. - 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 위장관 질환 또는 위식도 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 위장관 질환 또는 위식도 질환은 위식도 역류 질환(GERD), 비미란성 역류 질환(NERD), 인후두 역류 질환, 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량 또는 식도염인, 약학 조성물.
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