KR101148399B1

KR101148399B1 - 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 위장질환치료용 약제 조성물

Info

Publication number: KR101148399B1
Application number: KR1020050053752A
Authority: KR
Inventors: 김동연; 이준연; 윤환민; 이선애; 한병철; 박미선; 신호영
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2012-05-23
Also published as: CN1883503A; KR20060134232A; CN100425234C; HK1096609A1

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 항궤양제인 일라프라졸(Ilaprazole)과 점막보호제인 비스무스 제제를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물에 관한 것으로,

더욱 상세하게는 본 발명은 활성성분으로서 항궤양제인 일라프라졸과 점막보호제로서 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카보네이트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 갈레이트, 비스무스 나이트레이트, 비스무스 타르트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 비스무스 제제를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물은 기타 점막보호제와의 조성물에 비하여 다양한 물질에 의해 유도된 궤양에 대한 궤양 억제율이 특이적으로 우수한 효능을 나타냄으로써, 적은 활성성분으로도 동등이상의 효과를 나타내는 조성물이며, 이는 활성성분의 지속적 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있거나, 허용되는 부작용 내에서 활성성분의 양을 증가시켜 단시간내에 치료효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

일라프라졸, 점막보호제, 비스무스 서브시트레이트, 궤양 억제율

Description

항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물{Pharmaceutical Composition for Treating Gastric Disease Containing Antiulcerent and Mucosal Protective Agents}

본 발명은 활성성분으로서 항궤양제인 일라프라졸(Ilaprazole)과 점막보호제인 비스무스 제제를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물에 관한 것이다.

더욱 상세하기로는 본 발명은 활성성분으로서 항궤양제인 일라프라졸과 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카보네이트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 갈레이트, 비스무스 나이트레이트, 비스무스 타르트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택된 비스무스 제제를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물은 기타 점막보호제와의 조성물에 비하여 다양한 물질에 의해 유도된 궤양에 대한 궤양 억제율이 특이적으로 우수한 효능을 나타냄으로써, 적은 양의 활성성분으로도 동등이상의 효과를 나타내는 조성물이며, 이는 활성성분의 지속적 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있거나, 허용되는 부작용 내에서 활성성분의 양을 증가시켜 단시간내에 치료효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

항궤양제인 일라프라졸은 하기 화학식1의 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체이며, 본 발명자들에 의해 개발이 완료되어 한국, 일본, 미국, 유럽 11개국 등 26개국에 물질특허로서 출원되거나 등록된 신규 화합물로서, 이미 널리 알려진 오메프라졸이나 란소프라졸 등과 마찬가지로 프로톤 펌프 억제제(PPI)로 작용한다.

[화학식1]

일라프라졸은 기존의 PPI제제들에 비하여 궤양 치료능이 우수할 뿐만 아니라 부작용이 현저히 낮은 것으로 보고되고 있다.

점막보호제로서 비스무스제제, 스크랄페이트, 미소프로스톨등은 위장질환을 치료하는데 있어서 보조제로서 사용되어왔으며, 심한 궤양에 있어서는 산 분비 억제제와 병용투여되어 처방되고 있다.

한편 본 발명자들은 일라프라졸과 점막보호제의 병용투여에 의한 궤양치료능을 연구하던 중, 일라프라졸과 비스무스제제의 병용투여가 다른 조합에 의한 병용투여보다 궤양치료능이 현저히 우수하며, 적은 양의 활성성분으로도 동등이상의 궤양치료능을 나타내는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 경구용 약제 조성물이 항궤양제 및 점막보호제로서 비스무스제제를 포함하여 이루어짐으로써, 위장질환 치료에 있어서 특이적으로 우수한 효과를 보이는 경구용 약제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적 및 기타 목적들은 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 약제 조성물은, 활성성분으로 일라프라졸(Ilaprazole)을 포함하며 점막보호제로서 비스무스 제제가 포함되어 이루어질 수 있다.

상기 경구용 약제 조성물은 위장질환을 치료 또는 예방하는데 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용할 수 있다.

상기 비스무스 제제가 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카보네이트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 갈레이트, 비스무스 나이트레이트, 비스무스 타르트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있다.

상기 비스무스 제제는 조성물 전체중량에 대하여 30 내지 98중량부 포함될 수 있다.

상기 약제 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여, 활성성분으로서 일라프라졸이 0.01 내지 60중량%; 비스무스제제가 30 내지 98중량%; 및 보조제가 1 내지 70중량%;를 포함하여 이루어질 수 있다.

상기 비스무스 제제가 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트일 수 있다.

상기 경구용 약제 조성물이 정제 형태일 수 있다.

상기 경구용 약제 조성물이 캡슐제 형태일 수 있다.

상기 경구용 약제 조성물이 액제 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 비스무스 제제는 하기의 종류에 한정되지 않으나, 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카보네이트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 갈레이트, 비스무스 나이트레이트, 비스무스 타르트레이트등이 있으며 1종 이상의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 비스무스 제제는 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 98중량%로 포함된다. 30중량% 이하로 포함될 시에는 비스무스 제제에 의한 궤양치료효과를 나타내지 못하였으며, 98중량% 초과 첨가시에는 그 이하의 양을 포함했을 때와의 궤양치료효과와 비교시 유의적인 차이가 나타나지 않았다.

보다 바람직하게는 본 발명에 따른 비스무스 제제는 조성물 전체 중량에 대하여 40 내지 97중량% 포함되며, 더욱 바람직한 양은 45 내지 96중량%이다.

본 발명에 따른 위장질환 치료용 약제 조성물은 적은 양의 활성성분으로도 동등이상의 효과를 나타내는 조성물이며, 이는 활성성분의 지속적 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있거나, 허용되는 부작용 내에서 활성성분의 양을 증가시켜 단시간내에 치료효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

활성성분으로서 본 발명에 따른 항궤양제 일라프라졸은 라세메이트형태, 거 울상이성질체의 어느 한 형태 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염형태일 수 있다. 일라프라졸의 양은 구체적으로 한정하지 않으나, 환자의 치료목적에 따라, 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 60중량%의 양으로 함유될 수 있다.

본 발명에 따른 항궤양제 일라프라졸은 공지의 제조방법에 따라 정제, 캡슐제 및 액제의 형태로 제조될 수 있으며, 이에 따른 보조제의 양은 활성성분 및 점막보호제의 양에 의해 조절되고, 그의 양은 구체적으로 한정하지 않으나, 조성물 전체 중량에 대하여 1 내지 70중량%의 양으로 함유될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 보조제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택된다.

상기 부형제는 미결정셀룰로오스(Avicel pH101,102), 유당, 전분, 인산일수소칼슘, 경질무수규산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.

상기 결합제는 포비돈(K-30, K90, 크로스포비돈), 전분호액, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL,HPC-M, HPC-LF), 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카라멜로오스, 칼슘카르복실메칠셀룰로오스(Ca-CMC) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.

상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 으로 부터 선택될 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.

이하 본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예 및 비교예는 하나의 예시일 뿐, 이들에 의해서 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

콜로이드성 비스무스 서브시트레이트(colloidal bismuth subcitrate;CBS) 20mg/kg(랫트)에 일라프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 실시예1을, 콜로이드성 비스무스 섭시트레이트(colloidal bismuth subcitrate;CBS) 20mg/kg(랫트)에 일라프라졸 1mg/kg(랫트)을 섞어서 실시예2를 각각 제조하였다.

[비교예]

수크랄페이트(sucralfate) 150mg/kg(랫트)에 일라프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예1을, 미소프로스톨(misoprostol) 50㎍/kg(랫트)에 일라프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예2를 각각 제조하였다.

콜로이드성 비스무스 섭시트레이트 20mg/kg(랫트)에 오메프라졸 10mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예3을, 수크랄페이트(sucralfate) 150mg/kg(랫트)에 오메프라졸 10mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예4를, 미소프로스톨(misoprostol) 50㎍/kg(랫트)에 오메프라졸 10mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예5를 각각 제조하였다.

수크랄페이트(sucralfate) 150mg/kg(랫트)에 일라프라졸 1mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예6을, 미소프로스톨(misoprostol) 50㎍/kg(랫트)에 일라프라졸 1mg/kg( 랫트)을 섞어서 비교예7를 각각 제조하였다.

콜로이드성 비스무스 섭시트레이트 20mg/kg(랫트)에 오메프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예8을, 수크랄페이트(sucralfate) 150mg/kg(랫트)에 오메프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예9를, 미소프로스톨(misoprostol) 50㎍/kg(랫트)에 오메프라졸 3mg/kg(랫트)을 섞어서 비교예10을 각각 제조하였다.

[시험예]

에탄올 유발 궤양, 인도메타신 유발 궤양 및 스트레스 유발 궤양에 대한 일라프라졸, 오메프라졸, 실시예들 및 비교예들의 병용투여에 대한 치료능을 확인하였다.

위의 손상된 정도(궤양지수)는 하기 표1에 의해 표시하였고, 궤양억제율은 다음의 식에 의해 나타내었다.

[궤양억제율(%)=(대조군의 궤양지수-처치군의 궤양지수)/대조군의 궤양지수×100]

[표1]

점수	증상
2	약한 출혈상
4	심한 출혈상
6	약한 궤양
8	심한 궤양
10	천공된 궤양

실험결과는 mean±S.E.로 나타내었으며, 통계학적 유의성 검정은 Student's t-test 사용하였으며, 단독투여군(일라프라졸 및 오메프라졸)은 대조군과, 병용투 여군은 각각의 단독투여군과 유의성을 판단하였다.

[시험예1]:에탄올 유발 궤양에 대한 일라프라졸 및 오메프라졸의 점막보호제와의 병용효과

에탄올(Robert A., Northam J.E.,: Cyroprotection by prostaglandins in rat, Gastroenerology 77:433-443, 1979)에 의한 위궤양에 대해 일라프라졸 및 오메프라졸과 점막보호제인 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트(colloidal bismuth subcitrate:CBS), 수크랄페이트(sucralfate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과의 병용투여에 대한 효능을 검토하였다.

8주령의 SD계 수컷 랫드 10마리를 1군으로 하여 9군으로 나누어 물은 자유로이 공급하면서 24시간 절식시킨 후, 일라프라졸(3mg/kg), 오메프라졸(10mg/kg), 실시예1 및 비교예 1 내지 5를 경구투하였다. 상기 시험 약물 투여 30분 후 에탄올(100%)을 마리 당 1ml 경구투여 하였고, 에탄올 투여 1시간 후 경추 탈골로 치사 시킨 후 위를 적출하여 4% formalin 10ml를 위내에 주입하고 그 액에 30분간 방치하였다. 흐르는 물에서 대만부를 따라 절개하고 궤양의 정도를 측정하였고 그 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[표2]

투여군	동물수(마리)	궤양지수	궤양억제율(%)
대조군	10	6.30±0.3	-
일라프라졸 3mg/kg	10	4.40±0.2^**	30.16
실시예1	10	2.30±0.3^##	63.49
비교예1	10	3.70±0.3	41.27
비교예2	10	2.90±0.2^##	53.97
오메프라졸 10mg/kg	10	4.70±0.4^*	25.40
비교예3	10	3.90±0.4	38.10
비교예4	10	4.20±0.3	33.33
비교예5	10	3.20±0.4^#	49.21

*:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄(p<0.05)

**:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄(p<0.01)

#:단독투여군에 비해 유의한 차이를 나타냄(p<0.05)

##:단독투여군에 대한 유의한 차이를 나타냄(P<0.01)

상기 표2에서 알 수 있듯이, 일라프라졸(3mg/kg) 혹은 오메프라졸(10mg/kg) 단독투여군은 에탄올 유발 궤양에 대해서 각각 30.16%(p<0.01), 25.40%(p<0.05)으로 대조군에 비해 유의성 있는 궤양억제율을 나타냈다. 이와 더불어 각각에 점막보호제의 병용투여군을 비교 해 본 결과, 수크랄페이트의 병용투여군(비교예1 및 4)은 유의성 있는 정도 아니었으며, 미소프로스톨의 병용투여군(비교예2 및 5)은 유의성 있는 억제율을 나타내었다. 한편, 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트의 경우는 일라프라졸과 병용한 경우(실시예1) 63.49%(p<0.01)의 높은 억제율을 나타내었으며, 이와 같은 효능은 오메프라졸과 병용투여 했을 때(비교예3)는 확인되지 않았다.

[시험예2]:인도메타신 유발 궤양에 따른 일라프라졸 및 오메프라졸의 점막보호제와의 병용효과

인도메타신(Indomethacin)(Lipmann W: Inhibition of indomethacin-induced gastric ulceration in rats, Prostaglandins 7:1-10, 1974)에 의한 위궤양에 대해 일라프라졸 및 오메프라졸과 점막보호제인 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트(colloidal bismuth subcitrate:CBS), 수크랄페이트(sucralfate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과의 병용투여에 대한 효능을 검토하였다.

8주령의 SD계 수컷 랫드 10마리를 1군으로 하여 9군으로 나누어 물은 자유로이 공급하면서 24시간 절식시킨 후, 일라프라졸(1mg/kg), 오메프라졸(3mg/kg), 실시예2 및 비교예 6 내지 10을 경구투하였다. 상기 시험 약물 투여 30분 후 인도메타신(30mg/kg/5ml)을 경구투여 하였고, 인도메타신 투여 5시간 후 경추 탈골로 치사 시킨 후, 위를 적출하여 4% formalin 10ml를 위내에 주입하고 그 액에 30분간 방치하였다. 흐르는 물에서 대만부를 따라 절개하고 궤양의 정도를 측정하였고 그 결과를 하기 표3에 나타내었다.

[표3]

투여군	동물수(마리)	궤양지수	궤양억제율(%)
대조군	10	6.00±0.5	-
일라프라졸 1mg/kg	10	2.90±0.3^**	51.67
실시예2	10	1.10±0.2^##	81.67
비교예6	10	2.60±0.2	56.67
비교예7	10	2.30±0.2	61.67
오메프라졸 3mg/kg	10	3.50±0.2^**	41.67
비교예8	10	3.00±0.3	50.00
비교예9	10	3.40±0.3	43.33
비교예10	10	2.90±0.4	51.67

**:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄(p<0.01)

##:단독투여군에 대한 유의한 차이를 나타냄(p<0.01)

상기 표3에서 알 수 있듯이 일라프라졸(1mg/kg) 혹은 오메프라졸(3mg/kg) 단독투여군은 인도메타신 유발 궤양에 대해서 각각 51.67%(p<0.01), 41.67%(p<0.01)로 대조군에 비해 유의성 있는 궤양억제율을 나타냈다. 이와 더불어 각각에 점막보호제의 병용투여군을 비교 해 본 결과, 수크랄페이트(비교예6 및 비교예9) 및 미소프로스톨(비교예7 및 비교예10)의 병용투여군은 유의성 있는 정도는 아니었다. 클로이달 비스무스 서브시트레이트(실시예2) 경우는 81.67%(p<0.01)의 높은 억제율을 나타내었으며, 이와 같은 효능은 오메프라졸과 병용투여 했을 때(비교예8)는 확인되지 않았다.

[시험예3]:스트레스 유발 궤양에 대한 일라프라졸 및 오메프라졸의 점막보호제와의 병용효과

스트레스(Robert A., Northam J.I., Exertion ulcers in the rat, Am J Dig Dis 15:497-507, 1970)에 의한 위궤양에 대해 일라프라졸 및 오메프라졸과 점막보호제인 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트(colloidal bismuth subcitrate:CBS), 수크랄페이트(sucralfate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과의 병용투여에 대한 효능을 검토하였다.

8주령의 SD계 수컷 랫드 10마리를 1군으로 하여 9군으로 나누어 물은 자유로이 공급하면서 24시간 절식시킨 후, 일라프라졸(3mg/kg), 오메프라졸(10mg/kg), 실시예1 및 비교예 1 내지 5를 경구투여하였다. 상기 시험 약물 투여 30분 후 랫드를 스트레스 케이지에 넣고 20℃의 물에 넣어 6시간 경과 후 경추 탈골로 치사 시킨 후 위를 적출하여 4% formalin 10ml를 위내에 주입하고 그 액에 30분간 방치하였 다. 흐르는 물에서 대만부를 따라 절개하고 궤양의 정도를 측정하였고 그 결과를 하기 표4에 나타내었다.

[표4]

투여군	동물수(마리)	궤양지수	궤양억제율(%)
대조군	10	6.60±0.8	-
일라프라졸 3mg/kg	10	3.80±0.3^*	42.42
실시예1	10	1.30±0.2^##	80.30
비교예1	10	3.20±0.3	51.52
비교예2	10	2.70±0.2^#	59.02
오메프라졸 10mg/kg	10	4.00±0.2^*	39.39
비교예3	10	3.30±0.4	50.00
비교예4	10	3.60±0.3	45.45
비교예5	10	3.30±0.4	50.00

*:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄(p<0.05)

#:단독투여군에 대한 유의한 차이를 나타냄(p<0.05)

##:단독투여군에 대한 유의한 차이를 나타냄(p<0.01)

상기 표4에서 알 수 있듯이 일라프라졸(3mg/kg) 혹은 오메프라졸(10mg/kg) 단독투여군은 스트레스 유발 궤양에 대해서 각각 42.42%(p<0.05), 39.39%(p<0.05)로 대조군에 비해 유의성 있는 궤양억제율을 나타냈다. 이와 더불어 각각에 점막보호제의 병용투여군을 비교 해 본 결과, 수크랄페이트(비교예1 및 비교예4)는 유의성 있는 정도는 아니었으며, 미소프로스톨(비교예2)의 병용투여군은 59.02%(p<0.05)로 일라프라졸 단독 투여군보다 유의성을 나타내었다. 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트(실시예1) 경우는 80.30%(p<0.01)의 높은 억제율을 나타내었으며, 이와 같은 효능은 오메프라졸과 병용투여 했을 때(비교예3)는 확인되지 않았다.

본 발명에 따른 항궤양제인 일라프라졸(Ilaprazole)과 점막보호제인 비스무스 제제트를 활성성분으로 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물은 적은 양의 활성성분으로도 동등이상의 효과를 나타내는 조성물이며, 이는 활성성분의 지속적 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있거나, 허용되는 부작용 내에서 활성성분의 양을 증가시켜 단시간내에 치료효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

상기에서 본 발명은 기재된 구체적인 예들을 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims

활성성분으로 일라프라졸(Ilaprazole)을 포함하는 항궤양제 조성물에 있어서,

점막보호제로서 비스무스 제제가 포함되어 이루어지는 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 비스무스 제제가 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카보네이트, 비스무스 갈레이트, 비스무스 나이트레이트, 비스무스 타르트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 비스무스 제제가 조성물 전체중량에 대하여 30 내지 95중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 약제 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 비스무스 제제가 콜로이드성 비스무스 서브시트레이트인 것을 특징으로 하는 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 약제 조성물.
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