KR20240090191A - 혈액 투석용제에 사용되는 조립물, 당해 조립물을 포함하는 혈액 투석용 a제 및 혈액 투석용제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 아세트산염과, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하고, 우수한 저장 안정성을 갖는 혈액 투석용제용의 조립물을 제공하는 것이다. 혈액 투석용제에 사용되는 조립물이며, 핵 입자와, 상기 핵 입자의 표면 중 적어도 일부에 형성된 피복부를 갖는 조립물이며, 상기 핵 입자가 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않고, 상기 피복부가 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는, 조립물.
Description
본 발명은, 아세트산염과, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하고, 우수한 저장 안정성을 갖는 혈액 투석용제용의 조립물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 당해 조립물을 포함하는 혈액 투석용 A제 및 혈액 투석용제에 관한 것이다.
현재, 혈액 투석용제로서는, 중탄산 투석용제가 주로 사용되고 있으며, 염화나트륨을 포함하는 다수의 전해질 성분 및 포도당을 포함하는 A제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제를 합친 2제 타입의 것이 일반적인 투석용제로서 시판되고 있다. 또한, 근년, 중탄산 투석용제로서, 염화나트륨 이외의 전해질 성분을 포함하는 A제와, 염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제를 포함하는 3제 타입의 것도 제창되어 있다(특허문헌 1 참조).
종래, 투석용 A제는, 전해질 성분을 농축액 형태로 포함하는 액상 타입과, 전해질 성분을 고체상으로 포함하는 고체상 타입이 있었지만, 액상 타입에서는, 수송 비용, 병원 등에서의 보관 스페이스, 병원 내에서의 작업성, 사용 후의 용기의 폐기 등의 점에서 문제시되고 있으며, 근년에는, 고체상의 투석용 A제가 국내에서는 주류로 되어 있다.
일반적인 2제 타입의 중탄산 투석용제에 있어서의 투석용 A제에는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 아세트산나트륨, pH 조절제 및 포도당이 포함되어 있고, 이들 원료 중, 염화나트륨은 다른 성분에 비해 함유량이 매우 많고, 통상 70중량％ 이상 포함되어 있다. 염화나트륨이 대부분을 차지하는 고체상의 투석용 A제의 제조 효율을 높이기 위해서는, 염화나트륨 이외의 미량 전해질 성분 중 적어도 일부를 미리 조립하고, 그 조립물과 염화나트륨 등의 원료를 혼합하는 것이 유효해진다.
한편, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 미량 전해질 성분은 흡습성이 높다는 결점이 있고, 염화나트륨을 사용하지 않고, 이들 미량 전해질 성분을 조립물로 하여, 투석용 A제에 배합하면, 저장에 의해 흡습하여 고화가 발생하기 쉬워진다는 문제점이 있다. 그 때문에, 혈액 투석용제에 사용하는 조립물에 있어서, 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않고, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 함유시키는 경우에는, 흡습에 의한 저장 안정성의 저하를 억제하는 제제상의 연구가 요구되고 있다.
종래, 아세트산나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨 등의 미량 전해질 성분을 포함하는 혈액 투석용제용의 조립물에 대해서, 염화나트륨을 함유시키지 않아도, 저장 안정성을 향상시킬 수 있는 방법이 몇가지 보고되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 2에는, 염화나트륨을 포함하지 않고, 아세트산나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨을 포함하고, 3 내지 200000nm의 세공 직경에 있어서의 적산 세공 용적에 대한 2000 내지 200000nm의 세공 직경에 있어서의 적산 세공 용적의 비가 50％ 이하인 A제용 조립물은, 우수한 저장 안정성이 있고, 게다가 높은 경도와 함께, 우수한 용해성을 구비할 수 있는 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는, 염화마그네슘 및 염화칼륨의 한쪽만을 실질적으로 포함하며, 또한 염화칼슘을 포함하는 조립물인 제1 분획과, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 제2 분획을 포함하는 고체상의 혈액 투석용 A제는, 우수한 보존 안정성을 갖고 있는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 2 및 3에 기재된 제제 기술에 의하면, 우수한 저장 안정성을 구비시킬 수 있지만, 제조 효율의 향상, 제제 기술의 다양화 등에 대응하기 위해서, 이들과는 다른 제제 기술에 의해, 염화나트륨을 함유시키지 않아도, 미량 전해질 성분을 포함하는 혈액 투석용제용의 조립물에 우수한 저장 안정성을 구비시킬 수 있는 방법의 개발이 요망되고 있다.
본 발명의 목적은, 아세트산나트륨과, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하고, 우수한 저장 안정성을 갖는 혈액 투석용제용의 조립물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은, 당해 조립물을 사용한 혈액 투석용 A제 및 혈액 투석용제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 바, 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 핵 입자에 대하여, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부를 형성시킨 조립물은, 흡습성이 저하되어 있으며, 우수한 저장 안정성을 구비할 수 있는 것을 알아내었다. 본 발명은, 이러한 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉, 본 발명은, 하기에 게재되는 양태의 발명을 제공한다.
항 1. 혈액 투석용제에 사용되는 조립물이며,
핵 입자와, 상기 핵 입자의 표면에 형성된 피복부를 갖는 조립물이며,
상기 핵 입자가 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않고,
상기 피복부가 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는, 조립물.
항 2. 상기 아세트산염이 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨인, 항 1에 기재된 조립물.
항 3. 상기 피복부에 아세트산염이 포함되는, 항 1 또는 2에 기재된 조립물.
항 4. 혈액 투석용제에 사용되는 조립물의 혼합물이며,
(A) 항 1 내지 3 중 어느 것에 기재된 조립물과,
(B) 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되어 있는 조립물을 포함하는, 조립물의 혼합물.
항 5. 항 1 내지 3 중 어느 것에 기재된 조립물 또는 항 4에 기재된 조립물의 혼합물을 포함하는 제1 성분군과, 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 제2 성분군의 혼합물인, 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 6. 상기 제2 성분군에 염화나트륨 및/또는 포도당이 포함되는, 항 5에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 7. 상기 제2 성분군에 포함되는 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염 중 적어도 하나에 있어서, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은, 항 5에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 8. 상기 제2 성분군에 포함되는 염화나트륨이, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은, 항 6에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 9. 상기 제2 성분군에 포함되는 아세트산 및 아세트산염이, 아세트산과 아세트산염의 혼합물, 2아세트산알칼리 금속염 및 고차 아세트산염 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 항 5 내지 8 중 어느 것에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 10. 상기 제2 성분군에 포함되는 아세트산염이, 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨인, 항 5 내지 9 중 어느 것에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제.
항 11. 항 5 내지 10 중 어느 것에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제와, 중탄산나트륨을 포함하는 혈액 투석용 B제를 포함하는, 고체상의 혈액 투석용제.
항 12. 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법이며,
아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 핵 입자에 대하여, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부 형성용 수용액을 분무하여 건조시킴으로써 조립물을 얻는 제1 공정, 및
상기 제1 공정에서 얻어진 조립물과, 염화칼륨과, 아세트산과, 아세트산염을 포함하는 제제를 얻는 제2 공정
을 포함하는, 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
항 13. 제2 공정에 있어서, 상기 제제에 추가로 염화나트륨을 함유시키는, 항 12에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
항 14. 제2 공정에 있어서, 상기 제제에 추가로 포도당을 함유시키는, 항 12 또는 13에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
항 15. 상기 피복부 형성용 수용액에 아세트산염이 포함되는, 항 12 내지 14 중 어느 것에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
본 발명에 따르면, 아세트산나트륨과, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하고, 흡습성을 저하시킨 우수한 저장 안정성을 구비하는 조립물이 제공된다. 따라서, 본 발명의 조립물을 배합한 혈액 투석용제는, 저장에 의해 흡습하여 고화가 발생하는 것을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 조립물 중에 염화나트륨을 함유시키지 않아도, 우수한 저장 안정성을 구비시킬 수 있고, 혈액 투석용제에 있어서 대부분을 차지하는 염화나트륨을 조립할 필요가 없기 때문에, 제조 공정을 간략화할 수 있어, 제조 효율을 향상시키는 것도 가능해진다.
또한, 고체상의 혈액 투석용제에서는, 함량이 균일하게 포함되어 있는 상태를 만들어내는 것이 중요하지만, 본 발명의 조립물의 일 양태에서는, 다른 성분과 함께 혈액 투석용제에 배합한 경우에, 각 성분을 균일하게 분포시킬 수 있으므로, 혈액 투석용제에 있어서의 함량 균일성의 향상을 도모하여, 투석액의 조제마다 투석액 중의 성분 농도가 변동되는 것을 억제할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 조립물의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
1. 혈액 투석용제용의 조립물
본 발명의 조립물은 혈액 투석용제에 사용되는 조립물이며, 핵 입자와, 상기 핵 입자의 표면에 형성된 피복부를 갖는 조립물이며, 상기 핵 입자가 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않고, 상기 피복부가 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명의 조립물에 대하여 상세하게 설명한다.
[핵 입자]
본 발명의 조립물에 있어서, 핵 입자로서 아세트산염을 포함한다. 아세트산염으로서는, 혈액 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산알칼리 금속염; 아세트산칼슘, 아세트산마그네슘 등의 아세트산알칼리 토류 금속염을 들 수 있다. 이들 아세트산염은 무수물 또는 수화물 중 어느 것이어도 된다. 이들 아세트산염 중에서도, 오랜 사용 실적에 의한 안전성, 비용의 관점에서, 바람직하게는 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨, 보다 바람직하게는 아세트산나트륨을 들 수 있다. 아세트산나트륨은 수화물(예를 들어 3수화물) 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 핵 입자에 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는다. 본 명세서에 있어서, 「핵 입자에 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는」이란, 제조 공정에 있어서, 불가피하게 혼입 또는 부생하는 염화나트륨을 제거하여, 염화나트륨이 포함되지 않는 것을 가리킨다. 예를 들어, 핵 입자로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우, 제조 공정에 있어서, 피복부에 사용하는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘과 아세트산나트륨이 반응하여 소량의 염화나트륨이 생성되는 경우가 있지만, 본 발명의 조립물의 핵 입자에는, 이렇게 제조 공정에서 부생한 소량의 염화나트륨이 포함되어 있어도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 핵 입자로서 포함되는 아세트산염의 함유량으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 핵 입자로서 포함되는 아세트산염의 무수물 중량 환산으로 8 내지 95중량부, 바람직하게는 15 내지 85중량부, 보다 바람직하게는 20 내지 75중량부, 더욱 바람직하게는 50 내지 70중량부를 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 「조립물의 무수물 중량 환산」이란, 조립물에 포함되는 전체 성분을 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이며, 예를 들어 조립물에 수화물의 성분이 포함되어 있는 경우에는, 당해 수화물의 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외한 조립물의 중량이다. 또한, 본 발명에 있어서, 「아세트산염의 무수물 중량 환산」이란, 아세트산염이 수화물의 형태인 경우에는, 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외하고, 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이다.
본 발명의 조립물의 핵 입자에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 것을 한도로 하여, 아세트산염 이외에도, 필요에 따라서 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 나트륨 이온(염화나트륨 이외), 염화물 이온, 아세트산 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 다른 유기산염 및/또는 무기염; 유기산; 포도당 등의 혈액 투석액의 구성 성분이 포함되어 있어도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 핵 입자의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 아세트산염의 무수물 환산으로 70중량부 이상, 바람직하게는 80중량부 이상, 보다 바람직하게는 90중량부 이상, 더욱 바람직하게는 95중량부 이상, 특히 바람직하게는 98중량부 이상을 차지하고 있는 것을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조립물의 적합한 일 실시 형태로서, 핵 입자로서 아세트산염 이외의 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 「핵 입자의 무수물 중량 환산」이란, 핵 입자에 포함되는 전체 성분을 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이며, 예를 들어 핵 입자에 수화물의 성분이 포함되어 있는 경우에는, 당해 수화물의 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외한 핵 입자의 중량이다.
[피복부]
본 발명의 조립물은, 상기 핵 입자의 표면에 피복부가 형성되어 있다. 본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 핵 입자의 표면의 전체를 덮고 있는 것이 바람직하지만, 핵 입자의 표면의 전체를 덮지 않고, 본 발명의 효과가 발휘되는 한, 핵 입자의 표면의 일부가 노출된 상태로 되어 있어도 된다. 즉, 본 발명의 조립물은, 핵 입자의 표면 중 적어도 일부에 피복부가 형성되어 있으면 된다. 또한, 후술하는 바와 같이, 본 발명의 조립물의 제조에 있어서, 핵 입자가 되는 아세트산염에 대하여, 피복부를 형성하는 성분을 용해시킨 피복부 형성용 수용액을 분무한 후에 건조시킴으로써, 핵 입자의 표면의 대부분을 피복부로 덮을 수 있다.
본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘에 의해 형성된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 염화마그네슘은 마그네슘 이온 및 염화물 이온의 공급원이 되는 성분이다. 피복부를 형성하는 염화마그네슘은, 수화물 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 염화칼슘은 칼슘 이온 및 염화물 이온의 공급원이 되는 성분이다. 피복부를 형성하는 염화칼슘은, 수화물 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 염화마그네슘 및 염화칼슘 중 어느 한쪽만을 포함하여도 되고, 이들 양쪽을 포함하여도 된다. 본 발명의 조립물의 적합한 일 실시 형태에서는, 염화마그네슘 및 염화칼슘의 양쪽을 포함하는 피복부를 갖는 조립물; 염화마그네슘을 포함하며, 또한 염화칼슘을 포함하지 않는 피복부를 갖는 조립물과, 염화칼슘을 포함하며, 또한 염화마그네슘을 포함하지 않는 피복부를 갖는 조립물과의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 조립물에 있어서, 핵 입자를 구성하는 아세트산염과, 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 비율에 대해서는, 조제되는 투석액의 마그네슘 이온 농도 및/또는 칼슘 이온 농도에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 염화마그네슘의 경우라면, 핵 입자를 구성하는 아세트산염의 무수물 환산 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화마그네슘의 무수물 환산으로 1 내지 100중량부, 바람직하게는 3 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 10 내지 35중량부, 더욱 바람직하게는 15 내지 25중량부를 들 수 있다. 또한, 예를 들어 염화칼슘의 경우라면, 핵 입자를 구성하는 아세트산염의 무수물 환산 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화칼슘의 무수물 환산으로 1 내지 200중량부, 바람직하게는 5 내지 200중량부, 보다 바람직하게는 20 내지 80중량부, 더욱 바람직하게는 40 내지 75중량부, 한층 더 바람직하게는 45 내지 75중량부를 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 「염화마그네슘의 무수물 중량 환산」이란, 염화마그네슘이 수화물의 형태인 경우에는, 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외하고, 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이며, 「염화칼슘의 무수물 중량 환산」이란, 염화칼슘이 수화물의 형태인 경우에는, 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외하고, 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이다.
또한, 본 발명의 조립물에 있어서, 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 함유량으로서는, 전술하는 비율, 조제되는 투석액의 마그네슘 이온 농도 및/또는 칼슘 이온 농도 등에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 염화마그네슘의 경우라면, 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화마그네슘의 무수물 환산으로 1 내지 55중량부, 바람직하게는 3 내지 35중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 16중량부, 더욱 바람직하게는 6 내지 13중량부를 들 수 있다. 또한, 예를 들어 염화칼슘의 경우라면, 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화칼슘의 무수물 환산으로 1 내지 75중량부, 바람직하게는 5 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 15 내지 35중량부, 더욱 바람직하게는 22 내지 33중량부를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘에 더하여, 아세트산염을 포함하여도 된다. 피복부에 함유시키는 아세트산염으로서는, 구체적으로는 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨을 들 수 있다. 피복부를 형성하는 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨은, 수화물 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다.
본 발명의 조립물에 있어서의 피복부에 아세트산염이 포함되는 경우, 피복부에 포함되는 아세트산염의 비율로서는, 핵 입자로서 포함되는 아세트산염의 함유량, 조제되는 투석액의 나트륨 이온 농도 및/또는 칼륨 이온 농도 및/또는 아세트산 이온 농도 등에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 핵 입자를 구성하는 아세트산염 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산염이 무수물 환산으로 1 내지 500중량부, 바람직하게는 1 내지 300중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 150중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 100중량부를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 피복부에 아세트산나트륨이 포함되는 경우라면, 핵 입자를 구성하는 아세트산염 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산나트륨의 무수물 환산으로 1 내지 300중량부, 바람직하게는 1 내지 100중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 75중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 50중량부를 들 수 있다. 또한, 피복부에 아세트산칼륨이 포함되는 경우라면, 핵 입자를 구성하는 아세트산염 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산칼륨의 무수물 환산으로 1 내지 360중량부, 바람직하게는 1 내지 120중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 2중량부를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조립물에 있어서의 피복부에 아세트산염이 포함되는 경우, 피복부에 포함되는 아세트산염의 함유량으로서는, 전술하는 비율, 조제되는 투석액의 나트륨 이온 농도 및/또는 칼륨 이온 농도 및/또는 아세트산 이온 농도 등에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산염이 무수물 환산으로 1 내지 90중량부, 바람직하게는 1 내지 70중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 55중량부를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 피복부에 아세트산나트륨이 포함되는 경우라면, 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산나트륨의 무수물 환산으로 1 내지 60중량부, 바람직하게는 1 내지 45중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 35중량부, 더욱 바람직하게는 16 내지 20중량부를 들 수 있다. 또한, 피복부에 아세트산칼륨이 포함되는 경우라면, 본 발명의 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 아세트산칼륨의 무수물 환산으로 1 내지 70중량부, 바람직하게는 1 내지 55중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 45중량부를 들 수 있다.
본 발명의 조립물의 피복부에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 것을 한도로 하여, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘 이외에도, 필요에 따라서 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 아세트산 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 다른 유기산염 및/또는 무기염; 유기산; 포도당 등의 혈액 투석액의 구성 성분이 포함되어 있어도 된다. 또한, 피복부는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘과 상기 성분 중 어느 것의 복염이 피복부 중에서 생성되어 있어도 되고, 또한 당해 복염을 미리 생성시켜 함유시켜도 된다.
본 발명의 조립물의 일 실시 형태에서는, 피복부의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘이 무수물 환산의 총량으로 70중량부 이상, 바람직하게는 80중량부 이상, 보다 바람직하게는 90중량부 이상, 더욱 바람직하게는 95중량부 이상, 특히 바람직하게는 98중량부 이상을 차지하고 있는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 「피복부의 무수물 중량 환산」이란, 피복부에 포함되는 전체 성분을 무수물의 중량으로 환산하여 구해지는 값이며, 예를 들어 피복부에 수화물의 성분이 포함되어 있는 경우에는, 당해 수화물의 결정수(수화물 중의 물분자)의 중량을 제외한 피복부의 중량이다. 또한, 본 발명의 조립물의 적합한 일 실시 형태로서, 피복부로서 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘 이외의 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것; 그리고 피복부로서 염화마그네슘, 염화칼슘 및 아세트산나트륨 이외의 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 「실질적으로 포함하지 않는」이란, 제조 공정에 있어서, 불가피하게 혼입 또는 부생하는 성분을 제외하고, 다른 성분이 포함되지 않는 것을 가리킨다. 예를 들어, 핵 입자로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우, 제조 공정에 있어서, 피복부에 사용하는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘과 아세트산나트륨이 반응하여 소량의 아세트산마그네슘 및/또는 아세트산칼슘이 핵 입자 표면 또는 핵 입자와 피복부의 경계 부분에 생성되는 경우가 있지만, 본 발명의 조립물의 피복부에는, 이렇게 제조 공정에서 부생한 소량의 아세트산마그네슘 및/또는 아세트산칼슘이 포함되어 있어도 된다.
또한, 본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 단층 구조 또는 다층 구조 중 어느 것이어도 된다.
피복부가 단층 구조인 경우에는, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘과, 필요에 따라서 아세트산염을 포함하는 혼합물에서 단층의 피복부를 형성하면 된다.
또한, 피복부가 다층 구조인 경우에는, 피복부를 형성하는 성분을 2 이상으로 분할하여, 복수의 피복부를 적층시키면 된다. 피복부가 다층 구조인 경우, 피복부의 층수로서는, 예를 들어 2 내지 4층, 바람직하게는 2 또는 3층, 보다 바람직하게는 2층을 들 수 있다. 또한, 피복부가 다층 구조인 경우의 양태로서, 핵 입자측에, 염화마그네슘을 포함하며, 또한 염화칼슘을 포함하지 않는 제1 피복부가 마련되고, 당해 제1 피복부의 표면(핵 입자와는 반대측의 표면)에, 염화칼슘을 포함하며, 또한 염화마그네슘을 포함하지 않는 제2 피복부를 갖는 2층 구조의 피복부; 핵 입자측에, 염화칼슘을 포함하며, 또한 염화마그네슘을 포함하지 않는 제1 피복부가 마련되고, 당해 제1 피복부의 표면(핵 입자와는 반대측의 표면)에, 염화마그네슘을 포함하며, 또한 염화칼슘을 포함하지 않는 제2 피복부를 갖는 2층 구조의 피복부; 핵 입자측에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 제1 피복부가 마련되고, 당해 제1 피복부의 표면(핵 입자와는 반대측의 표면)에, 아세트산염을 포함하는 제2 피복부를 갖는 2층 구조의 피복부; 핵 입자측으로부터, 임의의 순으로, 염화마그네슘을 포함하는 피복부, 염화칼슘을 포함하는 피복부, 및 아세트산염을 포함하는 피복부가 적층되어 있는 3층 구조의 피복부; 핵 입자측으로부터, 임의의 순으로, 염화마그네슘을 포함하는 피복부, 염화칼슘을 포함하는 피복부, 아세트산나트륨을 포함하는 피복부, 및 아세트산칼륨을 포함하는 피복부가 적층되어 있는 4층 구조의 피복부 등을 들 수 있다.
[입자경]
본 발명의 조립물의 입도 분포에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 500㎛ 초과 1700㎛ 이하의 입자경의 비율이, 50 내지 100중량％, 바람직하게는 67 내지 100중량％, 보다 바람직하게는 67 내지 92중량％ 포함되어 있는 것을 들 수 있다. 여기서, 조립물의 입도 분포값은, JIS Z 8001-1: 2019 「시험용 체-제1부: 금속제 망체」의 기준을 만족시키는 체(눈 크기 1700㎛, 1000㎛, 850㎛, 710㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛ 및 180㎛)를 사용하고, 18 개정 일본 약전 기재된 「일반 시험법 3.04 입도 측정법 2. 제2법 체 분류법」을 따라서 측정되는 값이다. 500㎛ 초과 1700㎛ 이하의 입자경의 비율은, 눈 크기 1700㎛의 체를 통과하고, 또한 눈 크기 500㎛의 체를 통과하지 않은 조립물의 중량이, 전체 조립물의 중량에 대하여 차지하는 비율로서 산출된다.
또한, 본 발명의 조립물의 평균 입자경에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 300 내지 2000㎛, 바람직하게는 400 내지 1500㎛, 보다 바람직하게는 500 내지 1200㎛를 들 수 있다. 여기서, 조립물의 평균 입자경의 값은 입도 분포로부터 산출되는 중위 직경(D50, 중량 누적 50％)이며, 구체적으로는 전술하는 방법으로 측정된 입도 분포의 결과로부터, 하기 식에 따라서 산출되는 값이다.
y(50): 중위 직경(D50)
x1: 중량 누적이 50％ 미만이 되는 최후의 체(중량 누적 50％ 미만을 만족시키는 눈 크기가 최소인 체)까지의 중량 누적량(％)
x2: 중량 누적이 50％ 이상이 되는 최초의 체(중량 누적 50％ 이상을 만족시키는 눈 크기가 최대인 체)까지의 중량 누적량(％)
y1: 중량 누적이 50％ 미만이 되는 최후의 체의 눈 크기(㎛)
y2: 중량 누적이 50％ 이상이 되는 최초의 체의 눈 크기(㎛)
[제조 방법]
본 발명의 조립물의 제조 방법에 대해서는, 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부를 형성할 수 있는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 적합한 일례로서, 아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 용해시킨 피복부 형성용 수용액을 분무하여 건조시키는 방법을 들 수 있다. 피복부를 다층 구조로 하는 경우라면, 피복부의 각 층에 따른 2종 이상의 피복부 형성용 수용액을 준비하고, 아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 2종 이상의 피복부 형성용 수용액을 단계적으로 분무하여 건조시키는 것에 의해 행하면 된다.
피복부 형성용 수용액 중의 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 농도에 대해서는, 제조 장치의 종류나 스케일 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 형성되는 피복부에 불균일이 발생하는 것을 억제한다는 관점에서, 염화마그네슘의 무수물 환산으로 1 내지 60중량％, 바람직하게는 1 내지 50중량％, 보다 바람직하게는 3 내지 30중량％, 더욱 바람직하게는 4 내지 11중량％, 및/또는 염화칼슘의 무수물 환산으로 1 내지 50중량％, 바람직하게는 3 내지 45중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 40중량％, 더욱 바람직하게는 10 내지 40중량％를 들 수 있다.
또한, 피복부에 아세트산염을 함유시키는 경우, 피복부 형성용 수용액에 아세트산염을 함유시키면 된다. 피복부 형성용 수용액 중의 아세트산염의 농도에 대해서는, 아세트산염의 종류, 제조 장치의 종류나 스케일 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어 아세트산염이 무수물 환산으로 1 내지 70중량％, 바람직하게는 5 내지 65중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 55중량％를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 아세트산염이 아세트산나트륨인 경우라면, 피복부 형성용 수용액에 있어서의 아세트산나트륨의 무수물 환산의 농도로서, 5 내지 50중량％, 바람직하게는 5 내지 45중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 35중량％를 들 수 있다. 또한, 아세트산염이 아세트산칼륨인 경우라면, 피복부 형성용 수용액에 있어서의 아세트산칼륨의 무수물 환산의 농도로서, 6 내지 60중량％, 바람직하게는 6 내지 55중량％, 보다 바람직하게는 6 내지 42중량％를 들 수 있다.
아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 분무하는 피복부 형성용 수용액의 양에 대해서는, 피복부 형성용 수용액 중의 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 농도, 제조하는 조립물의 핵 입자와 피복부의 비율 등에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어 아세트산염을 포함하는 핵 입자 1kg당, 피복부 형성용 수용액이 100 내지 6000g, 바람직하게는 200 내지 3000g, 보다 바람직하게는 300 내지 2600g을 들 수 있다. 여기서, 「분무하는 피복부 형성용 수용액의 양」은, 1층의 피복부를 형성하는 데 소요되는 피복부 형성용 수용액의 양이며, 예를 들어 단층 구조의 피복부를 형성하는 경우에는, 핵 입자에 대하여, 상기 양의 피복부 형성용 수용액을 분무하면 되고, 또한 다층 구조의 피복부를 형성하는 경우에는, 피복부 1층을 형성하는 데에 상기 양의 피복부 형성용 수용액을 분무하면 된다.
또한, 아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 피복부 형성용 수용액을 분무할 때의 온도 조건에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 20 내지 200℃, 바람직하게는 40 내지 150℃, 보다 바람직하게는 80 내지 130℃를 들 수 있다.
아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 피복부 형성용 수용액을 분무하기 위해서는, 예를 들어 전동 유동 조립 코팅 장치 등의 유동 조립 코팅 장치를 사용하면 된다.
본 발명의 조립물의 제조에 있어서, 아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 피복부 형성용 수용액을 분무한 후에 건조를 행해도 되고, 또한 아세트산염을 포함하는 핵 입자에 대하여, 피복부 형성용 수용액을 분무하면서 건조를 행해도 된다. 건조 조건에 대해서는, 사용한 핵 입자의 양, 피복부 형성용 수용액의 분무량 등에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 건조 온도로서는, 80 내지 200℃, 바람직하게는 90 내지 160℃, 보다 바람직하게는 100 내지 150℃를 들 수 있다. 또한, 건조 시간으로서는, 1 내지 60분간, 바람직하게는 5 내지 45분간, 보다 바람직하게는 10 내지 30분간을 들 수 있다.
[용도]
본 발명의 조립물은 혈액 투석용제에 배합하여 사용된다. 본 발명의 조립물이 배합되는 혈액 투석용제의 종류에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 중탄산 투석용제, 특히 중탄산 투석용제의 투석용 A제에 배합하여 사용하는 것이 바람직하다.
[다른 조립물과의 혼합물의 형태]
본 발명의 조립물은 다른 조립물과의 혼합물의 형태로 제공할 수도 있다. 본 발명의 조립물과 다른 조립물의 혼합물의 일 실시 형태로서, 본 발명의 조립물과, 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되어 있는 조립물(이하, 「제2 조립물」이라고 표기하는 경우가 있음)을 들 수 있다. 본 발명의 조립물이 제2 조립물과 혼합된 상태로 되어 있는 경우에는, 수분 함량이 비교적 높게 되어 있어도, 흡습성을 저하시키고, 우수한 저장 안정성을 구비시키는 것이 가능해진다.
제2 조립물에 있어서, 핵 입자에는, 염화마그네슘이 포함된다. 제2 조립물의 핵 입자를 형성하는 염화마그네슘은, 수화물 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다.
제2 조립물에 있어서, 핵 입자의 함유량에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 제2 조립물의 무수물 중량 환산의 총량 100중량부당, 핵 입자로서 포함되는 염화마그네슘이 무수물 환산량으로, 20 내지 95중량부, 바람직하게는 40 내지 85중량부, 보다 바람직하게는 50 내지 75중량부를 들 수 있다.
제2 조립물의 핵 입자에는, 염화마그네슘 이외에도, 필요에 따라서 나트륨 이온(염화나트륨 이외), 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 다른 유기산염 및/또는 무기염; 유기산; 포도당 등의 혈액 투석액의 구성 성분이 포함되어 있어도 된다.
제2 조립물에서는, 핵 입자의 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부 피복부가 형성되어 있다. 제2 조립물에 있어서, 피복부는 핵 입자의 표면의 전체를 덮고 있는 것이 바람직하지만, 핵 입자의 표면의 전체를 덮지 않고, 핵 입자의 표면의 일부가 노출된 상태로 되어 있어도 된다.
제2 조립물에 있어서, 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘은, 수화물 또는 무수물 중 어느 상태여도 된다. 본 발명의 조립물에 있어서, 피복부는 염화마그네슘 및 염화칼슘 중 어느 한쪽만을 포함하여도 되고, 이들 양쪽을 포함하여도 된다.
제2 조립물에 있어서, 핵 입자와 피복부의 비율에 대해서는, 조제되는 투석액에 필요로 하는 조성에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 제2 조립물의 피복부에 염화마그네슘이 포함되는 경우라면, 핵 입자의 무수물 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화마그네슘이 무수물 환산으로 1 내지 200중량부, 바람직하게는 1 내지 100중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 75중량부, 더욱 바람직하게는 30 내지 70중량부를 들 수 있다. 또한, 제2 조립물의 피복부에 염화칼슘이 포함되는 경우라면, 핵 입자의 무수물 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화칼슘의 무수물 환산으로 1 내지 200중량부, 바람직하게는 5 내지 200중량부, 보다 바람직하게는 10 내지 100중량부, 더욱 바람직하게는 20 내지 80중량부, 한층 더 바람직하게는 30 내지 70중량부를 들 수 있다.
또한, 제2 조립물에 있어서, 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 함유량으로서는, 전술하는 비율, 조제되는 투석액의 마그네슘 이온 농도 및/또는 칼슘 이온 농도 등에 따라서 적절히 설정하면 된다. 예를 들어, 피복부에 염화마그네슘이 포함되는 경우라면, 제2 조립물의 무수물 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화마그네슘의 무수물 환산으로 1 내지 55중량부, 바람직하게는 1 내지 35중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 15중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량부를 들 수 있다. 또한, 예를 들어 피복부에 염화칼슘이 포함되는 경우라면, 제2 조립물의 무수물 환산의 총량 100중량부당, 피복부에 포함되는 염화칼슘의 무수물 환산으로 1 내지 75중량부, 바람직하게는 5 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 10 내지 45중량부, 더욱 바람직하게는 20 내지 40중량부를 들 수 있다.
제2 조립물의 피복부에는, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘 이외에도, 필요에 따라서 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 아세트산 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 다른 유기산염 및/또는 무기염; 유기산; 포도당 등의 혈액 투석액의 구성 성분이 포함되어 있어도 된다. 또한, 피복부는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘과 상기 성분 중 어느 것의 복염이 피복부 중에서 생성되어 있어도 되고, 또한 당해 복염을 미리 생성시켜 함유시켜도 된다.
또한, 제2 조립물에 있어서, 피복부는 단층 구조 또는 다층 구조 중 어느 것이어도 된다.
제2 조립물의 구체예로서는, 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물; 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물; 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
제2 조립물의 입자경에 대해서는, 본 발명의 조립물의 경우와 마찬가지이다.
본 발명의 조립물과 제2 조립물의 혼합물에 있어서, 이들 비율에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 본 발명의 조립물과 제2 조립물의 혼합물의 총량 100중량부당, 본 발명의 조립물이 1 내지 50중량부, 바람직하게는 2 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 3 내지 15중량부가 되는 비율을 들 수 있다.
제2 조립물의 제조는, 예를 들어 핵 입자로서 아세트산염 대신에, 염화마그네슘을 사용하는 것 이외에는, 본 발명의 조립물과 마찬가지의 방법으로 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 조립물의 제조 방법에 있어서, 아세트산염과 염화마그네슘을 혼합하여, 이것에 상기 피복부 형성용 수용액을 분무하여 건조시킴으로써, 본 발명의 조립물과 제2 조립물의 혼합물을 직접 얻을 수도 있다. 이러한 방법에 있어서, 염화마그네슘이 충분히 건조된 상태에서 아세트산염과 혼합한 경우에는, 본 발명의 조립물과, 핵 입자로서 염화마그네슘 및 피복부로서 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 제2 조립물의 혼합물이 얻어진다. 또한, 이러한 방법에 있어서, 염화마그네슘이 충분히 건조되지 않은 상태에서 아세트산염과 혼합한 경우에는, 상기 피복부 형성용 수용액의 분무 전에, 염화마그네슘의 일부와 아세트산염의 일부가 상호 작용하여 반응 생성물이 발생하는 경우도 있으므로, 본 발명의 조립물과, 핵 입자로서 염화마그네슘 및 피복부로서 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 제2 조립물과, 핵 입자로서 염화마그네슘과 아세트산염의 반응 생성물 및 피복부로서 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 제2 조립물의 혼합물이 얻어지는 경우도 있다.
2. 고체상의 투석용 A제
상기 조립물을 포함하는 투석용 A제의 적합한 일 실시 형태로서, 상기 조립물(제2 조립물과의 혼합물의 경우도 포함함)을 포함하는 제1 성분군과, 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 제2 성분군의 혼합물인 고체상의 투석용 A제(이하, 본 발명의 투석용 A제라 표기함)를 들 수 있다. 즉, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 상기 조립물 이외의 성분은 제2 성분군으로서 포함된다. 이하, 본 발명의 투석용 A제에 대하여 설명한다.
[제1 성분군]
본 발명의 투석용 A제에서는, 제1 성분군으로서 상기 조립물을 포함한다. 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 상기 조립물의 함유량에 대해서는, 상기 조립물에 포함되는 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘의 양, 제2 성분군에 포함되는 다른 마그네슘염 및/또는 칼슘염의 함유량 등을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 마그네슘 이온 농도 및/또는 칼슘 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 상기 조립물의 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서, 마그네슘 이온 농도가 0.5 내지 2.0mEq/L, 바람직하게는 0.75 내지 1.5mEq/L, 및/또는 칼슘 이온 농도가 1.5 내지 4.5mEq/L, 바람직하게는 2.5 내지 3.5mEq/L가 되도록 설정하면 된다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 상기 조립물의 함유량으로서, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 1 내지 15중량부, 바람직하게는 5 내지 13중량부, 보다 바람직하게는 7 내지 11중량부를 들 수 있다. 또한, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하지 않는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 45 내지 75중량부, 바람직하게는 53 내지 68중량부, 보다 바람직하게는 57 내지 64중량부가 되도록 설정하면 된다.
[제2 성분군]
·염화칼륨
제2 성분군으로서 포함되는 염화칼륨은, 칼륨 이온의 공급원이 되는 물질이다. 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 염화칼륨의 함유량에 대해서는, 제1 성분군의 조립물에 필요에 따라서 포함되는 칼륨염의 양, 제2 성분군에 포함되는 다른 칼륨염의 함유량 등을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 칼륨 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 염화칼륨의 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서, 칼륨 이온 농도가 0.5 내지 3mEq/L, 1.5 내지 2.5mEq/L가 되도록 설정하면 된다.
보다 구체적으로는, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 제2 성분군으로서 포함되는 염화칼륨의 함유량이, 1 내지 4중량부, 바람직하게는 2 내지 4중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 3중량부를 들 수 있다. 또한, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하지 않는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 염화칼륨의 함유량이 1 내지 20중량부, 바람직하게는 8 내지 20중량부, 보다 바람직하게는 12 내지 18중량부를 들 수 있다.
·아세트산 및 아세트산염
제2 성분군으로서 포함되는 아세트산은 빙초산이어도 된다. 또한, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산염은, 혈액 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산알칼리 금속염; 아세트산칼슘, 아세트산마그네슘 등의 아세트산알칼리 토류 금속염을 들 수 있다. 이들 아세트산염은 무수아세트산염이어도 된다. 이들 아세트산염 중에서도, 오랜 사용 실적에 의한 안전성, 비용의 관점에서, 바람직하게는 아세트산알칼리 금속염, 더욱 바람직하게는 아세트산나트륨을 들 수 있다. 또한, 이들 아세트산염은 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 되고, 또한 아세트산 및 아세트산염은 혼합물의 상태로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산 및 아세트산염 중 적어도 일부가, 2아세트산알칼리 금속염의 형태여도 된다. 2아세트산알칼리 금속염을 사용함으로써, 저장 안정성의 더 한층의 향상, 아세트산 냄새의 저감, 포도당을 공존시켰을 때의 포도당의 분해 억제를 도모하는 것이 가능해진다. 2아세트산알칼리 금속염이란, 아세트산알칼리 금속염 1몰과 아세트산 1몰이 복합화된 복합체(MH(C2H3O2)2; M은 알칼리 금속 원자를 나타냄)이며, 2아세트산알칼리 금속염 1몰로부터는, 아세트산염(아세트산알칼리 금속염) 1몰과 아세트산 1몰이 공급되게 된다. 본 발명에서 사용되는 2아세트산알칼리 금속염으로서는, 구체적으로는 2아세트산나트륨, 2아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 이들 2아세트산알칼리 금속염은 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 2아세트산알칼리 금속염 중에서도, 바람직하게는 2아세트산나트륨을 들 수 있다.
또한, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산 및 아세트산염 중 적어도 일부가, 고차 아세트산염 화합물의 형태여도 된다. 고차 아세트산염 화합물이란, 아세트산(1차 화합물)과 아세트산염(1차 화합물)이 서로 결합하여 생성된 화합물이다.
또한, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산 및 아세트산염의 몰비에 대해서는, 특별히 제한되지 않고, 혈액 투석액에 부여해야 할 pH의 범위 등에 기초하여 적절히 설정하면 되지만, 투석용 A제에 포함되는 아세트산:투석용 A제에 포함되는 아세트산염의 몰비가, 1:0.5 내지 10, 바람직하게는 1:0.5 내지 6.0, 보다 바람직하게는 1:0.5 내지 3.0, 더욱 바람직하게는 1:0.7 내지 2.0을 만족시키도록 설정되어 있는 것이 바람직하다. 여기서, 투석용 A제에 포함되는 아세트산이란, 제1 성분군의 조립물에 있어서 필요에 따라서 포함되는 아세트산과 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산의 총량이며, 투석용 A제에 포함되는 아세트산염이란, 제1 성분군의 조립물의 핵 입자로서 포함되는 아세트산염과, 필요에 따라서 피복부에 포함되는 아세트산염과, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산염의 총량이다. 또한, 아세트산 및 아세트산염으로서 2아세트산알칼리 금속염을 포함하는 경우에는, 2아세트산알칼리 금속염 1몰에서 유래하는 아세트산 및 아세트산염은, 아세트산 1몰과 아세트산염 1몰로서 상기 몰비는 산출된다. 또한, 아세트산 및 아세트산염으로서 고차 아세트산염 화합물을 포함하는 경우에는, 당해 고차 아세트산염 화합물에 있어서의 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:X라면, 당해 고차 아세트산염 화합물 1몰에서 유래하는 아세트산 및 아세트산염은, 아세트산 1몰, 아세트산염 X몰로서 상기 몰비는 산출된다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산과 아세트산염의 함유량에 대해서는, 제1 성분군의 조립물에 포함되는 아세트산염, 제1 성분군의 조립물에 필요에 따라서 포함되는 아세트산의 양 등을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 아세트산 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산과 아세트산염의 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서, 아세트산 이온 농도가 0.5 내지 12mEq/L, 바람직하게는 1.5 내지 10mEq/L, 보다 바람직하게는 2 내지 10mEq/L, 더욱 바람직하게는 10mEq/L, 8mEq/L, 6mEq/L, 또는 4.2mEq/L 등이 되도록 적절히 설정하면 된다.
보다 구체적으로는, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 제2 성분군으로서 포함되는 아세트산 및 아세트산염이 총량으로, 1 내지 6중량부, 바람직하게는 3 내지 6중량부, 보다 바람직하게는 4 내지 5중량부를 들 수 있다. 또한, 투석용 A제에 염화나트륨을 포함하지 않는 경우, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 아세트산 및 아세트산염이 총량으로 1 내지 33중량부, 바람직하게는 18 내지 33중량부, 보다 바람직하게는 22 내지 29중량부를 들 수 있다.
·염화나트륨
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서, 염화나트륨을 포함하여도 된다. 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화나트륨을 포함하는 경우에는, 본 발명의 투석용 A제는, 중탄산나트륨을 포함하는 투석용 B제와 조합하여, 2제 타입의 중탄산 투석용제로서 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화나트륨을 포함하지 않는 경우에는, 본 발명의 투석용 A제는, 염화나트륨을 포함하는 혈액 투석용 S제 및 중탄산나트륨을 포함하는 혈액 투석용 B제와 조합하여 3제 타입의 중탄산 투석용제로서 제공할 수 있다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화나트륨을 함유시키는 경우, 그 함유량에 대해서는, 조제되는 혈액 투석액의 나트륨 이온 농도가 120 내지 150mEq/L, 바람직하게는 135 내지 145mEq/L가 되도록, 투석용제에 포함되는 다른 나트륨염의 함유량 등을 감안하여 적절히 설정하면 된다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화나트륨을 함유시키는 경우, 보다 구체적으로는, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 제2 성분군으로서 포함되는 염화나트륨이 총량으로, 70 내지 95중량부, 바람직하게는 78 내지 89중량부, 보다 바람직하게는 80 내지 87중량부를 들 수 있다.
·포도당
본 발명의 투석용 A제에 있어서, 환자의 혈당값의 유지의 목적으로, 제2 성분군으로서 포도당을 포함하여도 된다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 포도당을 함유시키는 경우, 그 함유량에 대해서는, 제1 성분군의 조립물에 필요에 따라서 포함되는 포도당의 양을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 포도당 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 포도당의 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서의 포도당 농도가 0 내지 2.5g/L, 바람직하게는 1.0 내지 2.0g/L가 되도록 적절히 설정하면 된다.
보다 구체적으로는, 투석용 A제에 포함되는 전해질 성분의 총량 100중량부당, 제2 성분군으로서 포함되는 포도당의 함유량이, 5 내지 30중량부, 바람직하게는 7 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 10 내지 20중량부를 들 수 있다.
·염화마그네슘
본 발명의 투석용 A제에 있어서, 제1 성분군의 조립물에 염화마그네슘이 포함되지 않는 경우, 또는 제1 성분군의 조립물에 포함되는 염화마그네슘에서는 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 마그네슘 이온 농도를 만족시킬 수 없는 경우에는, 제2 성분군으로서 염화마그네슘을 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화마그네슘을 함유시키는 경우, 그 함유량에 대해서는, 제1 성분군의 조립물 염화마그네슘의 함유량, 제2 성분군에 포함되는 다른 마그네슘염의 함유량 등을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 마그네슘 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화마그네슘을 함유시키는 경우, 그 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서, 마그네슘 이온 농도가 0.5 내지 2.0mEq/L, 바람직하게는 0.75 내지 1.5mEq/L가 되도록 설정하면 된다.
·염화칼슘
본 발명의 투석용 A제에 있어서, 제1 성분군의 조립물에 염화칼슘이 포함되지 않는 경우, 또는 제1 성분군의 조립물에 포함되는 염화칼슘에서는 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 칼슘 이온 농도를 만족시킬 수 없는 경우에는, 제2 성분군으로서 염화칼슘을 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화칼슘을 함유시키는 경우, 그 함유량에 대해서는, 제1 성분군의 조립물 염화칼슘의 함유량, 제2 성분군에 포함되는 다른 칼슘염의 함유량 등을 감안하여, 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 칼슘 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군으로서 염화칼슘을 함유시키는 경우, 그 함유량은, 조제되는 혈액 투석액에 있어서, 칼슘 이온 농도가 1.5 내지 4.5mEq/L, 바람직하게는 2.5 내지 3.5mEq/L가 되도록 설정하면 된다.
·기타 성분
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군에는, 전술하는 성분 이외에도, 필요에 따라서 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 아세트산 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 다른 유기산염이 포함되어 있어도 된다.
칼슘 이온의 공급원이 되는 화합물로서는, 예를 들어 락트산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 숙신산칼슘, 말산칼슘 등의 유기산의 칼슘염을 들 수 있다. 이들 유기산의 칼슘염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
마그네슘 이온의 공급원이 되는 화합물로서는, 예를 들어 락트산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 숙신산마그네슘, 말산마그네슘 등의 마그네슘의 유기산염을 들 수 있다. 이들 마그네슘의 유기산염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
나트륨 이온의 공급원이 되는 화합물로서는, 예를 들어 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨, 숙신산나트륨, 말산나트륨 등의 나트륨의 유기산염을 들 수 있다. 이들 나트륨의 유기산염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
칼륨 이온의 공급원이 되는 화합물로서는, 예를 들어 락트산칼륨, 시트르산칼륨, 글루콘산칼륨, 숙신산칼륨, 말산칼륨 등의 칼륨의 유기산염을 들 수 있다. 이들 칼륨의 유기산염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
이들 유기산염에 대해서는, 최종적으로 조제되는 투석액에 함유시켜야 하는 각종 이온의 종류에 따라서 적절히 선택하면 된다. 또한, 본 발명의 투석용 A제의 제2 성분군에 있어서, 이들 유기산염의 함유량에 대해서는, 조제되는 투석액에 구비시키는 각 이온 농도에 따라서 적절히 설정된다. 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제의 제2 성분군으로서 필요에 따라서 포함되는 상기 유기산염의 함유량은, 최종적으로 조제되는 투석액이 하기 표 1에 나타내는 각 이온 농도를 만족시키도록, 적절히 설정하면 된다.
본 발명의 투석용 A제에 있어서의 제2 성분군에는, 필요에 따라서 아세트산 및 아세트산염 이외의 pH 조절제를 포함하여도 된다. 본 발명의 혈액 투석용 A제에 사용 가능한 pH 조절제로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염산, 락트산, 글루콘산 등의 액상의 산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 글루코노델타락톤 등의 고형상의 산, 및 이들의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 이들 pH 조절제 중에서도, 유기산이 적합하게 사용된다. pH 조절제는 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 투석용 A제의 일 실시 형태로서, 제2 성분군으로서 포함되는 성분 중 적어도 하나에 있어서, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은 것을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제의 일 실시 형태로서, 제2 성분군으로서 포함되는 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염 중 적어도 하나(바람직하게는 모두)에 있어서, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은 것을 들 수 있다. 또한, 제2 성분군으로서, 염화나트륨을 포함하는 경우, 당해 염화나트륨의 표면에는, 염화마그네슘 및/또는 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은 것을 들 수 있다. 여기서, 「제2 성분군으로서 포함되는 성분 중 적어도 하나에 있어서, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은」이란, 제2 성분군으로서 포함되는 성분이, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘으로 피복(코팅)되지 않은 것을 가리키고, 예를 들어 「제2 성분군으로서 포함되는 성분에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 용해시킨 용해액을 분무하여 건조시킨 입자」가 포함되지 않는 것을 의미한다.
[pH 특성]
본 발명의 투석용 A제는, 혈액 투석액을 조제했을 때, pH가 7.2 내지 7.6, 바람직하게는 7.2 내지 7.5가 되도록 설정되어 있으면 된다. 혈액 투석액의 pH는, 본 발명의 투석용 A제에 포함되는 아세트산 및 아세트산염, 필요에 따라서 배합되는 pH 조절제의 양에 의해 조절할 수 있다.
[형태]
본 발명의 투석용 A제는, 제1 성분군과 제2 성분군이 소정량 혼합된 상태의 고체 제제이다. 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 제2 성분군에 포함되는 각 성분은, 분말 또는 조립물 중 어느 것이어도 되고, 또한 분말과 조립물이 혼재된 상태여도 된다.
[제조 방법]
본 발명의 투석용 A제는, 제1 성분군이 되는 조립물과, 제2 성분군으로서 사용되는 각 성분을 소정량 혼합함으로써 제조된다.
3. 혈액 투석용제
상기 투석용 A제는, 중탄산나트륨을 포함하는 투석용 B제와 조합하여, 혈액 투석용제(이하, 본 발명의 혈액 투석용제라 표기함)로서 제공된다.
상기 투석용 B제는, 수송이나 보관의 관점에서 고형상인 것이 바람직하다. 고형상의 투석용 B제의 형상으로서는, 구체적으로는 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 상기 투석용 B제의 사용량은, 조제되는 혈액 투석액 중의 중탄산 이온이 20 내지 40mEq/L, 바람직하게는 25 내지 35mEq/L가 되도록 적절히 설정하면 된다.
상기 투석용 A제에 염화나트륨이 포함되어 있는 경우에는, 본 발명의 혈액 투석용제는, 상기 투석용 A제와 상기 투석용 B제를 조합하여 제공할 수 있다.
또한, 상기 투석용 A제에 염화나트륨이 포함되지 않는 경우에는, 본 발명의 혈액 투석용제는, 상기 투석용 A제와 상기 투석용 B제에 더하여, 염화나트륨을 포함하는 투석용 S제를 조합하여 제공할 수 있다. 이렇게 투석용 S제를 마련한 혈액 투석용제는, 특허문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 혈액 투석 시에 투석용 S제와 투석용 B제의 첨가량의 비율을 조절함으로써, 환자의 병태에 따라서, 혈액 투석 중이라도 중탄산 이온 농도를 자유자재로 변화시키면서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 전해질 농도를 일정하게 유지할 수 있는 혈액 투석액을 조제하는 것이 가능해진다. 상기 투석용 S제는, 수송이나 보관의 관점에서 고형상인 것이 바람직하다. 고형상의 투석용 S제의 형상으로서는, 구체적으로는 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 상기 투석용 S제의 사용량은, 상기 혈액 투석용 A제 중의 나트륨염의 양 등을 감안하여, 최종적으로 조제되는 혈액 투석액이 상기 표 1에 나타내는 나트륨 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다.
상기 투석용 A제에 포도당이 포함되지 않는 경우, 또는 상기 투석용 A제에 포함되는 포도당에서는 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 포도당 농도를 만족시킬 수 없는 경우에는, 상기 투석용 B제 또는 투석용 S제에는, 필요에 따라서 포도당이 포함되어 있어도 된다. 상기 투석용 B제 또는 투석용 S제에 포도당을 함유시키는 경우, 포도당의 함유량은, 최종적으로 조제되는 혈액 투석액에 있어서의 포도당 농도가 0 내지 2.5g/L, 바람직하게는 1.0 내지 1.5g/L가 되도록 적절히 설정하면 된다. 단, 상기 투석용 B제는, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않는 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 상기 투석용 S제는, 염화나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되지 않는 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 염화나트륨을 포함하는 것이 적합하다.
또한, 상기 투석용 A제에 포도당이 포함되지 않는 경우, 또는 상기 투석용 A제에 포함되는 포도당에서는 조제되는 혈액 투석액에 있어서 필요로 하는 포도당 농도를 만족시킬 수 없는 경우에는, 당해 투석용 A제를 투석용 A-1제로서, 또한 포도당을 포함하는 투석용 A-2제를 조합하여 제공해도 된다. 즉, 상기 투석용 A제에 염화나트륨이 포함되어 있는 경우에는, 본 발명의 혈액 투석용제는, 상기 투석용 A제(포도당 함유 또는 비함유의 양쪽의 경우를 포함함)와 상기 투석용 B제를 포함하는 2제 타입의 혈액 투석용제; 또는 상기 투석용 A-1제(포도당을 포함하지 않는 상기 투석용 A제)와, 상기 투석용 A-2제와, 상기 투석용 B제를 포함하는 3제 타입의 혈액 투석용제로서 제공할 수 있다. 또한, 상기 투석용 A제에 염화나트륨이 포함되지 않는 경우에는, 본 발명의 혈액 투석용제는, 상기 투석용 A제(포도당 함유 또는 비함유의 양쪽의 경우를 포함함)와, 상기 투석용 S제와, 상기 투석용 B제를 포함하는 3제 타입의 혈액 투석용제; 또는 상기 투석용 A-1제(포도당을 포함하지 않는 상기 투석용 A제)와, 상기 투석용 A-2제와, 상기 투석용 S제와, 상기 투석용 B제를 포함하는 4제 타입의 혈액 투석용제로서 제공할 수 있다.
본 발명의 혈액 투석용제에 있어서, 상기 투석용 A-2제를 마련하는 경우, 당해 투석용 A-2제에 있어서의 포도당의 함유량은, 최종적으로 조제되는 혈액 투석액에 있어서의 포도당 농도가 0 내지 2.5g/L, 바람직하게는 1.0 내지 1.5g/L가 되도록 적절히 설정하면 된다.
본 발명의 혈액 투석용제는 중탄산 혈액 투석액을 조제하기 위해 사용된다. 구체적으로는, 본 발명의 혈액 투석용제에 포함되는 각 제를 소정량의 물(바람직하게는 정제수)에 혼합하여 희석시킴으로써 중탄산 혈액 투석액이 조제된다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명이 이하의 실시예에 한정하여 해석되는 것은 아니다.
시험예 1
1. 혈액 투석용제용의 조립물의 제작
실시예 1
염화칼슘2수화물 283.0g, 염화마그네슘6수화물 142.3g을 정제수 185.0g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 무수아세트산나트륨 436.4g을 넣고, 회전수 170rpm, 풍온 80℃로 운전을 개시하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 무수아세트산나트륨에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행하였다. 그 후, 유동층 건조기(제조원: 가부시키가이샤 나가토 덴키 고사쿠쇼, 형식 번호: 10F형)로 130℃, 10분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
실시예 2
염화칼슘2수화물 283.0g, 염화마그네슘6수화물 142.3g을 정제수 185.0g에 녹여, 피복부 형성용 수용액 1로 하였다. 또한, 무수아세트산나트륨 145.5g을 정제수 334.5g에 녹여, 피복부 형성용 수용액 2로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 무수아세트산나트륨 290.9g을 넣고, 회전수 170rpm, 풍온 80℃로 운전을 개시하고, 상기 피복부 형성용 수용액 1의 전량을 무수아세트산나트륨에 스프레이 분무한 후, 상기 피복부 형성용 수용액 2의 전량을 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행하였다. 그 후, 유동층 건조기(제조원: 가부시키가이샤 나가토 덴키 고사쿠쇼, 형식 번호: 10F형)로 130℃, 10분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
실시예 3
염화칼슘2수화물 283.0g, 염화마그네슘6수화물 142.3g, 무수아세트산나트륨 145.5g을 정제수 1162.1g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 무수아세트산나트륨 290.9g을 넣고, 회전수 170rpm, 풍온 80℃로 운전을 개시하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 무수아세트산나트륨에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행하였다. 그 후, 유동층 건조기(제조원: 가부시키가이샤 나가토 덴키 고사쿠쇼, 형식 번호: 10F형)로 130℃, 10분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
실시예 4
염화칼슘2수화물 707.0g과 염화마그네슘6수화물 356.0g을 정제수 498.4g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 무수아세트산나트륨 1089.3g을 넣고, 회전수 750rpm, 풍온 80℃로 운전하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 무수아세트산나트륨에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행한 후, 풍온 130℃로 설정하고, 5분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
실시예 5
염화칼슘2수화물 353.5g과 염화마그네슘6수화물 178.0g을 정제수 249.2g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에, 무수아세트산나트륨 544.7g을 넣고, 회전수 750rpm, 풍온 130℃로 운전하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 무수아세트산나트륨에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행하였다. 그 후, 풍온 130℃로 설정하고, 20분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
실시예 6
염화칼슘2수화물 707.0g을 정제수 254.5g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에, 염화마그네슘6수화물 356.0g을 넣고, 회전수 480rpm, 풍온 50℃에서 운전을 개시하고, 50℃에서 3분간, 80℃에서 3분간, 110℃에서 3분간, 130℃에서 3분간 건조시켰다. 그 후, 무수아세트산나트륨 1089.3g을 넣고, 회전수 750rpm, 풍온 80℃로 운전을 재개하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 무수아세트산나트륨 및 염화마그네슘6수화물의 혼합물에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행한 후, 풍온 130℃로 설정하고, 20분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다. 본 제조 조건에서는, 염화마그네슘6수화물을 충분히 건조시킨 후에 무수아세트산나트륨과 혼합하였으므로, 피복부 형성용 수용액의 스프레이 분무 전에, 핵 입자의 원료가 되는 염화마그네슘 및 아세트산나트륨은, 서로 반응하지 않고, 혼합물의 상태로 존재한다고 생각된다. 따라서, 얻어진 조립물은, (A) 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B) 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물의 혼합물로 되어 있다고 유추된다.
실시예 7
염화칼슘2수화물 707.0g과 염화마그네슘6수화물 249.2g을 정제수 498.4g에 녹여, 피복부 형성용 수용액으로 하였다. 무수아세트산나트륨 1089.3g과 염화마그네슘6수화물 106.8g을 폴리에틸렌 봉지에 넣고, 1분간 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 혼합물을 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 넣고, 회전수 750rpm, 풍온 80℃로 운전을 개시하고, 상기 피복부 형성용 수용액의 전량을 혼합물에 스프레이 분무하여, 표면 코팅을 행한 후, 풍온 130℃로 설정하고, 20분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다. 본 제조 조건에서는, 염화마그네슘6수화물을 건조시키지 않고 무수아세트산나트륨과 혼합하였기 때문에, 피복부 형성용 수용액의 스프레이 분무 전에, 핵 입자의 원료가 되는 염화마그네슘의 일부 및 아세트산나트륨의 일부 상호 작용에 의해 반응 생성물이 발생하고, 아세트산나트륨, 염화마그네슘 및 당해 반응 생성물의 혼합물 상태로 되어 있다고 생각된다. 따라서, 얻어진 조립물은, (A) 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B1)염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B2) 상기 반응 생성물을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물의 혼합물로 되어 있다고 유추된다.
비교예 1
염화칼슘2수화물 35.4g, 염화마그네슘6수화물 17.8g, 무수아세트산나트륨 54.6g을 전동 유동 조립 코팅 장치(제조원: 파우렉스 가부시키가이샤, 형식 번호: MP-01)에 넣고, 운전을 개시하고, 충분히 혼합하여 혼합물을 얻었다.
비교예 2
염화마그네슘6수화물 7.19kg 및 무수아세트산나트륨 22.04kg을 나우타 믹서(제조원: 호소카와 미크론 가부시키가이샤, 형식 번호: NX-2J)로 20분간 정도 혼합하여, 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물 6.68kg을 버티컬 그래뉼레이터(제조원: 가부시키가이샤 파우렉스, 형식 번호: FM-VG25)에 넣고, 교반하면서, 염화칼륨 1.68kg, 염화칼슘2수화물 3.27kg을 순으로 가하여 조립을 행한 후, 유동층 건조기(제조원: 가부시키가이샤 나가토 덴키 고사쿠쇼, 형식 번호: 10F형)로, 130℃, 12분간 건조를 행하여, 조립물을 얻었다.
2. 혈액 투석용제용의 조립물의 성능 평가
2-1. 시험 방법
(1) 수분 함량
시료(조립물 또는 혼합물) 10g을 계량하고, 할로겐 수분계(형식: MX-50)를 사용하여, 150℃, 15분간 건조시켰을 때의 질량 감량값(％)을 수분 함량으로서 측정하였다.
(2) 흡습성
요오드화칼륨 119.3g과 정제수 100mL를 섞고, 포화 요오드화칼륨 수용액을 조제하고, 데시케이터의 바닥에 포화 요오드화칼륨 수용액을 넣어, 데시케이터의 덮개를 덮고, 밀폐하여 25℃의 환경 하에서 8시간 이상 대기하였다. 또한, 포화 요오드화칼륨 수용액과 대기의 증기압이 평형 상태인 경우, 대기의 습도는 69％RH가 된다. 이어서, 미리 중량을 계량한 알루미늄 용기에 시료(조립물 또는 혼합물) 1.0g을 정밀하게 계량하여 취하고, 시료를 얹은 알루미늄 용기(알루미늄 용기는 덮개를 덮지 않은 상태)를 데시케이터 내에 넣어 데시케이터의 덮개를 덮어 밀폐하고, 밀폐 개시부터 16시간 후에 데시케이터 내에서 알루미늄 용기마다 시료를 취출하고, 칭량하였다. 칭량값으로부터 알루미늄 용기의 중량을 차감하여, 본품량을 산출하고, 이하의 산출식에 따라서 흡습성(증가율)을 산출하였다.
(3) 평균 입자경(D50)
시료(조립물)의 입도 분포를 18개정 일본 약전 기재된 「일반 시험법 3.04 입도 측정법 2. 제2법 체 분류법」을 따라서 측정하였다. 구체적으로는, 입도 분포는, 눈 크기 1700㎛, 1000㎛, 850㎛, 710㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛ 및 180㎛의 체를 사용하여, 로봇 시프터(제조원: 가부시키가이샤 세이신 기교, 형식 번호: RPS-105)에 의해, 음파 강도 20, 음파 주파수 51Hz, 분급 시간 5분, 스위프 시간 0.3분, 펄스 간격 1초의 조건에서 측정하였다. 얻어진 입도 분포의 결과로부터, 하기 식에 따라서, 평균 입자경(중위 직경(D50))을 산출하였다.
y(50): 중위 직경(D50)
x1: 중량 누적이 50％ 미만이 되는 최후의 체(중량 누적 50％ 미만을 만족시키는 눈 크기가 최소인 체)까지의 중량 누적량(％)
x2: 중량 누적이 50％ 이상이 되는 최초의 체(중량 누적 50％ 이상을 만족시키는 눈 크기가 최대인 체)까지의 중량 누적량(％)
y1: 중량 누적이 50％ 미만이 되는 최후의 체의 눈 크기(㎛)
y2: 중량 누적이 50％ 이상이 되는 최초의 체의 눈 크기(㎛)
(4) 분말 X선 회절
X선 회절 장치 「SmartLab」(제조원: 가부시키가이샤 리가쿠)에 의해 2θ=5 내지 90°의 범위에서 측정을 행하였다(측정 조건은, 타깃: Cu, 관 전압: 40kV, 관 전류: 30mA, 주사 범위: 5 내지 90°, 스캔 스피드: 10.000°/분, 스캔 스텝: 0.02°, 주사 모드: 연속).
(5) 조립물의 성분량
실시예 5에서 얻어진 조립물 71.8g을 물에 용해시켜 전량을 500mL로 하고, 조립물의 농축액을 얻었다. 얻어진 농축액에 대하여 액체 이온 크로마토그래피 측정에 의해, 각 표준 물질의 피크 면적과 조립물 중의 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 나트륨 이온의 피크 면적의 비로부터 함량의 측정을 행하였다. 조립물 71.8g 중의 각 성분의 이론 함유량을 100으로 하고, 각 함량의 비율(％)을 산출하였다.
(6) 혈액 투석용 A제의 함량 균일성
실시예 5에서 얻어진 조립물 197.4g, 염화나트륨 2178.0g, 염화칼륨 52.2g, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물(아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:1.1) 105.1g 및 포도당 437.5g을 폴리에틸렌 봉지 내에서 혼합한 후, V형 혼합기(제조원: 가부시키가이샤 이리에 쇼카이, 형식 번호: VK-5)에 넣어 15분간 혼합하고, 고체상의 혈액 투석용 A제를 얻었다. 얻어진 혈액 투석용 A제 297.0g을 물에 용해시켜 전량을 1000mL로 하고, 혈액 투석용 A제의 농축액을 얻었다. 이 혈액 투석용 A제의 농축액의 제조 조작을 3회 행하고, 3개의 혈액 투석용 A제의 농축액(n1 내지 n3)을 준비하였다. 각 농축액에 대하여 액체 이온 크로마토그래피 측정에 의해, 각 표준 물질의 피크 면적과 혈액 투석용 A제 중의 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아세트산 이온 및 포도당의 피크 면적의 비로부터 함량의 측정을 행하였다. 혈액 투석용 A제 297.0g 중의 각 성분의 이론 함유량을 100으로 하고, 각 함량의 비율(％)을 산출하였다.
2-2. 시험 결과
조립물 또는 혼합물의 수분 함량의 측정 결과, 및 흡습성의 측정 결과를 표 2에 나타내고, 조립물의 입도 분포 및 평균 입자경(D50)의 측정 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 조립물의 성분량의 측정 결과를 표 4에 나타내고, 혈액 투석용 A제의 함량 균일성의 측정 결과를 표 5에 나타낸다.
아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는 피복부를 형성시킨 조립물(실시예 1, 4 및 5)은, 16시간 후의 흡습성이 17％ 정도 이하로 낮았다. 또한, 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 아세트산나트륨을 포함하는 피복부를 형성시킨 조립물(실시예 2 및 3)에서도, 실시예 1과 마찬가지로, 16시간 후의 흡습성이 17％ 정도 이하로 낮았다. 또한, (A) 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B) 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물을 포함한다고 유추되는 혼합물(실시예 6)에서도, 흡습성이 낮았다. 또한, (A) 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B1) 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물과, (B2) 아세트산나트륨과 염화마그네슘과의 반응 생성물을 포함하는 핵 입자의 표면에 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 피복부가 형성된 조립물을 포함한다고 유추되는 혼합물(실시예 7)에 대해서도, 흡습성이 낮았다.
즉, 아세트산나트륨을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부를 형성시킨 조립물에서는, 보존 시의 흡습을 억제할 수 있고, 우수한 저장 안정성을 구비하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 당해 조립물의 상기 특성을 감안하면, 당해 조립물을 투석용 A제에 배합함으로써, 보존에 의한 투석용 A제의 고결을 억제하고, 투석용 A제에 포함되는 포도당(5HMF)의 안정성에 미치는 악영향이 저감된다고 생각된다.
한편, 아세트산나트륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘의 단순한 혼합물(비교예 1), 그리고 아세트산나트륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘이 단순히 혼합된 상태에서 포함되는 조립물(비교예 2)에서는, 16시간 후의 흡습성이 22％를 넘고(실시예 1 내지 3에 비해 흡습성이 약 1.4배 이상으로 증가, 실시예 4 내지 7에 비해 약 1.3배 이상으로 증가), 모두 저장 안정성이 나빴다. 당해 혼합물 및 조립물을 사용하여 투석용 A제를 조제하면, 투석용 A제의 고결이 발생할 우려가 있고, 또한 투석용 A제에 포함되는 포도당(5HMF)의 안정성에도 악영향을 미칠 것도 염려된다.
또한, 도 1에는, 실시예 1의 조립물 X선 회절 패턴을 나타낸다. 도 1로부터, 실시예 1의 조립물에서는, 염화나트륨을 원재료로서 사용하지는 않았지만, 염화나트륨의 피크를 확인할 수 있었다. 이것은, 핵 입자에 포함되는 아세트산나트륨과 피복부에 포함되는 염화마그네슘 및 염화칼슘이 반응하여 소량의 염화나트륨이 부생한 것에서 기인하고 있다고 생각된다.
또한, 표 4에 나타내는 바와 같이, 실시예 5에서 얻어진 조립물은, 설정값대로의 성분 조성인 것이 확인되었다. 또한, 표 5에 나타내는 바와 같이, 실시예 5에서 얻어진 조립물을 포함하는 투석용 A제에서는, 3회 제작한 혈액 투석용 A제의 각 농축액의 성분 농도가 일정하며, 함량 균일성의 점에서도 우수한 것이 확인되었다.
Claims (15)
- 혈액 투석용제에 사용되는 조립물이며,
핵 입자와, 상기 핵 입자의 표면에 형성된 피복부를 갖는 조립물이며,
상기 핵 입자가 아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않고,
상기 피복부가 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는, 조립물. - 제1항에 있어서, 상기 아세트산염이 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨인, 조립물.
- 제1항에 있어서, 상기 피복부에 아세트산염이 포함되는, 조립물.
- 혈액 투석용제에 사용되는 조립물의 혼합물이며,
(A) 제1항에 기재된 조립물과,
(B) 염화마그네슘을 포함하는 핵 입자의 표면에, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되어 있는 조립물을 포함하는, 조립물의 혼합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 조립물 또는 제4항에 기재된 조립물의 혼합물을 포함하는 제1 성분군과, 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 제2 성분군의 혼합물인, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제5항에 있어서, 상기 제2 성분군에 염화나트륨 및/또는 포도당이 포함되는, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제5항에 있어서, 상기 제2 성분군에 포함되는 염화칼륨, 아세트산 및 아세트산염 중 적어도 하나에 있어서, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제6항에 있어서, 상기 제2 성분군에 포함되는 염화나트륨이, 그 표면에 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부가 형성되지 않은, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제5항에 있어서, 상기 제2 성분군에 포함되는 아세트산 및 아세트산염이, 아세트산과 아세트산염의 혼합물, 2아세트산알칼리 금속염 및 고차 아세트산염 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제5항에 있어서, 상기 제2 성분군에 포함되는 아세트산염이, 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨인, 고체상의 혈액 투석용 A제.
- 제5항에 기재된 고체상의 혈액 투석용 A제와, 중탄산나트륨을 포함하는 혈액 투석용 B제를 포함하는, 고체상의 혈액 투석용제.
- 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법이며,
아세트산염을 포함하며, 또한 염화나트륨을 실질적으로 포함하지 않는 핵 입자에 대하여, 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘을 포함하는 피복부 형성용 수용액을 분무하여 건조시킴으로써 조립물을 얻는 제1 공정, 및
상기 제1 공정에서 얻어진 조립물과, 염화칼륨과, 아세트산과, 아세트산염을 포함하는 제제를 얻는 제2 공정
을 포함하는, 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법. - 제12항에 있어서, 제2 공정에 있어서, 상기 제제에 추가로 염화나트륨을 함유시키는, 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 제2 공정에 있어서, 상기 제제에 추가로 포도당을 함유시키는, 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 피복부 형성용 수용액에 아세트산염이 포함되는, 고체상의 혈액 투석용 A제의 제조 방법.
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