JP7450976B2 - 血液透析用a剤及び血液透析用剤 - Google Patents
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Description
項1. 塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含む固体状の血液透析用A剤であり、
前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含む、
固体状の血液透析用A剤。
項2. 前記コーティング層が、塩化マグネシウムを実質的に含まない、項1に記載の血液透析用A剤。
項3. 前記コーティング粒子の核粒子として更に第1の塩化ナトリウムを含む、項1又は2に記載の血液透析用A剤。
項4. 前記コーティング層が、更に第1の塩化カリウムを含む、項1~3のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項5. 前記コーティング層が、更に第1のクエン酸及び/又はその塩を含む、項1~4のいずれか記載の血液透析用A剤。
項6. 更に第2の塩化ナトリウムを含む、項1~5のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項7. 更に第2の塩化カリウムを含む、項1~6のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項8. 更に酢酸及び酢酸塩を含む、項1~7のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項9. 更に第2のクエン酸及び/又はその塩を含む、項1~8のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項10. 更にブドウ糖を含む、項1~9のいずれかに記載の血液透析用A剤。
項11. 項1~10のいずれかに記載の血液透析用A剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用B剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
項12. 以下の第1工程及び第2工程を含む、固体状の血液透析用A剤の製造方法:
塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る第1工程、及び
前記第1工程で得られたコーティング粒子を配合して、固体状の血液透析用A剤を製造する第2工程。
項13. 前記第1工程が、(1)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は(2)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウム及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、項12に記載の製造方法。
項14. 前記第1工程が、(1)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及びクエン酸及び/又はその塩を溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は(2)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムとクエン酸及び/又はその塩とを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、項12に記載の製造方法。
本発明の血液透析用A剤は、塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含み、前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含むことを特徴とする。本発明の血液透析用A剤では、吸湿性のある塩化マグネシウム(核粒子)を同じく吸湿性のある塩化カルシウム(コーティング層)で被覆したコーティング粒子を含むことにより、コーティング粒子の核粒子側の塩化マグネシウムの吸湿性を抑制することで、優れた貯蔵安定性が達成されるものと考えられる。以下、本発明の血液透析用A剤について詳述する。
・コーティング層
本発明の血液透析用A剤で使用されるコーティング粒子は、後述する核粒子の表面に、塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されている。
コーティング粒子は、核粒子として少なくとも塩化マグネシウムを含む。塩化マグネシウムは、水和物又は無水物のいずれの状態であってもよい。コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウムは、血液透析液においてマグネシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。
本発明の血液透析用A剤における前記コーティング粒子の含有量については、コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウム及び塩化カルシウムの量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされる総マグネシウムイオン濃度及び総カルシウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用A剤における前記コーティング粒子の含有量は、調製される血液透析液において、総マグネシウムイオン濃度が0.5~2.0mEq/L且つ総カルシウムイオン濃度が1.5~4.5mEq/L;好ましくは総マグネシウムイオン濃度が0.75~1.5mEq/L、且つ総カルシウムイオン濃度が2.5~3.5mEq/Lとなるように設定すればよい。
前記コーティング粒子は、塩化マグネシウムを含む核粒子に対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧しながら乾燥、又は噴霧した後に乾燥することによって製造される。コーティング層を多層構造にする場合であれば、コーティング層の各層に応じた2種以上のコーティング層形成用水溶液を準備し、塩化マグネシウムを含む核粒子に対して、2種以上のコーティング層形成用水溶液を段階的に噴霧しながら乾燥、又は噴霧した後に乾燥すればよい。
本発明の血液透析用A剤は、前記コーティング粒子とは別に、塩化ナトリウム(第2の塩化ナトリウム)を含むことが好ましい。
本発明の血液透析用A剤において、前記コーティング粒子に第1の塩化カリウムが含まれていない場合、又は前記コーティング粒子に含まれる第1の塩化カリウムでは調製される血液透析液において必要とされるカリウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化カリウム(第2の塩化カリウム)が含まれていることが好ましい。
本発明の血液透析用A剤は、前記コーティング粒子以外に、酢酸及び酢酸塩を含んでいてもよい。
本発明の血液透析用A剤において、前記コーティング粒子に第1のクエン酸及び/又はその塩が含まれていない場合、又は前記コーティング粒子に含まれる第1のクエン酸及び/又はその塩では所望のクエン酸イオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更にクエン酸及び/又はその塩(第2のクエン酸及び/又はその塩)が含まれていることが好ましい。
本発明の血液透析用A剤において、前記コーティング粒子に含まれる塩化カルシウムでは調製される血液透析液において必要とされる総カルシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化カルシウムを含有させることができる。また、本発明の血液透析用A剤において、前記コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウムでは調製される血液透析液において必要とされる総マグネシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化マグネシウムを含有させることができる。但し、前記コーティング粒子以外で、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの少なくとも一方が含まれる場合には、血液透析用A剤の貯蔵安定性や溶解性が低下する傾向が生じ得るので、血液透析用A剤で必要とされる塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、全て前記コーティング粒子に含まれていることが好ましい。
本発明の血液透析用A剤は、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。本発明の血液透析用A剤がブドウ糖を含む場合には、貯蔵によるブドウ糖の分解を抑制することも可能になる。
本発明の血液透析用A剤には、前述する成分以外に、必要に応じて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩が含まれていてもよい。
本発明の血液透析用A剤は、血液透析液を調製した際に、pHが6~8、好ましくは7.1~7.6となるように設定されていればよい。
本発明の血液透析用A剤は、前記コーティング粒子と、前記コーティング粒子とは別に含まれる成分が所定量混合された状態の固体製剤である。本発明の血液透析用A剤において、前記コーティング粒子以外の各成分は、粉末又は造粒物のいずれであってもよく、また粉末と造粒物が混在した状態であってもよい。
本発明の血液透析用A剤は、前記コーティング粒子と、前記コーティング粒子とは別に含まれる各成分を所定量混合することにより製造される。
本発明の血液透析用A剤は、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用B剤と組み合わせて、血液透析用剤(以下、本発明の血液透析用剤と表記する)として提供される。
1.血液透析用剤の製造
[実施例1]
塩化カルシウム二水和物1060.5gを精製水381.8gに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置(製造元:パウレック株式会社、型番:MP-01)に塩化マグネシウム六水和物534.0gを入れ、回転数250rpm、風温130℃で運転を開始した。5分後に回転数を50rpmに変更し、20分乾燥させた後、運転条件を回転数480rpm、風温130℃に変更し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件(回転数480rpm、風温130℃)で5分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物1060.5gを精製水381.8gに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置(製造元:パウレック株式会社、型番:MP-01)に第1の塩化ナトリウム980.1gを入れ、回転数250rpm、風温130℃で運転を開始した。次いで塩化マグネシウム六水和物534.0gを入れ、5分後に回転数を50rpmに変更し、25分乾燥させた。その後、回転数480rpm、風温130℃で運転を開始し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウム及び塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件(回転数480rpm、風温130℃)で5分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物530.3gを精製水190.9gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、第1の塩化ナトリウムの配合量を816.8g、塩化マグネシウム六水和物の配合量を267.0gに変更したこと以外は、実施例2と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を223.3g、及び第2の塩化ナトリウムの配合量を2069.1gに変更したこと以外は、実施例2と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。なお、血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物353.5gを精製水127.3gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、第1の塩化ナトリウムの配合量を1089.0g、塩化マグネシウム六水和物の配合量を178.0gに変更したこと以外は、実施例2と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を320.1g、及び第2の塩化ナトリウムの配合量を1960.2gに変更したこと以外は、実施例2と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。なお、血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物964.5gを精製水347.2gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用したこと以外は、実施例1と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を79.0gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。なお、血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物900.2gを精製水324.1gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を747.6gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を85.7gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物1260.0gを精製水453.6gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を498.4gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を90.7gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化カルシウム二水和物1350.0gを精製水486.0gに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を801.0gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を109.6gに変更したこと以外は、実施例1と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物21.4g及び塩化カルシウム二水和物42.4gを精製水32.0gに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置(製造元:パウレック株式会社、型番:MP-01)に塩化ナトリウムを1306.8g入れ、回転数480rpm、風温130℃で運転を開始し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、表面コーティングを行い、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後,前記条件(回転数480rpm、風温130℃)で排気温度が110℃になるまで乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
塩化ナトリウム2178.0g、塩化マグネシウム六水和物35.6g、塩化カルシウム二水和物70.7g、塩化カリウム52.2g、並びに、酢酸:酢酸ナトリウムのモル比が1:1.1である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物105.2gをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
実際のコーティング粒子中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムは、全てが元々の水和物の形態を保ったままコーティング粒子中に存在しているわけではなく、結晶水(水和物中の水分子)の一部が乾燥されて減少しているため、得られるコーティング粒子の一部を採取してA剤に配合する際には、採取されたコーティング粒子中の成分理論量(配合量から算出される値)と実際の定量値(g)に乖離が生じ得る。そのため、前述する血液透析用A剤の製造では、透析液を調製した際にイオン濃度が目的の値となるように理論量(g)と定量値(g)の比を用い、血液透析用A剤に配合するコーティング粒子量を補正した。なお、表2の「採取量中の理論塩化マグネシウム(無水物換算)量(g)」は、コーティング粒子中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのそれぞれが塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物の形態で含まれているコーティング粒子と仮定して算出した値である。
2-1.評価方法
[粒度測定]
目開き4000μm及び1700μmの篩を使用し、血液透析用A剤10gをロボットシフター(製造元:株式会社セイシン企業、型番:RPS-105)を用いて、音波強度20、音波周波数51Hz、分級時間2分、スイープ時間0.3分、パルス間隔1秒の条件で実施し、血液透析用A剤の粒度測定を行った。血液透析用A剤10gに対する目開き4000μmの篩上に残った血液透析用A剤の重量の割合を重量比(%:4000μm ON)として求めた。また、血液透析用A剤10gに対する目開き4000μmの篩上に残った血液透析用A剤の重量の割合と1700μmの篩上に残った血液透析用A剤の重量の割合の合計値を重量比(%:1700μm ON)として求めた。
ヨウ化カリウム119.3gと精製水100mLを混ぜ、飽和ヨウ化カリウム水溶液を調製し、直径9cmのシャーレに入れた。飽和ヨウ化カリウム水溶液が入ったシャーレをデシケータの底に入れ、デシケータの蓋をし、密閉して25℃の環境下で8時間以上待機した。なお、飽和ヨウ化カリウム水溶液と大気の蒸気圧が平衡状態の場合、大気の湿度は69%RHとなる。次いで、予め重量を量ったアルミ容器に試料(血液透析用A剤)10gを精密に量りとり、試料を載せた直径5cmのアルミ容器(アルミ容器は蓋をしていない状態)をデシケータ内に入れてデシケータの蓋をして密閉し、密閉開始から6時間後にデシケータ内からアルミ容器ごと試料を取り出し、目開き1700μmの篩に載せて篩分けを行った。篩分けは、ロボットシフター(製造元:株式会社セイシン企業、型番:RPS-105)を用いて、音波強度20、音波周波数51Hz、分級時間2分、スイープ時間0.3分、パルス間隔1秒の条件で実施した。篩分け後に血液透析用A剤10gに対する篩上に残った血液透析用A剤の重量比(%)から、保存前に行った前記粒度測定の重量比(%:1700μm ON)を差し引いた値を固化率(%)として算出した。
血液透析用A剤1000gをポリエチレン袋(厚み0.06mm、縦250mm、横250mm)に包装後、約9kgの重りを載せた状態で40℃、75%RHの環境下で7日間保存した。保存後の血液透析用A剤全量を、自然落下にて目開き4000μmの篩に通過させ、篩上に残った固化物と篩の通過分をそれぞれ計量した。その合計(篩上に残った固化物と篩の通過分)に対する篩上に残った固化物の重量比(%)から、保存前に行った前記粒度測定の重量比(%:4000μm ON)を差し引いた値を固化率(%)として算出した。
実施例1~8及び比較例1の各血液透析用A剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナリウム)の比率、並びに血液透析用A剤中の全塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウムと第2の塩化ナトリウムの合計量)に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウム)の比率の理論値(配合量から算出される値)を表3に示す。また、実施例1~8及び比較例1~2の血液透析用A剤を表4の「350Lに溶解させるA剤量(g)」の欄に記載の量を水で溶解して全量350Lとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及び酢酸の理論濃度(配合量から算出される値)を表4に示す。
1.血液透析用剤の製造
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外は、実施例1と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外、実施例5と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外、実施例6と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外、実施例7と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外、実施例8と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
比較例1と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。そして、比較例1と同様の方法で固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量(1130.3g)を決定し、前記コーティング粒子1130.3gと、酢酸:酢酸ナトリウムのモル比が1:1.1である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物52.6g、塩化カリウム26.1g、及びブドウ糖262.5gをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。表6に、固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量(g)と定量値(g)を示す。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖525.0gを追加して混合したこと以外、比較例2と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
2-1.評価方法
[粒度測定、固化率(曝露保存後)、及び固化率(包装保存後)]
前記試験例1と同条件で、粒度測定、6時間曝露保存後の固化率、及び7日間包装保存後の固化率を測定した。
製造直後の血液透析用A剤を表7の「分量(g)」欄に記載の量を採取し、水に溶かして全量を500mLとした。この液を分光光度計(製造元:株式会社島津製作所、型番:V-660)を用いて、対照液を水、検出波長284nm、固定波長法の設定条件で吸光度を測定し、5-ヒドロキシメチルフルフラール(5-HMF)量を求めた(保存開始時)。また、7日間包装保存後の固化率の測定後に、篩上に残った固化物全量と篩の通過分全量を一つのポリ袋に入れて1分間混合した後に、前記と同条件で吸光度を測定し、5-HMF量を求めた(7日間包装保存後)。なお5-HMFは、ブドウ糖の分解物である。
実施例9~13及び比較例3の血液透析用A剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナリウム)の比率、並びに血液透析用A剤中の全塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウムと第2の塩化ナトリウムの合計量)に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウム)の比率の理論値(配合量から算出される値)を表8に示す。また、各血液透析用A剤を表8の「350Lに溶解させるA剤量(g)」の欄に記載の量を水で溶解して全量350Lとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、酢酸、及びブドウ糖の理論濃度(配合量から算出される値)を表9に示す。
1.血液透析用剤の製造
実施例1で得られたコーティング粒子86.9g、塩化ナトリウム2178.0g、クエン酸56.0g、塩化カリウム52.2g及びブドウ糖525.0gをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
塩化カルシウム二水和物919.1gを精製水330.9gに溶かし、第1のコーティング層形成用水溶液を調製した。これとは別に、クエン酸三ナトリウム195.7gを精製水234.8gに溶かし、第2コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置(製造元:パウレック株式会社、型番:MP-01)に塩化マグネシウム六水和物462.8gを入れ、回転数250rpm、風温130℃で運転を開始した。5分後に回転数を50rpmに変更し、20分乾燥させた後、運転条件を回転数480rpm、風温130℃に変更し、前記第1コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧した。次いで、回転数を750rpmに変更して10分乾燥させた後、前記第2コーティング層形成用水溶液の全量をスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、回転数750rpm、風温130℃で10分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子の殆どは、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムが第1コーティング層として該核粒子の表面を被覆し、該第1コーティング層の表面に第1のクエン酸三ナトリウムを含む第2コーティング層が形成された構造であると類推される。
クエン酸三ナトリウム313.2gを精製水375.8gに溶かした第2コーティング層形成用水溶液を使用したこと、及び第1コーティング層形成用水溶液の噴霧終了後の乾燥時間を12分にしたこと以外は、実施例15と同条件で、コーティング粒子を作製した。そして、コーティング粒子の配合量を100.8gに変更したこと以外は、実施例15と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。なお、血液透析用A剤に含まれるコーティング粒子は、実施例15と同じ構造と類推される。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋に第2のクエン酸三ナトリウム15.1gを追加して混合したこと以外は、実施例14と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
固体状の血液透析用A剤を得る際に、ポリ袋に第2のクエン酸三ナトリウム24.1gを追加して混合したこと以外、実施例14と同条件で、固体状の血液透析用A剤を得た。
比較例1と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。そして、比較例1と同様の方法で固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量(1134.6g)を決定し、前記コーティング粒子1134.6gと、クエン酸28.0g、塩化カリウム26.1g、及びブドウ糖262.5gをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
塩化ナトリウム2178.0g、塩化マグネシウム六水和物35.6g、塩化カルシウム二水和物70.7g、塩化カリウム52.2g、クエン酸56.0g、並びに、ブドウ糖525.0gをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
表11に、実施例15~16及び比較例6において、固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量(g)と定量値(g)を示す。
2-1.評価方法
前記試験例1と同条件で、粒度測定、6時間曝露保存後の固化率、及び7日間包装保存後の固化率を測定した。また、前記試験例2と同条件で、保存開始と7日間包装保存後の5-HMF量を測定した。なお、5-HMF量の測定において、血液透析用A剤の採取量(500mL中に溶解させた血液透析用A剤の量)は表12に記載の通りである。
実施例14~18及び比較例5の血液透析用A剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナリウム)の比率、並びに血液透析用A剤中の全塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウムと第2の塩化ナトリウムの合計量)に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム(第1の塩化ナトリウム)の比率の理論値(配合量から算出される値)を表13に示す。また、各血液透析用A剤を表14の「350Lに溶解させるA剤量(g)」の欄に記載の量を水で溶解して全量350Lとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、クエン酸、及びブドウ糖の理論濃度(配合量から算出される値)を表14に示す。
1.血液透析用剤の製造
[実施例19]
塩化カルシウム二水和物1003.4gを精製水361.2gに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置(製造元:パウレック株式会社、型番:MP-01)に塩化マグネシウム六水和物640.4gを入れ、回転数50rpm、風温50℃で運転を開始した。3分後に風温80℃に変更して3分間乾燥した。次いで風温110℃で3分間乾燥した後に風温130℃で4分間乾燥した。乾燥後、運転条件を回転数480rpm、風温130℃の条件で、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件(回転数480rpm、風温130℃)で5分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
実施例16と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。前記実施例1に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量(g)と定量値(g)から、固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量(100.8g)を決定した。そして、前記コーティング粒子100.8g、塩化ナトリウム2178.0g、塩化カリウム52.2g、クエン酸56.0g、及びブドウ糖525.0gをV型混合機(製造元:株式会社入江商会、型番:VK-5)に入れて15分間混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
実施例1と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。前記実施例1に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量(g)と定量値(g)から、固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量(77.4g)を決定した。そして、前記コーティング粒子77.4g、塩化ナトリウム2178.0g、塩化カリウム52.2g、クエン酸三ナトリウム24.1g、クエン酸56.0g、及びブドウ糖525.0gをV型混合機(製造元:株式会社入江商会、型番:VK-5)に入れて15分間混合し、固体状の血液透析用A剤を得た。
表16に、実施例19~21において、固体状の血液透析用A剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量(g)と定量値(g)を示す。
2-1.評価方法
血液透析用A剤から表17の「1回で溶解させた分量(g)」の欄に記載の量り採り、水に溶かして全量を2000mLとして、各成分が表18に記載の理論濃度(配合量から算出される値)となる血液透析用A剤の濃縮液を調製した。この濃縮液の製造操作を3回ずつ行い、3つの濃縮液(n1~n3)を準備した。各濃縮液について液体イオンクロマトグラフィー測定により、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、酢酸イオン、クエン酸及びブドウ糖の濃度の測定を行った。各濃縮液における各成分の理論濃度を100とし、各濃縮液で測定された各成分の濃度の割合(%)を算出した。
実施例19~21の血液透析用A剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率の理論値(配合量から算出される値)を表18に示す。また、実施例19~21の血液透析用A剤を表19の「350Lに溶解させるA剤量(g)」の欄に記載の量を水で溶解して全量350Lとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの理論濃度(配合量から算出される値)を表19に示す。
Claims (14)
- 塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含む固体状の血液透析用A剤であり、
前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含む、
固体状の血液透析用A剤。 - 前記コーティング層が、塩化マグネシウムを実質的に含まない、請求項1に記載の血液透析用A剤。
- 前記コーティング粒子の核粒子として更に第1の塩化ナトリウムを含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 前記コーティング層が、更に第1の塩化カリウムを含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 前記コーティング層が、更に第1のクエン酸及び/又はその塩を含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 更に、前記コーティング粒子とは別に、第2の塩化ナトリウムを含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 更に、前記コーティング粒子とは別に、第2の塩化カリウムを含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 更に酢酸及び酢酸塩を含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 更に、前記コーティング粒子とは別に、第2のクエン酸及び/又はその塩を含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 更にブドウ糖を含む、請求項1又は2に記載の血液透析用A剤。
- 請求項1又は2に記載の血液透析用A剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用B剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
- 以下の第1工程及び第2工程を含む、固体状の血液透析用A剤の製造方法:
塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る第1工程、及び
前記第1工程で得られたコーティング粒子を配合して、固体状の血液透析用A剤を製造する第2工程。 - 前記第1工程が、(1)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は(2)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウム及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、請求項12に記載の製造方法。
- 前記第1工程が、(1)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及びクエン酸及び/又はその塩を溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は(2)塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムとクエン酸及び/又はその塩とを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、請求項12に記載の製造方法。
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