KR20230164197A - Il33 및 il1rl1을 코딩하는 유전자에서의 위험 대립유전자를 갖는 환자에서의 폐 질환의 치료 및 저해 - Google Patents
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Abstract
IL33 길항제는 단독으로 또는 IL-4R 길항제와 조합되어 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101에서, IL33 변이체 rs1342326에서, 둘 다에서 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에서 호산구성 천식, 호산구성 COPD, 호산구성 ACOS 및 비용종을 치료하거나 저해하는 데 사용될 수 있다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 정밀 의료의 분야에 관한 것이다. 더 특히, 본 개시내용은 IL33 및 IL1RL1을 코딩하는 유전자에서 위험 대립유전자의 검출에 관한 것이고, 위험 대립유전자는 염증성 폐 질환 환자를 이들 병태 및 이의 호산구성 하위유형 중 하나 이상을 발생시킬 높은 위험을 갖는 것으로 계층화하도록 사용될 수 있다.
특허, 공개 출원, 수탁 번호, 기술 논문 및 학술 논문을 포함하는 다양한 공보는 본 명세서에 걸쳐 인용된다. 이들 인용된 공보의 각각은 본 문헌에서 그 전문이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD)은 실질적인 충족되지 않은 임상 필요성 및 유의미한 진단학적 중복을 갖는 고도로 널리 퍼진 폐쇄성 폐 질환이고, 천식-COPD 중복 증후군(asthma-COPD overlap syndrome: ACOS)이라 불리는 이들 병태의 교차점에서 증가하는 관심이 있다. 2개의 질환이 공유된 병인학(소위 "네덜란드 가설(Dutch Hypothesis)")을 갖는지 또는 독립적인 기계론적인 원인(소위 "영국 가설(British Hypothesis)")을 갖는지에 대한 오래된 논쟁이 있다. 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 흔한 복잡한 질환 위험에 대한 유전자 기여를 설명하는 데 있어서의 최근의 진전에도 불구하고, 천식을 COPD에 연결하는 널리 확립된 유전자 발견이 없다.
전장 유전체 연관 분석(Genome-wide association studies: GWAS)은 천식과 연관된 인터류킨-33(IL33) 및/또는 IL1RL1에서의 공통 유전자 변이체를 확인하였다. 전염증성 사이토카인 및 인터류킨-1(IL-1) 사이토카인 패밀리의 구성원인 IL33은 폐 상피를 포함하는 장벽 조직에서 세포의 부분집합에서 발현된다. IL33은 IL33 특이적 수용체 IL1RL1(ST2 또는 IL33R로도 공지됨) 및 IL-1 패밀리의 몇몇 수용체에 흔한 IL-1RAcP 동시수용체로 이루어진 이종이합체 수용체 복합체를 통해 신호전달한다.
손상된 조직에서, 이전에 봉쇄된 IL33은 괴사성 세포에 의해 세포외 구획으로 수동으로 방출되고, 염증성 및 보수 경로를 활성화하는 내인성 "위험 신호"(알라민)로서 작용한다. 흡연자는 마우스에서 폐 상피 세포에서 IL33 발현을 유도하고, IL33 발현은 천식 및 COPD 환자 둘 다의 기관지 상피에서 상승된다. 염증성 침윤물 및 염증성 사이토카인이 이미 존재하는 질환 상태에서, IL33 반응성 세포의 풀은 증가되고, IL33 신호전달은 면역 반응을 더 증폭시켜서, 병리학적 염증 및 지나친 면역 반응을 발생시켜서, 만성 염증성 질환, 예컨대 COPD를 잠재적으로 추진시킨다.
천식 및 COPD 둘 다에 공통인 증상을 특징으로 하는 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)이 또한 있다. 그럼에도 불구하고, 공통의 중복하는 특징으로 인해 COPD로부터 천식을 분리시키는 데 있어서의 어려움을 고려하여, 임상 도전과제는 ACOS를 진단하는 역량에 있다.
천식, COPD 및 ACOS에 대한 치료 도전과제는 또한 꽤 흔히 코르티코스테로이드(관리 표준)에 내성으로 있다. 또한, IL-5 치료와 같은 다른 치료는 천식 및 COPD의 호산구성 부분집합에 대해 잘 작동하지 않는다.
따라서, 천식, COPD 및 ACOS 중에 구별하기 위해서뿐만 아니라 이들 장애의 호산구성 부분집합을 갖는 환자를 더 정확히 확인하기 위해 당해 분야에 대한 필요성이 존재한다. 적절한 진단은 치료학적 섭생을 훌륭히 지시하고 환자 결과를 개선할 수 있다.
본 개시내용의 제1 양태에서, 호산구성 천식을 치료하거나 저해하는 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 둘 다에서 호산구성 천식과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. IL33 길항제 및/또는 IL-4R 길항제의 투여는 호산구성 천식이 대상체에서 치료되거나 저해되게 한다.
본 개시내용의 제2 양태에서, 호산구성 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 저해하는 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 COPD와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. IL33 길항제 및/또는 IL-4R 길항제의 투여는 호산구성 COPD가 대상체에서 치료되거나 저해되게 한다.
본 개시내용의 제3 양태에서, 호산구성 천식-만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 중복 증후군(ACOS)을 치료하거나 저해하는 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 천식과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. IL33 길항제 및/또는 IL-4R 길항제의 투여는 호산구성 COPD가 대상체에서 치료되거나 저해되게 한다.
본 개시내용의 제4 양태에서, 비용종을 치료하거나 저해하는 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 비용종과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. IL33 길항제 및/또는 IL-4R 길항제의 투여는 비용종이 치료되거나 저해되게 한다.
본 개시내용의 제5 양태에서, 호산구성 천식, 호산구성 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 호산구성 천식 COPD 중복 증후군(ACOS)의 발생의 위험을 평가하는 방법은,
(A) 대상체로부터 얻은 샘플에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형(linkage disequilibrium)의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 둘 다에서 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 검출하는 단계;
(B) (ⅰ) 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 또는 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 1의 위험 점수를 대상체에게 배정하는 단계;
(B) (ⅱ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 대상체가 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 또는 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 2의 위험 점수를 대상체에게 배정하는 단계;
(B) (ⅲ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 또는 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 3의 위험 점수를 대상체에게 배정하는 단계; 또는
(B) (ⅳ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 4의 위험 점수를 대상체에게 배정하는 단계; 및
(C) 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS의 발생의 대상체의 위험을 분류하는 단계(여기서, 1의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구성 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 2의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구성 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 증가된 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 3의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구성 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 높은 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 4의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구성 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 매우 높은 위험을 갖는다는 것을 나타냄)를 포함한다. 상기 방법은 대상체에게 IL33 길항제 또는 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여함으로써 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS 중 하나 이상, 예를 들어 이의 높은 호산구성 부분집합을 치료하거나 저해하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제6 양태에서, IL33 길항제 또는 IL33 길항제와 IL-4R 길항제의 조합 또는 조합물(combination)은, 이의 환자가 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 가질 때, 호산구성 천식, 호산구성 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 호산구성 천식-만성 폐쇄성 폐 질환 중복 증후군(ACOS), 고호산구 호산구성 천식, 고호산구 호산구성 COPD, 고호산구 호산구성 ACOS 또는 비용종의 어느 하나의 치료 또는 저해에서 또는 이의 치료 또는 저해를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 것이다.
이들 양태 중 임의의 하나에 따르면, 대상체는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 적어도 하나의 위험 대립유전자를 가질 수 있거나, 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 연관된 2개의 위험 대립유전자를 가질 수 있거나, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 연관된 적어도 하나의 위험 대립유전자를 가질 수 있거나, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 연관된 2개의 위험 대립유전자를 가질 수 있고, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 연관된 적어도 하나의 위험 대립유전자를 추가로 가질 수 있고/있거나, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서 호산구성 천식과 연관된 2개의 위험 대립유전자를 추가로 가질 수 있다.
이들 양태 중 임의의 하나에 따르면, 상기 방법은 대상체에게 IL33 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 상기 용도는 이를 위한 것일 수 있거나, 상기 방법은 대상체에게 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 상기 용도는 이를 위한 것일 수 있다. IL33 길항제는 IL33에 특이적으로 결합하는 IL33 트랩(trap) 또는 항체를 포함할 수 있다. IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
임의의 이들 양태에 따르면, IL33 트랩은 IL1RL1의 IL33 결합 부분을 포함하는 제1 IL33 결합 도메인 및 IL-1RAcP의 세포외 부분을 포함하는 제2 IL33 결합 도메인을 포함할 수 있다. 임의의 이들 양태에 따르면, IL33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 274의 H1, H2 및 H3 도메인 및 서열 번호 282의 L1, L2 및 L3 도메인을 포함할 수 있다. 임의의 이들 양태에 따르면, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 337의 H1, H2 및 H3 도메인 및 서열 번호 338의 L1, L2 및 L3 도메인을 포함할 수 있다.
도 1(패널 A, B, C 및 D)은 서로에 대비하여 IL33 길항제의 개별 성분의 4개의 예시적인 배열을 보여준다. 패널 A는 제1 IL33 결합 도메인(D1)이 제1 다합체화 도메인(M1)의 N 말단에 부착되고, 제2 IL33 결합 도메인(D2)이 제2 다합체화 도메인(M2)의 N 말단에 부착된 배열을 보여준다. D1은 백색 박스로 보여지고, D2는 검정색 박스로 보여져서, D1 및 D2가 상이한 IL33 결합 단백질로부터 유래된다는 것을 나타낸다. 패널 B는 제1 IL33 결합 도메인(D1)이 제1 다합체화 도메인(M1)의 N 말단에 부착되고, 제2 IL33 결합 도메인(D2)이 제2 다합체화 도메인(M2)의 C 말단에 부착된 배열을 보여준다. D1은 백색 박스로 보여지고, D2는 검정색 박스로 보여져서, D1 및 D2가 상이한 IL33 결합 단백질로부터 유래된다는 것을 나타낸다. 패널 C 및 D는 D1, D2, D3 및 D4인 4개의 IL33 결합 도메인을 포함하는 배열을 보여준다. 이들 배열에서, D3-D1-M1 및 D4-D2-M2는 탠덤으로 부착되고, 여기서 D3은 D1의 N 말단에 부착되고, D1은 M1의 N 말단에 부착되고; D4는 D2의 N 말단에 부착되고, D2는 M2의 N 말단에 부착된다. 패널 C에서, D3 및 D4는 서로에 동일하거나 실질적으로 동일하고, D1 및 D2는 서로에 동일하거나 실질적으로 동일하다. 패널 D에서, D1 및 D4는 서로에 동일하거나 실질적으로 동일하고, D3 및 D2는 서로에 동일하거나 실질적으로 동일하다.
도 2(패널 A, B, C 및 D)는 (패널 A) 호산구 계수치 (패널 B) log10 호산구 계수치와 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담과 (패널 C) 호산구 계수치 (패널 D) log10 호산구 계수치 사이의 연관이 또한 보여진다. 호산구 계수치 및 log10 호산구 계수치에 대한 효과 크기 및 P 값은 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다. P 값 및 효과 크기/승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 대립유전자 효과 P 값이 보여진다.
도 3(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 천식, (패널 B) 고호산구 천식 부분집합 및 (패널 C) 낮은 호산구 천식 부분집합과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 4(패널 A, B 및 C)는 (패널 A) COPD, (패널 B) 고호산구 COPD 부분집합 및 (패널 C) 저호산구 COPD 부분집합과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 5(패널 A, B 및 C)는 (패널 A) ACOS, (패널 B) 고호산구 ACOS 부분집합 및 (패널 C) 저호산구 ACOS 부분집합과 rs1420101( IL1RL1 , ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 6(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 천식 (패널 B) COPD 및 (패널 C) ACOS와 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. P 값 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
도 7(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 고호산구 및 저호산구 천식 (패널 B) 고호산구 및 저호산구 COPD 및 (패널 C) 고호산구 및 저호산구 ACOS와 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. P 값 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
도 8(패널 A, B, C 및 D)은 포획 시약(패널 A) VCRome 및 (패널 B) xGEN 및 칩 플랫폼 (패널 C) OMNI 및 (패널 D) GSA에 의해 계층화된 연구 참여자의 임상 특징을 보여준다.
도 9(패널 A 및 B)는 (패널 A) 알레르기성 비염 및 (패널 B) 비용종과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33), rs146597587(IL33-pLoF) 및 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다. 공통 위험 변이체의 부담을 시험하기 위해, P 값 및 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
도 2(패널 A, B, C 및 D)는 (패널 A) 호산구 계수치 (패널 B) log10 호산구 계수치와 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담과 (패널 C) 호산구 계수치 (패널 D) log10 호산구 계수치 사이의 연관이 또한 보여진다. 호산구 계수치 및 log10 호산구 계수치에 대한 효과 크기 및 P 값은 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다. P 값 및 효과 크기/승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 대립유전자 효과 P 값이 보여진다.
도 3(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 천식, (패널 B) 고호산구 천식 부분집합 및 (패널 C) 낮은 호산구 천식 부분집합과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 4(패널 A, B 및 C)는 (패널 A) COPD, (패널 B) 고호산구 COPD 부분집합 및 (패널 C) 저호산구 COPD 부분집합과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 5(패널 A, B 및 C)는 (패널 A) ACOS, (패널 B) 고호산구 ACOS 부분집합 및 (패널 C) 저호산구 ACOS 부분집합과 rs1420101( IL1RL1 , ST2로도 공지됨), s1342326(IL33) 및 rs146597587(IL33-pLoF) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다.
도 6(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 천식 (패널 B) COPD 및 (패널 C) ACOS와 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. P 값 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
도 7(패널 A, B 및 C)은 (패널 A) 고호산구 및 저호산구 천식 (패널 B) 고호산구 및 저호산구 COPD 및 (패널 C) 고호산구 및 저호산구 ACOS와 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. P 값 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
도 8(패널 A, B, C 및 D)은 포획 시약(패널 A) VCRome 및 (패널 B) xGEN 및 칩 플랫폼 (패널 C) OMNI 및 (패널 D) GSA에 의해 계층화된 연구 참여자의 임상 특징을 보여준다.
도 9(패널 A 및 B)는 (패널 A) 알레르기성 비염 및 (패널 B) 비용종과 rs1420101(IL1RL1, ST2로도 공지됨), s1342326(IL33), rs146597587(IL33-pLoF) 및 유전자 점수(rs1420101 및 rs1342326 위험 대립유전자의 전체 부담) 연관을 보여준다. 질환에 대한 승산비는 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태 및 가계의 주성분에 대한 조정에 의해 선형 회귀를 이용하여 계산되었다. 공통 위험 변이체의 부담을 시험하기 위해, P 값 및 승산비는 개별 점수에 대해 추정되고; 각각의 경우에 비교는 0 위험 대립유전자를 갖는 개체에 대한 것이다. 추가적으로, 전체 경향 시험 P 값이 보여진다.
본 개시내용의 양태에 관한 다양한 용어는 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 당해 분야에서의 이의 보통의 의미가 주어질 것이다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는, 명확히 달리 기재되지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환되어 사용되고, 임의의 동물을 포함한다. 반려동물(예를 들어, 고양이, 개) 및 농장 포유류(예를 들어, 돼지, 말, 소), 및 설치류, 예를 들어 마우스, 토끼 및 래트, 기니아 피그 및 다른 설치류를 포함하는 포유류가 바람직하다. 비인간 영장류가 더 바람직하고, 인간은 고도로 바람직하다.
용어 "단리된"은 인간의 손에 의해 천연 환경으로부터 제거되고/되거나 변경된다는 것을 의미한다.
"위험 대립유전자"는 질환, 장애 또는 병태를 발생시킬 위험과 연관된 특정한 위치에서의 대안적인 다형을 포함한다.
"연관 비평형"은 2개 이상의 유전좌위에서 대립유전자의 비무작위 연관을 의미한다.
본 개시내용에 따라 IL1R1 rs1420101(서열 번호 357) 및 IL33 rs1342326(서열 번호 358)에서의 단일 뉴클레오타이드 다형이 천식의 증가된 위험, 및 천식, COPD 및 ACOS의 고호산구 부분집합과 연관된다고 관찰되었다. 또한, 유전좌위 둘 다에 걸쳐 이들 위험 대립유전자의 더 큰 부담을 보유하는 개체가 수반하는 더 큰 질환 위험을 갖고, IL33에서의 희귀 pLOF 변이체의 이형접합성 보유자가 더 낮은 중앙치 생애 호산구 계수치 및 천식의 감소된 위험을 반영하는 경향, 및 천식, COPD 및 ACOS의 고호산구 부분집합의 감소된 위험을 반영하는 경향을 갖는다는 것이 관찰되었다. IL33 경로 유전자 변이체가 COPD와 이전에 연관되지 않았다고 여겨지고, 천식과 COPD 사이의 임의의 보고된 유전자 연결 또는 IL33 경로와 천식, COPD 및 ACOS의 고호산구 부분집합의 위험 사이의 유전자 연결이 있다고 추가로 여겨진다. 게다가, 개별적으로 및 응집체에서 생각되는, IL1R1 rs1420101 및 IL33 rs1342326에서의 단일 뉴클레오타이드 다형이 비용종 및 알레르기성 비염의 증가된 위험과 연관된다는 것이 관찰되었다. 이 데이터는 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 천식, COPD 및 ACOS의 고호산구 형태, 및 다른 상기도 질환, 예컨대 비용종 및 이의 고호산구 부분집합의 치료에서의 인터류킨-33 봉쇄에 대한 역할을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용은 천식, COPD, 및 ACOS, 특히 이의 고호산구 부분집합의 위험을 확인하고, 이를 진단하고 치료하고 저해하는 방법을 특징으로 한다.
제1 양태에서, 본 개시내용은 염증성 폐 질환의 발생의 위험을 평가하는 방법을 특징으로 한다. 염증성 폐 질환은 천식, COPD, ACOS 또는 비용종 중 하나 이상일 수 있다. 천식은 호산구성 천식 또는 고호산구 호산구성 천식일 수 있다. COPD는 호산구성 COPD 또는 고호산구 호산구성 COPD일 수 있다. ACOS는 호산구성 ACOS 또는 고호산구 호산구성 ACOS일 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 이러한 염증성 폐 질환의 발생의 위험과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 검출하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 대상체로부터 얻은 샘플에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 천식, 호산구성 COPD, 호산구성 ACOS 또는 비용종과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 검출하고, 이후 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 또는 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 1의 위험 점수를 대상체에게 배정하거나, 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 대상체가 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 또는 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 2의 위험 점수를 대상체에게 배정하거나, 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 하나에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 또는 대상체가 염색체 2 동족체의 하나에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가질 때, 3의 위험 점수를 대상체에게 배정하거나, 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자 및 염색체 9 동족체의 둘 다에서 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 대립유전자를 가질 때, 4의 위험 점수를 대상체에게 배정하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, IL33 변이체 rs1342326에서의 위험 대립유전자는 단일 뉴클레오타이드 다형(single nucleotide polymorphism: SNP)을 포함한다. 몇몇 상세한 실시형태에서, IL33 변이체는 SNP 9:6190076:A:C(인간 게놈 GRCh38)를 포함한다. 변이체 rs1342326은 하기 핵산 서열을 포함한다: CCAATCTTTTCTCATGAAGACACCA[G/T]CATGACCTCTTATTCTTATTTATAT(서열 번호 358).
몇몇 실시형태에서, IL1RL1 변이체 rs1420101에서의 위험 대립유전자는 SNP를 포함한다. 몇몇 상세한 실시형태에서, IL1RL1 변이체는 SNP 2:102341256:C:T(인간 게놈 GRCh38)를 포함한다. 변이체 rs1342326은 하기 핵산 서열을 포함한다: TATACCATCACAAAGCCTCTCATTA[A/G]ACTTTGAATCCAATGAGTATTACTA(서열 번호 357).
검출은 임의의 적합한 방법론에 따를 수 있다. 위험 대립유전자는, 예를 들어, 서열분석, 유전자형분석, 예측(imputation), 상보성 핵산 프로브에 의한 프로빙의 방식에 의해 검출될 수 있다.
상기 방법은 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS의 발생의 대상체의 위험을 분류하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 1의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구 부분집합을 발생시킬 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 2의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구 부분집합을 발생시킬 증가된 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 3의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구 부분집합을 발생시킬 높은 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 4의 위험 점수는 대상체가 호산구성 천식의 고호산구 부분집합, 호산구성 COPD의 고호산구 부분집합 또는 호산구성 ACOS의 고호산구 부분집합을 발생시킬 매우 높은 위험을 갖는다는 것을 나타낸다. 이 척도에서, 증가된 위험은 위험보다 높지만 높은 위험보다 덜하고, 매우 높은 위험은 높은 위험보다 높다. 따라서, 질환을 발생시킬 환자 위험의 면에서, 위험 < 증가된 위험 < 높은 위험 < 매우 높은 위험, 또는 1의 위험 점수 < 2의 위험 점수 < 3의 위험 점수 < 4의 위험 점수이다.
상기 방법은 대상체로부터 샘플을 얻는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 샘플은 위험 대립유전자가 검출될 수 있는 임의의 샘플을 포함할 수 있다. 샘플은 조직 샘플 또는 가래를 포함할 수 있다. 조직 샘플은 말초 혈액, 기도 또는 폐 조직을 포함할 수 있다.
상기 방법은 IL33 길항제 또는 IL33 길항제와 IL-4R 길항제의 조합물에 의한 치료에 대한 후보로서 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 1의 위험 점수, 2의 위험 점수, 3의 위험 점수 또는 4의 위험 점수로서의 대상체의 위험의 분류화에 기초하여, 대상체는 호산구성 천식, 호산구성 COPD, 호산구성 ACOS 또는 이의 높은 호산구 부분집합, 또는 비용종을 저해하는 치료학적 섭생으로부터 이익일 수 있다. 저해성 치료학적 섭생은, 예를 들어, 위험의 수준에 기초하여 IL33 길항제에 대한 유형, 용량, 투약 빈도 등, 및 IL-4R 길항제와 조합되는지 또는 아닌지 및, 그렇다면, IL-4R 길항제에 대한 유형, 용량 및 투약 빈도 등의 조정을 포함할 수 있다.
상기 방법은 대상체로부터 단리된 혈액 또는 가래로부터의 호산구 계수치의 증가된 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 증가된 수준은 정상 수준 초과 또는 천식, COPD 또는 ACOS의 비호산구성 부분집합을 갖는 대상체에서 통상적으로 관찰된 수준 초과로 생각되는 것이다. 상기 방법은 이 목적에 대해 대상체로부터 혈액 또는 가래를 단리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법은 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여는 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS 또는 이의 고호산구 부분집합을 저해하기에 효과적인 양에 따를 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL33 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL-4R 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 치료 또는 저해를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 천식을 치료하거나 저해하는 방법을 특징으로 한다. 호산구성 천식은 호산구성 천식의 저호산구 부분집합일 수 있거나, 호산구성 천식의 고호산구 부분집합일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 천식과 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 이에 의해 호산구성 천식은 대상체에서 치료되거나 저해된다.
몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL33 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL-4R 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 치료 또는 저해를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 COPD를 치료하거나 저해하는 방법을 특징으로 한다. 호산구성 COPD는 호산구성 COPD의 저호산구 부분집합일 수 있거나, 호산구성 COPD의 고호산구 부분집합일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 COPD와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 이에 의해 호산구성 COPD는 대상체에서 치료되거나 저해된다.
몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL33 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL-4R 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 치료 또는 저해를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 ACOS를 치료하거나 저해하는 방법을 특징으로 한다. 호산구성 ACOS는 호산구성 ACOS의 저호산구 부분집합일 수 있거나, 호산구성 ACOS의 고호산구 부분집합일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체의 둘 다에서 호산구성 ACOS와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 갖는 대상체에게 IL33 길항제를 투여하거나 IL33 길항제 및 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 이에 의해 호산구성 ACOS는 대상체에서 치료되거나 저해된다.
몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL33 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 IL-4R 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 적합한 IL-4R 길항제는 본 명세서에서 기재되어 있다.
본 명세서에서 기재되거나 예시된 임의의 방법에서, IL33 길항제는 치료학적 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. IL33 길항제는 IL33과 이의 결합 파트너 중 하나 이상의 상호작용을 저해하고, 이렇게 하여서, IL33 매개된 신호전달을 저해하는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, IL33 길항제는 IL33, 또는 "종양원성의 억제"라고 칭해지는 IL33 수용체(ST2로도 공지됨), 또는 IL33 동시수용체 인터류킨-1 수용체 부수 단백질(Interleukin-1 Receptor Accessory Protein: IL-1RAcP), 또는 IL33/ST2, 또는 ST2/IL-1RAcP 중 어느 하나의 복합체에 결합하고/하거나 이와 상호작용할 수 있다.
IL33 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL33 저해제, 또는 수용체 길항제, 또는 엄격한 조건 하에 IL33, 또는 IL33 수용체 또는 동시수용체를 코딩하는 핵산 서열에 혼성화하는 핵산(예를 들어, 소형 간섭 RNA(siRNA) 또는 주기적으로 간격을 띠고 분포하는 짧은 회문구조 반복서열 RNA(clustered regularly interspaced short palindromic repeat RNA)(CRISPR-RNA 또는 crRNA), 예를 들어 crRNA 및 tracrRNA 서열을 포함하는 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 포함한다. 다른 IL33 길항제는 IL33 수용체(예를 들어, ST2)의 리간드 결합 부분을 포함하는 단백질, IL33 결합 스캐폴드 분자(예를 들어, DARPin, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트라이코펩타이드 반복 단백질, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 작제물, 및 천연 발생 반복 단백질에 기초한 다른 스캐폴드, 및 항-IL33 압타머 또는 이의 일부를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, IL33 길항제는 인간 IL33(IL33 항체), 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 위한 예시적인 항-IL33 항체에 대한 아미노산 서열 식별자는 표 1에 기재되어 있다. 항-IL33 항체는 미국 특허 제9,453,072호(그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 항체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 미국 특허 제9,453,072호 및 본 명세서에서 표 1에 기재된 바와 같은 항-IL33 항체의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항-IL33 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, IL33 길항제는 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR; 예를 들어, H1, H2, H3) 및 서열 번호 282의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 경쇄 CDR(예를 들어, L1, L2, L3)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, H1은 서열 번호 276의 아미노산 서열을 포함하고, H2는 서열 번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, H3은 서열 번호 280의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, L1은 서열 번호 284의 아미노산 서열을 포함하고, L2는 서열 번호 286의 아미노산 서열을 포함하고, L3은 서열 번호 288의 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 다른 실시형태에서, 항-IL33 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 274를 포함하는 HCVR 및 서열 번호 282를 포함하는 LCVR을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, IL33 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290 및 308로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR) 아미노산 서열 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)를 포함하고; 서열 번호 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298 및 316으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(LCVR) 아미노산 서열 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항-IL33 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298 또는 308/316의 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항-IL33 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292 및 310으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 서열 번호 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294 및 312로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열 번호 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300 및 318로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 및 서열 번호 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302 및 320으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인을 포함한다.
몇몇 바람직한 실시형태에서, 항-IL33 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4-6-8-12-14-16(예를 들어, H1M9559N); 20-22-24-28-30-32(예를 들어, H1M9566N); 36-38-40-44-46-48(예를 들어, H1M9568N); 52-54-56-60-62-64(예를 들어, H4H9629P); 68-70-72-76-78-80(예를 들어, H4H9633P); 84-86-88-92-94-96(예를 들어, H4H9640P); 100-102-104-108-110-112(예를 들어, H4H9659P); 116-118-120-124-126-128(예를 들어, H4H9660P); 132-134-136-140-142-144(예를 들어, H4H9662P); 148-150-152-156-158-160(예를 들어, H4H9663P); 164-166-168-172-174-176(예를 들어, H4H9664P); 180-182-184-188-190-192(예를 들어, H4H9665P); 196-198-200-204-206-208(예를 들어, H4H9666P); 212-214-216-220-222-224(예를 들어, H4H9667P); 228-230-232-236-238-240(예를 들어, H4H9670P); 244-246-248-252-254-256(예를 들어, H4H9671P); 260-262-264-268-270-272(예를 들어, H4H9672P); 276-278-280-284-286-288(예를 들어, H4H9675P); 292-294-296-300-302-304(예를 들어, H4H9676P); 및 310-312-314-318-320-322(H1M9565N)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 각각 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항-IL33 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298 또는 308/316의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 서열 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. CDR의 경계는 Kabat 정의, Chothia 정의 또는 AbM 정의에 따를 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법에서 사용될 수 있는 다른 항-IL33 항체 및 이의 항원 결합 단편은 유럽 공보 EP 제1725261호, PCT 공보 WO 제2011/031600호, WO 제2015/099175호, WO 제2015/106080호(ANB020), WO 제2016/077381호, WO 제2016/077366호 또는 WO 제2016/156440호, 미국 특허 제8,187,596호 및 미국 공보 제2016/0168242호(각각 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 실시형태에서, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함한다. IL33 트랩은 ST2라 지칭된 IL33 수용체 단백질의 IL33 결합 부분을 포함하는 적어도 하나의 IL33 결합 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, IL33 트랩은 IL-1 수용체 부수 단백질 또는 IL-1RAcP라 지칭된 IL33 동시수용체의 세포외 부분을 추가로 포함한다. IL33 트랩은 트랩의 다양한 성분을 서로에 연결시키도록 작용하는 적어도 하나의 다합체화 성분을 또한 포함할 수 있다. IL33 트랩의 다양한 성분은 하기 기재되고, 도 1에 도시되어 있다. IL33 트랩은 미국 공보 제2014/0271642호 및 PCT 공보 WO 제2014/152195호(각각 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 트랩을 포함할 수 있다.
IL33 트랩은 다합체화 도메인(M)에 부착된 제1 IL33 결합 도메인(D1)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, IL33 트랩은 D1 및/또는 M에 부착된 제2 IL33 결합 도메인(D2)을 포함한다. 몇몇 바람직한 실시형태에서, D1은 ST2 단백질의 IL33 결합 부분을 포함한다. 몇몇 바람직한 실시형태에서, D2는 IL-1RAcP의 세포외 부분 단백질을 포함한다.
IL33 트랩의 개별 성분은 IL33에 결합할 수 있는 기능적 길항제 분자를 생성시키는 다양한 방식으로서 서로에 대해 배열될 수 있다. 예를 들어, D1 및/또는 D2는 M의 N 말단에 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, D1 및/또는 D2는 M의 C 말단에 부착될 수 있다. 다른 실시형태에서, D1은 D2의 N 말단에 부착되고, D2는 M의 N 말단에 부착되어서, N 말단으로부터 C 말단으로, 화학식 D1-D2-M으로 표시된 길항제 분자의 인라인 융합을 발생시킨다. 개별 성분의 다른 배향은 본 명세서에서 도 1에 그 외 개시되어 있다.
IL33 트랩은 적어도 하나의 IL33 결합 도메인(때때로 본 명세서에서 지칭 "D" 또는 "D1", "D2" 등이라 칭해짐)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, IL33 결합 도메인은 ST2 단백질의 IL33 결합 부분을 포함한다. ST2 단백질의 IL33 결합 부분은 ST2 단백질의 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, ST2 단백질은 인간 ST2 단백질, 예를 들어 수탁 번호 NP_057316.3의 1번 내지 556번 아미노산(서열 번호 352)의 ST2 단백질이다. 몇몇 대안적인 실시형태에서, ST2 단백질은 비인간 종 기원의 ST2 단백질(예를 들어, 마우스 ST2, 비인간 영장류 ST2 등)을 포함한다. ST2 단백질의 바람직한 IL33 결합 부분은 서열 번호 328의 아미노산 서열로서 본 명세서에서 기재되어 있다(인간 ST2의 세포외 도메인[NCBI 수탁 번호 NP_057316.3의 K19-S328]에 상응). ST2 단백질의 IL33 결합 부분의 다른 예는 서열 번호 329의 아미노산 서열로서 본 명세서에서 기재되어 있다(인간 ST2의 세포외 도메인[NCBI 수탁 번호 P14719의 S27-R332]에 상응).
몇몇 실시형태에서, 트랩의 IL33 결합 도메인은 IL-1RAcP의 세포외 부분 단백질을 포함한다. 소정의 실시형태에서, IL-1RAcP 단백질은 인간 IL-1RAcP 단백질, 예를 들어 서열 번호 353의 아미노산 서열을 갖는 IL-1RAcP 단백질을 포함한다. 몇몇 대안적인 실시형태에서, IL-1RAcP 단백질은 비인간 종 기원의 IL-1RAcP 단백질(예를 들어, 마우스 IL-1RAcP, 비인간 영장류 IL-1RAcP 등)을 포함한다. 예시적인 IL-1RAcP의 세포외 부분 단백질은 서열 번호 330의 아미노산 서열로서 본 명세서에서 기재되어 있다(인간 IL-1RAcP의 세포외 도메인[NCBI 수탁 번호 Q9NPH3의 S21-E359]에 상응). IL-1RAcP의 세포외 부분 단백질의 또 다른 예는 서열 번호 331의 아미노산 서열로서 본 명세서에서 기재되어 있다(인간 IL-1RAcP의 세포외 도메인[NCBI 수탁 번호 Q61730의 S21-E359]에 상응).
상기 방법에서 사용하기 위한 IL33 트랩의 비제한적인 예는 표 2에 기재되어 있고, "hST2-hFc", "hST2-mFc", "hST2-hIL1RAcP-mFc", "hST2-hIL1RAcP-hFc" 및 "mST2-mIL1RAcP-mFc" 지칭된 IL33 트랩을 포함한다. 이것은 각각 서열 번호 323, 324, 325, 326 및 327에 상응한다. IL33 수용체 기반 트랩은 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 IL33 수용체 기반 트랩과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열(예를 들어, 서열 번호 323, 324, 325, 326 및 327)을 포함할 수 있다. IL33 트랩은 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 IL33 결합 도메인 성분 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열(예를 들어, 서열 번호 328, 329, 330 및 331)을 갖는 D1 및/또는 D2 성분을 포함할 수 있다.
5개의 상이한 예시적인 IL33 트랩은 작제되었다. 제1 IL33 길항제(hST2-hFc, 서열 번호 323)는 인간 IgG1 Fc 영역(서열 번호 332)의 이의 C 말단에서 N 말단에 융합된 인간 ST2의 가용성 세포외 영역(서열 번호 328)을 포함한다. 제2 IL33 길항제(hST2-mFc, 서열 번호 324)는 마우스 IgG2a Fc 영역(서열 번호 333)의 이의 C 말단에서 N 말단에 융합된 인간 ST2의 가용성 세포외 영역(서열 번호 328)으로 이루어진다. 제3 IL33 길항제(hST2-hIL1RAcP-mFc, 서열 번호 325)는 이의 N 말단에서 인간 ST2를 갖는 인라인 융합(서열 번호 328), 이어서 인간 IL-1RAcP의 세포외 영역(서열 번호 330), 이어서 이의 C 말단에서 마우스 IgG2a Fc(서열 번호 333)로 이루어진다. 제4 IL33 길항제(mST2-mIL1RAcP-mFc, 서열 번호 326)는 이의 N 말단에서 인간 ST2를 갖는 인라인 융합(서열 번호 329), 이어서 마우스 IL-1RAcP의 세포외 영역(서열 번호 331), 이어서 이의 C 말단에서 마우스 IgG2a Fc(서열 번호 333)로 이루어진다. 제5 IL33 길항제(hST2-hIL1RAcP-hFc, 서열 번호 327)는 이의 N 말단에서 서열 번호 328의 인간 ST2를 갖는 인라인 융합, 이어서 인간 IL-1RAcP의 세포외 영역(서열 번호 330), 이어서 이의 C 말단에서 인간 IgG1 Fc(서열 번호 332)로 이루어진다. 표 2를 참조한다.
IL33 트랩은 적어도 하나의 다합체화 도메인(때때로 본 명세서에서 약어 "M", "M1", "M2" 등이라 칭함)을 포함할 수 있다. 일반적인 용어에서, 다합체화 도메인(들)은 IL33 길항제의 다양한 성분(예를 들어, IL33 결합 도메인(들))을 서로와 연결시키도록 작용한다. 다합체화 도메인은 동일한 또는 유사한 구조 또는 구성의 제2 마크로분자와 (공유로 또는 비공유로) 연결시키는 능력을 갖는 임의의 마크로분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다합체화 도메인은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 다합체화 도메인의 비제한적인 예는 면역글로불린의 Fc 부분, 예를 들어, 아이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인, 및 각각의 아이소타입 그룹 내의 임의의 알로타입이다.
IL33 트랩에서 사용될 수 있는 비제한적인 예시적인 다합체화 도메인은 인간 IgG1 Fc(서열 번호 332) 또는 마우스 IgG2a Fc(서열 번호 333)를 포함한다. IL33 트랩은 본 명세서에 기재된 임의의 예시적인 M 성분 아미노산 서열(예를 들어, 서열 번호 332 또는 333)과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 M 성분을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, IL33 트랩은 M1 및 M2인 2개의 다합체화 도메인을 포함하고, 여기서 M1 및 M2는 서로에 동일하다. 예를 들어, M1은 특정한 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인일 수 있고, M2는 M1과 동일한 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인이다. IL33 길항제의 개별 성분(예를 들어, D1, D2, M 등)은 다양한 방식으로 서로에 대해 배열될 수 있다. 2개의 다합체화 도메인(M1 및 M2) 및 4개의 IL33 결합 도메인(D1, D2, D3 및 D4)을 포함하는 IL33 트랩의 예를 포함하는 모든 상기 기재된 배열의 비제한적인 예는 도 1에 도식적으로 예시되어 있다.
IL33 트랩의 개별 성분(예를 들어, D1, D2, M1, M2 등)은 직접적으로 서로에 부착될 수 있고(예를 들어, D1 및/또는 D2는 직접적으로 M 등에 부착될 수 있음); 대안적으로, 개별 성분은 링커 성분을 통해 서로에 부착될 수 있다(예를 들어, D1 및/또는 D2는 개별 성분 사이에 배향된 링커를 통해 M에 부착될 수 있고; D1은 링커를 통해 D2에 부착될 수 있고; 등등이다).
IL33 및/또는 이의 수용체(ST2 및/또는 IL-1 RAcP)에 결합하고 리간드-수용체 상호작용을 차단하는 폴리펩타이드는 IL33 길항제로 간주되고, PCT 공보 WO 제2014/152195호(그 전문이 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. IL33 트랩의 생물학적 특징은 미국 공보 제2014/0271642호(그 전문이 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
IL33 길항제로서 작용할 수 있고 상기 방법에서 사용될 수 있는 다른 물질은 이뮤노어드헤신, 펩티바디 및 가용성 ST2, 또는 이의 유도체; 항-IL33 수용체 항체(예를 들어, 항-ST2 항체, 예를 들어, AMG-282(Amgen) 또는 STLM15(Janssen)) 또는 PCT 공보 제WO 2012/113813호, WO 제2013/173761호 및 WO 제2013/165894호, 및 미국 특허 제8,444,987호 및 제7,452,980호(이들의 각각은 그 전문이 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 항-ST2 항체를 포함한다. 다른 IL33 길항제는 ST2-Fc 단백질, 예컨대 PCT 공보 WO 제2013/173761호 및 WO 제2013/165894호(이들의 각각은 그 전문이 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에 기재되거나 예시된 임의의 방법에서, IL-4R 길항제는 치료학적 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. IL-4R 길항제는 바람직하게는 IL33 길항제와 조합되어 투여되지만, IL-4R 길항제는 IL33 길항제와 동일한 시간에 투여될 필요가 없다. IL-4R 길항제는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 이와 상호작용하고, 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체의 정상 생물학적 신호전달 기능을 저해하거나 약화시키는 임의의 물질을 포함할 수 있다. IL-4R은 서열 번호 347의 아미노산 서열, 또는 이의 생물학적 활성 단편을 포함할 수 있다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 사슬 및 γc 사슬을 포함하는 이합체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 사슬 및 IL-13Rα1 사슬을 포함하는 이합체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되는 한편, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘 다와 상호작용하고 이에 의해 자극된다. 따라서, 상기 방법에서 사용된 IL-4R 길항제는 IL-4 매개된 신호전달, IL-13 매개된 신호전달, 또는 IL-4 및 IL-13 매개된 신호전달 둘 다를 차단함으로써 기능할 수 있다. IL-4R 길항제는 따라서 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호작용을 저해하거나 방지할 수 있다.
IL-4R 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL-4R 길항제, IL-4R 발현 또는 활성의 핵산 기반 저해제(예를 들어, siRNA 또는 안티센스), IL-4R과 특이적으로 상호작용하는 펩타이드 기반 분자(예를 들어, 펩티바디), "수용체-바디"(예를 들어, IL-4R 성분의 리간드 결합 도메인을 포함하는 조작된 분자), IL-4R 결합 스캐폴드 분자(예를 들어, DARPin, 열 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트라이코펩타이드 반복 단백질, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 작제물, 및 천연 발생 반복 단백질에 기초한 다른 스캐폴드, 및 항-IL-4R 압타머 또는 이의 부분을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, IL-4R 길항제는 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 항체는 통상적으로 본 명세서에서 하기 명명법에 따라 칭해진다: Fc 접두사(예를 들어, "H1M" 또는 "H4H"), 이어서 숫자 식별자(예를 들어, 표 1에 기재된 바와 같은 "9559", "9566" 또는 "9629"), 이어서 "P" 또는 "N" 접미사. 이 명명법에 따르면, 항체는 본 명세서에서 예를 들어 "H1M9559N", "H1M9566N", "H4H9629P" 등으로 칭해질 수 있다. 본 명세서에 사용된 항체 지칭에서의 H1M 및 H4H 접두사는 항체의 특정한 Fc 영역 아이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 갖는 한편, "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 갖는다. 특정한 Fc 아이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 아이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들어, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4를 갖는 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 사건에서, 표 1에 기재된 숫자 식별자에 의해 표시된, 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 있을 것이고, 결합 특성은 Fc의 성질과 무관하게 동일하거나 실질적으로 유사한 것으로 예상된다.
바람직한 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 두필루맙이다. 미국 특허 제7,605,237호, 제7,608,693호 및 제9,290,574호(참고로 포함됨)를 참조한다.
인간 항-IL-4R 항체는 미국 특허 제7,608,693호에 기재된 바대로 생성될 수 있다. 하나의 예시적인 IL-4R 항체는 마우스 IL-4R에 특이적인 마우스 항체이고, 하기 아미노산 서열을 갖는다: 서열 번호 335를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 336을 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR). 두필루맙이라 칭해지는 인간 항-IL-4R 항체는 인간 IL-4Rα에 특이적으로 결합하고, 서열 번호 337을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 338을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 서열 번호 339를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 340을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 341을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 342를 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 343을 포함하는 LCDR2 및 서열 번호 344를 포함하는 LCDR3을 포함한다. 두필루맙의 전장 중쇄는 서열 번호 345로 도시되어 있고, 전장 경쇄는 서열 번호 346으로 도시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 미국 특허 제7,605,237호 및 제7,608,693호에 기재된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, IL-4R 길항제는 본 명세서에서 두필루맙이라 칭해지는 기준 항체의 결합 특징을 갖는 항-IL-4R 항체를 포함한다(미국 특허 제7,605,237호 및 미국 특허 제7,608,693호). 몇몇 실시형태에서, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열 번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서 HCDR1은 서열 번호 339의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열 번호 340의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열 번호 341의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열 번호 342의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열 번호 343의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열 번호 344의 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 337을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 338을 포함하는 LCVR을 포함한다. 더욱 다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 335를 포함하는 HCVR 및 서열 번호 336을 포함하는 LCVR을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 345에 기재된 바와 같은 중쇄(HC) 아미노산 서열 및 서열 번호 346에 기재된 바와 같은 경쇄(LC) 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 335 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열 번호 336 또는 서열 번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서 HCDR1은 서열 번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열 번호 340의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열 번호 341의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열 번호 342의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열 번호 343의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열 번호 344의 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 335 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 336 또는 서열 번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 335/336 또는 서열 번호 337/338의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
다른 항-IL-4Rα 항체는, 예를 들어, AMG317이라 불리고 이로서 당해 분야에 공지된 항체(Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 임의의 미국 특허 제7,186,809호, 제7,605,237호, 제7,638,606호, 제8,092,804호, 제8,679,487호 또는 제8,877,189호에 기재된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체를 포함한다.
항-IL-4Rα 및 IL33 항체는 pH 의존적 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 항-IL-4Rα 항체 또는 항-IL33 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 각각 IL-4Rα 또는 내지 IL33에 대한 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 항-IL-4Rα 항체 또는 항-IL33 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원에 대한 증대된 결합을 나타낼 수 있다. "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, 또는 미만의 pH 값을 포함한다. "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4, 및 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH를 포함한다.
또 다른 양태에서, IL33 길항제는 폐의 염증성 병태를 치료하거나 저해하기 위해 단독으로 또는 IL-4R 길항제와 조합되어 사용된다. IL33 길항제 또는 조합은 천식, COPD 또는 ACOS 중 하나 이상을 치료하거나 저해하기 위해 사용될 수 있다. IL33 길항제 또는 조합은 비용종을 치료하거나 저해하기 위해 사용될 수 있다. 조합은 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS 중 하나 이상을 치료하거나 저해하기 위해 사용될 수 있다. IL33 길항제 또는 조합은 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합 중 하나 이상을 치료하거나 저해하기 위해 사용될 수 있다. 조합은 각각의 항체가 단독요법으로 단독으로 사용될 때 얻어진 치료 또는 저해와 비교하여 증대된 효율을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, IL33 길항제 또는 IL33 길항제와 IL-4R 길항제의 조합물은 호산구성 천식, 호산구성 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 호산구성 천식-만성 폐쇄성 폐 질환 중복 증후군(ACOS), 고호산구 호산구성 천식, 고호산구 호산구성 COPD, 고호산구 호산구성 ACOS 또는 비용종 중 어느 하나의 치료 또는 저해를 위해 약제의 제조에서 사용된다. 바람직한 실시형태에서, IL33 길항제 또는 조합은, 이의 환자가 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101(서열 번호 357) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 IL33 변이체 rs1342326(서열 번호 358) 또는 이의 연관 비평형의 변이체 둘 다에서 호산구성 천식, 호산구성 COPD 또는 호산구성 ACOS와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 가질 때, 호산구성 천식, 호산구성 COPD, 호산구성 ACOS, 고호산구 호산구성 천식, 고호산구 호산구성 COPD, 고호산구 호산구성 ACOS 또는 비용종의 어느 하나의 이러한 치료 또는 저해를 위해 약제의 제조에서 사용된다.
이러한 용도에 따르면, IL33 길항제는 IL33 트랩을 포함할 수 있다. IL33 트랩은 IL1RL1의 IL33 결합 부분을 포함하는 제1 IL33 결합 도메인 및 IL-1RAcP의 세포외 부분을 포함하는 제2 IL33 결합 도메인을 포함할 수 있다. IL33 길항제는 대안적으로 IL33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. IL33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 274의 H1, H2 및 H3 도메인 및 서열 번호 282의 L1, L2 및 L3 도메인을 포함할 수 있다. IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 337의 H1, H2 및 H3 도메인 및 서열 번호 338의 L1, L2 및 L3 도메인을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 더 자세히 본 개시내용을 기재하도록 제공된다. 이들은 본 개시내용을 제한하지 않고 예시하도록 의도된다.
실시예 1
만성 집 먼지 진드기 유도된 섬유증 및 중증 폐 염증 모델에서의 항-IL33 항체, 항-IL-4R 항체, 및 둘 다의 조합
만성 염증성 기도 질환은 주로 알레르겐 또는 다른 병원균에 대한 반복된 노출로 인한 기도 염증의 재발성 에피소드의 결과이다. 인간에서, 이러한 만성 공격은 면역 세포에 의한 폐 침윤, 증가된 사이토카인 생성, 점액 생성 및 콜라겐 침착을 포함하는 매우 많은 병리학을 포함한다. 강한 기도 개형이 동반된, 염증성 사이토카인 및 면역 세포 침윤물의 이 증가는 기도 좁아짐, 흡인된 트리거, 예컨대 알레르겐 또는 병원균에 대한 과반응성, 기도 폐색 및 폐 기능의 소실을 발생시킨다.
관련된 생체내 모델에서 항-IL33 저해의 효과를 결정하도록, 만성 집 먼지 진드기 추출물(HDM) 유도된 섬유증 및 중증 폐 염증 및 개형 연구는 마우스 IL33(IL33 HumIn 마우스) 대신에 인간 IL33의 발현을 위해 동형접합성인 마우스에서 수행되었다. 미국 공보 제2015/0320021호 및 제2015/0320022호를 참조한다. 만성 HDM 추출물 노출은 유의미한 세포 침윤물, 사이토카인 발현 및 개형을 발생시키는 중증 폐 염증을 유도한다. 항-IL33 항체, 항-마우스 IL-4Rα 항체 또는 둘 다의 조합의 효율은 이 모델에서 비교되었다. 이 연구에서 사용된 항-마우스 IL-4Rα 항체는 M1M1875N이라 지칭되고, 서열 번호 335/336의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 이 연구에서 사용된 항-IL33 항체는 H4H9675P라 지칭되고, 서열 번호 274/282의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
IL33 HumIn 마우스에 15주 동안 1주일마다 3일 동안 20㎕의 1x 포스페이트 완충 식염수(PBS), 또는 20㎕의 1x PBS 중에 희석된 50㎍의 집 먼지 진드기 추출물(HDM; Greer, XPB70D3A2.5호)을 비강내로 투여하였다. IL33 HumIn 마우스의 제2 대조군 그룹에 항체 치료의 발생에서 질환의 중증도를 평가하도록 11주 동안 1주일마다 3일 동안 20㎕의 1x PBS 중에 희석된 50㎍의 HDM 추출물을 투여하였다. HDM 시험감염된 마우스의 4개의 그룹을 HDM 시험감염의 11주 후 시작하여 그리고 이후 HDM 시험감염의 종료(항체 치료의 4주)까지 1주마다 2회 25㎎/㎏의 항-IL33 항체 H4H9675P, 항-마우스 IL-4Rα 항체 M1M1875N, 항체 둘 다의 조합, 또는 아이소타입 대조군 항체에 의해 피하로 주사하였다. 연구의 108일에, 모든 마우스를 희생하고, 이들의 폐를 수확하였다. 마우스의 그룹에 대한 실험 투약 및 치료 프로토콜은 표 3에 기재되어 있다.
사이토카인 분석을 위한 폐 수확물. 중요한 매개자, 예컨대 프로토타입 2형 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13, 및 1형 면역 반응에 더 특징적인 사이토카인, 예컨대 IL-1β 또는 TNFα의 상승된 폐 수준은 인간에서 폐 질환의 발생에 관여되었다. 이 염증성 사이토카인의 폐 수준은 연구에서 측정되었다.
방혈 후, 각각의 마우스로부터 오른쪽 폐의 두엽 및 중엽을 제거하고, 1x Halt Protease 저해제 칵테일(Thermo Scientific, 87786호)이 보충된 조직 단백질 추출 시약(1X T-PER 시약; Pierce, 78510호)의 용액을 함유하는 관에 배치하였다. 모든 추가의 단계를 얼음에서 수행하였다. (프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는) T-PER 시약의 용적은 1:7(w/v)의 조직 대 T-PER 비율을 매치시키도록 각각의 샘플에 대해 조정되었다. 폐 샘플을 TissueLyser II(Qiagen 85300호)를 사용하여 기계적으로 파괴시켰다. 생성된 용해물을 펠릿 부스러기로 원심분리하였다. 가용성 단백질 추출물을 함유하는 상청액을 새로운 관에 전달되고, 추가의 분석까지 4℃에서 저장하였다.
폐 단백질 추출물에서의 전체 단백질 함량을 Bradford 검정을 이용하여 측정하였다. 검정을 위해, 10㎕의 희석된 추출물 샘플을 2중 실험으로 96웰 플레이트로 플레이팅하고, 200㎕의 1x Dye Reagent(Biorad, 500-0006호)과 혼합하였다. 1x T-Per 시약 중의 700㎍/㎖에서 시작하여 소 혈청 알부민(BSA; Sigma, A7979호)의 연속 희석물은 추출물의 단백질 농도를 결정하도록 표준품으로 사용되었다. 실온에서의 5분 항온처리 후, 595㎚에서의 흡광도를 Molecular Devices SPECTRAMAX(등록상표) M5 플레이트 판독기에서 측정하였다. BSA 표준품에 기초한 전체 폐 추출물 단백질 함량을 결정하기 위한 데이터 분석은 GraphPad Prism(상표명) 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
폐 단백질 추출물에서의 사이토카인 농도는 제조사의 설명에 따라 Proinflammatory Panel 1(마우스) 멀티플렉스 면역검정 키트(MesoScale Discovery, K15048G-2호) 및 커스텀 마우스 6plex MULTI-SPOT(등록상표) 면역검정 키트(MesoScale Discovery, #K152A41-4)를 사용하여 측정되었다. 간단히, (Diluent 41 중에 희석된) 50㎕/웰의 보정물질 및 샘플을 포획 항체에 의해 예비 코팅된 플레이트에 첨가하고, 2시간 동안 700rpm에서 진탕시키면서 실온에서 항온처리하였다. 이후, 플레이트를 0.05%(w/v) TWEEN(등록상표)-20 계면활성제를 함유하는 1x PBS에 의해 3회 세척한 후, Diluent 45 중에 희석된 25㎕의 검출 항체 용액을 첨가하였다. 진탕시키면서 실온에서 2시간 항온처리 후, 플레이트를 3회 세척하고, 150㎕의 2X Read Buffer를 각각의 웰에 첨가하였다. 전기화학발광을 즉각적으로 MSD Spector 기기에서 판독하였다. 데이터 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
각각의 그룹에서의 모든 마우스로부터 폐 전체 단백질 추출물에서의 각각의 사이토카인 농도는 Bradford 검정에 의해 측정된 추출물의 전체 단백질 함량으로 정규화되고, 표 4에 기재된 바와 같이 전체 폐 단백질(pg/㎎ 폐 단백질, ±SD)의 1㎎당 사이토카인의 평균 pg로서 각각의 그룹에 대해 표시된다.
폐 사이토카인 분석. 표 4에 기재된 바대로, 아이소타입 대조군 항체의 치료의 유 또는 무 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서 방출된 사이토카인 및 케모카인 IL-4, IL-5, IL-6, IL-1β 및 MCP-1의 수준은 1x PBS 단독에 의해 시험감염된 IL33 HumIn 마우스에서 유의미하게 더 높았다. 유사하게, 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서 사이토카인 IL-13 및 TNFα의 증가된 방출에 대한 경향이 있었다. 반대로, 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교하여 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스의 폐에서 IL-6, IL-13 및 MCP-1의 수준의 유의미한 감소가 있었다. 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교하여 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스에서 감소된 IL-4, IL-5, IL-1β 및 TNFα 폐 수준에 대한 경향이 있었다. 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 관찰된 폐 사이토카인에 대한 효과는 개별 항체 단독에 의한 치료보다 더 높았다.
유전자 발현 분석에 대한 폐 수확물. 방혈 후, 각각의 마우스로부터의 오른쪽 폐의 부폐엽을 제거하고, 400㎕의 RNA Later(Ambion, AM7020호)를 함유하는 관에 배치하고, 프로세싱까지 -20℃에서 저장하였다. 조직을 TRIzol 중에 균질화하고, 클로로폼을 상 분리에 사용하였다. 전체 RNA를 함유하는 수성 상을 제조사의 사양에 따라 마이크로어레이 전체 RNA 단리 키트(Life Technologies에 의한 Ambion AM1839호)에 대해 MagMAX(상표명)-96을 사용하여 정제하였다. 게놈 DNA를 상기 기재된 MagMAX 키트로부터 MagMAX(상표명)Turbo(상표명)DNase 완충제 및 TURBO DNase를 사용하여 제거하였다. mRNA(2.5㎍ 이하)를 SuperScript(등록상표) VILO(상표명) Master Mix(Life Technologies에 의한 Invitrogen, 11755500호)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. cDNA를 2ng/㎕로 희석시키고, 10ng의 cDNA를 ABI 7900HT 서열 검출 시스템(Applied Biosystems)을 사용하여 TaqMan(등록상표) Gene Expression Master Mix(Life Technologies에 의한 Applied Biosystems, 4369542호) 및 관련 프로브(Life Technologies; 마우스 B2m: Mm00437762_m1; 마우스 Il4: Mm00445259_m1; 마우스 Il5: Mm00439646_m1; 마우스 Il13: Mm00434204_m1; 마우스 Il9: Mm00434305_m1; 마우스 Il6: Mm00446190_m1; 마우스 Ccl2: Mm00441242_m1; 마우스 Ccl11: Mm00441238_m1 ; 마우스 Ccl24: Mm00444701_m1; 마우스 Tnf: Mm00443258_m1; 마우스 Tgfb1: Mm01178820_m1; 마우스 Il1rl1: Mm00516117_m1; 마우스 Il13ra2: Mm00515166_m1; 마우스 Col15a1: Mm00456584_m1; 마우스 Col24a1: Mm01323744_m1;)에 의해 증폭시켰다. B2m은 임의의 cDNA 유입 차이를 정규화시키도록 내부 대조군 유전자로서 사용되었다. 모든 샘플의 정규화에 사용된 기준 그룹은 1 그룹 샘플의 평균('1x PBS 시험감염')이었다. 각각의 유전자의 발현은 동일한 샘플 내에 B2m 발현으로 정규화되고, 표 5에 기재된 바대로 기준 그룹(평균±SD)에서의 이의 정규화된 발현에 대해 표시된다.
폐 유전자 발현 분석. 표 5에 기재된 바대로, 아이소타입 대조군 항체에 의한 치료의 존재 또는 부재 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 사이토카인, 케모카인 및 콜라겐 유전자 Il4, Il13, Il6, Ccl2, Tgfb1, Il13ra2 및 Col24a1의 발현의 수준은 1X PBS 단독에 의해 시험감염된 IL33 HumIn 마우스와 비교하여 유의미하게 증가하였다. 유사하게, 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 유전자 Il5, Il9, Ccl11, Ccl24, Tnf, Il1rl1 및 Col15a1의 발현의 증가에 대한 경향이 있었다.
반대로, 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 Il6, Ccl2, Ccl11 및 Ccl24의 발현 수준의 유의미한 감소가 있었다. 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 마우스에서의 감소된 Il4, Il5, Il13, Il9, Tnf, Tgfb1, Il1rl1, Il13ra2, Col15a1 및 Col24a1 발현 수준에 대한 경향이 있었다. 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 관찰된 유전자 발현에 대한 효과는 개별 항체 단독에 의한 치료보다 컸다.
폐 세포 침윤물 분석에 대한 폐 수확물. 면역 세포에 의한 폐 침윤은 다수의 기도 염증성 질환, 예를 들어 천식 및 COPD에서 관찰된다. 호중구성 폐 염증은 천식 환자에서 하부 폐 기능 및 중증 조직 개형과 연관된다. 호산구성 폐 염증은 아토피성 질환에서 보통 보이는 2형 염증의 특징이다. 인간에서, 높은 CD4/CD8 비율은 육아종 폐 질환 및 다른 만성 염증성 병태를 갖는 환자에서 관찰된다. 유세포분석법은 HDM 노출된 마우스의 폐에서 세포 침윤의 수준을 결정하도록 연구에서 사용되었다.
방혈 후, 각각의 마우스로부터의 오른쪽 폐의 하엽을 제거하고, 대략 2 내지 3mm 크기인 정육면체로 자르고, 이후 20분 동안 37℃ 물 욕에서 Hank의 Balanced Salt Solution(HBSS)(Gibco, 14025호) 중에 희석된 20㎍/㎖의 DNAse(Roche, 10104159001호) 및 0.7U/㎖의 Liberase TH(Roche, 05401151001호)의 용액을 함유하는 관에 배치하고, 5분마다 와류시켰다. 10mM의 최종 농도에서 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA, Gibco, 15575호)을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 각각의 폐를 후속하여 gentleMACS 분해장치(Miltenyi Biotec, 130-095-937호)를 사용하여 해리시키고, 이후 70㎛ 필터를 통해 여과시키고 원심분리하였다. 생성된 폐 펠릿을 1㎖의 1x 적혈구 용해 완충제(Sigma, R7757호) 중에 현탁시키고 적혈구를 제거하였다. 실온에서 3분 동안 항온처리 후, 3㎖의 1x DMEM을 첨가하여 적혈구 용해 완충제를 탈활성화시켰다. 이후, 세포 현탁액을 원심분리하고, 생성된 세포 펠릿을 5㎖의 MACS 완충제(autoMACS Running Buffer; Miltenyi Biotec, 130-091-221호) 중에 재현탁시켰다. 재현탁된 샘플을 70㎛ 필터를 통해 통과시키고, 웰마다 1x106개의 세포를 96웰 V-바닥 플레이트에서 플레이팅하였다. 이후, 세포를 원심분리하고, 펠릿을 1x PBS 중에 세척시켰다. 제2 원심분리 후, 세포 펠릿을 세포 생존능력을 결정하도록 1x PBS 중에 1:500에서 희석된 100㎕의 LIVE/DEAD Fixable Blue Dead Cell Stain(Life Technologies, L23105호) 중에 재현탁시키고, 광으로부터 보호하면서 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 1x PBS 중에 1회 세척 후, 세포를 4℃에서 10분 동안 10㎍/㎖의 정제된 래트 항-마우스 CD16/CD32 Fc 블록(클론: 2.4G2; BD Biosciences, 553142호)을 함유하는 MACS 완충제의 용액 중에 항온처리하였다. 이후, 세포를 광으로부터 보호하면서 4℃에서 30분 동안 MACS 완충제 중에 희석된 (표 6에 기재된) 적절한 2x 항체 혼합물 중에 항온처리하였다. 항체 항온처리 후, 세포를 MACS 완충제 중에 2회 세척하고, BD CytoFix(BD Biosciences, 554655호) 중에 재현탁시키고, 이후 광으로부터 보호하면서 4℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 세포를 후속하여 세척하고, MACS 완충제 중에 재현탁시키고, 이후 유세포분석법에 의한 세포 침윤물의 분석을 위해 BD FACS 튜브(BD Biosciences, 352235호)로 옮겼다.
CD4 및 CD8 T 세포는 각각 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+, CD19-, CD4+, CD8- 및 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+, CD19-, CD4-, CD8+인 세포로서 정의되었다. 활성화된 CD4 T 세포는 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+, CD19-, CD4+, CD8- 및 CD69+인 세포로서 정의되었다. 활성화된 CD8 T 세포는 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+, CD19-, CD4-, CD8+ 및 CD69+인 세포로서 정의되었다. 활성화된 B 세포는 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3-, CD19+ 및 CD69+인 세포로서 정의되었다. ST2+ CD4+ T 세포는 생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+, CD19-, ST2+ 및 CD4+인 세포로서 정의되었다. 호산구는 생, CD45+, GR1-, CD11clo, SiglecFhi로서 정의되었다. 폐포 마크로파지는 생, CD45+, GR1-, CD11cHi, SiglecFhi로서 정의되었다. 활성화된 세포에 대한 데이터는 모 집단(CD4, ± SD) 내에 활성화된 세포(CD69+)의 빈도로서 표시된다. ST2+ CD4+ T 세포에 대한 데이터는 T 세포의 빈도로서 표시된다(생, CD45+, SSCLo, FSCLo, CD3+ 및 CD19-인 세포로서 정의됨). 호산구 및 폐포 마크로파지에 대한 데이터는 생 세포의 빈도로서 표시된다. CD4/CD8 T 세포 비율은 생 집단 내에 CD4 T의 빈도 대 CD8 T 세포의 빈도의 비율로서 계산된다. 모든 데이터는 표 7에 기재되어 있다.
폐 세포 침윤물 분석. 표 7에 기재된 바대로, 아이소타입 대조군 항체에 의한 치료의 유 또는 무 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 호산구, 활성화된 B 세포, 활성화된 CD8 세포, ST2+ Cd4+ T 세포 및 CD4/CD8 T 세포 비율의 빈도는 1X PBS 단독에 의해 시험감염된 IL33 HumIn 마우스에서보다 유의미하게 더 높았다. 유사하게, 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 활성화된 CD4 T 세포의 증가된 빈도에 대한 경향이 있었다. 아이소타입 대조군 항체 치료의 부재 또는 존재 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 유세포분석법에 의해 검출된 폐포 마크로파지의 감소된 빈도에 대한 경향이 있었다. 폐포 마크로파지의 빈도는 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스의 폐에서 유의미하게 증가되었다. 유사하게, 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 마우스의 폐에서의 호산구, 활성화된 CD4 및 CD8 T 세포, 활성화된 B 세포, ST2+ CD4+ T 세포의 감소된 빈도, 및 CD4/CD8 T 세포 비율에 대한 경향이 있었다. 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 대해 관찰된 폐에서의 호산구, 폐포 마크로파지, 활성화된 CD8 T 세포, ST2+ CD4+ T 세포의 빈도 및 CD4/CD8 비율에 대한 효과는 개별 항체 단독에 의한 치료보다 큰 효율에 대한 경향을 보여준다.
병리조직학의 정량화를 위한 폐 수확물. 이 모델에서 관찰된 염증성 패턴은 배상 세포 화생, 상피하 콜라겐 침착의 증가 및 유의미한 폐 경화의 증거에 의해 HDM 발현된 폐에서 널리 퍼지고 심각한 구조 변화가 동반된다. 이 병리학은 폐 기능의 감소 및 기도 과반응성에 기여하는 인간 염증성 호흡기 질환의 공지된 특징이다.
방혈 후, 왼쪽 폐를 제거하고, 1x 포스페이트 완충 식염수 중에 3㎖의 4%(w/v) 파라폼알데하이드(Boston Bioproducts, BM-155호)의 용액을 함유하는 플레이트로 배치하고, 3일 동안 실온에서 저장하였다. 이후, 폐 샘플을 블롯 건조시키고, 조직학적 분석을 위해 70% 에탄올을 함유하는 관으로 옮겼다. 샘플을 파라핀 포매, 절편화 및 과요오드산 쉬프(periodic acid Schiff: PAS) 또는 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 위해 Histoserv, Inc(메릴랜드주 저먼타운)로 보냈다.
배상 세포 화생의 정량화. 배상 세포 화생 및 점액 과분비는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 낭성 섬유증을 포함하는 많은 폐 질환의 특징이다. 과도한 점액 생성은 공기 폐쇄를 발생시키고, 인간에서 몇몇 중요한 결과, 예컨대 폐 기능, 건강 관련 삶의 질, 악화, 입원 및 사망률에 영향을 미친다. PAS 양성 배상 세포 및 전체 상피 세포는 일차 기관지에서 밀리미터 길이에서 계수되었다. 배상 세포 화생은 표 8에 기재된 바와 같이 기관지 상피의 밀리미터(%, ±SD)로 PAS 양성 세포의 빈도로서 표시된다.
폐 경화의 정량화. 폐 경화는 폐포 공간에서 고체 또는 액체 재료의 축적을 포함한다. 폐 경화는 전체 병리학의 측정으로 여기서 사용된 세포 침윤물, 증생 및 점액 생성의 조합을 아마도 반영하는 화합물 종점이다. 결정체가 점유하는 폐 면적의 기능은 ImageJ 소프트웨어(NIH(메릴랜드주 베데스다))를 사용하여 Movat 펜타크롬 염색된 파라핀 포매된 폐 절편에서 정량화되었다. 입자 분석 기능을 이용하여, 절편에서의 전체 폐 면적, 및 절편에서의 경화된 면적은 측정되었다. 경화된 폐 면적의 분획은 표 8에 기재된 바와 같이 측정 둘 다의 비율로 주어진다.
상피하 섬유증의 정량화. 상피하 섬유증은 폐 상피 아래의 과도한 간질성 콜라겐 침착을 포함한다. 증가된 상피하 섬유증은 인간에서 천식과 구체적으로 연관된 것으로 보고되었다. 모델에서, 상피하 섬유증을 Halo 소프트웨어(Indica Labs(뉴멕시코))를 사용하여 Masson의 삼색 염색된 파라핀 포매된 폐 절편에서 측정하였다. 층 두께 도구를 사용하여, 기관지 상피 아래의 콜라겐 층의 두께를 일차 기관지의 1밀리미터에 걸쳐 약 30㎛ 간격에 의해 다회 기록하였다. 상피하 섬유증은, 표 8에 기재된 바와 같이, 상피 아래의 콜라겐 층의 평균 두께(㎛, ± SD)로 표시된다.
폐 병리조직학의 분석. 표 9에 기재된 바대로, 1x PBS 단독에 의해 시험감염된 IL33 HumIn 마우스와 비교하여 아이소타입 대조군 항체에 의한 치료의 유 또는 무 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 폐에서의 배상 세포 화생의 증가에 대한 경향이 있었다. 유사하게, 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스에서의 폐 경화의 유의미한 증가, 및 상피하 콜라겐 두께의 증가가 있었다.
반대로, 이 시간 기간 동안 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스에서의 배상 세포 화생 및 상피하 콜라겐 두께의 감소, 및 폐 경화의 유의미한 감소에 대한 경향이 있었다. 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 대해 관찰된 배상 세포 화생, 폐 경화 및 상피하 콜라겐 두께에 대한 효과는 개별 항체 단독에 의한 치료보다 더 높은 효율에 대한 경향을 보여주었다.
IgE 및 HDM 특이적 IgG1 수준 측정에 대한 혈청 수집. 각각의 마우스에 대한 혈청 샘플에서의 전체 IgE 농도를 결정하기 위해, 샌드위치 ELISA OPTEIA 키트(BD Biosciences, 555248호)를 제조사의 지시에 따라 사용하였다. 혈청 샘플을 희석하고, 96웰 플레이트에서 코팅된 항-IgE 포획 항체와 항온처리하였다. 전체 IgE를 바이오티닐화된 항-마우스 IgE 2차 항체에 의해 검출하였다. 정제된 겨자무 과산화효소(HRP) 표지된 마우스 IgE를 표준품으로서 사용하였다. 크로마겐 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)(BD OPTEIA 기판 시약 세트, BD, 555214호)을 사용하여 HRP 활성을 검출하였다. 이후, 1M 황산의 중단 용액을 첨가하고, 450㎚에서의 흡광도를 Molecular Devices SpectraMax M5 플레이트 판독기에서 측정하였다. 데이터 분석을 Prism(상표명) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 각각의 실험 그룹에 대한 혈청에서의 순환 IgE 수준의 평균 양은, 표 9에 기재된 바와 같이, ng/㎖(± SD)로 표시된다.
각각의 마우스로부터의 혈청 샘플에서 HDM 특이적 lgG1 수준을 결정하기 위해, ELISA를 사용하였다. HDM(Greer, XPB70D3A2.5호) 코팅된 플레이트를 연속 희석된 마우스 혈청 샘플과 항온처리한 후, 래트 항-마우스 lgG1-HRP 접합된 항체(BD Biosciences, 559626호)와 항온처리하였다. 모든 샘플을 TMB 용액에 의해 전개시키고, 상기 기재된 바대로 분석하였다. 혈청에서의 순환 lgG1의 상대 수준은 역가 단위로 표시된다(역가 단위는 측정된 OD에 2회 배경보다 큰 OD450을 달성하는 데 필요한 희석 인자를 곱하여서 계산되었다). 각각의 실험 그룹에 대한 혈청에서의 평균 순환 HDM 특이적 lgG1 수준은, 표 9에 기재된 바와 같이, 역가 x 106(±SD)으로 표시된다.
IgE 및 HDM 특이적 IgG1의 순환 수준의 분석. 표 9에 기재된 바대로, 1x PBS 단독에 의해 시험감염된 IL33 HumIn 마우스에서 아이소타입 대조군 항체에 의한 치료의 유 또는 무 하의 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 혈청에서의 IgE의 순환 수준의 유의미한 증가가 있었다. 유사하게, 15주 동안 HDM을 받은 IL33 HumIn 마우스의 혈청에서의 순환 HDM 특이적 IgG1의 증가된 수준에 대한 경향이 있었다. 반대로, 아이소타입 대조군 항체와 HDM이 투여된 IL33 HumIn 마우스와 비교된 바대로 만성 HDM 시험감염의 마지막 4주 동안 항-IL33 및 항-마우스 IL-4Rα 항체의 조합에 의해 치료된 IL33 HumIn 마우스의 혈청에서의 IgE의 순환 수준의 유의미한 감소 및 HDM 특이적 IgG1의 순환 수준의 감소에 대한 경향이 있었다.
중증 혼합된 염증의 맥락에서 개시된 H4H9675P 및 항-mIL-4Rα 치료의 조합은 측정된 모든 염증성 매개변수를 개선하여서, 대부분 기준치 수준으로 감소하였다. 추가적으로, 부가적인 효과는 복합 폐 전체 병리학, 배상 세포 화생, 폐 세포 침윤 및 사이토카인 수준을 포함하는 가장 치명적인 종점 중 일부에서 관찰되었다. 따라서, 경로 둘 다를 동시에 차단하는 것은 중증 혼합된 염증 및 조직 병리학의 맥락에서 다수의 염증성 매개자에 영향을 미칠 가능성을 가지고, 다수의 매개변수를 기준치로 정규화시켰다.
실시예 2
IL33
및 이의 수용체에서의 유전자 변이체는 호산구성 천식 및 COPD 둘 다와 연관된다.
이 실시예에서, IL33 및 IL1RL1에서의 이전에 확인된 천식 위험 변이체와 천식, COPD 및 ACOS의 위험 사이의 관계는 아직 어셈블링되지 않는 이러한 경우의 가장 큰 조합된 수집에서 조사되었고, 여기서 유전자 데이터는 전자 건강 기록과 연관된다. 천식, COPD 및 ACOS의 호산구성 하위유형, 및 관련된 상기도 질환, 예컨대 비용종에 대한 이들 변이체의 중요성이 조사되었다. 또한, 이들 질환과 IL1RL1 및 IL33에서의 예측된 기능 소실 변이체(pLOF) 사이의 연관을 평가하였다.
인간 유전학 연구 관리. 인간 유전자학 연구는 Regeneron Genetics Center(RGC) 및 Geisinger Health System(GHS)의 DiscovEHR 연구의 일부로서 수행되었다.
DiscovEHR 참여자 및 질환 정의. 이 연구의 시간에, DiscovEHR 연구는 GHS의 MyCode(등록상표) Community Health Initiative에 등록한 전체 92,323명의 성인 개체를 포함하였다. 이 연구에 대해 유럽 가계의 86,004명 및 83,339명의 개체는 분석에 대해 각각 표현형, 및 엑솜 서열분석 및 유전자형 데이터를 가졌다. 참여자는 외래환자 1차 의료 및 전문 진료소로부터 동원되었다. 호산구 계수치 및 질환 진단 코드(the International Classification of Diseases, Ninth Revision [ICD-9])는 임상 의료의 평균 14년을 포괄하는 EHR로부터 추출되었다. 중앙치 EHR 기록된 호산구 계수치 측정은 개체내 중앙치 값으로부터 3 초과의 표준 편차인 그럴듯한 비논리적인 값의 제거 후 완전한 혈액 계수치로부터 유래되었다. 사례 상태는 하기 기준 중 적어도 하나가 만족되는 경우 ICD-9 코드에 기초하여 배정되었다: (1) 진단 코드의 문제 수록 항목; 또는 (2) 별개의 달력 일자에 2의 별개의 임상 대면에 진입한 대면 진단 코드. 개체는 ICD-9 진단 코드에 기초하여 3개 사례 분류화(천식, COPD 및 ACOS) 중 하나 이상이 배정되었다.
모든 2진법 특질 분석에 대한 대조군 환자는 천식 또는 COPD의 단일 ICD-9 진단 코드 없이 개체로서 정의되었다.
서열분석 및 유전자형분석. 샘플 제조 및 전체 엑솜 서열분석을 수행하였다. 간단히, 엑솜 포획을 NimbleGen 프로브(Roche, SeqCap VCRome) 또는 Integrated DNA Technologies 프로브(IDT, xGEN Exome Research 패널)를 사용하여 수행하고, 추가적인 내용은 각각의 제조사의 추천된 프로토콜에 따른다. 포획된 DNA는 PCR 증폭되고, qRT-PCR(Kapa Biosystems)에 의해 정량화되었다. 다중화된 샘플은 Illumina v4 HiSeq 2500 또는 HiSeq X 서열분석장치에서 75bp 쌍 말단 서열분석을 이용하여 샘플의 96%에서 85% 초과의 표적화된 염기의 20x 초과의 반수체 판독 깊이(표적화된 염기의 대략 80x 평균 반수체 판독 깊이)를 제공하기에 충분한 커버리지 깊이로 서열분석되었다. 각각의 Illumina HiSeq 2500 실행으로부터의 로우 서열 데이터는 서열 판독 정렬 및 변이체 확인을 위해 DNAnexus 플랫폼으로 업로딩되었다. 로우 서열 데이터는 BCL 파일로부터 샘플 특이적 FASTQ 파일로 전환되었고, 이는 BWA-mem에 의해 인간 기준 빌드 GRCh38으로 정렬되었다. 단일 뉴클레오타이드 변이체(SNV) 및 삽입/결실(indel) 서열 변이체는 Genome Analysis Toolkit를 사용하여 확인되었다. 10% 미만의 유전자형 비율을 갖는 샘플은 배제되었다. 최종 분석을 위해, 엑솜 데이터는 각각 VCRome xGEN 프로브 세트를 사용하여 포획된 유럽 가계의 59,082명 및 29,504명 개체에 이용 가능하다.
DNA의 액적을 Human OmniExpress Exome Beadchip 또는 Global Screening Array(Illumina Corp.)를 사용하여 유전자형분석하였다. 최종 분석을 위해, Chip 데이터는 각각 Omni 및 GSA BeadChip에서 평가된 유럽 가계의 56,239 및 28,500명의 개체에 대해 이용 가능하다.
연구 설계 및 통계학적 분석. OMNI 및 GSA Chip 데이터는 폐쇄성 폐 질환, 다른 기도 질환 및 순환 호산구 계수치와의 연관을 위해 2개의 이전에 확인된 천식 위험 변이체(IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101))를 평가하도록 이용되었다. 이들 변이체는 공변량으로서 연령, 연령2, 성별, 흡연 상태, 및 가계의 처음의 4개의 주성분을 포함하는 PLINK 또는 R에서 로지스틱 회귀를 이용하여 부가적인 모델 하에 질환과의 연관에 대해 시험되었다. 중앙치 EHR 기록된 호산구 계수치는 로그 변환되고, 상기한 바대로 동일한 공변량을 제어하는 선형(PLINK, R) 모델을 사용하여 부가적인 유전자 모델 하에 유전자형과의 연관에 시험되었다. 모든 P 값은 부가적인 유전자 모델에 상응한다. 플랫폼 둘 다에서 분석으로부터의 생성된 요약 통계학은 메타-분석에 의해 조합되었다.
동일한 통계학적 프레임워크 하에, 엑솜 데이터는 IL1RL1 또는 IL33 내에 응집된 pLOF 변이체와 폐쇄성 폐 질환 결과 및 호산구 계수치 사이의 연관을 확인하도록 사용되었다. 각각의 유전자에서, 개체는 임의의 pLOF를 보유하지 않는 경우 0으로 암호화되고, 적어도 하나의 pLOF의 이형접합성 보유자가 있는 경우 1로 암호화되고; IL1RL1 또는 IL33에 대한 동형접합성 pLOF 보유자는 이 연구에서 관찰되지 않았다. 플랫폼 둘 다에서 분석으로부터의 생성된 요약 통계학은 메타-분석에 의해 조합되었다.
2개의 독립 변이체(IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101))에 대한 위험 대립유전자의 합을 반영하는 유전자 위험 점수는 상기 기재된 로지스틱 및 선형 회귀 모델 및 동일한 공변량을 사용하여 폐쇄성 폐 질환 결과 및 호산구 계수치의 예측자로서 또한 사용되었다. 변이체 중 어느 하나 또는 둘 다에 대한 유전자형 데이터를 소실한 개체가 배제되었다. 1개, 2개, 3개 또는 4개의 위험 대립유전자를 보유하는 것의 효과는 변이체 중 어느 하나에서 위험 대립유전자를 보유하지 않는 개체에 비해 별개로 결정되었다. 증가하는 점수 및 증가하는 호산구 계수치 또는 질환 위험 사이의 경향은 각각 선형 회귀 및 코크런-아미티지 시험을 사용하여 시험되었다.
모든 통계학적 분석은 PLINK 소프트웨어(v1.90p) 또는 R 버전 3.2.1의 사용에 의해 수행되었다.
DiscovEHR 호산구 계수치 및 EHR 정의된 천식에 의한 IL33 및 IL1RL1에서의 이전에 확인된 천식 위험 변이체의 확인. DiscovEHR 연구에서의 MyCode(등록상표) 참여자의 임상 특징은 도 8에 도시되어 있다. 이 연구에서 서열분석된 유럽 가계 엑솜의 86,004명의 환자 중에서, 13267명(15.4%)의 환자는 천식에 의해 진단되고, 9783명(11.4%)의 환자는 COPD에 의해 진단되고, 2993명(3.4%)의 환자는 천식 및 COPD(여기서 천식-COPD 중복 증후군 또는 ACOS라 칭해짐) 둘 다에 의해 진단되었다. 이 연구에 대해 이용 가능한 Chip 데이터를 갖는 유럽 가계의 83,339명의 환자 중에서, 12832명(15.4%)의 환자는 천식에 의해 진단되고, 9536명(11.4%)의 환자는 COPD에 의해 진단되고, 2909명(3.5%)의 환자는 ACOS에 의해 진단되었다.
천식의 처음의 큰 GWAS는 천식 및 순환 호산구 계수치 둘 다와 연관된 인트론 IL1RL1 변이체(rs1420101)를 확인하였고, 후속하는 GWAS는 천식과 연관된 상류 IL33 변이체(rs1342326)를 확인하였다. 이 연구에서, rs1420101(IL1RL1) 및 rs1342326(IL33)과 천식의 연관메타 대립유전자 승산비(ORallelic)가 확인되었다(95% 신뢰 간격)(각각 1.07(1.04 내지 1.11), P = 8.2x10-7 및 메타-ORallelic = 1.09(1.05 내지 1.16), P = 6.0x10-6)(도 3).
추가적으로, 변이체 둘 다는 각각 생애 중앙치 순환 호산구 계수치(n=66,776명의 개체)와 연관되었다(메타-베타 = 0.0066(0.0054 내지 0.0079) eos/㎖, P = 2.0x10-23 및 메타-베타 = 0.0061(0.0045 내지 0.0078) eos/㎖, P = 2.0x10-13.
천식과의 IL33 및 IL1RL1 연관은 호산구성 부분집합에 특이적이다. 호산구성 천식은 천식의 중요한 부분집합으로서 인식되고, 증가된 천식 중증도 및 스테로이드 불응성, 및 생물학적 치료에 대한 차이와 연관된 것으로 보인다. 명확한 표현형으로서 독립적으로 평가된, IL33 및 IL1RL1 변이체 및 호산구 계수치, 및 천식과의 이전에 기재된 연관이 확인되면서, 연구는 다음에 이 위험이 천식의 호산구성 부분집합과의 특정한 연관을 통해 연결되는지를 평가하였고, 따라서 높은(200eos/㎕ 초과) 및 낮은(200 eos/㎕ 미만) 중앙치 생애 호산구 계수치에 의해 계층화된 천식 환자 하위그룹에서의 연관이 평가되었다(도 3). IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101) 변이체 둘 다는 오직 호산구성 천식 부분집합과 유의미하게 연관되었다(IL33에 대해, 대립유전자 메타 승산비는 고호산구 그룹에서 1.12(1.06 내지 1.18) 대 저호산구 그룹에서 1.04(0.98 내지 1.09)이고; IL1RL1에 대해, 대립유전자 승산비는 고호산구 그룹에서 1.07(1.04 내지 1.1) 대 저호산구 그룹에서 1.02(0.98 내지 1.06)이었다)(도 3).
구체적으로 호산구성 부분집합에서 IL33 및 IL1RL1에서의 천식 위험 변이체와 COPD 및 ACOS의 증가된 위험 사이의 새로운 연관. 호산구성 천식과의 상기 연관 이외에, IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101) 변이체가 COPD(도 4, IL33에 대해, 메타-ORallelic = 1.04(0.99 내지 1.09), P = 8.9x10-2 및 IL1RL1에 대해, 메타-ORallelic = 1.04(1 내지 1.07), P = 3.9x10-2) 및 ACOS(도 5, IL33에 대해, 메타-ORallelic = 1.08(1.0 내지 1.16), P = 3.8x10-2, 및 IL1RL1에 대해, 1.06(1.0 내지 1.12), P = 4.8x10-2)와 암시적으로 또는 미미하게 유의미하게 연관된다는 것이 추가로 발견되었다.
천식에서처럼, COPD 및 ACOS의 호산구성 부분집합은 더 중증인 질환과 연관된다. COPD 및 ACOS와의 IL33 및 IL1RL1 연관이 호산구성 하위유형에 또한 특이적인지를 결정하기 위해, 본 발명자들이 천식에서 본 것처럼, 높은(200 eos/㎕ 초과) 및 낮은(200 eos/㎕ 이하) 중앙치 생애 호산구 계수치에 의해 계층화된 COPD 및 ACOS 하위그룹에서의 IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101) 사이의 연관이 평가되었다(도 4 및 도 5). 변이체 둘 다는 오직 높은 순환 호산구에 의해 규명된 질환 하위그룹에서 COPD 및 ACOS와 암시적으로 연관되어 있다.
IL33 신호전달 경로에서의 위험 증가 대립유전자의 더 높은 부담은 천식, COPD 및 ACOS 위험의 더 큰 증가를 발생시킨다. IL33 및 IL1RL1이 동일한 신호전달 복합체의 일부이므로, 그리고 이 변이체가 개별적으로 분석될 때 이의 위험 연관에서의 주목할만한 대립유전자-투약량 의존성을 나타내므로, 2개-변이체 유전자 위험 점수는 IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101)에서 위험 대립유전자의 수를 합함으로써 수행되고(각각의 개체는 0 내지 4의 범위의 점수를 가짐), 천식, COPD 및 ACOS의 점수 및 호산구 계수치 및 위험 사이의 연관이 시험되었다. 각각의 유전자 위험 점수를 보유하는 개체의 그룹은 0 위험 대립유전자를 갖는 그룹과 비교되었다. 경향에 대한 시험에서, 증가하는 유전자 위험 점수는 증가하는 호산구 계수치(도 2, P = 1x10-39) 및 천식(도 6, P = 3.27x10-12), COPD(도 6, P = 6.65x10-3) 및 ACOS(P = 4.3x10-3)의 증가하는 위험과 유의미하게 연관되었다. (공칭 유의도를 초과하는) 가장 큰 효과는 3개의 위험 대립유전자를 보유하는 환자에 대해 관찰되었다(도 2, 호산구 계수치에 대해, 메타 베타 = 0.0071(0.0057 내지 0.0085) eos/㎖, P = 8.8x10-24; 천식(도 6)에 대해, 메타 OR = 1.28(1.17 내지 1.41), P = 6.99x10-8; COPD(도 6)에 대해, OR = 1.17(1.04 내지 1.31), P = 9.35x10-3); 및 ACOS(도 6)에 대해, OR = 1.23(1.03 내지 1.48), P = 2.49x10-2(도 2). 몇몇 개체는 4개의 위험 대립유전자를 보유하고, 결과적으로 효과 크기 예상치는 넓은 신뢰 간격을 갖는다.
2개-변이체 점수 및 고호산구 및 저호산구 환자 하위그룹 사이의 연관을 또한 평가하였다(도 7). 경향 시험에서, 점수는 천식(P = 1.37x10-15), COPD(P = 3.9x10-8) 및 ACOS(P = 1.8x10-5)의 고호산구 부분집합과 유의미하게 연관되지만, 천식, COPD 또는 ACOS의 저호산구 부분집합과 연관되지 않는다(각각의 질환에 대해 P > 0.05). 가장 큰 점수 특이적 효과는 3개의 위험 대립유전자를 보유하는 환자에 대해 관찰되었다(고호산구 천식에 대해, 메타 OR = 1.61(1.42 내지 1.84), P = 6.33x10-13; 고호산구 COPD에 대해, 메타 OR = 1.53(1.31 내지 1.79), P = 4.76x10-8); 및 고호산구 ACOS에 대해, OR = 1.7(1.34 내지 2.14), P = 1x10-5). 이전에 기재된 바대로, 4개의 위험 대립유전자를 보유하는 비교적 약간의 개체가 있었고, 각각의 효과 크기 예상치는 넓은 신뢰 간격을 가졌다.
IL33에서의 예측된 기능 소실(pLOF) 변이체는 감소된 순환하는 호산구 계수치 및 폐쇄성 폐 질환 위험과 연관된다. IL33 pLOF 변이체 rs146597587의 분석에서, IL33 불활성화는 감소된 호산구 계수치(메타-베타 = -0.02(-0.03-0.0092, P = 7.3x10-5)와 연관되지만, 호산구성 천식, COPD 및 ACOS의 감소된 위험(각각 OR = 0.82(0.63 내지 1.07), P = 0.15, OR = 0.99(0.74 내지 1.33), P = 0.94 및 OR = 0.93(0.56 내지 1.53), P = 0.76)과 유의미하게 연관되지 않는다(도 8). IL1RL1 pLOF 변이는 폐쇄성 폐 질환의 위험과 연관되지 않는다.
다른 기도 질환을 갖는 IL1RL1 변이체 rs1420101 및 IL33 변이체 rs1342326의 분석. 통일된 기도 이론은 천식이 흔한 기전으로 인해 다른 기도 질환과 동시발생할 수 있다는 것을 상정한다. 따라서, rs1420101 및 rs1342326과의 연관을 위한 기도의 다른 EHR 기록된 질환은 시험되었다(도 9). IL33 변이체 rs1342326 및 IL1RL1 변이체 rs1420101은 알레르기성 비염의 증가된 위험(메타-OR = 1.04(1.01 내지 1.08), P = 0.02; 메타-OR = 1.04(1.01 내지 1.06), P=2.4x10-3), 및 비용종에 대한 증가된 위험(메타-OR = 1.48(1.28 내지 1.72), P = 1.2x10-7, 메타-OR = 1.17(1.04 내지 1.33), P = 1.2x10-2)과 연관되었다. 게다가, 이 공통 위험 변이체의 부담은 또한 알레르기성 비염 및 비용종에 대한 위험을 유의미하게 증가시켰다(P = 1.45x10-4, P = 2.48x10-7). 이 결과는 비용종 위험에서 IL33 공통 유전자 변경을 시사하는 이전의 보고와 일관되었다.
요약. IL33은 폐 상피를 포함하는 상피 조직에서 장벽 방어에 관여된다고 생각되고, 천식 발병에 연루되었다. IL33(rs1342326) 및 IL1RL1(rs1420101)인 이 실시예에 기재된 2개의 변이체는 몇몇 연구에서 천식과 이전에 연관되었다. 리간드(IL33) 및 이의 특이적 수용체(IL1R1) 둘 다와의 이 재현 가능하고 독립적인 연관(IL33은 염색체 9에 위치하고; IL1RL1은 염색체 2에 위치함)은 천식 위험에서 IL33 신호전달에 대한 역할을 제안한다.
현재의 연구는 유의미하게 이 이전의 발견을 연장시킨다. DiscovEHR 연구의 83,000명 초과의 성인 참여자에서의 전체 엑솜 서열분석 및 유전자형분석을 수행함으로써, 명확한 표현형으로 독립적으로 평가된 IL33 및 IL1RL1 및 호산구 계수치, 및 천식 사이에 연관이 확인되었다. 게다가, IL33 및 IL1RL1 변이체와 COPD 및 ACOS의 증가된 위험의 제안 연관이 입증되어서, 이들 고도로 널리 퍼진 폐 질환의 모든 3개 사이에 공유된 기계론적인 병인학의 가능성을 지지하는 유전자 연결을 제공한다. 이 변이체와 비용종 및 알레르기성 비염의 연관은 또한 입증되었다. 또한, 유전좌위 둘 다에 걸친 이들 위험 대립유전자의 더 큰 부담을 보유하는 개체에서, 질환 위험에 대한 더 큰 효과가 관찰된 것으로 발견되었다. 게다가, IL33에서의 희귀 pLOF 변이체의 이형접합성 보유자는 더 낮은 중앙치 생애 호산구 계수치 및 천식의 약 20% 감소된 위험을 반영하는 경향을 가졌다. 이 데이터가 위험 증가 공통 대립유전자 및 위험 감소 희귀 pLOF 대립유전자 둘 다를 포함하는 대립유전자 시리즈를 통해 IL33 경로를 천식 및 가능하게는 COPD에 연결하는 유전자 증거를 제공한다고 여겨진다.
이 연구 전에, IL33 경로에서의 유전자 변이체가 COPD와 이전에 연관되지 않는다고 여겨진다. 유사하게, 임의의 경로를 천식, COPD 및 ACOS의 호산구성 부분집합의 위험과 연결시키는 이전의 유전자 데이터가 없다고 여겨진다. 이 실시예의 결과는 천식 및 COPD의 호산구성 하위유형의 증가된 위험에 대한 증대된 IL33 신호전달 사이의 연결을 제안하고, ACOS 환자에 의해 보인 숫자상 더 높은 위험 연관은 이 병태의 교차점에서의 이 집합체가 실제로 특별한 특징을 가질 수 있다는 것을 제안한다. 지금까지 뚜렷하게 표지된 폐쇄성 폐 질환의 호산구성 부분집합 사이의 통일적인 유전자적 및 기계론적인 연결을 제공하는 것 이외에, 데이터는 또한 호산구성 폐 질환이 관련된 상기도 질환과의 연속체를 나타낼 수 있다는 "통일적인 기도 이론"의 주의를 지지한다. 이와 관련하여, 알레르기성 비염 및 비용종에서의 IL33 변이체에 대한 현저히 증가된 위험이 관찰되었다.
통계학적으로 유의미하지 않지만, 이 실시예에 기재된 IL33 pLOF 변이체와의 보호 연관은 IL33에서의 희귀 기능 소실 변이체가 천식에서 보호된다는 것을 나타내어서, IL33 신호전달의 저해가 폐쇄성 폐 질환에 대한 중요한 치료학적 전략일 수 있다는 가능성을 지지하는 최근의 연구와 일관하였다. 데이터는, 특히, 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD의 호산구성 형태의 인터류킨-33 봉쇄, 및 호산구성 상기도 질환, 예컨대 알레르기성 비염 및 비용종에 대한 역할을 제안한다.
관련하여, 중증 및 스테로이드 내성 천식의 치료에서의 생물물질에 의한 최근의 진행은 호산구성 질환을 구별하는 것으로 보인다. 인터류킨-5 및 인터류킨-13을 표적화하는 다수의 치료는 천식 환자의 호산구성 부분집합에 오직 이익인 것으로 보이지만, 인터류킨-4 및 인터류킨-13 경로 둘 다를 차단하는 항체(두필루맙)는 호산구성 환자에서 숫자상 더 큰 이익을 갖지만, 또한 저호산구 부분집합에서 엄청난 활성을 갖는 것으로 보인다. 이 치료제는 또한 비용종 및 알레르기성 비염에서 이익을 갖는 것으로 보인다. 생물학적 치료에 대한 호산구성 천식 환자에 반응하여 이의 이전에 기재된 차이와 일관되게, 이 실시예로부터의 데이터는 인터류킨-33 봉쇄가 천식, ACOS 및 COPD의 호산구성 부분집합을 최고로 표적화한다는 것을 제안한다.
이 연구가 소정의 제한을 갖지만, 이것은 그럼에도 불구하고 실세계 임상 관리 환경을 나타내고, 이 집단에서 IL33 및 IL1RL1 유전자 변경은 천식 및 COPD 둘 다의 진단의 증가된 위험과 연관된다. 환자의 개인화된 치료의 목적을 위해, 이들이 천식, COPD 또는 ACOS의 진단학적 라벨에 도달하는지는 아마도 특정한 환자 또는 환자의 그룹에서 생기는 기계론적인 병리학을 확인하는 것보다 덜 중요하고, 이 데이터는 천식, COPD 및 ACOS 환자의 부분집합이 부분적으로 과도한 IL33 활성에 의해 추진될 수 있다는 것을 제안한다. 이들 데이터의 다양한 제한에 대한 완화는 동일한 경로 내에 2개의 상이한 유전자에서의 유전자 변이체를 사용한 발견의 현저한 일관성이고 - 평행한 결과는 IL33, 및 이의 수용체에 대해 유전자에서의 변이체에 대해 보였다. 유전자 둘 다에서의 변이체에 대해, 일관된 위험 연관은 다수의 관련된 EHR 정의된 질환 환경에 걸쳐 보이고, 이 질환 환경 내에, 일관된 결과는 또한 이 질환의 호산구성 부분집합에 구체적으로 반복하여 기재된다. 데이터의 또 다른 확신한 양태는 위험 연관의 대부분의 일관되고 주목할 만한 대립유전자 의존성, 및 2개-변이체 위험 점수 분석으로부터 생긴 부가된 검증력을 수반한다. 마지막으로, IL33 pLOF 변이체에 의한 상호간의 발견은 또한 지지적이다.
이 데이터는 IL33 신호전달을 증대시키는 유전자 변경이 천식, COPD 및 ACOS의 호산구성 형태의 증가된 위험에 기여하고, IL33에서의 pLOF 유전자 변이체가 이 질환의 감소된 위험에 기여할 수 있고; 상기도 질환, 예컨대 비용종의 위험이 또한 IL33 신호전달에 연결되는 것으로 보인다는 것을 제안한다. 이 특정한 천식 및 COPD 환자가 대부분 IL33의 치료학적 봉쇄로부터 이익일 수 있으므로, IL33 신호전달을 증대시키는 유전자 변이체를 보유하는 개체는 처방 의약에 대한 기회를 나타낼 수 있다. 데이터는 또한 하위유형 및 변이체 상태와 무관하게 호산구성 기도 질환을 겪는 환자가 IL33의 저해로부터 이익일 수 있는 가능성을 제기한다.
본 개시내용은 상기 기재되고 예시된 실시형태로 제한되지 않지만, 첨부된 청구항의 범위 내에 변경 및 변형할 수 있다. 2017년 11월 30일자에 출원된 미국 출원 제15/827,357호는 모든 목적을 위해 본 명세서에서 그 전문이 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Treatment And Inhibition Of Inflammatory Lung Diseases In Patients Having Risk Alleles In The Genes Encoding IL33 And IL1RL1
<130> 189238.01102 (3022)
<150> US 62/485,077
<151> 2017-04-13
<160> 358
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcattgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagaaa taaatactat 180
acagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatgg acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagagg 300
tatatcagca gctattatgg ggggttcgac ccctggggcc agggagccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Tyr Ile Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
ggattcacct tcagtagtta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic
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atatggtatg atggaagaaa taaa 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
gcgagagaga ggtatatcag cagctattat ggggggttcg acccc 45
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Arg Glu Arg Tyr Ile Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp Pro
1 5 10 15
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagt agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaac tggatatcaa g 321
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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cagggtatta gtagttgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
gctgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
caacaggcta acagtttccc attcact 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggaagtag cacagactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaggga cacgctgcat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaacgttc 300
tactacttct acggtttgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asp Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Phe Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ggattcacct tcagcagcta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
attagtggta gtggaagtag caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
gcgaaaacgt tctactactt ctacggtttg gacgtc 36
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Ala Lys Thr Phe Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctttaagaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaaggtcct aatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacagtt ttcactctca ccatcagcag cctgcagact 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tatagcagtg ccccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Arg
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
cagggcatta gcaattat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gctgcatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
caaaagtata gcagtgcccc attcact 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Phe Thr
1 5
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
caggtgcttc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggccac agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggatc cactttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acaatggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggaattga gcaggctgag atctgacgac acggccgtat attactgtgc gagagagttg 300
cggtataact ggaagtcctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Gln Val Leu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Arg Tyr Asn Trp Lys Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
ggatccactt tcaccggcta ctat 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gly Ser Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
atcaacccta acaatggtgg caca 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gcgagagagt tgcggtataa ctggaagtcc 30
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Ala Arg Glu Leu Arg Tyr Asn Trp Lys Ser
1 5 10
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagtcacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc aggccctact tagcctggta ccaacagata 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tgacatccca 180
gacaggttca gtggcaatgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagactggag 240
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caggggacca ggctggagat caaa 324
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Arg Pro
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
cagagtgttg gcaggcccta c 21
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Ser Val Gly Arg Pro Tyr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
ggtgcatcc 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Gly Ala Ser
1
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
cagcagtatg ataattcccc ttatact 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 49
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaga agctttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatt ggtctcagat ctcaggacta gtggtggtag tacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaagccac 300
tatagcacca gctggttcgg gggctttgac tactggggcc agggaaccct ggtcactgtc 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Asp Leu Arg Thr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser His Tyr Ser Thr Ser Trp Phe Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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ggattcacct ttagaagctt tgcc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe Ala
1 5
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
ctcaggacta gtggtggtag taca 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Leu Arg Thr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 55
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
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<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Lys Ser His Tyr Ser Thr Ser Trp Phe Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 57
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgctt ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggttttagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccaa cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Gln Gly Phe Ser Ser Trp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
gctgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
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ggaactacca cgactttttt ggggtttgac tattggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
attagtggta atggtggtag caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
gcgaaatcac tgggaactac cacgactttt ttggggtttg actat 45
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Ala Lys Ser Leu Gly Thr Thr Thr Thr Phe Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacatat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
cagggtatta gcagctgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
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<223> Synthetic
<400> 77
gctgcatcc 9
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 79
caacaggcta acagtttccc tctcact 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttattact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtt gattgggtat atttattaca gtgggagcac caattataac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatct gtagacacgt ccaagaacca cttctccctg 240
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accagtagtt ggtacggttc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tca 363
<210> 82
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Ser Gln Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Ser Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
ggtggctcca tcagtagtta ttac 24
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
gcgagatccc agtataccag tagttggtac ggttcttttg atatc 45
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Ala Arg Ser Gln Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Ser Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 89
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc acctggttag cctggtttca gcagaaacca 120
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aggttcagcg gcagtggatc tgggccagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
cagggtatta gcacctgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Gln Gly Ile Ser Thr Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
caacaggcta acagtttccc gtggacg 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 97
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
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tcctgcaagg cctctggtta cacctttaac agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
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atggaactga ggagccttag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagacactcg 300
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ser His Asn Gly Asn Ser His Tyr Val Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
ggttacacct ttaacagcta tggt 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
atcagctccc acaatggtaa cagt 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Ile Ser Ser His Asn Gly Asn Ser
1 5
<210> 103
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
gcgagacact cgtataccac cagctggtac gggggttttg actat 45
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Ala Arg His Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 105
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggttttagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctcagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggtcagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
cagggtttta gcagctgg 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
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1 5
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
gctgcatcc 9
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Ala Ala Ser
1
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
caacaggcta acagtttccc tctcact 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 113
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
gaggtgcagc tggtggagtc cgggggaggc ttggttcagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat caccttgagc agctatggca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtcgcatcc atttttggta gtggtggtgg cccatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatg tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ttgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgc gaaagatcga 300
tacagtggga gctactacgg aggttttgac tactggggcc ggggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 114
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Phe Gly Ser Gly Gly Gly Pro Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
ggaatcacct tgagcagcta tggc 24
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Ile Thr Leu Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
atttttggta gtggtggtgg ccca 24
<210> 118
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ile Phe Gly Ser Gly Gly Gly Pro
1 5
<210> 119
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
gcgaaagatc gatacagtgg gagctactac ggaggttttg actac 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Ala Lys Asp Arg Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 121
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattacc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctacactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaactgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaacattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcctac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 122
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu His Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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cagggtatta ccagctgg 18
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<220>
<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Thr Ser Trp
1 5
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Ala Ala Ser
1
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Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 129
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tataccacca gctggtacgg ggggttcgac tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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attagtggta gtggtggtag gcca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Pro
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gcgaagtccc tgtataccac cagctggtac ggggggttcg actcc 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Ala Lys Ser Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ser
1 5 10 15
<210> 137
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtgtcgtc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ttgtcaacag tctaacagtt tccctttcac tctcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Val Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Leu Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Gln Gly Val Val Ser Trp
1 5
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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gctgcatcc 9
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<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> Synthetic
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caacagtcta acagtttccc tttc 24
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<223> Synthetic
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Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Phe
1 5
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<212> DNA
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<223> Synthetic
<400> 145
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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tcctca 366
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly His
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Gly Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Glu Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
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<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly His Tyr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
atcaacccta acagtggtgg caca 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
gcgagaggga gatatggcag tagctggtac ggggggtttg agtac 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Ala Arg Gly Arg Tyr Gly Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 153
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattacc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcagccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacggat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ala Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
cagggtatta ccagctgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 156
Gln Gly Ile Thr Ser Trp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ala
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 160
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Gly Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 166
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 167
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gcgaaatccc tatatacaac cagctggtac gggggctttg actat 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Ala Lys Ser Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 169
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattaga agctggttag cctggtatca gcaaaaacca 120
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcccac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
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100 105
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
cagggtatta gaagctgg 18
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gln Gly Ile Arg Ser Trp
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
gctgcgtcc 9
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Ala Ala Ser
1
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
caacaggcta acagtttccc tcccact 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 177
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact atcagtggca gtggtgataa cacatactac 180
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tcttca 366
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
gggttcacct tcagcaacta tgcc 24
<210> 180
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atcagtggca gtggtgataa caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Asn Thr
1 5
<210> 183
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
gcgaaaccta cgtatagcag aagctggtac ggtgcttttg atttc 45
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Ala Lys Pro Thr Tyr Ser Arg Ser Trp Tyr Gly Ala Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaaccg 120
gggaaagccc ctcaactcct gatctatgct gcatccagat tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttctggg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacaatt tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Trp Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
cagggtatta gcagctgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gctgcatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
caacaggcta acaatttccc attcact 27
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Phe Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agttatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg gatgggatgg atccgcgctt acaatggtta cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgaa caccgcctac 240
atggagctga ggaccctgaa ttctgacgat acggccgttt attactgtgc gagagatcga 300
tatagtggga gcttccacgg taactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Arg Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Thr Leu Asn Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Gly Ser Phe His Gly Asn Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
ggttacacct ttaccagtta tggt 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atccgcgctt acaatggtta caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
Ile Arg Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
gcgagagatc gatatagtgg gagcttccac ggtaactttg actac 45
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Gly Ser Phe His Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcgt ctgtaggaga cagagtgacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattttc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct aatctatgct gcatccaatt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt taccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Phe Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
cagggtattt tcagctgg 18
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Phe Ser Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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gctgcatcc 9
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<211> 3
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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caacaggcta acagtttacc gctcact 27
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Leu Thr
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctattcta tgcactgggt ccgccaggct 120
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tataccagca gctggtacgg ggggttcgac tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 210
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Thr Ile Asn Asn Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Gly Ser Leu Arg Pro Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Thr Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
ggattcacct tcagtaccta ttct 24
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ser
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
attaataata atggggatac caca 24
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
Ile Asn Asn Asn Gly Asp Thr Thr
1 5
<210> 215
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 215
gcgagacaga cgtataccag cagctggtac ggggggttcg actcc 45
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
Ala Arg Gln Thr Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ser
1 5 10 15
<210> 217
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggcga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattacc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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gggaccaaag tggatatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
cagggtatta ccagctgg 18
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Gln Gly Ile Thr Ser Trp
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
gctgcatcc 9
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
caacaggcta acagtctccc attcact 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 225
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 225
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacccttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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tatactacca gctggtacgg gggcttccag cactggggcc agggcaccct ggtcactgtc 360
tcctca 366
<210> 226
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Gln His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 227
ggattcaccc ttagcagcta tgcc 24
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 228
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 229
attagtggta gtggtggcag caca 24
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 231
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 231
gcgaagacgc tgtatactac cagctggtac gggggcttcc agcac 45
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 232
Ala Lys Thr Leu Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Gln His
1 5 10 15
<210> 233
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 233
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggaatcagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagtcc ctaagctcct gatctatgct gcgtcctctt tgcaaagtgg gttcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagtag cctgcagccc 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag actcacagtt tcccgtggac ggtcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 234
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Phe Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr His Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 235
cagggaatca gcagttgg 18
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 236
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 237
gctgcgtcc 9
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 238
Ala Ala Ser
1
<210> 239
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 239
caacagactc acagtttccc gtgg 24
<210> 240
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 240
Gln Gln Thr His Ser Phe Pro Trp
1 5
<210> 241
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 241
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacccttagg agctatttca tgacctgggt ccgccaggtt 120
ccagggaagg ggctggaggg ggtctcagct attagtggca ttagtggtgg cacatactac 180
acagactccg ttaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gagaacggtg 300
tatagtagta gttactacgg gggcttccag cactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
20 25 30
Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ile Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Val Tyr Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Gln His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 243
ggattcaccc ttaggagcta tttc 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 244
Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr Phe
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 245
attagtggca ttagtggtgg caca 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 246
Ile Ser Gly Ile Ser Gly Gly Thr
1 5
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<211> 45
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 247
gcgagaacgg tgtatagtag tagttactac gggggcttcc agcac 45
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 248
Ala Arg Thr Val Tyr Ser Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Phe Gln His
1 5 10 15
<210> 249
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 249
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgtat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag actaacagtt tccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 250
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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1
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacccttagg agttatgtca tgtactgggt ccgccagggt 120
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acagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gagatcggtg 300
tatagtacca cctggtacgg gggcttccag cactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
20 25 30
Val Met Tyr Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Val Tyr Ser Thr Thr Trp Tyr Gly Gly Phe Gln His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 259
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr Val
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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attagtggca gtagtggtgg caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 262
Ile Ser Gly Ser Ser Gly Gly Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
gcgagatcgg tgtatagtac cacctggtac gggggcttcc agcac 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Ala Arg Ser Val Tyr Ser Thr Thr Trp Tyr Gly Gly Phe Gln His
1 5 10 15
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 265
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgtat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggttattagc agttggttag cctggtatca gctgaaacca 120
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcgg cctgcagcct 240
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gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 266
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 18
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<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Val Ile Ser Ser Trp
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Ala Ala Ser
1
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Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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<223> Synthetic
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ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagga attagtggta gtggtggtcg aacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag cgccgaggac acggccgcat attactgtgc gaaagattcg 300
tatactacca gttggtacgg aggtatggac gtctggggcc acgggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp
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Gly His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 275
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<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 276
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Ser Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 277
attagtggta gtggtggtcg aaca 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 278
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 280
Ala Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 281
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattttc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 282
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Phe Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Val Pro Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 284
Gln Gly Ile Phe Ser Trp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 286
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 287
caacaggcta acagtgtccc gatcacc 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gln Ala Asn Ser Val Pro Ile Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 289
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 290
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Thr Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 293
attagtggca gtggtggtgg caca 24
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 294
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr
1 5
<210> 295
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 295
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 296
Ala Lys Gln Thr Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 297
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 297
gacatccaga tgacccagtc gccatcttcc gtgtccgcgt ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggttttagt tcctggttag cctggtatca gcagatacca 120
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aggttccgcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 299
cagggtttta gttcctgg 18
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 300
Gln Gly Phe Ser Ser Trp
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 301
gctgcatca 9
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 302
Ala Ala Ser
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 303
caacaggcta acagtttccc gctcact 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 304
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 305
<211> 167
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 305
Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Ser Leu Ala Ser Leu Ser
1 5 10 15
Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr
20 25 30
Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Lys Lys Lys Asp Lys Val
35 40 45
Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Ser Glu Ser Gly Asp
50 55 60
Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp
65 70 75 80
Phe Trp Leu Gln Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys
85 90 95
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100 105 110
Ser Phe Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe
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Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Tyr Ser
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Glu Asn Leu Gly Ser Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Ile Leu
145 150 155 160
Glu His His His His His His
165
<210> 306
<211> 167
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 306
Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Ser Leu Ala Ser Leu Ser
1 5 10 15
Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr
20 25 30
Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Lys Lys Lys Asp Lys Val
35 40 45
Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Ser Glu Ser Gly Asp
50 55 60
Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp
65 70 75 80
Phe Trp Leu Gln Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys
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Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn Arg
100 105 110
Ser Phe Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe
115 120 125
Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Tyr Ser
130 135 140
Glu Asn Leu Gly Ser Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Ile Leu
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165
<210> 307
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 307
caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagag cctcacgctg 60
acctgctccg tctctggatt ctcactcagt aatgttagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120
cagtccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180
tacaccacat ctctgaagac caggctcacc atctccaagg acacctccag aagccaggtg 240
gtccttacca tgaccgacat ggaccctggg gacacagcca catattactg tgcacggata 300
cggaatttgg cctttaatta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Ser Gln Val
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Val Leu Thr Met Thr Asp Met Asp Pro Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln Asn Gln
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Trp Phe Lys Asn Cys Gln Ala Leu Gln Gly Ser Arg Tyr Arg Ala His
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Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln Asn Gln
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Pro Ile Asp His His Ser Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp
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Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly
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Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile
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Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr
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Ser Gln Thr Asn Lys Ser Ile Pro Thr Gln Glu Arg Asn Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ser Gly Gln Leu Leu Lys Phe Leu Pro Ala Ala Val Ala Asp Ser
50 55 60
Gly Ile Tyr Thr Cys Ile Val Arg Ser Pro Thr Phe Asn Arg Thr Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asn Val Thr Ile Tyr Lys Lys Gln Ser Asp Cys Asn Val Pro
85 90 95
Asp Tyr Leu Met Tyr Ser Thr Val Ser Gly Ser Glu Lys Asn Ser Lys
100 105 110
Ile Tyr Cys Pro Thr Ile Asp Leu Tyr Asn Trp Thr Ala Pro Leu Glu
115 120 125
Trp Phe Lys Asn Cys Gln Ala Leu Gln Gly Ser Arg Tyr Arg Ala His
130 135 140
Lys Ser Phe Leu Val Ile Asp Asn Val Met Thr Glu Asp Ala Gly Asp
145 150 155 160
Tyr Thr Cys Lys Phe Ile His Asn Glu Asn Gly Ala Asn Tyr Ser Val
165 170 175
Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val Lys Asp Glu Gln Gly Phe Ser Leu
180 185 190
Phe Pro Val Ile Gly Ala Pro Ala Gln Asn Glu Ile Lys Glu Val Glu
195 200 205
Ile Gly Lys Asn Ala Asn Leu Thr Cys Ser Ala Cys Phe Gly Lys Gly
210 215 220
Thr Gln Phe Leu Ala Ala Val Leu Trp Gln Leu Asn Gly Thr Lys Ile
225 230 235 240
Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln Asn Gln
245 250 255
Ser Phe Ser Asn Gly Leu Ala Cys Leu Asp Met Val Leu Arg Ile Ala
260 265 270
Asp Val Lys Glu Glu Asp Leu Leu Leu Gln Tyr Asp Cys Leu Ala Leu
275 280 285
Asn Leu His Gly Leu Arg Arg His Thr Val Arg Leu Ser Arg Lys Asn
290 295 300
Pro Ile Asp His His Ser Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp
305 310 315 320
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325 330 335
Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His
340 345 350
Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp
355 360 365
Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys
370 375 380
Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly
385 390 395 400
Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala
405 410 415
Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met
420 425 430
Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile
435 440 445
Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr
450 455 460
Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val
465 470 475 480
Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn
485 490 495
Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr
500 505 510
Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys
515 520 525
Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr
530 535 540
Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe
545 550 555 560
Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly
565 570 575
Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile
580 585 590
Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile
595 600 605
Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala
610 615 620
Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys
625 630 635 640
Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
645 650 655
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
660 665 670
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
675 680 685
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
690 695 700
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
755 760 765
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770 775 780
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820 825 830
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
835 840 845
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
850 855 860
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 328
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human ST2 extracellular domain
<400> 328
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1 5 10 15
Arg Cys Pro Arg Gln Gly Lys Pro Ser Tyr Thr Val Asp Trp Tyr Tyr
20 25 30
Ser Gln Thr Asn Lys Ser Ile Pro Thr Gln Glu Arg Asn Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ser Gly Gln Leu Leu Lys Phe Leu Pro Ala Ala Val Ala Asp Ser
50 55 60
Gly Ile Tyr Thr Cys Ile Val Arg Ser Pro Thr Phe Asn Arg Thr Gly
65 70 75 80
Tyr Ala Asn Val Thr Ile Tyr Lys Lys Gln Ser Asp Cys Asn Val Pro
85 90 95
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100 105 110
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Lys Ser Phe Leu Val Ile Asp Asn Val Met Thr Glu Asp Ala Gly Asp
145 150 155 160
Tyr Thr Cys Lys Phe Ile His Asn Glu Asn Gly Ala Asn Tyr Ser Val
165 170 175
Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val Lys Asp Glu Gln Gly Phe Ser Leu
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195 200 205
Ile Gly Lys Asn Ala Asn Leu Thr Cys Ser Ala Cys Phe Gly Lys Gly
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Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln Asn Gln
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Ser Phe Ser Asn Gly Leu Ala Cys Leu Asp Met Val Leu Arg Ile Ala
260 265 270
Asp Val Lys Glu Glu Asp Leu Leu Leu Gln Tyr Asp Cys Leu Ala Leu
275 280 285
Asn Leu His Gly Leu Arg Arg His Thr Val Arg Leu Ser Arg Lys Asn
290 295 300
Pro Ile Asp His His Ser
305 310
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse ST2 extracellular domain
<400> 329
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Lys Asn Cys Lys Ala Leu Gln Glu Pro Arg Phe Arg Ala His Arg Ser
130 135 140
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Thr Arg Ser Phe Thr Val Glu Glu Lys Gly Phe Ser Met Phe Pro Val
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195 200 205
Pro Ala Ser Ile Ala Cys Ser Ala Cys Phe Gly Lys Gly Ser His Phe
210 215 220
Leu Ala Asp Val Leu Trp Gln Ile Asn Lys Thr Val Val Gly Asn Phe
225 230 235 240
Gly Glu Ala Arg Ile Gln Glu Glu Glu Gly Arg Asn Glu Ser Ser Ser
245 250 255
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Gly Met Ile Arg His Thr Ile Arg Leu Arg Arg Lys Gln Pro Ile Asp
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His Arg
305
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IL1RAcP extracellular domain
<400> 330
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu
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Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr
325 330 335
Thr Val Glu
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<211> 339
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse IL1RAcP extracellular domain
<400> 331
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu
85 90 95
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100 105 110
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Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Ser Val Thr Trp Tyr Lys Gly
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IgG1 Fc
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195 200 205
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Pro Gly Lys
225
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse IgG2a Fc
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65 70 75 80
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165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
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Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M.fascicularis IL-33-6His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCVR-mouse surrogate IL-4R Ab
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Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<220>
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<400> 339
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
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<400> 340
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab HCDR3
<400> 341
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 342
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab LCDR1
<400> 342
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab LCDR2
<400> 343
Leu Gly Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab LCDR3
<400> 344
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab heavy chain
<400> 345
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly
450
<210> 346
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Dupilumab light chain
<400> 346
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 347
<211> 207
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IL-4Ralpha
<400> 347
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr
35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu
115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro
130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro
180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205
<210> 348
<211> 270
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIL33_O95760 (prior to proteolytic processing)
<400> 348
Met Lys Pro Lys Met Lys Tyr Ser Thr Asn Lys Ile Ser Thr Ala Lys
1 5 10 15
Trp Lys Asn Thr Ala Ser Lys Ala Leu Cys Phe Lys Leu Gly Lys Ser
20 25 30
Gln Gln Lys Ala Lys Glu Val Cys Pro Met Tyr Phe Met Lys Leu Arg
35 40 45
Ser Gly Leu Met Ile Lys Lys Glu Ala Cys Tyr Phe Arg Arg Glu Thr
50 55 60
Thr Lys Arg Pro Ser Leu Lys Thr Gly Arg Lys His Lys Arg His Leu
65 70 75 80
Val Leu Ala Ala Cys Gln Gln Gln Ser Thr Val Glu Cys Phe Ala Phe
85 90 95
Gly Ile Ser Gly Val Gln Lys Tyr Thr Arg Ala Leu His Asp Ser Ser
100 105 110
Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Ser Thr
115 120 125
Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr Glu
130 135 140
Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys Val Leu
145 150 155 160
Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly Asp Gly
165 170 175
Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp Phe
180 185 190
Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys Cys
195 200 205
Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn Met His
210 215 220
Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe Ile
225 230 235 240
Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser Ser Glu
245 250 255
Asn Leu Cys Thr Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Thr
260 265 270
<210> 349
<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIL33_mature_PEPTIDE (after proteolytic
processing)
<400> 349
Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Ser
1 5 10 15
Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr
20 25 30
Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys Val
35 40 45
Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly Asp
50 55 60
Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp
65 70 75 80
Phe Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His Lys
85 90 95
Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn Met
100 105 110
His Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val Phe
115 120 125
Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser Ser
130 135 140
Glu Asn Leu Cys Thr Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Thr
145 150 155
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid residues 1-12 of SEQ ID NO: 349; also
corresponds to residues 112-123 of SEQ ID NO: 348
(Uniprot O95760)
<400> 350
Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu
1 5 10
<210> 351
<211> 87
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid residues 50-94 of SEQ ID NO: 349; also
corresponds to residues 161-205 of SEQ ID NO: 348
(Uniprot O95760)
<400> 351
Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Ser Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile
1 5 10 15
Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser Tyr Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu
20 25 30
Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys Val Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser
35 40 45
Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly Asp Gly Val Asp Gly Lys Met Leu
50 55 60
Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys Asp Phe Trp Leu His Ala Asn Asn
65 70 75 80
Lys Glu His Ser Val Glu Leu
85
<210> 352
<211> 556
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human ST2 (See GenBank accession number NP_057316)
<400> 352
Met Gly Phe Trp Ile Leu Ala Ile Leu Thr Ile Leu Met Tyr Ser Thr
1 5 10 15
Ala Ala Lys Phe Ser Lys Gln Ser Trp Gly Leu Glu Asn Glu Ala Leu
20 25 30
Ile Val Arg Cys Pro Arg Gln Gly Lys Pro Ser Tyr Thr Val Asp Trp
35 40 45
Tyr Tyr Ser Gln Thr Asn Lys Ser Ile Pro Thr Gln Glu Arg Asn Arg
50 55 60
Val Phe Ala Ser Gly Gln Leu Leu Lys Phe Leu Pro Ala Ala Val Ala
65 70 75 80
Asp Ser Gly Ile Tyr Thr Cys Ile Val Arg Ser Pro Thr Phe Asn Arg
85 90 95
Thr Gly Tyr Ala Asn Val Thr Ile Tyr Lys Lys Gln Ser Asp Cys Asn
100 105 110
Val Pro Asp Tyr Leu Met Tyr Ser Thr Val Ser Gly Ser Glu Lys Asn
115 120 125
Ser Lys Ile Tyr Cys Pro Thr Ile Asp Leu Tyr Asn Trp Thr Ala Pro
130 135 140
Leu Glu Trp Phe Lys Asn Cys Gln Ala Leu Gln Gly Ser Arg Tyr Arg
145 150 155 160
Ala His Lys Ser Phe Leu Val Ile Asp Asn Val Met Thr Glu Asp Ala
165 170 175
Gly Asp Tyr Thr Cys Lys Phe Ile His Asn Glu Asn Gly Ala Asn Tyr
180 185 190
Ser Val Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val Lys Asp Glu Gln Gly Phe
195 200 205
Ser Leu Phe Pro Val Ile Gly Ala Pro Ala Gln Asn Glu Ile Lys Glu
210 215 220
Val Glu Ile Gly Lys Asn Ala Asn Leu Thr Cys Ser Ala Cys Phe Gly
225 230 235 240
Lys Gly Thr Gln Phe Leu Ala Ala Val Leu Trp Gln Leu Asn Gly Thr
245 250 255
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln
260 265 270
Asn Gln Ser Phe Ser Asn Gly Leu Ala Cys Leu Asp Met Val Leu Arg
275 280 285
Ile Ala Asp Val Lys Glu Glu Asp Leu Leu Leu Gln Tyr Asp Cys Leu
290 295 300
Ala Leu Asn Leu His Gly Leu Arg Arg His Thr Val Arg Leu Ser Arg
305 310 315 320
Lys Asn Pro Ile Asp His His Ser Ile Tyr Cys Ile Ile Ala Val Cys
325 330 335
Ser Val Phe Leu Met Leu Ile Asn Val Leu Val Ile Ile Leu Lys Met
340 345 350
Phe Trp Ile Glu Ala Thr Leu Leu Trp Arg Asp Ile Ala Lys Pro Tyr
355 360 365
Lys Thr Arg Asn Asp Gly Lys Leu Tyr Asp Ala Tyr Val Val Tyr Pro
370 375 380
Arg Asn Tyr Lys Ser Ser Thr Asp Gly Ala Ser Arg Val Glu His Phe
385 390 395 400
Val His Gln Ile Leu Pro Asp Val Leu Glu Asn Lys Cys Gly Tyr Thr
405 410 415
Leu Cys Ile Tyr Gly Arg Asp Met Leu Pro Gly Glu Asp Val Val Thr
420 425 430
Ala Val Glu Thr Asn Ile Arg Lys Ser Arg Arg His Ile Phe Ile Leu
435 440 445
Thr Pro Gln Ile Thr His Asn Lys Glu Phe Ala Tyr Glu Gln Glu Val
450 455 460
Ala Leu His Cys Ala Leu Ile Gln Asn Asp Ala Lys Val Ile Leu Ile
465 470 475 480
Glu Met Glu Ala Leu Ser Glu Leu Asp Met Leu Gln Ala Glu Ala Leu
485 490 495
Gln Asp Ser Leu Gln His Leu Met Lys Val Gln Gly Thr Ile Lys Trp
500 505 510
Arg Glu Asp His Ile Ala Asn Lys Arg Ser Leu Asn Ser Lys Phe Trp
515 520 525
Lys His Val Arg Tyr Gln Met Pro Val Pro Ser Lys Ile Pro Arg Lys
530 535 540
Ala Ser Ser Leu Thr Pro Leu Ala Ala Gln Lys Gln
545 550 555
<210> 353
<211> 570
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IL-1RAcP (See GenBank accession number
Q9NPH3)
<400> 353
Met Thr Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu
1 5 10 15
Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met
20 25 30
Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro
35 40 45
Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala
50 55 60
Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu
65 70 75 80
Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys
85 90 95
Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro
115 120 125
Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu
130 135 140
Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr
165 170 175
Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro
180 185 190
Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly
195 200 205
Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His
210 215 220
Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala
225 230 235 240
Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys
245 250 255
Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe
260 265 270
Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys
275 280 285
Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His
290 295 300
Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys
305 310 315 320
Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser
325 330 335
Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro
340 345 350
Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Leu Ala Cys Gly Phe Gly Ala Thr Val
355 360 365
Leu Leu Val Val Ile Leu Ile Val Val Tyr His Val Tyr Trp Leu Glu
370 375 380
Met Val Leu Phe Tyr Arg Ala His Phe Gly Thr Asp Glu Thr Ile Leu
385 390 395 400
Asp Gly Lys Glu Tyr Asp Ile Tyr Val Ser Tyr Ala Arg Asn Ala Glu
405 410 415
Glu Glu Glu Phe Val Leu Leu Thr Leu Arg Gly Val Leu Glu Asn Glu
420 425 430
Phe Gly Tyr Lys Leu Cys Ile Phe Asp Arg Asp Ser Leu Pro Gly Gly
435 440 445
Ile Val Thr Asp Glu Thr Leu Ser Phe Ile Gln Lys Ser Arg Arg Leu
450 455 460
Leu Val Val Leu Ser Pro Asn Tyr Val Leu Gln Gly Thr Gln Ala Leu
465 470 475 480
Leu Glu Leu Lys Ala Gly Leu Glu Asn Met Ala Ser Arg Gly Asn Ile
485 490 495
Asn Val Ile Leu Val Gln Tyr Lys Ala Val Lys Glu Thr Lys Val Lys
500 505 510
Glu Leu Lys Arg Ala Lys Thr Val Leu Thr Val Ile Lys Trp Lys Gly
515 520 525
Glu Lys Ser Lys Tyr Pro Gln Gly Arg Phe Trp Lys Gln Leu Gln Val
530 535 540
Ala Met Pro Val Lys Lys Ser Pro Arg Arg Ser Ser Ser Asp Glu Gln
545 550 555 560
Gly Leu Ser Tyr Ser Ser Leu Lys Asn Val
565 570
<210> 354
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC OF H4H9675P
<400> 354
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 355
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC OF H4H9675P
<400> 355
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Phe Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 356
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HUMAN IL-33 WITH HEXA-HIS TAG (AMINO ACIDS 112-270
OF GENBANK ACCESSION NO. O95760)
<400> 356
Met Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu
1 5 10 15
Ser Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser
20 25 30
Tyr Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys
35 40 45
Val Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly
50 55 60
Asp Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys
65 70 75 80
Asp Phe Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His
85 90 95
Lys Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn
100 105 110
Met His Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val
115 120 125
Phe Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser
130 135 140
Ser Glu Asn Leu Cys Thr Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Thr
145 150 155 160
His His His His His His
165
<210> 357
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> n is g or a
<222> (26) .. (26)
<400> 357
tataccatca caaagcctct cattanactt tgaatccaat gagtattact a 51
<210> 358
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> n is g or t
<222> (26) .. (26)
<400> 358
ccaatctttt ctcatgaaga caccancatg acctcttatt cttatttata t 51
Claims (15)
- 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료 또는 억제하는데 사용하기 위한, IL33 길항제 및 IL-4R 길항제 중 적어도 하나를, 유효 성분으로서, 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 대상체는 i) 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자 또는 이의 연관 비평형(linkage disequilibrium)의 위험 대립유전자 변이체, ii) IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이p, 또는 iii) i) 및 ii) 둘 다를 가지고,
상기 IL33 길항제는 IL1RL1의 IL33 결합 부분을 포함하는 제1 IL33 결합 도메인 및 IL-1RAcP의 세포외 부분을 포함하는 제2 IL33 결합 도메인을 포함하는 IL33 트랩(trap)을 포함하거나; 또는 IL33에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것이고,
상기 IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 대상체가 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체를 갖는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
대상체가 IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체를 갖는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 대상체가
i) 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체; 및
ii) IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자;
를 모두 가지는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 IL33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 상보성 결정 영역 및 서열번호 282의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 상보성 결정 영역을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. . - 제1항에 있어서,
상기 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 상보성 결정 영역 및 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 상보성 결정 영역을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체가 두필루맙을 포함하는, 약제학적 조성물. - 대상체에서 천식을 치료 또는 억제하는데 사용하기 위한, IL33 길항제 및 IL-4R 길항제 중 적어도 하나를, 유효 성분으로서, 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 대상체는 i) 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체, ii) IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체, 또는 iii) i) 및 ii) 둘 다를 가지고,
상기 IL33 길항제는 IL1RL1의 IL33 결합 부분을 포함하는 제1 IL33 결합 도메인 및 IL-1RAcP의 세포외 부분을 포함하는 제2 IL33 결합 도메인을 포함하는 IL33 트랩을 포함하거나; 또는 IL33에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것이고,
상기 IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 대상체가 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체를 가지는, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 대상체가 IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체를 가지는, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 대상체가
i) 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자 변이체; 및
ii) IL33 변이체 rs1342326 위험 대립유전자, 또는 이의 연관 비평형의 위험 대립유전자
를 모두 가지는, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 상보성 결정 영역 및 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 상보성 결정 영역을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체가 두필루맙을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 IL33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 상보성 결정 영역 및 서열번호 282의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 상보성 결정 영역을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 천식, 알레르기성 비염, 또는 호산구성 천식 COPD 중복 증후군(asthma COPD overlap syndrome: ACOS)의 발생의 위험을 평가하는 방법으로서,
(A) 대상체로부터 얻은 샘플에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서, 또는 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체 및 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체 둘 다에서 천식, 알레르기성 비염, 또는 ACOS와 연관된 하나 이상의 위험 대립유전자를 검출하는 단계;
(B)(ⅰ) 대상체가 염색체 2 동족체 중 하나에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖거나, 또는 염색체 9 동족체 중 하나에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 1의 위험 점수를 상기 대상체에게 배정하는 단계;
(B)(ⅱ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 상기 대상체가 염색체 9 동족체의 둘 다에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 또는 상기 대상체가 염색체 2 동족체 중 하나에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가지고 염색체 9 동족체 중 하나에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 2의 위험 점수를 상기 대상체에게 배정하는 단계;
(B)(ⅲ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가지고 염색체 9 동족체 중 하나에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 또는 상기 대상체가 염색체 2 동족체 중 하나에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가지고 염색체 9 동족체의 둘 다에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 3의 위험 점수를 상기 대상체에게 배정하는 단계; 또는
(B)(ⅳ) 대상체가 염색체 2 동족체의 둘 다에서 서열번호 357의 인트론 IL1RL1 변이체 rs1420101 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 가지고 염색체 9 동족체의 둘 다에서 서열번호 358의 IL33 변이체 rs1342326 또는 이의 연관 비평형의 변이체에서의 위험 대립유전자를 갖는 경우, 4의 위험 점수를 상기 대상체에게 배정하는 단계; 및
(C) 천식, 알레르기성 비염, 또는 ACOS의 발생에 대한 대상체의 위험을 분류하는 단계로서, 1의 위험 점수는 상기 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합(subset), 알레르기성 비염의 고호산구성 부분집합, 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 2의 위험 점수는 상기 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 알레르기성 비염의 고호산구성 부분집합, 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 증가된 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 3의 위험 점수는 상기 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 알레르기성 비염의 고호산구성 부분집합, 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 높은 위험을 갖는다는 것을 나타내고, 4의 위험 점수는 상기 대상체가 호산구성 천식의 고호산구성 부분집합, 알레르기성 비염의 고호산구성 부분집합, 또는 호산구성 ACOS의 고호산구성 부분집합을 발생시킬 매우 높은 위험을 갖는다는 것을 나타내는, 단계
를 포함하는, 천식, 알레르기성 비염 또는 ACOS의 발생의 위험을 평가하는 방법.
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