RU2809720C2 - Применение производного инденофлуорена для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток - Google Patents
Применение производного инденофлуорена для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809720C2 RU2809720C2 RU2021139124A RU2021139124A RU2809720C2 RU 2809720 C2 RU2809720 C2 RU 2809720C2 RU 2021139124 A RU2021139124 A RU 2021139124A RU 2021139124 A RU2021139124 A RU 2021139124A RU 2809720 C2 RU2809720 C2 RU 2809720C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cccc3
- methyl
- stock1n
- benzo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008030 elimination Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-a]fluorene Chemical class C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C4=CC=C3C2=C1 PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 (cyclohex-1-en-1-yl)ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- QMUQIVJRZQDRSF-UHFFFAOYSA-N 11H-indeno[2,1-a]fluoren-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=C4C5=CC=CC(=O)C5=CC4=C3CC2=C1 QMUQIVJRZQDRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000134 2-(methylsulfanyl)ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102100024170 Cyclin-C Human genes 0.000 description 11
- 101000980770 Homo sapiens Cyclin-C Proteins 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N indol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=CC2=C1 CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 2
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011761 CD2F1 (CDF1) mouse Methods 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000921781 Lentzea albida Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QJGVFTGFUHOFRH-UHFFFAOYSA-N ac1niwo7 Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=CC=C2C(C2=C3C4=CC=CC=C4N2)N1CC3C1=CC=CC=C1 QJGVFTGFUHOFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930192400 fluoroindolocarbazole Natural products 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012203 high throughput assay Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 102000056859 human TOP1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940062727 hydrocortisone 0.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- PHVTTZDNEZWUHZ-SRBHEWTHSA-N molport-000-805-535 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)C3C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3C1 PHVTTZDNEZWUHZ-SRBHEWTHSA-N 0.000 description 1
- SUHGKOAJSWFQHX-BWDMCYIDSA-N molport-002-531-197 Chemical compound N12C(=O)C3=CC=CC=C3C1C(NC=1C3=CC=CC=1)=C3C[C@H]2C(=O)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 SUHGKOAJSWFQHX-BWDMCYIDSA-N 0.000 description 1
- VMPZSFLGZUGSIO-RPGBRKHFSA-N molport-002-533-234 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NC1CC1 VMPZSFLGZUGSIO-RPGBRKHFSA-N 0.000 description 1
- MKYGYEGRROZEKQ-XOWRHKRNSA-N molport-002-533-311 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C(C)C)NCC1CCCO1 MKYGYEGRROZEKQ-XOWRHKRNSA-N 0.000 description 1
- WODKFVZXJREECU-YRYWOCESSA-N molport-002-533-383 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 WODKFVZXJREECU-YRYWOCESSA-N 0.000 description 1
- CVBACQYGCXUIMW-OFBSEICMSA-N molport-002-533-414 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C)NCC1=CC=CC=C1 CVBACQYGCXUIMW-OFBSEICMSA-N 0.000 description 1
- QSHBITULIXIKGP-MRNPYCGKSA-N molport-002-533-551 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)CCSC)NCC1=CC=CC=C1 QSHBITULIXIKGP-MRNPYCGKSA-N 0.000 description 1
- MTUGQORYAVRRCM-DARYULOESA-N molport-002-533-626 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCOC)NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C1=CC=CC=C1 MTUGQORYAVRRCM-DARYULOESA-N 0.000 description 1
- MJTXXJKAUYIQFJ-FLKAPNPQSA-N molport-002-533-870 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(C)CC)NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)C1=CC=CC=C1 MJTXXJKAUYIQFJ-FLKAPNPQSA-N 0.000 description 1
- VFAWLHPUAWSITG-XOWRHKRNSA-N molport-002-534-096 Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)C2=C(C3=CC=CC=C3N2)C1)CCSC)NCC1CCCO1 VFAWLHPUAWSITG-XOWRHKRNSA-N 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биоорганической химии фармацевтики, а именно к лечению рака. Раскрывается применение производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток рака простаты, легкого, молочной железы, прямой кишки и глиобластомы. В общей формуле I R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 – водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R3 – этановая кислота или этилацетат. В общей формуле II R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 – водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R4 – C1-C4 алкильная группа; С1-C4-алкоксипропил; дигидробензофуран, 1-фенилэтил или бензил, который в свою очередь может быть замещён хлором, фтором, метилом, метокси группой; (циклогекс-1-ен-1-ил)этилом, (1H-индол-3-ил)этилом, фторофенэтилом и хлорофенэтилом; (тетрагидрафуран-2-ил)метилом и (фуран-2-ил)метилом. В общей формуле III R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 – водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R5 – изопропил, втор-бутил, изобутил, бензил, 2-(метилсульфанил)этилом; R6 – пропил, изопропил, изобутил, изопентил, гексил, алицикл С3-6, 2-метоксиэтил, 3-этоксипропил, 3-изопропоксипропил; (тетрагидрафуран-2-ил)метил и (фуран-2-ил)метил; дигидробензофуран или бензил, который в свою очередь может быть замещён фтором и/или хлором, метилом, одной или двумя метокси группами; 2-фенилэтил, в котором ароматическое ядро может быть замещено фтором, хлором или метокси группой. Использование изобретения позволяет эффективно ингибировать и/или элиминатовать опухолевые клетки рака простаты, легкого, молочной железы, прямой кишки и глиобластомы. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 1 пр.
(I)
(II)
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, а именно к противоопухолевым соединениям, композициям на их основе и способам ингибирования жизнедеятельности (токсичности и избирательности действия) производных инденофлуоренов против опухолевых клеток. Также предложены фармацевтические композиции, включающие эти соединения.
Уровень техники
Известен ряд широко распространенных противоопухолевых препаратов природного происхождения, широко применяемые для стандартной противоопухолевой химиотерапии, такие как доксорубицин, паклитаксел и другие. При этом противоопухолевые соединения в той или иной мере обладают избирательностью действия к опухолевым клеткам по сравнению с нормальными клетками.
Однако, одной из основных проблем химиотерапии онкологических заболеваний является появление резистентности к большинству стандартных химиотерапевтических средств. Поиск структурно новых потенциальных противоопухолевых препаратов, входит в список приоритетных областей для разработки лекарств от рака Комиссии по онкологии Lancet (Jaffee, Dang et al., Lancet Oncol, 2017, Future cancer research priorities in the USA: a Lancet Oncology Commission, 18, 11, e653-e706). Таким образом, технической проблемой является обнаружение новых структурных классов соединений, обладающих избирательным действием по отношению к опухолевым клеткам.
Существует два основных подхода к первичному отбору потенциальных противораковых соединений: адресный и фенотипический поиск. Первый может применяться, когда известен путь нарушения регуляции рака. В этом случае обнаруженные при скрининге соединения нацелены на один конкретный молекулярный механизм (см. обзор (Seebacher, Stacy et al., J Exp Clin Cancer Res, 2019, Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies, 38, 1, 156)). Рассматриваемое влияние вещества на этот путь может не отражать его общую биологическую активность. Потенциальные противораковые соединения с другими мишенями могут быть пропущены при таком поиске. Несмотря на некоторые недостатки, этот подход оказался эффективным при разработке лекарств от рака (Yaish, Gazit et al., Science, 1988, Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors, 242, 4880, 933-935) (Levitzki and Klein, Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer, 116, 24, 11579-11586). Второй подход основан на фенотипе, он ориентирован на выбор веществ, которые изменяют параметры клетки или организма желаемым образом, в частности фенотип преимущественной гибели опухолевых клеток по сравнению с клетками, моделирующими нормальные. В этом случае не требуется известная мишень. Именно такой подход позволил провести отбор соединений с потенциальной противоопухолевой активностью включая не ограничивается известными молекулярными мишенями, но на основе избирательности действия к опухолевым клеткам.
Близкие структурные аналоги предложенных веществ как известные или потенциальные противоопухолевые препараты не описаны. По данным крупнейших базы данных Pubchem для всех 57 гомологов лидерного соединения STOCK1N-65841 с TI>0.95 отсутствуют патенты и данные о биологических тестах. Также, отсутствуют данные по препарату в SciFinder.
Полициклическое ядро STOCK1N-65841 без бокового заместителя описано как неактивное в скрининге “NCI In Vivo Anticancer Drug Screen. Data for tumor model L1210 Leukemia (intraperitoneal) in CD2F1 (CDF1) mice”. Боковой пептидоподобный заместитель отдельно описан как структурный элемент соединений, направленных против инсульта (WO 9903460) и антиконвульсантов (WO 9221648, US 5654301, EP 263506 и др.) и ингибиторов киназ (WO 2005040355).
Наиболее близкими к описываемым соединениям и их активностям можно рассматривать дигидроиндолокарбазолы и N-алкилированнные индолокарбазолы как обладающие некоторым структурным подобием с полициклическим ядром описываемых веществ и известной потенциальной биологической активности в качестве противораковых препаратов. Стауроспорин, бактериальный метаболит, выделенный из культур Streptomyces staurosporeus, является неселективным ингибитором киназ. Он ингибирует различные изоформы PKC, а также другие киназы, такие как тирозинкиназы, циклин-зависимые киназы CDK2, CDK4 и киназу контрольной точки 1 Chk1 (Prudhomme, Curr Med Chem Anticancer Agents, 2004, Biological targets of antitumor indolocarbazoles bearing a sugar moiety, 4, 6, 509-521,). Ребеккамицин (NSC 655649) - противоопухолевый антибиотик и интеркалирующий агент и слабый ингибитор топоизомеразы I (Long, Rose et al., Curr Med Chem Anticancer Agents, 2002, Discovery of antitumor indolocarbazoles: rebeccamycin, NSC 655649, and fluoroindolocarbazoles, 2, 2, 255-266). Слитые по кольцу индолокарбазолы были показаны как ингибиторы опосредованной топоизомеразой I релаксации суперспиральной ДНК и обладающие противоопухолевой активностью in vitro (Zembower, Xie et al., Anticancer Agents Med Chem, 2012, Methylenedioxy- and ethylenedioxy-fused indolocarbazoles: potent human topoisomerase I inhibitors and antitumor agents, 12, 9, 1117-1131). Однако, указанные вещества заметно отличаются по структуре от предложенных соединений. Кроме того, они не описаны как избирательно действующие в клеточных моделях микроокружения, и, согласно данным NCI60 не показывают высокого цитотоксического/цитостатического эффекта в наномолярном диапазоне против клеток рака простаты.
Технической проблемой является обнаружение нового структурного класса соединения обладающих токсическим и избирательным действием по отношению к опухолевым клеткам.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом изобретения является обнаружение нового класса структурно родственных соединений группы STOCK1N-65841, в том числе природного происхождения, обеспечивающих элиминацию опухолевых клеток в присутствии описываемых соединений за счет их цитотоксического и цитостатического действия. Также результатом является избирательное снижения выживаемости опухолевых клеток по сравнению с клетками неопухолевой этиологии.
Технический результат достигается применением производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток:
(I), где
R1 представляет собой водород или метокси группой.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.
R3 представляет собой этановую кислоту или этилацетат.
(II), где
R1 представляет собой водород или метокси группу.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.
R4 представляет собой C1-C4 алкильную группу, в том числе изобутил и втор-бутил; С1-C4-алкоксипропил; дигидробензофуран, 1-фенилэтил или бензил, который в свою очередь может быть замещён хлором, фтором, метилом, метокси группой; (циклогекс-1-ен-1-ил)этилом, (1H-индол-3-ил)этилом, фторофенэтилом и хлорофенэтилом; (тетрагидрафуран-2-ил)метилом и (фуран-2-ил)метилом.
(III), где
R1 представляет собой водород или метокси группу.
R2 представляет собой водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть замещён этильным радикалом, одной или несколькими С1-С2 алкокси группами.
R5 представляет собой алкил, в частности, изопропил, втор-бутил, изобутил, а также бензил; 2-(метилсульфанил)этилом.
R6 представляет собой пропил, изопропил, изобутил, изопентил, гексил, алицикл С3-6, 2-метоксиэтил, 3-этоксипропил, 3-изопропоксипропил; (тетрагидрафуран-2-ил)метил и (фуран-2-ил)метил; дигидробензофуран или бензил, который в свою очередь может быть замещён фтором, хлором или обоими галогенами одновременно, метилом, одной или несколькими метокси группами; 2-фенилэтилом, в котором ароматическое ядро может быть замещено фтором, хлором или метокси группой;
Технический результат также достигается способом ингибирования жизнедеятельности опухолевых клеток за счет цитотоксического и цитостатического действий препаратов группы STOCK1N-65841, в том числе за счет селективности их действия при сравнении эффектов на этиологически нормальные и опухолевые клетки, заключающийся во введении производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III, или фармацевтической композиции, включающей соединения общей формулы I, II или III, в терапевтически эффективном количестве.
Технический результат также достигается фармацевтической композицией на основе соединений группы STOCK1N-65841, для ингибирования жизнедеятельности и элиминирования опухолевых клеток в млекопитающих с опухолями, включающей (а) производное инденофлуоренона общей формулы I, II или III и (b) и фармацевтически приемлемые добавки.
Описываемые цитотоксические и цитостатические эффекты выражаются в снижении выживаемости опухолевых клеток при обработке рассматриваемыми препаратами in vitro и в накоплении клеток в G1 фазе клеточного цикла.
В отличии от значительного пула известных цитотоксических соединений, для ряда соединений рассматриваемого класса показана селективность действия, которая выражается как в преимущественной токсичности как при анализе индивидуальных клеточных линий, так и в условиях моделирования опухолевого микроокружения сокультивацией опухолевых и этиологически нормальных клеток.
Заявляемые соединения получены из природных источников, и являются коммерчески доступными (в частности, в таблице 1 приведены их ID в компании Interbioscreen), но их противоопухолевая активность соединения группы STOCK1N-65841 формулы (I) и её подклассов (II) и (III) ранее не была известна.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется изображениями.
Фигура 1. LCMS валидация соединения STOCK1N-65841, подтвердающая молекулярную массу активной молекулы и её совпадение (ожидаемая масса 556.65 аем, наблюдаемая масса 557.55 аем при погрешности метода 1 аем) с описанной в библиотеке поставщика.
Осуществление изобретения
Поставленная задача для представляемых препаратов была решена отбором соединений токсичных против опухолевых линий и селективных в паре линий, моделирующих нормальные и опухолевые клетки. Скрининг проводился в двумерных моделях опухолей легкого и молочной железы с простейшим учетом элементов микроокружения за счет со-культивации, соответственно линий A549’/VA13 и MCF7/MCF10A.
Технически, анализ проводится с помощью теста цитотоксичности при совместном культивировании флуоресцентных клеток (FCCT) (Skvortsov, Kalinina et al., Front. Pharmacol., 2021, From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compound, 12, 1-11). Скрининг выполняли в 384-луночных планшетах и использовали автоматическую пипеточную станцию Janus (PerkinElmer). По 400 и 800 клеток соответственно А549’_EGFP и VA13_Kat засевали в 40 мкл среды F12 в лунки 384-луночного планшета. (Greiner # 781182) в 40 мкл среды F12 с 10% FBS, 1х Glutamax, 1x смесью пенициллин-стрептомицин. Параллельно по 500 и 700 клеток соответственно MCF7_EGFP и MCF10A_Kat засевали в 40 мкл среды F12 в лунки 384-луночного планшета. (Greiner # 781182) в 40 мкл смеси 80% среды F12 (с 10% FBS, 1х Glutamax, 1x смесью пенициллин-стрептомицин) и 20% 10A6+ (DMEM/F12 c 5% сыворотки лошади, EGF 20 нг/мл гидрокортизон 0.5 мг/мл Cholera Toxin 100 нг/мл, инсулин 10 мкг/мл, 1x смесью пенициллин-стрептомицин). Исходные растворы соединений 8,5 или 10 мг / мл разбавляли 1: 100 в среде F12 в микропланшетах и центрифугировали при 2000 g 5 минут. Через 18 ч роста клеток без препаратов в лунки добавляли соответствующие объемы соединений (2-40 мкл) и дополнительную среду (38-0 мкл). Совместно культивируемые клетки опухолевой и неопухолевой этиологии культивировали в питательной среде с препаратом в течении 72 часов, после чего оценивали количество и соотношение клеток обеих линий модели по сравнению с контрольными ячейками без препаратов. Для оценки количества клеток использовалась общая интенсивность флуоресценции всех пикселей, демонстрирующих флуоресценцию, соответствующая интенсивности сигнала флуоресценции от клеток в лунке. Флуоресценцию клеток в каждой лунке измеряли как общую интенсивность пикселей на изображении лунки (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), рассчитанную с поправкой на фон (Kalinina, Skvortsov et al., Mol Imaging Biol, 2018, Cytotoxicity Test Based on Human Cells Labeled with Fluorescent Proteins: Fluorimetry, Photography, and Scanning for High-Throughput Assay, 20, 3, 368-377). Рейтинг селективности (Таблица 1) - определяли, как число ячеек с последовательными разведениями (концентрации для обработки клеток были 50, 12.5, 2.5, 0.5, 0.125, 0.025 мг/л) в которых выживаемость клеток, моделирующих нормальные в два и более раз превосходит выживаемость опухолевых клеток.
| Таблица 1. Структуры цитотоксичных и селективных соединений описываемого класса. Рейтинг селективности определен как число последовательных разведений, приводящих к двукратной разнице выживаемости клеток моделирующих нормальные и опухолевые. СС50 определены как концентрации, приводящие к 50% гибели клеток, в силу скринингового формата данных - приведены не точные значения, а пороги, ниже которых наблюдалась 50% цитотоксичность. “na”- цитотоксичность не достигает 50% в исследованном диапазоне. “ns” - селективность цитотоксичности не проявлялась в исследуемом диапазоне концентраций. | ||||||
| ID | Структура | CC50 (A549’) | CC50 (MCF7) | Селект. (A549’ /VA13) | Селект. (MCF7/ MCF10A) | |
| SMILES | ИЮПАК | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| STOCK1N-17755 | O(C)c1cc2c3CCN4C(c5c(cccc5)C4=O)c3[nH]c2cc1 | 10-метокси-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <12,5 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-18711 | O(C)c1c2c(C3N(CCc4c3[nH]c3c4cc(OC)cc3)C2=O)ccc1OC | 3,4,10-триметокси-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | na | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-38822 | O(C)c1c2c(C3N(C(Cc4c3[nH]c3c4cccc3)C(OCC)=O)C2=O)ccc1OC | этил 3,4-диметокси-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксилат | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-53428 | O(C)c1c2c(C3N([C@@H](Cc4c3[nH]c3c4cccc3)C(O)=O)C2=O)ccc1OC | (7S) -3,4-диметокси-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоновая кислота | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-58914 | Clc1ccccc1C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2ccc(OC)c1OC | 8- (2-хлорфенил) -3,4-диметокси-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <12,5 | <12,5 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-59065 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NC1CCCC1)cccc3 | (7S) -N-циклопентил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-59284 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCC)cccc3 | (7S) -5-оксо-N-пропил-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 2 |
| STOCK1N-59309 | O(C)c1c2c(C3N(CC(c4c3[nH]c3c4cccc3)c3ccc(OC)cc3)C2=O)ccc1OC | 3,4-диметокси-8- (4-метоксифенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | na | <50 | ns | ns |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| STOCK1N-59316 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCC=1CCCCC=1)cccc3 | (7S) -N- (2- (циклогекс-1-ен-1-ил) этил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7 -b] индол-7-карбоксамид | na | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-59434 | O(C)c1c2c(C3N(CC(c4c3[nH]c3c4cccc3)c3ccccc3)C2=O)ccc1OC | 3,4-диметокси-8-фенил-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | na | <12,5 | ns | 2.5 |
| STOCK1N-59533 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCOC)cccc3 | (7S) -N- (2-метоксиэтил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-59674 | s1cccc1CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -5-оксо-N- (тиофен-2-илметил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид ( ru) | <50 | <50 | ns | 2.5 |
| STOCK1N-59701 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCC(C)C)cccc3 | (7S) -N-изопентил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1.5 |
| STOCK1N-59716 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCc1c2c([nH]c1)cccc2)cccc3 | (7S) -N- (2- (1H-индол-3-ил) этил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b ] индол-7-карбоксамид | <12,5 | <12,5 | ns | 1 |
| STOCK1N-59805 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NC1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)cccc3 | (7S) -5-оксо-N- (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7- b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60052 | O(C)c1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (4-метоксифенэтил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60060 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NC1CC1)cccc3 | (7S) -N-циклопропил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-60076 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCCC=1CCCCC=1)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((2- (циклогекс-1-ен-1-ил) этил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо- 7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60098 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCCC)cccc3 | (7S) -N-бутил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60117 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCCc1ccccc1)cccc3 | (7S) -N - ((S) -3-метил-1-оксо-1- (фенэтиламино) бутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60141 | Clc1ccc(cc1)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (4-хлорфенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-60256 | O1c2cc(ccc2OC1)CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (бензо [d] [1,3] диоксол-5-илметил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7 -b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60341 | Fc1ccc(cc1)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (4-фторфенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | na | <12,5 | ns | 1 |
| STOCK1N-60347 | O(CC)c1ccc(cc1OC)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (4-этокси-3-метоксифенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-60403 | O1c2cc(ccc2OC1)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (бензо [d] [1,3] диоксол-5-ил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-60557 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(OC)=O)cccc3 | (7S) -метил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксилат | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-60652 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-метоксиэтил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-60901 | Clc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (4-хлорбензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-60977 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCCOC)cccc3 | (7S) -N- (3-метоксипропил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-61064 | O(C)c1ccc(cc1)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (4-метоксифенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <12,5 | ns | 2 |
| STOCK1N-61165 | Clc1ccccc1C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (2-хлорфенил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <12,5 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-61293 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCc1ccccc1)cccc3 | (7S) -5-оксо-N-фенетил-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-61406 | Fc1cc(ccc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((3-фторфенэтил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-61661 | O(C)c1cc(ccc1)CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (3-метоксибензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-61796 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCc1ccccc1)cccc3 | (7S) -N-бензил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | 2 |
| STOCK1N-62074 | Clc1ccccc1CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (2-хлорбензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-62140 | o1c(ccc1C)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2cccc1 | 8- (5-метилфуран-2-ил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-62283 | O(C)c1ccc(cc1)CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (4-метоксибензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-62355 | Clc1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (4-хлорфенэтил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-62526 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCCCOC(C)C)cccc3 | (7S) -N- (3-изопропоксипропил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-62535 | Clc1ccc(cc1)C1c2c([nH]c3c2cccc3)C2N(C1)C(=O)c1c2ccc(OC)c1OC | 8- (4-хлорфенил) -3,4-диметокси-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <12,5 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-62548 | O1CCCC1CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -5-оксо-N - ((тетрагидрофуран-2-ил) метил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7 -карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-62882 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCC(C)C)cccc3 | (7S) -N-изобутил-5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-62987 | O(C)c1ccccc1CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (2-метоксибензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-63041 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)NCc1ccc(cc1)C)cccc3 | (7S) -N- (4-метилбензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 2 |
| STOCK1N-63115 | O=C1N2CC(c3c([nH]c4c3cccc4)C2c2c1cccc2)c1ccccc1 | 8-фенил-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-5-он | <50 | <12,5 | 1 | 1.5 |
| STOCK1N-63180 | Fc1cc(ccc1)CCNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (3-фторфенэтил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-63725 | Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3 | (7S) -N- (4-фторбензил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-63895 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(C)C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (изобутиламино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [ 8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-63989 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(CC)C)C(=O)NC1CC1)cccc3 | (7S) -N - ((2S, 3R) -1- (циклопропиламино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64114 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(CC)C)C(=O)NCCCOC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((2S, 3R) -1 - ((3-изопропоксипропил) амино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-64131 | O(C)c1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)Cc1ccccc1 | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метоксифенэтил) амино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-64135 | o1cccc1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((фуран-2-илметил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64190 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCCOC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((3-изопропоксипропил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64235 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NC1CCCCC1)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (циклогексиламино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [ 8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64268 | O(C)c1ccccc1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-метоксибензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <12,5 | ns | 1 |
| STOCK1N-64273 | O(C)c1ccccc1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-метоксибензил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-64389 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCc1ccc(cc1)C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метилбензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-64397 | O1CCCC1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(CC)C | (7S) -N - ((2S, 3R) -3-метил-1-оксо-1 - (((тетрагидрофуран-2-ил) метил) амино) пентан-2-ил) -5-оксо-7,8 , 13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-64416 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCc1ccccc1)cccc3 | (7S) -N - ((S) -4-метил-1-оксо-1- (фенэтиламино) пентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <12,5 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64427 | Clc1ccccc1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-хлорбензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | 1 |
| STOCK1N-64503 | Fc1ccccc1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CC(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-фторфенэтил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <12,5 | na | ns | ns |
| STOCK1N-64539 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC1CCCCC1)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (циклогексиламино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64550 | Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CC(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-фторбензил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 2 |
| STOCK1N-64602 | O(C)c1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метоксифенэтил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <12,5 | <12,5 | ns | 1 |
| STOCK1N-64659 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCCOC)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((3-метоксипропил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64664 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCc1ccccc1)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (бензиламино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-64669 | O1c2cc(ccc2OC1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((бензо [d] [1,3] диоксол-5-илметил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо- 7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-64703 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (изобутиламино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 2.5 |
| STOCK1N-64740 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (изопропиламино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <12,5 | ns | 2.5 |
| STOCK1N-64780 | Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(CC)C | (7S) -N - ((2S, 3R) -1 - ((4-фторбензил) амино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64806 | O(C)c1cc(ccc1OC)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((3,4-диметоксибензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <2,5 | ns | 2 |
| STOCK1N-64825 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NC1CC1)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (циклопропиламино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [ 8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64862 | O(C)c1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метоксибензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-64882 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCCC)C)cccc3 | (7S) -5-оксо-N - ((S) -1-оксо-1- (пропиламино) пропан-2-ил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-64885 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(CC)C)C(=O)NCCOC)cccc3 | (7S) -N - ((2S, 3R) -1 - ((2-метоксиэтил) амино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1 |
| STOCK1N-64896 | Clc1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-хлорфенэтил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <12,5 | na | ns | ns |
| STOCK1N-64923 | Clc1cccc(F)c1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-хлор-6-фторбензил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-64984 | O1CCCC1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((2S) -3-метил-1-оксо-1 - (((тетрагидрофуран-2-ил) метил) амино) бутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13 , 13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 2 |
| STOCK1N-65008 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCCC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (изопентиламино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65035 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCCC)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (бутиламино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65048 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NC1CCCC1)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (циклопентиламино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [ 8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-65108 | O(C)c1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CC(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метоксибензил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 2 |
| STOCK1N-65145 | Clc1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-хлорфенэтил) амино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <12,5 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-65155 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(CC)C)C(=O)NCCCC)cccc3 | (7S) -N - ((2S, 3R) -1- (бутиламино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65207 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCc1ccccc1)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (бензиламино) -1-оксопропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [ 8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65263 | O1c2cc(ccc2OC1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CC(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((бензо [d] [1,3] диоксол-5-илметил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо- 7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <2,5 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-65301 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(CC)C)C(=O)NCC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((2S, 3R) -1- (изобутиламино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-65347 | o1cccc1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CC(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((фуран-2-илметил) амино) -4-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65454 | S(CC[C@H](NC(=O)C1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCc1ccccc1)C | N - ((S) -1- (бензиламино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-65587 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCCCOC)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((3-метоксипропил) амино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-65621 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCCC(C)C)C | (7S) -N - ((S) -1- (изопентиламино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-65677 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCCCC)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (бутиламино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | na | ns | ns |
| STOCK1N-65807 | O(C)c1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(CC)C | (7S) -N - ((2S, 3R) -1 - ((4-метоксифенэтил) амино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1 |
| STOCK1N-65836 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCCC(C)C)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1- (изопентиламино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1, 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-65841 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCc1ccc(F)cc1)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-фторбензил) амино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <2,5 | <2,5 | 2 | 1 |
| STOCK1N-65882 | Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-фторбензил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-65907 | O(C)c1ccc(cc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(C)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-метоксифенэтил) амино) -3-метил-1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | 1 | ns |
| STOCK1N-65925 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NC1CCCCC1)C | (7S) -N - ((S) -1- (циклогексиламино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65968 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCCCCCC)C | (7S) -N - ((S) -1- (гексиламино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | 1.5 |
| STOCK1N-65999 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NC(CC)C)cccc3 | (7S) -N - ((2S) -1- (втор-бутиламино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [ 1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | na | ns | 1.5 |
| STOCK1N-66004 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCCOC)cccc3 | (7S) -N - ((S) -1 - ((2-метоксиэтил) амино) -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H -бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | 2.5 |
| STOCK1N-66033 | Fc1cc(ccc1)CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(CC)C | (7S) -N - ((2S, 3R) -1 - ((3-фторфенэтил) амино) -3-метил-1-оксопентан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-66142 | Clc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)CCSC | (7S) -N - ((S) -1 - ((4-хлорбензил) амино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро -5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <12,5 | ns | ns |
| STOCK1N-66254 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NC(CC)C)C | (7S) -N - ((2S) -1- (втор-бутиламино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b-тетрагидро-5H- бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <2,5 | ns | ns |
| STOCK1N-66293 | O=C1N2C(c3c1cccc3)c1[nH]c3c(c1C[C@H]2C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCCC)cccc3 | (7S) -5-оксо-N - ((S) -1-оксо-3-фенил-1- (пропиламино) пропан-2-ил) -7,8,13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1 , 2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | <50 | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-66401 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCc1occc1)C | (7S) -N - ((S) -1 - ((фуран-2-илметил) амино) -4- (метилтио) -1-оксобутан-2-ил) -5-оксо-7,8,13,13b -тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
| STOCK1N-66415 | S(CC[C@H](NC(=O)[C@H]1N2C(c3c(cccc3)C2=O)c2[nH]c3c(c2C1)cccc3)C(=O)NCC1OCCC1)C | (7S) -N - ((2S) -4- (метилтио) -1-оксо-1 - (((тетрагидрофуран-2-ил) метил) амино) бутан-2-ил) -5-оксо-7,8 , 13,13b-тетрагидро-5H-бензо [1,2] индолизино [8,7-b] индол-7-карбоксамид | na | <50 | ns | ns |
Исследование цитотоксичности заявляемых соединений для нескольких препаратов было валидировано широко используемым в литературе методом МТТ (Mosmann, J Immunol Methods, 1983, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, 65, 1-2, 55-63). Инкубация клеток с препаратами также проводилась в течении 72-часов. CC50 (половина живых клеток от необработанного контроля) рассчитывали из зависимостей концентрация-доля выживаемости. Данные о цитотоксичности, полученные обоими методами, согласуются, но могут не совпадать в точности, в зависимости от механизма действия препаратов (Guzman, Bagga et al., PLoS One, 2014, ColonyArea: an ImageJ plugin to automatically quantify colony formation in clonogenic assays, 9, 3, e92444), {Skvortsov, 2021 #52}. Этот анализ в опухолевых клеточных линиях A549’, MCF7 и клеточных линиях неопухолевой этиологии MCF10A, VA13 показал селективность действия препаратов на клеточные линии A549’ и MCF7 по сравнению с VA13 (Таблица 2), хотя эффекты селективности в паре линий MCF7/MCF10A были видны не для всех соединений. Это может объясняться тем, что некоторые препараты, например обработка 17β-эстрадиолом подавляет пролиферацию линии опухолевых клеток MCF-7, совместно культивируемых с MCF10A, в то время как этот эффект не наблюдался в монокультуре клеток MCF-7 (Spink, Cole et al., Cell Biol Int, 2006, Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by MCF-10A breast epithelial cells in coculture, 30, 3, 227-238).
| Таблица 2. Пример тестирования препаратов методом МТТ в панели клеточных линий, использованной в скрининге приведены данные СС50 (мг/л). | ||||
| ID | MCF7 | MCF10A | A549' | VA13 |
| STOCK1N-65454 | 16,1±3,4 | 15,3±5,7 | 16,7±4 | > 50 |
| STOCK1N-65841 | 3,8±0,88 | 2,05±0,34 | 1,37±0,24 | 13,3±2,1 |
Заявляемые соединения можно применять отдельно или в комбинации с другими препаратами для элиминации опухолевых клеток, включая, но не ограничиваясь опухолевыми клетками легкого и молочной железы, тройного негативный рака молочной железы, фибросаркомы, рака простаты и колоректального рака, глиобластомы.
Специалист в данной области техники поймет, что в настоящее изобретение могут быть внесены модификации без отклонения от сущности или объема изобретения.
Изобретение относится к применению заявляемого соединения для введения субъекту, нуждающемуся в элиминации опухолевых клеток.
Следует понимать, что заявляемые соединения могут быть использованы в комбинации с любыми другими способами терапии, включая способы с применением других уже разработанных терапевтических средств.
Терапевтически эффективное количество соединения или композиции согласно изобретению, выбирают в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта. Для элиминации опухолевых клеток или тканей in vitro количество соединения и/или композиции может варьироваться от приблизительно 1 нг/л до приблизительно 1000 мкг/л. Предпочтительнее количество составляет от приблизительно 1 мкг/л до приблизительно 100 мкг/л.
Соединение и/или композиции могут вводиться парентерально, внутримышечно, внутрибрюшинно или любым другим способом, обеспечивающим возможность доставки соединения и/или композиции к таргетируемым клеткам/тканям. Например, соединение и/или композиции можно вводить субъекту в виде болюса или медленного вливания путем внутривенного впрыскивания. Для этих целей предпочтительно использовать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки заявляемых соединений и/или композиций. Заявляемые соединения и/или композиции предпочтительно являются стерильными. Парентеральное введение означает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, как правило, путем инъекции, и включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, нутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекции и инфузии.
Дозу соединений в соответствии с настоящим изобретением определяет лечащий врач на основании специфических параметров пациента, таких как возраст, масса тела, пол, тяжесть заболевания и т.п. Доза составляет предпочтительно от 0,00001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,001 до 50 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела.
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к нетоксическому материалу, который не взаимодействует с действием активного компонента фармацевтической композиции. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к биосовместимому раствору, который в достаточной степени имеет такие характеристики, как стерильность, p[Eta], изотоничность, стабильность и подобные, и может включать любые растворители, разбавители, включая стерильный физиологический раствор, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций, содержащий лактат раствор Рингера для инъекций и другие водные буферные растворы, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические вещества и подобные. Фармацевтически приемлемый носитель также может содержать стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты или другие добавки, которые хорошо известны специалистам в данной области, или другой наполнитель, известный из уровня техники.
Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.
Пример 1
Для оценки возможного действия на другие типы опухолевых клеток для лидерного препарата STOCK1N-65841 было проведено исследование его действия на опухолевые клетки различной этиологии и показано что он цитотоксичен для ряда опухолевых клеток различной этиологии (Таблица 3).
Дополнительно к предоставленному поставщиком описанию вещества, соединение было валидировано по LCMS (Фиг. 1), при этом молекулярная масса соответствовала ожидаемой.
Повышенная цитотоксичность по сравнению с иммортализованными фибробластами наблюдается для линий клеток рака молочной железы, тройного негативный рака молочной железы, фибросаркомы, рака простаты и колоректального рака, глиобластомы (Таблица 3).
| Таблица 3. Тестирование препарата STOCK1N-65841 методом МТТ в расширенной панели клеточных линий, приведены данные СС50 (мг/л). В силу отсутствия близких аналогов, для сравнения приведен широко применяемый противоопухолевый антибиотик доксорубицин. | |||
| Линия | Этиология | СС50, STOCK1N-65841 (мг/л) | СС50, доксорубицин (nM) |
| VA13 | Иммортализованые нормальные фибробласты | 11.13±4.35 | 16.37±4.67 |
| SiHa | Рак шейки матки | 33.04±13.57 | 36.69±9.41 |
| HepG2 | Гепатобластома | 18.62±7.93 | 36.14±10.52 |
| MDA-MB-231 | Тройной негативный рак молочной железы | 1.34±0.15 | 7.25±1.04 |
| LNCAP | Рак простаты | 0.08±0.03 | 34.65±11.77 |
| HEK293T | Иммортализованные клетки почки эмбриона | 0.82±0.15 | 2.5±0.75 |
| HT1080 | Фибросаркома | 3.83±0.76 | 29.44±13.23 |
| MCF7 | Рак молочной железы | 4.18±0.62 | na |
| PC3 | Рак простаты | 1.62±0.3 | 34.34±7.95 |
| HCT116 | Колоректальный рак | 1.01±0.09 | 11.83±0.95 |
| U87 | Глиобластома | 2.4±0.71 | 6.01±0.81 |
Анализ действия препарата показывает как цитотоксический, так и цитостатический эффекты в зависимости от концентрации препарата и времени обработки. Так в тестах выживаемости за 72 часа наблюдалась полная гибель клеток, что соответствует цитотоксическим эффектам. При оценке влияния препарата на клеточный цикл при короткой инкубации в концентрации 3 мг/мл было показано накопление клеток в G1 фазе, что отражает возможный цитостатический эффект препарата.
| Таблица 4. Оценка влияния препарата STOCK1N-65841 на клеточный цикл клеток опухоли легкого A549’. | ||||
| Образец | C, mg/l | Фаза клеточного цикла | ||
| G1 | S | G2 | ||
| STOCK1N-65841 | 3 | 82 | 4.99 | 13.2 |
| Без препарата | - | 68.5 | 9.67 | 19.2 |
Таким образом, производные инденофлуоренона (Tetrahydro-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren-7-one) (I), в том числе коньюгаты инденофлуоренона с пептидомиметиками, содержащими 1-2 фрагмента, имитирующих апинокислотные остатки (II) и (III), являются новым классом веществ, ингибирующих выживаемость опухолевых клеток. Лидерные соединения описываемого кластера, в частности Fc1ccc(cc1)CNC(=O)[C@@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1Cc2c3ccccc3[NH]c2C2c3ccccc3C(=O)N12 - проявляют не только цитотоксические эффекты против опухолевых клеток различной этиологии, но и селективность действия против раковых клеток по сравнению с действием на делящиеся клетки неопухолевой этиологии в клеточных моделях рака молочной железы и рака легкого, что может позволить снизить неспецифические эффектов при их использовании.
Claims (8)
1. Применение производного инденофлуоренона общей формулы I, II или III для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток рака простаты, легкого, молочной железы, прямой кишки и глиобластомы:
(I)
где R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 = водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R3 = этановая кислота или этилацетат;
(II),
где R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 = водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R4 = C1-C4 алкильная группа; С1-C4-алкоксипропил; дигидробензофуран, 1-фенилэтил или бензил, который в свою очередь может быть замещён хлором, фтором, метилом, метокси группой; (циклогекс-1-ен-1-ил)этилом, (1H-индол-3-ил)этилом, фторофенэтилом и хлорофенэтилом; (тетрагидрафуран-2-ил)метилом и (фуран-2-ил)метилом;
(III),
где R1 представляет собой водород или метокси группу; R2 = водород, дигидробензофуран или фенил, который в свою очередь может быть в мета или пара положении замещён атомами фтора, хлора, этокси или метокси группами; R5 = изопропил, втор-бутил, изобутил, бензил, 2-(метилсульфанил)этилом; R6 = пропил, изопропил, изобутил, изопентил, гексил, алицикл С3-6, 2-метоксиэтил, 3-этоксипропил, 3-изопропоксипропил; (тетрагидрафуран-2-ил)метил и (фуран-2-ил)метил; дигидробензофуран или бензил, который в свою очередь может быть замещён фтором и/или хлором, метилом, одной или двумя метокси группами; 2-фенилэтил, в котором ароматическое ядро может быть замещено фтором, хлором или метокси группой.
2. Применение производного инденофлуоренона по п. 1 общей формулы I, II или III для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток, заключающееся во введении производного инденофлуоренона по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139124A RU2021139124A (ru) | 2023-06-27 |
| RU2809720C2 true RU2809720C2 (ru) | 2023-12-15 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2328500C2 (ru) * | 2002-08-13 | 2008-07-10 | Фарма Мар, С.А.У. | Противоопухолевые аналоги ламелларина |
| WO2010078427A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
| US20110312940A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-12-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (p13-kinases) inhibitor |
| WO2012140114A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Pierre Fabre Medicament | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2328500C2 (ru) * | 2002-08-13 | 2008-07-10 | Фарма Мар, С.А.У. | Противоопухолевые аналоги ламелларина |
| US20110312940A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-12-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (p13-kinases) inhibitor |
| WO2010078427A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
| WO2012140114A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Pierre Fabre Medicament | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SKVORTSOV D.A. et al. From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compounds. Front Pharmacol., 2021, vol.12, article 713103. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11452725B2 (en) | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof | |
| US10993945B2 (en) | CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer | |
| CN111372587A (zh) | Enpp1抑制剂以及它们用于治疗癌症的用途 | |
| JP2023512040A (ja) | 化合物及びその使用 | |
| US20230159498A1 (en) | Small molecules for the treatment of autoimmune diseases and cancer | |
| US20240352005A1 (en) | Prodigiosin Analogs And Methods Of Use | |
| CA3172987A1 (en) | Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer | |
| Schmitt et al. | Design and synthesis of a trifunctional molecular system “programmed” to block epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, induce high levels of DNA damage, and inhibit the DNA repair enzyme (poly (ADP-ribose) polymerase) in prostate cancer cells | |
| CN102532150A (zh) | 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| Song et al. | Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells | |
| US20090005398A1 (en) | Methods For The Treatment of Central Nervous System Tumors | |
| RU2809720C2 (ru) | Применение производного инденофлуорена для ингибирования и/или элиминации опухолевых клеток | |
| US9511064B2 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression | |
| Dou et al. | Discovery of novel ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase modulators: computational simulation, biological evaluation and cancer combinational chemotherapy study | |
| Lei et al. | Discovery of potent and selective PI3Kδ inhibitors bearing amino acid fragments | |
| Fang et al. | A novel tropomyosin-related kinase A inhibitor, KK5101 to treat pancreatic cancer | |
| Gong et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of paeonol derivatives with etherized aryl urea by regulating TLR4/MyD88 signaling pathway in RAW264. 7 cell | |
| Yuan et al. | Pioneering 4, 11-Dioxo-4, 11-dihydro-1 H-anthra [2, 3-d] imidazol-3-ium Compounds as Promising Survivin Inhibitors by Targeting ILF3/NF110 for Cancer Therapy | |
| TWI769470B (zh) | 用於治療疾病的fak抑制劑和btk抑制劑的組合 | |
| Wang et al. | Synthesis and antitumor activities of novel 3-(6-aminopyridin-3-yl) benzamide derivatives: Inducing cell cycle arrest and apoptosis via AURKB transcription inhibition | |
| CN108084088B (zh) | 一种绿脓杆菌来源的喹啉类化合物jh62及其应用 | |
| KR102669998B1 (ko) | 디에틸스틸베스트롤을 포함하는 폐암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2777535C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы | |
| CN107652284A (zh) | 用于治疗增殖性疾病的cdk抑制剂 | |
| CN108727404B (zh) | 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途 |