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KR20230017815A - 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 - Google Patents

항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 Download PDF

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KR20230017815A
KR20230017815A KR1020227045049A KR20227045049A KR20230017815A KR 20230017815 A KR20230017815 A KR 20230017815A KR 1020227045049 A KR1020227045049 A KR 1020227045049A KR 20227045049 A KR20227045049 A KR 20227045049A KR 20230017815 A KR20230017815 A KR 20230017815A
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KR
South Korea
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antibody
antigen
cov
binding fragment
sars
Prior art date
Application number
KR1020227045049A
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English (en)
Inventor
알리나 바움
벤자민 풀턴
크리스토스 키라트소우스
조지 디. 얀코포울러스
Original Assignee
리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편 그리고 바이러스 감염(예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는데 이러한 항체 및 단편을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

항-SARS-COV-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제63/030,260호; 2020년 6월 1일자로 출원된 제63/033,198호; 2020년 10월 20일자로 출원된 제63/093,888호; 2020년 11월 10일자로 출원된 제63/112,143호; 2021년 1월 26일자로 출원된 제63/141,956호; 2021년 1월 27일자로 출원된 제63/142,472호; 2021년 2월 3일자로 출원된 제63/145,389호; 및 2021년 3월 10일자로 출원된 제63/159,437호의 35 USC §119(e)하의 이익을 주장하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 또는 개발
본 발명은 미국 보건복지부(U.S. Department of Health and Human Service)에 의해 수여된 계약 HHSO100201700020C 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 일정한 권리를 갖는다.
서열 목록
본원은 2021년 5월 24일에 생성되고 922,784 바이트를 함유하는 파일 10810WO01-Sequence.txt로서 컴퓨터로 읽을 수 있는 형태로 제출된 서열 목록을 참조로 포함한다.
기술분야
본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원-결합 단편 그리고 상기 항체 및 단편으로 코로나 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
코로나 바이러스와 같은 새로 확인된 바이러스는 충분히 특성화되지 않았기 때문에 치료하는데 어려울 수 있다. 새로 확인된 바이러스의 출현은 새로운 항바이러스 전략을 개발할 필요성을 강조한다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2)는 중증 급성 호흡기 질환인 COVID-19를 유발하는 새로 출현한 코로나 바이러스이다. SARS-CoV-2는 중국 우한의 발병으로부터 처음 동정되었으며, 2020년 3월 20일 현재 세계보건기구(WHO)는 168개의 국가, 지역 또는 영토에서 209,839명의 확진된 사례 및 이로 인한 8,778명의 사망을 보고하였다. COVID-19의 임상적 특징은 발열, 마른 기침, 피로를 포함하며, 이 질환은 호흡 부전을 유발하여 사망에 이르게 할 수 있다.
지금까지, SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료하는 백신 또는 치료제는 전혀 없다. 인간 건강을 계속 위협하는 것을 고려하여, SARS-CoV-2 통제를 위한 예방 및 치료적 항바이러스 요법이 긴급하게 필요하다. 이러한 바이러스는 세포 수용체 ACE2와의 상호작용을 위해 이의 스파이크 당단백질, 그리고 표적 세포 내로의 진입을 위해 세린 프로테아제 TMPRSS2를 사용하기 때문에, 이 스파이크 단백질은 항체 치료제에 대한 매력적인 표적이다. 구체적으로, SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2-S)에 고친화도로 특이적으로 결합하고 바이러스 감염을 억제하는 완전한 인간 항체는 COVID-19의 예방 및 치료에 중요할 수 있다.
치료적 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2-S) 중화 항체 및 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도에 대한 요구가 있다. 본 발명은 부분적으로 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체, 예컨대 표 1의 항체 및 예를 들어, 다른 치료제(예로, 항염증제, 항말라리아제, 항바이러스제 또는 기타 항체 또는 항원-결합 단편)와의 조합을 포함한 이들의 조합, 그리고 바이러스 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 해결한다.
본 발명은 SARS-CoV-2-S에 특이적으로 결합하는 중화 인간 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 복수의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법으로서, a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제2 빈도를 결정하는 단계; c) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물로 인한 회피 돌연변이체의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및 d) 제3 빈도가 제1 빈도 및 제2 빈도보다 낮은 경우 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 조합물을 선택하는 단계를 포함하고, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제2 에피토프에 결합하고, 추가로 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는 것인 방법을 제공한다.
일부 경우, 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 일부 구현예에서, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 경우, 회피 돌연변이체는 SARS-CoV-2 표면 단백질에서의 돌연변이체이다. 일부 구현예에서, 표면 단백질은 스파이크 단백질이다.
방법의 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는, a) 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 비슷한 세포의 집단을 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; c) 비슷한 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및 d) 제1 빈도, 제2 빈도 및 제3 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정된다.
일부 경우, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 a) 서열번호 832의 아미노산 432~452; b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 c) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 구현예에서, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고; b) 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이하고; c) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여와 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 방법을 제공한다.
방법의 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는, a) 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 비슷한 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및 c) 제1 빈도와 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정된다.
일부 경우, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일부 구현예에서, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 a) 서열번호 832의 아미노산 432~452; b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 c) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 구현예에서, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여된다. 다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다.
일부 경우, 대상체는 SARS-CoV-2로 감염된 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 COVID-19를 앓는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체의 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고; b) 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않고; c) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체의 조합물의 투여와 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 방법을 제공한다.
방법의 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는, a) 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 비슷한 세포의 집단을 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체의 조합물, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및 c) 제1 빈도와 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정된다.
일부 경우, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 a) 서열번호 832의 아미노산 432~452; b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 c) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여된다. 일부 경우, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 SARS-CoV-2로 감염된 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 COVID-19를 앓는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 바이러스 회피 돌연변이체의 증식을 제어하는 방법으로서, 대상체에게 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 둘 다 바이러스 표면 단백질에 결합하고, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질에 결합하기 위해 서로 경쟁하지 않고, 추가로 대상체는 바이러스 표면 단백질을 발현하는 바이러스로 감염된 대상체인 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 바이러스는 코로나 바이러스이다. 일부 경우, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2이고 바이러스 표면 단백질은 스파이크 단백질이다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서, a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고; b) 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이하고; c) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독과 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는, a) 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 비슷한 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및 c) 제1 빈도와 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정된다.
일부 경우, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일부 구현예에서, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 a) 서열번호 832의 아미노산 432~452; b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 c) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 구현예에서, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 경우, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에게 동시에 투여된다. 일부 경우, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에게 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 조성물로서, a) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(A-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3), 및 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(A-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A-LCDR1, A-LCDR2 및 A-LCDR3)을 포함함); b) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(B-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3), 및 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(B-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(B-LCDR1, B-LCDR2 및 B-LCDR3)을 포함함); 및 c) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제3 항체 또는 이의 항원-결합 단편(단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(C-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(C-HCDR1, C-HCDR2 및 C-HCDR3), 및 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(C-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(C-LCDR1, C-LCDR2 및 C-LCDR3)을 포함함)을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, A-HCDR1은 서열번호 204에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-HCDR2는 서열번호 206에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-HCDR3은 서열번호 208에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR1은 서열번호 212에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR2는 서열번호 55에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR3은 서열번호 214에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A-HCVR은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A-LCVR은 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A-HCVR은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 A-LCVR은 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, B-HCDR1은 서열번호 642에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-HCDR2는 서열번호 499에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-HCDR3은 서열번호 644에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR1은 서열번호 648에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR2는 서열번호 650에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR3은 서열번호 652에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, B-HCVR은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, B-LCVR은 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, B-HCVR은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 B-LCVR은 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, C-HCDR1은 서열번호 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-HCDR2는 서열번호 610에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-HCDR3은 서열번호 612에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR1은 서열번호 616에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR2는 서열번호 584에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR3은 서열번호 618에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, C-HCVR은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, C-LCVR은 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, C-HCVR은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 C-LCVR은 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 복수의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 방법을 포함하는 약제학적 조성물로서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제1 빈도를 결정하는 것; b) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제2 빈도를 결정하는 것; c) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물로 인한 회피 돌연변이체의 제3 빈도를 결정하는 것; 및 d) 제3 빈도가 제1 빈도 및 제2 빈도보다 낮은 경우 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 조합물을 선택하는 것에 의해 선택되고; 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제2 에피토프에 결합하고, 추가로 제1 에피토프와 제2 에피토프는 i) 서열번호 832의 아미노산 432~452; ii) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 iii) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 경우, 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 일부 경우, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2이다.
일부 구현예에서, 회피 돌연변이체는 SARS-CoV-2 표면 단백질에서의 돌연변이체이다. 일부 경우, 표면 단백질은 스파이크 단백질이다.
일부 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는, a) 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계; b) 비슷한 세포의 집단을 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; c) 비슷한 세포의 집단을 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및 d) 제1 빈도, 제2 빈도 및 제3 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 a) 서열번호 832의 아미노산 432~452; b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및 c) 서열번호 832의 아미노산 491~515로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택된다: a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; c) mAb10920; d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 e) mAb10984. 일부 경우, 제1 항체 및 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 상기 또는 본원에서 논의된 구현예의 임의의 특징 또는 구성요소는 조합될 수 있고, 이러한 조합은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 상기 논의된 또는 본원의 임의의 특정한 값은 상기 논의된 또는 본원의 다른 관련 값과 조합되어 범위의 상단 및 하단을 나타내는 값을 갖는 범위를 나열할 수 있고, 이러한 범위는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
도 1은 개별 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체, 또는 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체들의 조합과 함께 배양한 후, 바이러스 RNA에서 돌연변이된 아미노산을 나타낸다. 바이러스 RNA의 변화는 투입 바이러스에 비해 계대 1에서 가장 높은 항체 농도 및 검출 가능한 세포 변성 효과(CPE)를 갖는 웰로부터 제시되어 있다. 기재된 조건에서 10% 초과의 빈도로 존재하는 모든 돌연변이된 아미노산 잔기는 빗금친 상자로 제시되어 있다. 위치 444, 445, 450, 453, 484 및 486의 스파이크 단백질 잔기는 수용체 결합 도메인 내에 위치한다. 이소형 대조군 및 바이러스 단독 조건에서 돌연변이된 아미노산은 바이러스의 조직 배양 적응을 나타낼 가능성이 있다.
도 2는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 3은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 4는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 5는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 6은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 7은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 8은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 9는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 방지하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 벨록이뮨® 마우스(도 10a; N=185) 및 회복기 인간 공여자(도 10b; N=68)의 경우 SARS-CoV-2에 대한 단리된 중화 항체의 쌍을 이루는 중쇄(X-축) 및 경쇄(Y-축)에 대한 V 유전자 빈도를 나타낸다. 원의 색과 크기는 단리된 중화 항체의 목록에 존재하는 중쇄 및 경쇄 쌍의 수에 해당한다. 중화는 VSV 유사 입자 중화 검정법에서 항체의 1:4 희석(약 2 μg/mL)에서 >70%로서 정의된다.
도 11a, 도 11b, 도 11c 및 도 11d는 항-SARS-CoV-2 스파이크 mAb의 중화 효능을 나타낸다. 도 11a는 항-SARS-CoV-2 스파이크 mAb의 중화 효능을 나타낸다. 항-스파이크 mAb, IgG1 이소형 대조군 및 재조합 이량체 ACE2(hACE2.hFc)의 연속 희석액을 pVSV-SARS-CoV-2-S-mNeon과 함께 Vero 세포에 첨가하고, mNeon 발현을 감염 후 24시간째에 바이러스 감염성에 대한 판독으로서 측정하였다. 데이터는 바이러스 단독 감염 통제에 대한 중화 백분율로서 그래프로 표시된다. 도 11b는 Calu3 세포에서 비복제 pVSV-SARS-CoV-2-S-mNeon에 대한 항-스파이크 mAb, 재조합 이량체 ACE2 및 IgG1 이소형 대조군의 중화 효능을 나타낸다. 도 11c는 Vero 세포에서 복제 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스에 대한 개별 항-스파이크 mAb 및 mAb들의 조합의 중화 효능을 나타낸다. 세포를 MOI 1의 바이러스로 감염시키고, 감염 후 24시간 동안 바이러스 단백질에 대해 염색하여 감염성을 측정하였다. 도 11d는 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2-S 바이러스에 대한 개별 항-스파이크 mAb 및 mAb들의 조합의 중화 효능을 나타낸다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 중화 및 감염성에 대한 절단 부위 돌연변이의 효과를 나타낸다. 도 12a, S1/S2 다염기성 절단 부위의 WT 아미노산 서열이 밑줄 표시되어 있다. SARS-CoV-2 S FurMut 및 FurKO 돌연변이체에 혼입된 대체물은 적색으로 표시되어 있다. 도 12b, Vero 세포에서 리드 항체에 대한 4점 중화 곡선(로그 M: -7.48, -8.48, -9.48 및 -10.48). 도 12c, 각각 24 및 48시간째의 Vero 및 Calu-3 세포에서의 WT 및 절단 돌연변이체의 감염성. 돌연변이체의 감염성을 각각의 세포 유형에서 WT 바이러스의 감염성에 대해 정규화하였다.
도 13은 Vero 세포에서 VSV-스파이크 유사 입자에 대한 항원-결합 단편(Fab) 및 전장 항체의 중화 효능을 나타낸다.
도 14는 다양한 항-SARS-CoV-2 mAb에 대한 프리믹스 결합 검정 매트릭스의 에피토프 빈 분석을 나타낸다. 설명된 바와 같이 9개의 항-SARS-CoV-2 mAb에 대해 에피토프 비닝을 수행하였다. 각각의 그래프에 대해 3개의 단계(I, II 및 III)가 존재하였다. 단계 I에서 항-SARS-CoV-2 mAb(20 ug/ml)를 항-인간 Fc 프로브에 로딩하였다. 단계 II에서, 인간 IgG1 차단 mAb 용액(100 ug/mL). 단계 III에서, 각 600 nM 항-SARS-CoV-2 mAb 결합 부위의 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 프리믹스 복합체의 용액이 mAb 포획 프로브 위로 유동하였다.
도 15는 ACE2 인터페이스 및 HDX-MS 에피토프 맵핑 결과를 보여주는 스파이크 단백질 RBD 도메인의 구조에 대한 3D 표면 모델을 나타낸다. ACE2와 접촉하는 RBD 잔기는 황색으로 표시되어 있다(상단 패널). 항-SARS-CoV2 스파이크 항체에 의해 보호된 RBD 잔기는 HDX-MS 실험에 의해 결정된 바와 같은 보호 정도를 나타내는 색으로 표시되어 있다. RBD 구조는 PDB 6M17로부터 재현된다.
도 16a 및 도 16b는 SARS-CoV-2 RBD와 mAb10933 및 mAb10987의 복합체를 나타낸다. 도 16a는, 도 16b의 정련된 모델에서의 사슬에 따라 채색된 mAb10933 + RBD + mAb10987 복합체의 3.9 Å cryoEM 맵을 나타낸다. RBD는 암청색, mAb10933 중쇄 및 경쇄는 각각 녹색 및 청록색, mAb10987 중쇄 및 경쇄는 각각 황색 및 적색으로 채색되어 있다.
도 17은 cryoEM 데이터 통계를 나타낸다. 데이터 수집 및 정련 통계는 도 16a 및 도 16b에 나타낸 mAb10987 + mAb10933 + SARS-CoV-2 RBD 복합체 구조에 대해 보고된다.
도 18a, 도 18b, 및 도 18c: 도 18a는 VSV 당단백질 대신에 스파이크 단백질의 잔기 1~1255를 인코딩하는 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스 게놈의 개략도를 나타낸다. N, 핵단백질, p, 인단백질, m, 매트릭스 및 L, 큰 중합효소. 도 18b는 총 1.5 x 106 pfu의 모 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스가 Vero E6 세포 상에서 4일 동안 항체 희석액의 존재 하에 통과되었음을 보여준다. 세포를 바이러스 유도 세포 변성 효과(CPE)를 모니터링함으로써 바이러스 복제에 대해 스크리닝하였다. 상청액 및 세포 RNA를 검출 가능한 바이러스 복제가 있는 최고 농도 항체 선택 하에 웰로부터 수집하였다(원으로 표시된 웰; ≥20% CPE). 2회차 선택의 경우, 100 μL의 P1 상청액을 신선한 Vero E6 세포에서 증가하는 항체 선택 하에 4일 동안 확장시켰다. 검출 가능한 바이러스 복제가 있는 최고 항체 농도의 웰로부터 RNA를 수집하였다. 회피 돌연변이체를 확인하기 위해 두 계대로부터 RNA를 심층 서열분석하였다. 도 18c는 각각의 희석액에서 관찰된 CPE의 백분율의 회피 연구의 계대 결과를 나타낸다(적색 ≥ 20% CPE 및 청색 < 20% CPE). 검은색 상자는 P1에서 계대되고 서열분석되었거나 P2에서 서열분석된 희석액을 나타낸다. 무항체 대조군을 각각의 계대로부터 서열분석하여 조직 배양 적응을 모니터링하였다.
도 19는 계대된 바이러스의 심층 서열분석으로 회피 돌연변이체를 확인함을 나타낸다. VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스를 개별 또는 항-스파이크 mAb들의 조합과 혼합하였다. 계대 1 또는 2(감염 후 4일 후에 수집함)에서 가장 높은 mAb 농도 및 검출 가능한 세포 변성 효과(CPE)를 갖는 웰로부터의 바이러스 RNA를 단리하고, 투입 바이러스에 대한 스파이크 단백질 서열의 변화를 확인하기 위해 RNAseq 분석을 수행하였다. 스파이크 단백질 내의 모든 돌연변이된 아미노산 잔기가 도시되어 있다. 서열분석을 위해 선택된 웰의 특정 조건(μg/ml 단위의 농도)이 좌측 컬럼에 도시되어 있다(검정 설계의 개요에 대해서는 도 18b를 참조한다). 적색 상자는 좌측 컬럼에 명시된 각 조건 하에서의 투입 바이러스에 대해 돌연변이된 잔기를 강조한다. 각 상자에서의 백분율은 각각의 돌연변이체 서열을 함유하는 서열분석 리드의 %를 확인한다. RBD 도메인에 대한 잔기 맵핑은 청색으로 강조되어 있다. 바이러스-단독 대조군 웰에서 검출 불가능한 CPE로 인해, 시료 10989/87은 계대 2로부터 서열분석되지 않았다.
도 20은 개별 회피 돌연변이체를 인코딩하는 유사 입자에 대한 개별 항-스파이크 항체 및 항체 조합의 중화 효능을 나타낸다. RDB 도메인 내에서 RNAseq 분석에 의해 확인된 회피 돌연변이를 클로닝하고, 유사 입자 상에서 발현시켜, mAb 중화 효능에 대한 이들의 영향을 평가하였다. 청색으로 채색된 상자는 야생형 유사 입자에 비해 IC50에서 적어도 1.5 로그의 감소를 초래한 조건들을 강조한다. 1 로그 미만의 IC50의 감소는 mAb 조합 조건에서 볼 수 있는데, 여기서 mAb들 중 하나는 효능이 없다(예를 들어, K444Q 및 mAb10933/mAb10987). NC=IC50은 빈약한 중화 능력으로 인해 계산될 수 없었다.
도 21은 mAb10933 및 mAb10987의 조합이 SARS-CoV-2 UK B.1.1.7 변이체 스파이크 단백질을 발현하는 VSV를 중화시키기에 충분함을 보여준다.
도 22는 개별 항체에 걸친 회피 빈도를 감소시키는 항체의 조합의 능력뿐만 아니라, 특정 조합이 또한 다른 조합에 비해 회피 빈도를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 완전한 회피는 mAb10933의 경우 2계대 후에, mAb10987의 경우 3계대 후에, mAb10985의 경우 1계대 후에 관찰되었다. 그러나 mAb10933 + mAb10987은 완전한 회피를 7계대까지 밀어냈고, mAb10933 + mAb10987 + mAb10985은 11계대 후에도 회피가 관찰되지 않았다. P1 = 계대 1, P2 = 계대 2 등.
도 23a 및 도 23b: 도 23a는 중화 곡선을 나타내고, 도 23b는 모 D614G 변이체 대비 중화 배수 감소를 나타낸다. 전체 UK B.1.1.7(H69del, V70del, Y145del, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) 및 남아프리카 B.1.351(D80Y, D215Y, L241del, L242del, A243del, L242del, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V) 변이체를 평가하였다. 캘리포니아 B.1.429(L452R) 및 브라질 P.1(E484K/K417T) 변이체로부터의 주요 RBD 잔기를 평가하였다. E484K 변이체는 뉴욕 B.1.526 계통을 포함한 많은 글로벌 계통에서 확인되었다.
도 24a, 도 24b, 도 24c 및 도 24d는 개별 항체 및 항체 조합을 이용한 시험관내 회피를 나타낸다. VSV-스파이크 재조합 바이러스를 개별 항체 또는 항체 조합의 압력 하에서 계대하였다. 도 24a: 세포 변성 효과(CPE)에 의해 입증된 바와 같이 바이러스가 항체의 중화 활성을 완전히 회피한 계대 수는 항체 농도가 10 ug/ml 이상인 웰의 경우 "완전 회피", 또는 항체 농도가 1~10 ug/ml인 웰의 경우 "부분 회피"로 제시되어 있다. 도 24b: 각 항체 조건 하에서 선택된 완전 회피를 갖는 웰로부터의 상청액의 RNAseq 분석을 통해 확인된 스파이크 단백질에서의 돌연변이가 표에 열거되어 있다. 해당 아미노산 위치에서 총 바이러스 리드로부터의 각각의 돌연변이의 빈도가 프렌티스(prentice)에 열거되어 있다. 더 소수의 변이체는 완전 회피에 기여할 가능성이 낮으므로, 15% 초과의 빈도에서 존재하는 이들 돌연변이만 제시되어 있다. * COV2-2130+COV2-2196 조합은 3계대 동안만 계대되었고, 계대 3까지 중화 효능을 보유하였다. 도 24c: 개별 mAb와 함께 2개의 mAb REGN10987+REGN10933 조합 및 3개의 mAb REGN10987+REGN10933 +REGN10985 조합의 중화 효능 도 24d: RBD-REGN10933-REGN10987-REGN10985 모델의 2개 도면. RBD는 흰색으로 채색되어 있고; REGN10933은 청색으로 도시되어 있고, REGN10987은 적색으로 도시되어 있으며, REGN10985는 녹색으로 도시되어 있다. 각 항체에 대한 접촉 패치를 갖는 흰색의 RBD의 표면 표현, 패널 A에서와 같은 색.
도 25a, 도 25b 및 도 25c는 예방적 및 치료 설정 모두에서 단일요법으로서 REGN10987 또는 REGN10933을 이용하여, 또는 REGEN-COV 조합을 이용하여 치료된 햄스터의 폐로부터의 바이러스에서 확인된 SARS-CoV-2 스파이크 변이체의 빈도를 나타낸다. 도 25a: 연구 설계. 도 25b 및 도 25c: 그래프는 (도 25b) 예방군 또는 (도 25c) 치료군으로부터의 시료에서 확인된 스파이크 단백질 서열에 걸친 아미노산 변이체의 분포 및 빈도를 보여준다. 돌연변이된 부위는 회색선으로 표시되어 있고, 점은 각 동물에서의 변이체 빈도를 나타낸다. 스파이크 단백질 도메인은 표시된 바와 같은 색으로 부호화되어 있고, RBD의 모든 아미노산 변화가 표지되어 있다.
도 26a 및 도 26b는 입원 환자로부터의 SARS-CoV-2 양성 시료에서의 바이러스 서열의 변이체 분석을 나타낸다. 그래프는 위약, REGEN-COV 저용량 및 REGEN-COV 고용량 치료 환자의 시료에서 확인된 스파이크 단백질 서열에 걸친 아미노산 변이체의 분포를 보여준다. 돌연변이된 부위는 화살표로 표시되어 있고, 화살표 길이는 1개 이상의 변이체를 함유하는 시료가 있는 환자의 수를 나타낸다. 스파이크 단백질 도메인은 표시된 바와 같은 색으로 부호화되어 있고, RBD의 모든 아미노산 변화가 표지되어 있다. 도 26a: 화살표는 적어도 1명의 환자로부터의 1개 이상의 시료에서 확인된 변이체를 강조한다. 도 26b: 화살표는 적어도 1명의 환자로부터의 2개 이상의 시료에서 확인된 변이체를 강조한다.
도 27a 및 도 27b는 바이러스 부하 및 입원 환자로부터의 REGN-COV2 치료된, SARS-CoV-2 양성 시료에서의 변이체의 종적 빈도를 나타낸다. 바이러스 부하를 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 도 27a: N501T 및 도 27b: K537R 변이체의 빈도는 커버하는 리드의 총 수에 대한 nSNP를 갖는 리드의 퍼센트로서 검은색선에 의해 표시되어 있다. 히스토그램은 변이체 위치에서 전체(청색) 및 돌연변이된(자홍색) 리드 범위를 나타낸다.
도 28a 및 도 28b: 비입원 환자로부터의 SARS-CoV-2 양성 시료에서의 바이러스 서열의 변이체 분석. 그래프는 위약, REGENCOV 저용량 및 REGEN-COV 고용량 치료 환자의 시료에서 확인된 스파이크 단백질 서열에 걸친 아미노산 변이체의 분포를 보여준다. 돌연변이된 부위는 화살표로 표시되어 있고, 화살표 길이는 1개 이상의 변이체를 함유하는 시료가 있는 환자의 수를 나타낸다. 스파이크 단백질 도메인은 표시된 바와 같은 색으로 부호화되어 있고, RBD의 모든 아미노산 변화가 표지되어 있다. 도 28a: 화살표는 적어도 1명의 환자로부터의 1개 이상의 시료에서 확인된 변이체를 강조한다. 도 28b: 화살표는 적어도 1명의 환자로부터의 2개 이상의 시료에서 확인된 변이체를 강조한다.
도 29a, 도 29b-1, 및 도 29b-2: 바이러스 부하 및 비입원 환자로부터의 SARS-CoV-2 양성 시료에서의 변이체의 종적 빈도. 바이러스 부하를 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 도 29a: S494P, 및 도 29b: G446V 및 변이체의 빈도가 커버하는 리드의 총 수에 대한 nSNP를 갖는 리드의 퍼센트로서 검은색선에 의해 표시되어 있다. 히스토그램은 변이체 위치에서 전체(청색) 및 돌연변이된(자홍색) 리드 범위를 나타낸다.
도 30은 2개의 임상 연구(연구 2066 및 연구 2067)로부터의 각각의 임상군에 대한 서열분석된 데이터에 대한 통계를 나타낸다. 도면에 도시된 표는 각 연구에 대한 환자, 시료 및 아미노산 변화 카운트를 포함한다.
도 31a 및 도 31b는 바이러스 부하 및 입원 환자로부터의 SARS-CoV-2 양성 시료에서 S477N의 종적 빈도를 보여준다. 바이러스 부하를 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 변이체의 빈도는 커버하는 리드의 총 수에 대한 nSNP를 갖는 리드의 퍼센트로서 검은색선에 의해 표시되어 있다. 히스토그램은 변이체 위치에서 전체(청색) 및 돌연변이된(자홍색) 리드 범위를 나타낸다.
도 32a 및 도 32b는 바이러스 부하 및 비입원 환자로부터의 SARS-CoV-2 양성 시료에서 S477N의 종적 빈도를 보여준다. 바이러스 부하를 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 변이체의 빈도는 커버하는 리드의 총 수에 대한 nSNP를 갖는 리드의 퍼센트로서 검은색선에 의해 표시되어 있다. 히스토그램은 변이체 위치에서 전체(청색) 및 돌연변이된(자홍색) 리드 범위를 나타낸다.
도 33a 및 도 33b는 중화 곡선 및 모 D614G 변이체 대비 중화 배수 감소를 나타낸다. G446V, S477N, N501Y, S494P 및 K537R 변이체를 평가하였다. N501Y 변이체를 사용하여 N501T를 대체하였다.
도 34는 햄스터 폐에서 확인된 스파이크 단백질 변이체에 대한 REGEN-COV 조합 및 개별 항체의 상대적인 중화 효능을 나타낸다. 모 바이러스에 대한 중화 효능의 감소가 햄스터 폐 RNA의 RNAseq 분석을 통해 확인된 각각의 변이체에 대해 제시되어 있다. 감염된 햄스터에서 확인된 정확한 변이체를 이용한 중화 효능이 이용 가능하지 않은 경우(N/A), 동일한 위치에서 대안적인 변이체에 대한 데이터가 제시되어 있다.
본 방법을 설명하기 전에, 본 발명은 특정한 방법 및 기술된 실험 조건에 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용된 용어는 오직 특정 구현예를 설명하려는 목적을 위한 것이며 이를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참고문헌으로 본원에 통합된다.
용어 "코로나 바이러스" 또는 "CoV"는 SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV를 포함하지만 이에 제한되지 않는 코로나 바이러스 패밀리의 임의의 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 중국 우한에서 시작된 심각한 발병의 원인으로서 동정되고, 전 세계 다른 지역으로 신속하게 확산되고 있는 새로 출현한 코로나 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 2019-nCoV 및 우한 코로나 바이러스로도 알려져 왔다. 이것은 바이러스 스파이크 단백질을 통해 인간 숙주 세포 수용체 안지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 결합한다. 스파이크 단백질은 또한 TMPRSS2에 결합하여 절단되고, 이는 바이러스의 막 융합을 위한 스파이크 단백질을 활성화한다.
용어 "CoV-S"는 "S" 또는 "S 단백질"로도 불리고, 코로나 바이러스의 스파이크 단백질을 말하며, SARS-CoV-2-S, MERS-CoV S 및 SARS-CoV S와 같은 특이적인 S 단백질을 말할 수 있다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 외투 코로나 바이러스 입자의 표면 상의 스파이크 또는 페플로머를 구성하는 삼량체로 조립되는 1273개 아미노산의 유형 I 막 당단백질이다. 이 단백질은 숙주 수용체 결합과 막 융합이라는 두 가지 필수 기능을 갖는데, 이는 S 단백질의 N-말단(S1)과 C-말단(S2) 반쪽에 기인한다. CoV-S는 S1 소단위체에 존재하는 수용체 결합 도메인(RBD)을 통해 동족 수용체에 결합한다. 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 832에 제공된 아미노산 서열로 예시된다. 용어 "CoV-S"는 상이한 CoV 단리물로부터 분리된 CoV 스파이크 단백질의 단백질 변이체, 뿐만 아니라 재조합 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 이 용어는 또한 예를 들어 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc 또는 ROR1과 같은 신호 서열에 연결된 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "코로나 바이러스 감염" 또는 "CoV 감염"은 SARS-CoV-2, MERS-CoV 또는 SARS-CoV와 같은 코로나 바이러스로의 감염을 말한다. 이 용어는 종종 하부 기도에서 발생하는 코로나 바이러스 호흡기 감염을 포함한다. 증상에는 고열, 마른 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위창자 증상, 장기 부전(신부전 및 신장기능장애), 패혈성 쇼크, 심한 경우 사망이 포함될 수 있다.
바이러스
본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 용어 "바이러스"는 대상체의 체내 감염이 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능 또는 예방가능할 수 있는 임의의 바이러스를 포함한다(예로, 바이러스의 감염성은 적어도 부분적으로 CoV-S에 의존적임). 본 발명의 구현예에서, "바이러스"는 스파이크 단백질(예로, CoV-S)을 발현하는 임의의 바이러스이다. 용어 "바이러스"는 또한 대상체의 호흡 조직(예로, 상부 및/또는 하부 기도, 기관, 기관지, 폐)을 감염시키고 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능하거나 예방가능한 CoV-S 의존성 호흡기 바이러스를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 바이러스는 코로나 바이러스, SARS-CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2), SARS-CoV(중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스) 및 MERS-CoV(중동 호흡기 증후군(MERS) 코로나 바이러스)를 포함한다. 코로나 바이러스에는 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및 델타 코로나 바이러스의 속이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및/또는 델타 코로나 바이러스에 결합하고/거나 이들을 중화할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 결합 및/또는 중화는 특정 코로나 바이러스의 특정한 속 또는 속의 특정한 아속에 특이적일 수 있다. "바이러스 감염"은 대상체의 신체에서의 바이러스의 침습 및 증식을 말한다.
코로나 바이러스 비리온은 직경이 대략 125 nm 인 구형이다. 코로나 바이러스의 가장 두드러진 특징은 비리온 표면으로부터 나오는 클럽 모양의 스파이크 돌출부이다. 이러한 스파이크는 비리온의 특징이며, 코로나 바이러스라는 명칭을 나오게 한 태양 코로나의 모습을 보여준다. 비리온의 외투 내에는 뉴클레오캡시드가 있다. 코로나 바이러스는 나선 대칭형 뉴클레오캡시드를 갖고 있는데, 이는 양성-센스 RNA 바이러스에서는 흔하지 않지만 음성-센스 RNA 바이러스에서는 훨씬 더 흔하다. SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV는 코로나 바이러스 패밀리에 속한다. 숙주 세포에 대한 비리온의 초기 부착은 S 단백질과 이의 수용체 사이의 상호작용에 의해 시작된다. 코로나 바이러스 S 단백질의 S1 영역 내의 수용체 결합 도메인(RBD)의 부위는 바이러스에 따라 다르며 일부는 S1의 C-말단에 RBD를 갖는다. S 단백질/수용체 상호작용은 코로나 바이러스가 숙주 종을 감염시키는 일차적인 결정기이며, 바이러스의 조직 굴성도 지배한다. 많은 코로나 바이러스는 펩티다아제를 이들의 세포 수용체로서 사용한다. 수용체 결합에 이어서, 바이러스는 숙주 세포 세포질에 접근해야 한다. 이것은 일반적으로 카텝신, TMPRRS2 또는 다른 프로테아제에 의한 S 단백질의 산 의존적 단백질 분해 절단에 이어 바이러스 및 세포막의 융합에 의해 달성된다.
항-CoV-S 항체 및 항원-결합 단편
본 발명은 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 항원성 단편에 특이적으로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편과 같은 항원-결합 단백질을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 4개의 폴리펩티드 사슬인 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)를 포함하는 면역글로불린 분자(즉, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 다량체(예로, IgM)를 말한다. 예시적인 항체는 예를 들어 표 1에 열거된 항체를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3 도메인으로 구성됨)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역("LCVR" 또는"VL") 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 영역 및 VL 영역은, 구조틀 영역(FR)으로 명명되는 보다 보존된 영역이 개재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명되는 과다가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 CDR은 또한 HCDR 또는 CDR-H로서 지칭되고, 상기 기재된 바와 같이 번호매김될 수 있다(예로, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 또는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3). 마찬가지로, 경쇄 CDR은 LCDR 또는 CDR-L로서 지칭되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로 번호매김될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식선 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형된다. 예시적인 인간 생식선 서열은 VH3-66 및 Vk1-33을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 중쇄 영역 내에 표 1의 HCDR 및 LCDR 서열을 포함하는 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 제공한다. 본원에서 단일클론 항체는 "mAb"에 이은 숫자(예를 들어, mAb10933) 또는 "REGN"에 이은 숫자(예를 들어, REGN10933)에 의해 표기될 수 있다. "mAb" 및 "REGN"은 상호 교환적으로 사용될 수 있음이 이해되어야 한다(예를 들어, mAb10933은 REGN10933과 동일한 항체임).
전형적으로, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 구조틀 영역(FR) 내에 위치하는 상보성 결정 영역(CDR)으로도 불리는 3개의 과다가변 영역을 포함한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 각 도메인에 대한 아미노산의 할당은 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883의 정의에 따른다.
본 발명은 단일클론 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 다수의 단리된 단일클론 항원-결합 단백질을 포함하는 단일클론 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단을 말하고, 즉 이 집단을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 조성물에서의 "다수"의 이러한 단일클론 항체 및 단편은 예를 들어 마우스 또는 인간과 같은 숙주 유기체의 혈액에서 자연에서 정상적으로 발생할 농도를 초과하는 동일한 (즉, 상기 논의된 바와 같이, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서) 항체 및 단편의 농도를 말한다.
본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 IgA(예로, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG(예로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 또는 IgM 유형의 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 카파 또는 람다 유형의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "인간" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체는 인간 세포에서인지 또는 비-인간 세포 예로 마우스 세포 내로 이식되는지 상관없이, 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 US8502018, 미국 특허 US6596541 또는 미국 특허 US5789215를 참조한다. 본 발명의 인간 mAb는 예를 들어 CDR, 구체적으로 CDR3에서 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예로, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이생성 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종(예로, 마우스)의 생식선으로부터 유래한 CDR 서열이 인간 FR 서열에 접합된 mAb를 포함하려고 의도하지 않는다. 상기 용어는 비-인간 포유류에서 또는 비-인간 포유류의 세포에서 재조합으로 생산된 항체를 포함한다. 상기 용어는 인간 대상체로부터 단리되거나 인간 대상체에서 생성된 항체를 포함하려고 의도하지 않는다. 하기를 참조한다.
본 발명은 항-CoV-S 키메라 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편 그리고 이의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 항체로부터의 가변 도메인 및 제2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서 제1 항체 및 제2 항체는 상이한 종으로부터 나온다. (미국 특허 US4816567; 및 Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855).
용어 "재조합" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 유전자전환 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술학으로서 당해 기술분야에 공지된 기술학 또는 방법에 의해 제작되거나, 발현되거나, 단리되거나, 획득된 분자를 말한다. 상기 용어는 비인간 포유류(형질전환 비인간 포유류, 예를 들어 형질전환 마우스를 포함) 또는 세포(예를 들어, CHO 세포) 발현 시스템에서 발현되거나 재조합 복합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 재조합 항체는 유기체(예로, 마우스 또는 인간)로부터 단리된 항체와 서열을 공유하지만, 재조합 DNA 기술학을 통해 발현되었다. 이러한 항체는 유기체로부터 단리된 항체와 다른 번역-후 변형(예로,글리코실화)을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항체는 이의 불변 영역 글리코실화에서 푸코스가 결여되어 있다. 항체 조성물에서 푸코스를 측정하는 방법은 당해 분야, 예를 들어, 본원에서 참조로 포함된 미국 특허 제8,409,838호(Regeneron Pharmaceuticals)에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 푸코스는 항체 분자의 집단을 포함하는 조성물에서 검출 불가능하다. 일부 구현예에서, 푸코스가 결여된 항체는 증진된 ADCC 활성을 갖는다.
일부 구현예에서, 푸코스가 결여된 항체는 단백질을 푸코실화하는 능력이 결핍된 세포주를 사용하여 생성될 수 있다. 즉, 단백질을 푸코실화하는 능력이 감소되거나 제거된다. 글리칸의 푸코실화는 드 노보 경로 또는 구조 경로를 통한 GDP-푸코스의 합성을 요구하는데, 이러한 경로는 둘 다 몇몇 효소의 순차적 기능을 포함하여, 푸코스 분자를 글리칸의 환원 말단의 제1 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 모이어티에 부가하는 것을 포함한다. GDP-푸코스의 생산을 담당하는 드 노보 경로의 2개의 주요 효소는 GDP-D-만노스-4,6-탈수효소(GMD) 및 GDP-케토-6-데옥시만노스-3,5-에피머라제, 4-환원효소(FX)이다. 푸코스의 부재 하에서, 이들 2개의 드 노보 경로 효소(GMD 및 FX)는 만노스 및/또는 글루코스를 GDP-푸코스로 전환시키고, 이는 이후 골지 복합체로 운반되며, 여기서 9개의 푸코실-트랜스퍼라제(FUT 1~9)가 협력하여 작용하여 글리칸의 제1 GlcNAc 분자를 푸코실화한다. 그러나 푸코스의 존재 하에서는 구조 경로 효소인 푸코스-키나제 및 GDP-푸코스 피로포스포릴라제가 푸코스를 GDP-푸코스로 전환시킨다.
단백질을 푸코실화하는 능력이 결여된 세포주는 당해 분야에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 단백질을 푸코실화하는 능력이 결여된 세포주는 하나 이상의 기능성 푸코실-트랜스퍼라제의 결여를 초래하는 내인성 FUT1 내지 9 유전자 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 유전자 변형을 포함하는 포유류 세포주(예를 들어, CHO 세포주, 예컨대 CHO K1, DXB-11 CHO, Veggie-CHO)이다. 일부 구현예에서, 포유류 세포주는 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 제7,214,775호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 및 미국 특허 제7,737,725호(Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd)에 기재된 바와 같은 내인성 FUT8 유전자에 돌연변이를 포함한다(예를 들어, FUT8 유전자가 파괴되어 세포주에서 기능성 α1,6-푸코실트랜스퍼라제의 결여를 초래하는 FUT8 넉아웃 세포주). 일부 구현예에서, 포유류 세포주는 세포주에서 기능성 GMD의 결여를 초래하는 내인성 GMD 유전자의 돌연변이 또는 유전자 변형을 포함한다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제7,737,725호(Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd)에 기재된, GMD 유전자가 파괴된 GMD 넉아웃 세포주. 일부 구현예에서, 포유류 세포주는 기능성 Fx 단백질의 결여를 초래하는 내인성 Fx 유전자의 돌연변이 또는 유전자 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 포유류 세포주는 내인성 Fx 유전자가 파괴된 Fx 넉아웃 세포주이다(예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제7,737,725호(Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd) 참조). 일부 구현예에서, 포유류 세포주는 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제8,409,838호(Regeneron Pharmaceuticals)에 기재된 바와 같은) 온도 민감성 표현형을 제공하는 내인성 Fx 돌연변이의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단백질을 푸코실화하는 능력이 결여된 포유류 세포주는 특정 렉틴, 예를 들어, 렌즈콩(Lens culinaris) 렉틴에 대한 저항성에 기초하여 선택된 세포주이다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제8,409,838호(Regeneron Pharmaceuticals)를 참조한다.
본원에 개시된 재조합 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 및 항원-결합 단편은 대장균/T7 발현 시스템에서 또한 생산될 수 있다. 본 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항체 면역글로불린 분자(예로, 표 1에서 확인된 바와 같음)를 인코딩하는 핵산은 pET 기반 플라스미드에 삽입되고, 대장균/T7 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 숙주 세포(예로, 대장균 예컨대 BL21 또는 BL21DE3과 같은 박테리아 숙주 세포)에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 발현시키는 방법으로서, T7 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역글로불린 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드도 역시 포함하는 세포에서 T7 RNA 중합효소를 발현시키는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 대장균와 같은 박테리아 숙주 세포는 lac 프로모터에 작동가능하게 연결된 T7 RNA 중합효소 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 중합효소 및 사슬의 발현은 IPTG(이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드)와 함께 숙주 세포의 배양에 의해 유도된다. 미국 특허 제4952496호 및 제5693489호 또는 Studier & Moffatt, Use of bacteriophage T7 RNA polymerase to direct selective high-level expression of cloned genes, J. Mol. Biol. 1986년 5월 5일; 189(1): 113-30을 참조한다.
당해 기술분야에 공지된 재조합 항체를 생산하기 위한 여러 방법이 있다. 항체의 재조합 생산을 위한 방법의 하나의 예는 미국 특허 제4816567호에 개시되어 있다.
형질전환은 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드(예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의할 수 있다. 포유류 세포 내로 이종성 폴리뉴클레오티드의 도입 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란 매개된 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개된 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포좀에서의 폴리뉴클레오티드(들)의 피막화, 지질 나노입자 기술학, 바이오리스틱 주사 및 핵 내로 DNA의 직접 미세주사를 포함한다. 또한, 핵산 분자는 렌티바이러스 또는 아데노 관련 바이러스와 같은 바이러스 벡터에 의해 포유류 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,912,040호; 제4,740,461호 및 제4,959,455호를 참조한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체 자신의 세포가 항체를 생성하도록 핵산 형태(예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)로 대상체에게 도입될 수 있다. 본 발명은 항체 발현 증가, 항체 안정성 증가, 핵산(예로, mRNA) 안정성 증가 또는 CoV 스파이크 단백질에 대한 항체의 친화도 또는 특이도의 개선을 유도하는, 본원에 기재된 항-CoV-S 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 변형을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 제조하는 재조합 방법으로서, (i) 예를 들어 경쇄 및/또는 중쇄 면역글로불린 또는 예로 표 1의 항원-결합 단편의 CDR을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드(예로, 표 2의 서열 중 임의의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함함)를 도입하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 벡터 내에 있고/거나 숙주 세포 염색체 내로 혼입되고/거나, 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 단계; (ii) 폴리뉴클레오티드의 발현에 선호되는 조건 하에 숙주 세포(예로, CHO 또는 피키아 또는 피키아 파스토리스)를 배양하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장한 배지로부터 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 단편) 또는 사슬을 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 예로 유전자 편집 시스템(예로, CRISPR(예를 들어 CRISPR-Cas9), TALEN, 메가TAL, 아연 핑거 또는 아르곤오트)을 사용한 염색체의 절단 이후에, 아데노 관련 바이러스(AAV)와 같은 벡터를 사용한 표적화된 삽입을 통해 숙주 세포 염색체 내로 혼입될 수 있다. 표적화된 삽입은 예를 들어 알부민 또는 면역글로불린 게놈 유전자좌와 같은 숙주 세포 유전자좌에서 발생할 수 있다. 대안적으로, 삽입은 예로 렌티바이러스와 같은 벡터를 사용하여 무작위 유전자좌에 있을 수 있다. 1개 초과의 면역글로불린 사슬을 포함하는 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 항원-결합 단편), 예를 들어 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항체를 제조할 때, 단일 숙주 세포 내에서 사슬의 동시발현은 예로 세포 내에서 또는 세포 표면 상에서 또는 이러한 사슬이 분비되는 경우 세포 외부에서 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 항원-결합 단편)을 형성하도록 사슬의 결합을 유도한다. 본 방법은 중쇄 면역글로불린만 또는 경쇄 면역글로불린만(예를 들어 성숙한 단편 및/또는 이의 가변 도메인을 포함하여 본원에서 논의된 임의의 사슬)을 발현하는 방법을 포함한다. 이러한 사슬은 예를 들어, 이러한 사슬을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서 중간물로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 또한 이러한 생산 방법, 선택적으로 본원에 제시된 정제 방법의 산물인, 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 중쇄 면역글로불린(또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함) 및 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된 경쇄 면역글로불린(또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함)을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질로서, HCVR 및 LCVR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질로서, 6개의 CDR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 HC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 표 1에 제시된 LC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질이다.
포유류 세포를 포함하는 진핵생물 및 원핵생물 숙주 세포는 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 발현을 위한 숙주로서 사용될 수 있다. 이러한 숙주 세포는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 타입 배양물 협회(ATCC)로부터 입수가능하다. 이들 숙주 세포는 특히 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0, SP2 세포, HeLa 세포, 어린 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예로, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 다수의 기타 세포주를 포함한다. 포유류 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주(예로, Spodoptera frugiperda 또는 Trichoplusia ni), 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는 예를 들어, Pichia pastoris, Pichia finlandica, Pichia trehalophila, Pichia koclamae, Pichia membranaefaciens, Pichia minuta (Ogataea minuta, Pichia lindneri), Pichia opuntiae, Pichia thermotolerans, Pichia salictaria, Pichia guercuum, Pichia pijperi, Pichia stiptis, Pichia methanolica, Pichia sp., Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces sp., Hansenula polymorpha, Kluyveromyces sp., Kluyveromyces lactis, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Trichoderma reesei, Chrysosporium lucknowense, Fusarium sp., Fusarium gramineum, Fusarium venenatum, Physcomitrella patens 및 Neurospora crassa를 포함하는 효모 및 필라멘트성 진균 세포를 포함한다. 본 발명은 표 1과 같은 항원-결합 단백질 또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 숙주 세포(예로, CHO 세포)를 포함한다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 예를 들어 25℃ 또는 37℃에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, 예를 들어 옥테트® HTX 바이오센서에 의해 또는 표면 플라스몬 공명, 예로 비아코아™에 의해, 또는 용액-친화도 ELISA에 의해 측정된 바, 적어도 약 10-8 M의 KD로서 표현되는, 예컨대 CoV-S 단백질(예로, SARS-CoV-2-S)과 같은 항원에 대한 결합 친화도를 갖는 이들 항원-결합 단백질(예로, mAb)을 말한다. 본 발명은 CoV-S 단백질에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 항체 또는 항원-결합 단백질의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연 발생, 효소적으로 획득가능한, 합성적, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항원-결합 단편의 비제한적인 예로는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과다가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대 CDR3 펩티드), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드로 구성된 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접합 항체, 다이아체, 삼중체, 사중체, 미니체, 나노체(예로, 국제특허출원 WO08/020079 또는 WO09/138519에 정의된 바와 같음)(예로, 1가 나노체, 2가 나노체 등), 소형 모듈형 면역약제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단편은 표 1의 항체의 3개 이상의 CDR(예로, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서, 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 적어도 하나의 구조틀 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞추는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, 상기 VH 및 VL 도메인은 서로에 비해 임의의 적합한 배열로 배치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체성이고, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인과 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된 임의의 예시적인 구성을 포함한 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 상기 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 또는 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개(예로, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있고, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 연결 또는 반-가요성 연결을 생성한다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비공유 회합에서 상기 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 입체구조의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
항원- 결합 단백질(예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 단일특이적 또는 다중특이적(예로, 이중특이적)일 수 있다. 다중특이적 항원-결합 단백질은 본원에 추가로 논의된다.
상세한 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 리간드와 같은 모이어티 또는 치료체 모이어티("면역컨쥬게이트"), 예컨대 항-바이러스 약물, 제2 항-인플루엔자 항체 또는 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 임의의 다른 치료제 모이어티에 컨쥬게이션될 수 있다. 하기를 참조한다.
본 발명은 또한 CoV-S 폴리펩티드 또는 이의 항원성 단편 및/또는 항-CoV-S 항체 또는 단편에 특이적으로 결합하는 이차 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 검출가능하게 표지된 이차 항체)과 복합체화된, 본원에 논의된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 항체 또는 단편은 시험관내에 있거나(예로, 고체 기질에 고정화됨), 대상체의 신체에 있다. 본 발명의 구현예에서, CoV-S는 시험관내에 있거나(예로, 고체 기질에 고정화됨), 바이러스의 표면 상에 있거나, 대상체의 신체에 있다. 불용성 매트릭스 물질(예로, 유리 또는 아가로스 또는 세파로스와 같은 다당류, 예로 비드 또는 이의 다른 입자)에 공유 결합된 고정화된 항-CoV-S 항체 및 이의 항원-결합 단편도 역시 본 발명의 일부이고, 선택적으로 고정화된 항체는 CoV-S 또는 이의 항원성 단편 또는 이차 항체 또는 이의 단편과 복합체화된다.
"단리된" 항원-결합 단백질, 항체 또는 이들의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 세포 또는 이들이 생산된 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자를 적어도 부분적으로 포함하지 않는다. 이러한 생물학적 분자는 핵산, 단백질, 다른 항체 또는 항원-결합 단편, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질, 예컨대 세포 잔재 및 성장 배지를 포함한다. 단리된 항체 또는 항원-결합 단백질은 숙주 세포로부터의 생물학적 분자와 같은 발현 시스템 구성요소 또는 이의 성장 배지를 적어도 부분적으로 추가로 포함하지 않을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 또는 물, 완충액 또는 염의 부재 또는 항체 또는 단편을 포함하는 약제학적 제형물의 구성성분을 말하려고 의도되지 않는다.
용어 "에피토프"는 항원-결합 단백질 예로 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역의 특이적인 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정기(예로, CoV-S 폴리펩티드)를 말한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. 에피토프는 또한 항체가 결합한 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적인 것으로서 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 하위집단이며, 상호작용의 친화도에 직접 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 선형이거나, 입체구조일 수 있고, 즉 비-선형 아미노산으로 구성된다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성을 갖는 표면 군집인 결정기를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 특이적인 삼차원 구조 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다.
항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드의 에피토프를 결정하는 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블럿 분석(Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63), 펩티드 절단 분석, 결정학 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 채용될 수 있다(Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드)(예로, 커버신)이 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 확인하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심있는 단백질을 중수소-표지하고, 이어서 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 수반한다. 다음으로, CoV-S 단백질/항원-결합 단백질 복합체는 물로 옮겨지고, 항체 복합체에 의해 보호되는 아미노산 내의 교환가능한 양성자는 계면의 일부가 아닌 아미노산 내의 교환가능한 양성자보다 더 느린 속도로 중수소-수소 역교환을 거친다. 결과적으로, 단백질/항원-결합 단백질 계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교하여 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드)의 해리 이후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광측정 분석을 받아, 이로써 항원-결합 단백질이 상호작용하는 특이적 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들어, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A를 참조한다.
본원에 사용된 바, 용어 "경쟁하다"는 항원(예로, CoV-S)에 결합하고, 항원에 대한 또 다른 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 결합을 저해하거나 차단하는 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 말한다. 상기 용어는 또한 2개의 항원-결합 단백질, 예로 항체들 사이에 둘 다의 배향으로, 즉 제2 항체에 결합하고, 이에 대한 결합을 차단하는 제1 항체 및 이의 역으로의 경쟁을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 항원-결합 단백질(예로, 항체) 및 제2 항원-결합 단백질(예로, 항체)은 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 제1 항원-결합 단백질 및 제2 항원-결합 단백질(예로, 항체)은 상이하지만 예를 들어 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있고, 여기서 하나의 결합은 예로 입체적 방해를 통해 제2 항체의 결합을 저해하거나 차단한다. 항원-결합 단백질(예로, 항체) 사이의 경쟁은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법에 의해 측정될 수 있다. (예로, 알라닌 스캐닝 또는 수소-중수소 교환(HDX)을 통해) 에피토프 맵핑을 사용하여 (예로, 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD) 단량체 상에서) 두 개 이상의 항체가 경쟁하지 않는지, 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는지, 또는 경쟁하지만 (예로, HDX를 통해 확인된) 다양한 미세-에피토프를 갖는지를 결정할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 제1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제2 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체) 사이의 경쟁은 제2 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체)과 복합체화된 가용성 CoV-S 단백질에 결합하는 (초기에 CoV-S 단백질과의 복합체를 형성하지 않은) 고정화된 제1 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체)의 능력을 측정함으로써 결정된다. 복합체화되지 않은 CoV-S 단백질과 비교하여 복합체화된 CoV-S 단백질에 결합하는 제1 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체)의 능력 감소는 제1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제2 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체)이 경쟁하는 것을 나타낸다. 경쟁의 정도는 결합의 감소 백분율로 표현될 수 있다. 이러한 경쟁은 예를 들어 옥테트 RED384 바이오센서(Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, ELISA(효소 결합 면역흡착 검정법) 또는 SPR(표면 플라스몬 공명)을 사용하여 측정될 수 있다.
항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 단일클론 항체 (mAb)) 사이의 결합 경쟁은 옥테트 RED384 바이오센서(Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 2개의 항-CoV-S 단일클론 항체 사이의 경쟁을 결정하기 위해, 항-CoV-S mAb는 항-hFc 항체 코팅된 옥테트 바이오센서 팁(Pall ForteBio Corp., #18-5060)을 항-CoV-S mAb(이하 "mAb1"로 지칭됨)의 용액에 침지함으로써 팁 상에 처음 포획될 수 있다. 다음으로 차단을 위한 양성 대조군으로서, 항체 포획된 바이오센서 팁은 차단 mAb의 용액 내에 침지하여 공지된 차단 이소형 대조군 mAb(이하 "차단 mAb"로 지칭됨)로 포화될 수 있다. 다음으로 mAb2가 mAb1과 경쟁하는지를 결정하기 위해, 바이오센서 팁은 후속적으로 일정 기간 동안 사전 배양되었던 CoV-S 폴리펩티드 및 제2 항-CoV-S mAb(이하 "mAb2"로 지칭됨)의 공동-복합체화된 용액에 침지될 수 있고, CoV-S 폴리펩티드에 대한 mAb1의 결합이 결정될 수 있다. 실험의 모든 단계 사이에서 바이오센서 팁은 완충액으로 세척될 수 있다. 실험 과정 동안 실시간 결합 반응은 모니터링될 수 있고, 모든 단계의 종료 시에 결합 반응은 기록될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 경쟁 검정법은 예로 완충액, 염, 계면활성제 및 비특이적 단백질(예로, 소 혈청 알부민)의 존재 하에 25℃ 및 pH 약 7, 예로 7.4에서 수행된다.
전형적으로, 여러 방식으로 변형된 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 예로 이의 CoV-S 결합 활성이 몰 기준으로 표현될 때(모 항체와 비교할 때) 이 활성의 적어도 10%를 보유한다. 바람직하게, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 모 항체로서 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 CoV-S 결합 친화도를 보유한다. 또한, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 이의 생물제제 활성을 실질적으로 변경하지 않는 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환(항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존된 변이체"로 지칭됨)을 포함할 수 있는 것으로 의도된다.
면역글로불린 사슬(예로, mAb8021 VH, VL, HC 또는 LC, mAb8028 VH, VL, HC 또는 LC, 또는 mAb8029 VH, VL, HC 또는 LC)과 같은 폴리펩티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 아미노산 서열(예로, 서열번호 2, 10, 18, 20, 22, 30, 38, 40, 42, 50, 58 또는 60)과 적어도 약 70% 내지 99.9% (예로, 70%, 72%, 74%, 75%, 76%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%) 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 말하고; 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열(예로, 예상된 한계치: 10; 단어 크기: 3; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 대가: 존재 11, 연장 1; 조건부 조성 점수 매트릭스 조정)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭을 제공하도록 선택된다.
폴리뉴클레오티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 뉴클레오티드 서열(예로, 서열번호 1, 9, 17, 19, 21, 29, 37, 39, 41, 49, 57 또는 59)과 적어도 약 70% 내지 99.9%(예로, 적어도 약 70, 72, 74, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 또는 99.9%) 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 지칭하고, 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열(예로, 예상된 한계치: 10; 단어 크기: 28; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; 매칭/미스매칭 점수: 1, -2; 갭 대가: 선형)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭을 제공하도록 선택된다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열과 적어도 70%(예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열과 적어도 70%(예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함한다.
또한, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 예를 들어 미스센스 돌연변이(예로, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실 또는 삽입과 같은 하나 이상(예로, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)의 돌연변이를 제외한 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 하나 이상(예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이(예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 하나 이상(예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이(예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함한다. 치환은 CDR, 구조틀 또는 불변 영역에 있을 수 있다.
본 발명은 예로 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9%의 서열 동일성 또는 유사성으로 본원에 기재된 하나 이상의 변이체 CDR(예로, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3 중 임의의 하나 이상)을 포함하는 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명의 구현예는 또한 본원에 구체적으로 기재된 상응하는 VH, VL, HC 또는 LC의 아미노산 서열과 70% 이상(예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상)의 전체 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 및 VL 또는 HC 및 LC를 포함하는 변이체 항원-결합 단백질, 예로 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함하지만, 여기서 이러한 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3은 변이체가 아니고, 표 1에 기재된 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 이러한 구현예에서, 변이체 항원-결합 단백질 내의 CDR은 자체가 변이체는 아니다.
보존적으로 변형된 변이체 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편도 본 발명의 일부이다. "보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 폴리펩티드에서의 아미노산이 유사한 특징(예로, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 입체구조 및 경질성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 한 번 이상 아미노산이 치환된 변이체를 말한다. 이러한 변화는 항체 또는 단편의 생물학적 활성을 유의하게 파괴하지 않으면서 빈번하게 만들어질 수 있다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는 것을 인식하고 있다(예로, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (제4판) 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 유의하게 덜 파괴할 것이다.
유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는, 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45에 개시된 PAM250 로그 유사-매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다.
항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편의 기능-보존적 변이체도 본 발명의 일부이다. 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편(본원에 논의된 바와 같음)의 임의의 변이체는 "기능-보존적 변이체"일 수 있다. 이러한 기능-보존적 변이체는 일부 경우에 또한 보존적으로 변형된 변이체로서 특성화될 수 있다. 본원에 사용된 "기능-보존적 변이체"는 항체 또는 단편의 하나 이상의 기능적 성질을 유의하게 변경하지 않고도 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경된 항-CoV-S 항체 또는 이들의 항원-결합 단편의 변이체를 말한다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 기능-보존적 변이체 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 변이체 아미노산 서열을 포함하고, 다음 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다:
● ACE2- 및/또는 TMPRSS2 발현하는 세포(예로, Calu-3 세포)에서 코로나 바이러스(예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV)의 성장을 저해하고/거나;
● ACE2 및/또는 TMPRSS2를 발현하지 않는 MDCK/Tet-on 세포에 유의하게 결합하지 않고/거나;
● 시험관내에서 세포, 예로 Calu-3 세포의 코로나 바이러스 감염(예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV에 의함)의 전파를 제한하고/거나;
● 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염(예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 치사량의 바이러스로 감염되는 사망으로부터, 선택적으로 제2 치료제와 조합될 때, 보호한다.
● 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염(예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 체중 손실을 유발하는 바이러스 용량으로 감염되는 체중 손실로부터, 선택적으로 제2 치료제와 조합될 때, 보호한다.
"중화"또는 "길항제" 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S의 활성을 임의의 검출가능한 정도로 저해하는, 예로 CoV-S가 ACE2와 같은 수용체에 결합하고, TMPRSS2와 같은 프로테아제에 의해 절단되거나, 숙주 세포 내로 바이러스 진입 또는 숙주 세포에서 바이러스 재생을 매개하는 능력을 저해하는 분자를 말한다.
표 1은 하기에 기재된 바와 같은 중쇄 또는 VH(또는 이의 변이체) 및 경쇄 또는 VL(또는 이의 변이체)을 포함하거나; 이들의 CDR(CDR-H1(또는 이의 변이체), CDR-H2(또는 이의 변이체) 및 CDR-H3(또는 이의 변이체))을 포함하는 VH 및 이들의 CDR(CDR-L1(또는 이의 변이체), CDR-L2(또는 이의 변이체) 및 CDR-L3(또는 이의 변이체))을 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 말하고, 예로 여기서 면역글로불린 사슬, 가변 영역 및/또는 CDR은 하기에 기술된 특이적인 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 항체는 VH가 야생형 IgG4(예로, 잔기 108번이 S임) 또는 IgG4 변이체(예로, 잔기 108번이 P임)에 융합된 구현예를 포함한다.
본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 본원에 기재된 아미노산 서열, 뿐만 아니라 항체에 대한 세포성 및 시험관내 번역후 변형을 포함하는 면역글로불린 사슬을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 중쇄 아미노산 서열 및/또는 경쇄 아미노산 서열(예로, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3)을 포함하는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 글리코실화되고/거나, 하나 이상의 Asn 잔기가 탈아미드화되고/거나, 하나 이상의 잔기(예로, Met, Trp 및/또는 His)가 산화되고/거나, N-말단 Gln이 피로글루타메이트(pyroE)이고/거나, C-말단 라이신이 소실된 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다.
예시적인 항-SARS-CoV-2-스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S) 항체의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 하기에 제시된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
항체의 투여
본 발명은 본 발명의 예로 표 1의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 투여하는 방법으로서, 대상체(예로, 인간)의 신체 내로 항원-결합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 예로 표 1의 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 포함하는 용기(예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 가짐)를 제공한다.
본 발명은 또한 예로 표 1의 CoV-S에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 항원-결합 단편) 또는 이들의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 키트 내에 포장될 수 있다. 주사 장치는 비경구 경로를 통해, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내로 대상체의 신체 내로 물질을 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는 예를 들어 주사되는 유체(예로, 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 포함함)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 유체의 주사를 위해 피부 및/또는 혈관을 관통하는 바늘; 및 유체를 실린더 외부로 바늘 구멍을 통해 밀어내는 플런저를 포함하는 주사기(예로, 자동주사기와 같이 약제학적 조성물로 사전 충전됨)일 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 조성물로부터의 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내(IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 대상체의 신체 내로 삽입관 또는 트로카/바늘을 통해 도입되는 유체(예로, 식염수)를 보유하는 백 또는 저장조에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 삽입관 또는 트로카/바늘에 넣은 항원-결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물은, 본 발명의 구현예에서 일단 트로카 및 삽입관이 대상체의 정맥에 삽입되고 트로카가 삽입된 관으로부터 제거되면 장치 내로 도입될 수 있다. IV 장치는 예를 들어 말초 정맥(예로, 손 또는 팔); 상부 대정맥 또는 하부 대정맥, 또는 심장의 우심방 내(예로, 중심 IV); 또는 쇄골하, 내부 경정맥 또는 대퇴 정맥으로 삽입될 수 있고, 예를 들어, 상부 대정맥 또는 우심방(예로, 중심 정맥선)에 도달할 때까지 심장을 향해 전진될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 주사 장치는 자동주사기, 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 표피를 침투하는 고압의 좁은 액체 제트를 사용하여 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체의 신체에 도입한다. 외부 주입 펌프는 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 조절된 양으로 대상체의 신체 내로 전달하는 의료 기기이다. 외부 주입 펌프는 전기적 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 다른 펌프는 다른 방식으로 작동하고, 예를 들어 주사기 펌프가 주사기의 저장조에 유체를 보유하고, 이동가능한 피스톤은 유체 전달을 제어하며, 탄성체성 펌프가 확장가능한 풍선 저장조에 유체를 보유하며, 풍선의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 추진한다. 연동 펌프에서 일련의 롤러가 가요성 튜브의 길이를 따라 잡아당겨서, 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중 통로 펌프에서, 유체는 복수의 저장조로부터 다양한 속도로 전달될 수 있다.
인간 항체의 제조
유전자전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 하기 중 임의의 하나를 포함하는 면역원이 CoV-S에 대한 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 전장, 천연 CoV-S, 또는 살아있는 약독화된 또는 불활성화된 바이러스, 또는 이의 단백질 또는 단편을 인코딩하는 DNA로 면역화된 마우스로부터 수득된다. 대안적으로, CoV-S 단백질 또는 이의 단편은 표준 생화학 기법을 사용하여 생산되고, 변형되고, 면역원으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 면역원은 재조합으로 생산된 CoV-S 단백질 또는 이의 단편이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원은 CoV-S 폴리펩티드 백신일 수 있다. 특정 구현예에서, 1회 이상의 추가자극 주사가 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원은 대장균에서 또는 임의의 다른 진핵생물 또는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현된 재조합 CoV-S 폴리펩티드일 수 있다.
벨로시이뮨® 기술학(예로, 미국 특허 US 6,596,541, 리제너론 제약사, 벨로시이뮨® 참조) 또는 단일클론 항체를 생성하는 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 CoV-S에 대한 고친화도 키메라 항체는 처음에 단리될 수 있다. 벨로시이뮨® 기술학은 마우스가 항원성 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전환 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 인간 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된다. 다음으로 상기 DNA는 완전한 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로시이뮨® 마우스는 관심있는 항원이 접종되고, (B 세포와 같은) 림프 세포가 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 불멸 하이브리도마 세포주를 제조하도록 골수종 세포주와 융합될 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 관심있는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하도록 스크리닝되고 선별된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 중쇄 및 경쇄의 원하는 이소형의 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원 특이적 림프구로부터 직접 단리될 수 있다.
처음에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화도 키메라 항체가 단리된다. 하기 실험 섹션에서와 같이, 상기 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고, 선별된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성하도록 원하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역이 특이적 용도에 따라 달라질 수 있지만, 높은 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
Fc 변이체를 포함하는 항-코로나 바이러스 스파이크 단백질 항체
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 예로 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서, 예를 들어 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 증진하거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항-CoV-S 항체를 포함하며, 여기서 돌연변이(들)는 산성 환경(예로, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀)에서 FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적인 예는 예를 들어 위치 250(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, A, W, H, F 또는 Y[N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 변형은 265A(예로, D265A) 및/또는 297A(예로, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다: 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 257I 및 311I(예를 들어, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H(예를 들어, P257I 및 N434H); 376V 및 434H(예를 들어, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A(예를 들어, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F).
전술한 Fc 도메인 돌연변이의 임의의 가능한 조합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 VH 및/또는 VL을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편은 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 VH 및 키메라 중쇄 불변(CH) 영역을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래한 분절을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "하부 힌지" 서열(EU 번호매김에 따라 228번 내지 236번 위치로부터의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "상부 힌지" 아미노산 서열(EU 번호매김에 따라 216번 내지 227번 위치의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래한 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 특정 구현예에서 항체의 치료적 또는 약력학적 성질에 역효과를 미치지 않으면서 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수 있다. (예로, 국제특허출원 WO2014/022540를 참조한다).
면역컨쥬게이트
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위한 독소 또는 항-바이러스 약물과 같은 또 다른 모이어티, 예로 치료적 모이어티("면역컨쥬게이트")에 컨쥬게이션된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포괄한다. 본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항체 또는 단편은 본원에 기재된 임의의 추가의 치료제에 컨쥬게이션된다. 본원에 사용된 바, 용어 "면역컨쥬게이트"는 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 단백질 또는 치료제에 화학적으로 또는 생물학적으로 결합된 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 말한다. 항원-결합 단백질은 이의 표적(CoV-S)에 결합할 수 있는 한, 분자를 따라 임의의 위치에서 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역컨쥬게이트의 예는 항체-약물 컨쥬게이트 및 항체-독소 융합 단백질을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 제제는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제2의 상이한 항체일 수 있다. 상기 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체 또는 단편)에 컨쥬게이션될 수 있는 치료적 모이어티의 유형은 치료될 병태 및 달성하려는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 예를 들어, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies 1984: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985) 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982) 참조.
다중특이적 항체
본 발명은 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 이를 사용하는 방법 및 이러한 항원-결합 단백질을 제조하는 방법을 포함한다. 용어 "항-CoV-S" 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 제1 항원-결합 도메인(예로, 표 1의 항체로부터의 항원-결합 도메인) 및 제1 항원-결합 도메인의 에피토프와는 상이한 CoV-S의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예로, 이중특이적 또는 이중파라토프성) 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 둘 다 표 1의 항원-결합 도메인으로부터 선택된다. 본 발명의 구현예에서, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 중첩한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제1 에피토프 및 제2 에피토프는 중첩하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 다중특이적 항체는 표 1의 항체의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 CoV-S의 다른 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 IgG 항체(예를 들어, IgG1 또는 IgG4)이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 IgG 항체(예를 들어, IgG1 또는 IgG4)는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 숙주 세포 단백질, 예를 들어 ACE2 또는 TMPRSS2에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
표 1의 항체는 이들 항체의 CDR-H 및 CDR-L, VH 및 VL, 또는 HC 및 LC를 각각 포함하는(본원에 기재된 바와 같은 이들의 변이체를 포함함), 다중특이적 분자, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 분자에 포함될 수 있는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
(1)
(i) 표 1에 기재된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열;
또는
(2)
(i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열;
또는
(3)
(i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 서열.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 항체 또는 단편은 2개 초과의 상이한 결합 특이성(예로, 삼중특이적 분자), 예를 들어 제1 항원-결합 도메인 및/또는 제2 항원-결합 도메인과 동일하거나 상이한 하나 이상의 추가적인 항원-결합 도메인을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 단편은 제1 에피토프(예로, CoV-S)에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 scFv(예를 들어, 표 1의 VH 및 VL 서열을 포함함) 및 제2의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 scFv를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 제1 scFv 및 제2 scFv는 링커, 예로 펩티드 링커(예로, (GGGGS)n(서열번호 834)와 같은 GS 링커, 여기서 n은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)로 연결된다. 다른 이중특이적 항원-결합 단편은 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 이중특이적 IgG 항체 및 상이한 에피토프에 결합하는 또 다른 항체의 F(ab)2를 포함한다.
치료 방법
본 발명은 바이러스 감염(예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(예로, 인간)에게 투여하는 것에 의한, 방법을 제공한다.
코로나 바이러스 감염은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 치료 또는 예방될 수 있다.
바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편(예로, 표 1)의 유효량 또는 치료적 유효량은 감염의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하는지 또는 이러한 징후 및/또는 증상의 진행을 저해하는지 상관없이 치료된 대상체의 이러한 증상 및/또는 징후를 완화하기에 충분한 항체 또는 단편의 양을 말한다. 투여량은 투여되는 대상체의 연령 및 체격, 목표 질환, 병태 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 바이러스 감염을 예로 성인 인간 대상체에서 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량 또는 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 예로 최대 약 150 mg/kg이다. 본 발명의 구현예에서, 용량은 최대 약 10.8 g 또는 11 g(예로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 g)이다. 치료의 빈도 및 기간은 감염의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 초기 용량, 이어서 1회 이상의 이차 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량에 이어, 초기 용량의 대략 동일하거나 그보다 적을 수 있는 양으로 제2 또는 복수의 후속 용량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여가 있을 수 있고, 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주의 간격에 의해 분리될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "대상체"는 예를 들어 바이러스 감염 또는 암과 같은 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류(예로, 래트, 마우스, 고양이, 개, 소, 돼지, 양, 말, 염소, 토끼), 바람직하게 인간을 말한다. 대상체는 바이러스 감염, 예로 인플루엔자 감염에 걸리거나, 감염이 발생할 성향일 수 있다. 감염이 발생할 성향의 대상체 또는 감염(예로, 코로나 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스)에 걸릴 위험이 상승할 수 있는 대상체는 자가면역 질환으로 인해 면역계가 손상된 대상체, 면역 억제 요법을 받는 대상체(예로, 장기 이식 이후), 인간 면역결핍 증후군(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 걸린 대상체, 백혈구를 고갈시키거나 파괴하는 빈혈 형태를 가진 대상체, 방사선 또는 화학 요법을 받는 대상체, 또는 염증성 장애에 걸린 대상체를 포함한다. 추가적으로, 매우 어리거나(예로, 5세 이하) 노령(예로, 65세 이상)의 대상체는 위험이 증가한다. 더욱이, 대상체는 질환의 발병이 접근하여 바이러스 감염에 걸릴 위험이 있을 수 있고, 예로, 대상체는 인구 밀집된 도시에 거주하거나, 바이러스의 감염이 검증되거나 의심되었던 대상체와 밀접 접촉하거나, 예외적인 직업 예로 병원 종사자, 약제학적 연구자, 감염된 지역으로의 여행자 또는 빈번한 비행기 탑승자이다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 질환 또는 감염 예로 바이러스 감염의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로(본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 바이러스 감염의 위험이 있는 대상체에게 예방적으로 투여하여 이러한 감염을 예방하는 것을 포괄한다. 수동적 항체 기반의 면역예방은 대상체의 바이러스 감염을 예방하기 위한 효과적인 전략으로 입증되었다. 예를 들어, Berry et al., Passive broad-spectrum influenza immunoprophylaxis. Influenza Res Treat. 2014; 2014:267594. Epub 2014 Sep 22; 및 Jianqiang et al., Passive immune neutralization strategies for prevention and control of influenza A infections, Immunotherapy. 2012 February; 4(2): 175-186; Prabhu et al., Antivir Ther. 2009;14(7):911-21, Prophylactic and therapeutic efficacy of a chimeric monoclonal antibody specific for H5 hemagglutinin against lethal H5N1 influenza 참조. "예방하다" 또는 "예방하는"은 대상체의 신체에서 질환 또는 감염(예로, 바이러스 감염)의 소견을 저해하도록 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로(본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명의 구현예에서, 대상체에서 바이러스 감염의 징후 또는 증상은, 예로 바이러스 역가 검정법에 의해 결정된 바와 같이(예로, 부화란에서 코로나 바이러스의 증식 또는 코로나 바이러스 스파이크 단백질 검정) 대상체의 신체에서 바이러스의 생존 또는 증식이다. 바이러스 감염의 기타 징후 및 증상은 본원에 논의된다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서 대상체는 비-인간 동물일 수 있고, 본원에 논의된 항원-결합 단백질(예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 수의학적 맥락에서 비-인간 동물(예로, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 염소, 토끼, 양 등)의 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 바이러스 감염(예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법, 또는 다음과 같은 바이러스 감염의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하거나, 이의 진행을 억제하는 방법으로서,
● 발열 또는 발열/오한 감지;
● 기침;
● 인후통;
● 콧물 또는 코막힘;
● 재채기;
● 근육통 또는 몸살;
● 두통;
● 피로(권태);
● 구토;
● 설사;
● 호흡기 감염;
● 흉부 불편;
● 호흡 곤란;
● 기관지염; 및/또는
● 폐렴,
징후 또는 증상은 치료를 필요로 하는 대상체(예로, 인간)에서 바이러스 감염의 경우 이차적이며, 상기 방법은 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 표 1)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것에 의하고, 예를 들어 대상체의 신체 내로 상기 단백질의 주사에 의하는, 방법을 제공한다.
조합물 및 약제학적 조성물
항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 항원-결합 단백질을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984); Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. 참조. 본 발명의 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균성이다. 이러한 조성물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 범주는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 포함하는 건조된, 예로 동결 건조된 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하지만 실질적으로 물이 결여된 이의 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 (예를 들어, 표 1의) 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 대상체에게 투여되는 추가의 치료제는 의사용 탁상 편람(Physicians' Desk Reference) 2003(Thomson Healthcare; 제57판(2002년 11월 1일))에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 달라질 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내, 비경구, 근육내, 피하, 진피내, 골수내, 건초내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안구내, 흡입, 통기, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 투여하는 방법으로서, 대상체의 신체 내로 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 임의의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편(예로, 표 1), 폴리펩티드(예로, 표 1의 HC, LC, VH 또는 VL) 또는 폴리뉴클레오티드(예로, 표 2) 또는 본원에 기재된 벡터 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 용기(예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 가짐)를 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 그리고 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항말라리아제는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다. 일부 구현예에서, 항염증제는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 본원에 개시된, 예로 표 1의 제2 항체 또는 항원-결합 단편이다. 특정 구현예에서, 표 1의 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 조합하여(예로, 동시적으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 항체는 예를 들어 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에서, 스파이크 단백질의 중첩되지 않거나 부분적으로 중첩되는 에피토프에 결합한다. 2개 이상의 항체가 예를 들어 교차-경쟁 검정과 같은 중첩되지 않거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 갖는지를 결정하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 표 1의 항체의 특정한 조합은 아래에 나열되어 있다(각 번호는 특이적 조합을 나타냄. 예로, mAb10989 및 mAb10987은 조합 1, mAb10989 및 mAb10934는 조합 2 등임). 일부 구현예에서, 항체의 조합은 상이한 에피토프 클러스터에 결합하는 항체들 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 특정 항체는 하기와 같이 에피토프 클러스터에 속한다: 클러스터 1, mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; 클러스터 2, mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; 클러스터 3, mAb10920; 클러스터 4, mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 클러스터 5, mAb10984. 따라서, 2개 항체의 조합은 예를 들어 클러스터 1 및 클러스터 2, 클러스터 1 및 클러스터 3, 클러스터 1 및 클러스터 4, 클러스터 1 및 클러스터 5, 클러스터 2 및 클러스터 3, 클러스터 2 및 클러스터 4, 클러스터 2 및 클러스터 5, 클러스터 3 및 클러스터 4, 클러스터 3 및 클러스터 5 그리고 클러스터 4 및 클러스터 5로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 3개의 항체는 조합하여 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조합은 mAb10987 및 mAb10933 및 다음의 항체 중 임의의 하나: mAb10913, mAb10915, mAb10916, mAb10917, mAb10918, mAb10920, mAb10921, mAb10922, mAb10923, mAb10924, mAb10925, mAb10926, mAb10927, mAb10928, mAb10929, mAb10930, mAb10931, mAb10932, mAb10934, mAb10935, mAb10936, mAb10937, mAb10940, mAb10938, mAb10939, mAb10941, mAb10942, mAb10943, mAb10944, mAb10945, mAb10946, mAb10947, mAb10948, mAb10949, mAb10951, mAb10950, mAb10954, mAb10955, mAb10956, mAb10957, mAb10958, mAb10959, mAb10960, mAb10961, mAb10964, mAb10965, mAb10966, mAb10967, mAb10969, mAb10970, mAb10971, mAb10973, mAb10974, mAb10975, mAb10976, mAb10977, mAb10978, mAb10979, mAb10980, mAb10981, mAb10982, mAb10983, mAb10984, mAb10985, mAb10986, mAb10988, mAb10989, mAb10990, mAb10991, mAb10992, mAb10993, mAb10994, mAb10995, mAb10996, mAb10997, mAb10998, mAb10999, mAb11000, mAb11001, mAb11002, mAb11003, mAb10914, mAb11004, mAb11005, mAb11006, mAb11007, mAb11008, mAb11009, mAb11010 및 mAb11011로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 mAb10933, mAb10987 및 mAb10985이다. mAb10933, mAb10987 및 mAb10985 중 어느 것도 서로 교차-경쟁하는 것으로 관찰되지 않았다. 일부 구현예에서, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체는 H1H7017N이고, 국제특허출원 WO/2019/147831에 기술된 바와 같다.
Figure pct00013
RNA 바이러스는 시간 경과에 따라 돌연변이를 축적시킬 수 있기 때문에, 임의의 직접적인 항바이러스 치료제에 대한 유의미한 관심사는 치료로 인한 회피 돌연변이체의 선택 가능성이다. 항체 치료제의 회피에 대해 보호하는 전략은 보존된 결합 에피토프의 선택 또는 중첩되지 않는 에피토프를 갖는 다수의 항체의 포함을 포함한다. 그러나, 회피 돌연변이체의 발생 및 이들의 위치는 예측할 수 없다. 예를 들어, 돌연변이는 회피 돌연변이체가 될 항체 결합 부위에서 발생할 필요는 없다. 서열 및 구조 분석에 기초하여 에피토프 보존에 관하여 일부 정보에 입각한 분석이 이루어질 수 있지만, 회피의 가능성은 강한 선택 압력 하에서 여전히 존재한다. 또한, 항체의 조합을 이용한 치료를 위해 중첩되지 않는 에피토프를 선택하는 것만으로는 회피를 방지하기에 충분하지 않을 수 있다. 오히려, 당업자는 항체들이 단일 돌연변이가 두 항체의 결합을 방해할 가능성이 없는 에피토프에 결합할 때 항체의 조합이 더 효과적일 것임을 인식할 것이다. 회피 돌연변이는 에피토프 영역 외부에서 발생할 수 있고, 단일 돌연변이는 하나 또는 둘 모두의 항체의 결합을 방해할 가능성이 있으므로, 항체 조합은 단지 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 항체를 선택하는 것이 아니라, 회피를 방지하는 능력에 대해 테스트되어야 한다. 이는, 2개의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 항체가 회피를 방지할 것인지, 또는 심지어 항체가 중첩되지 않는 에피토프에 결합하여 회피를 방지할 필요가 있는지의 예측 불가능성을 더 강조한다.
실제로, 항-인플루엔자 HA 줄기 결합 항체로 수행된 회피 연구는 다양한 인플루엔자 아형 사이의 줄기 에피토프의 높은 보존에도 불구하고 회피 돌연변이체가 발생할 수 있음을 보여주었는데, 이때 약간의 회피 돌연변이가 항체 에피토프 영역의 외부에서 발생한다. 또한, 코로나 바이러스의 다수의 종에 걸쳐 광범위한 중화를 입증하고 따라서 보다 보존된 잔기를 표적화할 수 있는 항체의 평가는, 이들 항체의 중화 효능이 본원에 기재된 SARS-CoV-2에 특이적인 강력한 중화 항체들의 중화 효능보다 자릿수가 더 낮음을 보여준다. 중화 효능은 항-SARS-CoV-2 스파이크 항체의 주요 작용 기전인 것으로 생각되며, 임상 효능의 중요한 동인인 것으로 입증될 수 있다. 자연 순환 서열 변이체에 대한 기능적 평가를 포함하는 광범위한 효능에 대한 임상 후보 선택 기준 및 중첩되지 않는 에피토프를 갖는 다수의 항체의 포함은 효능 손실에 대한 증진된 보호를 제공할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일부 구현예에서, 바이러스 회피의 가능성을 최소화하면서 최적의 항바이러스 효능을 전달할 수 있는, 본원에 논의된 바와 같은 강력한 중화, 비경쟁 항-SARS-CoV-2 스파이크 당단백질 항체들의 조합은 COVID-19의 치료 및 예방을 위한 항체 칵테일 기반 치료제를 나타낸다. 특히, 다수의 비경쟁 항체(예를 들어, mAb10987 및 mAb10933)에 대한 회피는 바이러스가 복제 적합성을 유지할 수 있게 하는 2개의 별개의 아미노산 돌연변이의 동시 선택을 필요로 하며, 이는 단일 돌연변이의 선택보다 가능성이 훨씬 낮다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스 약물 및/또는 백신이다. 본원에 사용된 바, 용어 "항바이러스 약물"은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는데 사용되는 임의의 항감염성 약물 또는 요법을 말한다. 용어 "항바이러스 약물"은 양이온성 스테로이드 항균제, 류펩틴, 아프로티닌, 리바비린 또는 인터페론-알파2b를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가 치료제와 조합하여 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함으로써 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 바이러스(예로, 코로나 바이러스) 감염을 치료하거나, 예방하는 방법은 본 발명의 일부이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 백신, 예로 코로나 바이러스 백신이다. 본 발명의 구현예에서, 백신은 불활성화/사멸된 바이러스 백신, 약독화 생 바이러스 백신 또는 바이러스 소단위체 백신이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 다음과 같다:
Figure pct00014
(카모스타트 메실레이트);
Figure pct00015
(나파모스타트 메실레이트);
Figure pct00016
(브롬헥신 염산화물(BHH));
Figure pct00017
(4-(2-아미노메틸)벤젠설포닐 플루오라이드 염산화물(AEBSF));
Figure pct00018
;
Figure pct00019
; 또는
Figure pct00020
(폴리아미드). Shen et al. Biochimie 142: 1-10 (2017)를 참조한다.
본 발명의 구현예에서, 항바이러스 약물은 코로나 바이러스, 예로 SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 예시적인 항-CoV-S 항체는 국제 특허 출원 공개 제WO/2015/179535호에 기재된 바와 같은 H4sH15188P; H1H15188P; H1H15211P; H1H15177P; H4sH15211P; H1H15260P2; H1H15259P2; H1H15203P; H4sH15260P2; H4sH15231P2; H1H15237P2; H1H15208P; H1H15228P2; H1H15233P2; H1H15264P2; H1H15231P2; H1H15253P2; H1H15215P; 및 H1H15249P2, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 예를 들어, 항체 또는 단편은 전술한 항-CoV-S 항체 중 임의의 것의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 면역글로불린(예를 들어, VL 또는 이의 경쇄); 및 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄(예를 들어, VH 또는 이의 중쇄)를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 추가의 치료제는 아프로티닌, 류펩틴, 양이온성 스테로이드 항균제, 인플루엔자 백신(예로, 사멸, 생균, 약독화 전체 바이러스 또는 소단위체 백신), 또는 인플루엔자 바이러스에 대한 항체(예로, 항-헤마글루티닌 항체)가 아니다.
용어 "조합(association)하여"는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 구성요소가 또 다른 제제와 함께, 예로 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제형화되거나, 2개 이상의 조성물(예로 키트) 내에 별도로 제형화될 수 있는 것을 나타낸다. 각 구성요소는 다른 구성요소가 투여될 때와 다른 시간에 대상체에게 투여될 수 있다; 예를 들어, 각 투여는 주어진 기간에 걸쳐 간격을 두고 비동시적으로(예를 들어, 개별적으로 또는 순차적으로) 제공될 수 있다. 더욱이, 별도의 구성요소(예로, 여기서 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
키트
본원에 논의된 바와 같은(예로, 표 1) 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 구성요소를, 본원에 논의된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가적인 구성요소와 조합하여 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 항원-결합 단백질 및/또는 추가의 치료제는 약제학적 조성물에서 단일 조성물로서 또는 예로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 2개 이상의 조성물로 별도로 제형화될 수있다.
본 발명의 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을 하나의 용기(예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 그리고 추가의 치료제를 또 다른 용기(예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 포함한다.
또 다른 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을, 선택적으로 단일한 공통의 용기에서의 약제학적 조성물로 다 함께 제형화된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 본 발명의 조합물을 포함한다.
키트가 대상체에게 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 포함하는 경우, 키트는 이러한 투여를 수행하기 위한 장치(예로, 주사 장치)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)을 포함하는, 상기 논의된 바와 같은 하나 이상의 피하 주사 바늘 또는 기타 주사 장치를 포함할 수 있다.
키트는 키트 내의 약제학적 조성물 및 용량 형태에 관한 정보를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정보는 환자와 의사가 동봉된 약제학적 조성물 및 용량 형태를 효과적이고 안전하게 사용하는데 도움이 된다. 예를 들어, 본 발명의 조합물에 관한 다음의 정보가 삽입물에 제공될 수 있다: 약력학, 약동학, 임상 연구, 효능 매개변수, 적응증 및 사용법, 금기사항, 경고사항, 유의사항, 부작용, 과다용량, 적절한 용량 및 투여, 공급 방식, 적절한 보관 조건, 참고문헌, 제조업체/유통업체 정보 및 특허 정보.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S를 검출하고/거나 측정하는데 사용될 수있다. CoV-S에 대한 예시적인 검정법은 예로 시료를 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나, 시료로부터 CoV-S를 선택적으로 분리하는데 포획 리간드로서 사용된다. CoV-S와 복합체화된 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재는 시료에서 CoV-S의 존재를 나타낸다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-CoV-S 항체는 검출가능하게 자체가 표지되는 이차 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는 동위 원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광 또는 화학발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민; 또는 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 시료에서 CoV-S를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특이적인 예시적 검정법은 효소-결합 면역흡착 검정법(ELISA), 방사선 면역검정법(RIA), 및 형광-활성화 세포 선별법(FACS)을 포함한다. 따라서, 본 발명은 시료에서 스파이크 단백질 폴리펩티드의 존재를 검출하는 방법으로서, 시료를 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계 및 CoV-S/항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 복합체의 존재는 CoV-S의 존재를 나타내는, 방법을 포함한다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S 또는 이의 단편의 존재를 검출하기 위한 웨스턴 블럿 또는 면역-단백질 블럿 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 일부를 형성하고, 예로 다음의 단계를 포함한다:
(1) CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료를 포함하는 막 또는 다른 고체 기질을 제공하는 단계, 예로 선택적으로 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료로부터(예로, 시료에서 단백질의 PAGE 또는 SDS-PAGE 전기영동 분리로부터)의 단백질을 당해 기술분야에 공지된 방법(예로, 반-건조 블럿팅 또는 탱크 블럿팅)을 사용하여 막 또는 다른 고체 기질 상에 이동시키는 단계; 및 CoV-S 또는 이의 단편의 존재에 대해 테스트될 막 또는 다른 고체 기질을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
이러한 막은 예를 들어 비-변성화 PAGE(폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤 또는 SDS-PAGE(소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤에서 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 단백질이 이동되었던 (젤에서 전기영동 분리 이후에) 니트로셀룰로스 또는 비닐 기반의 (예로, 폴리비닐리덴 불화물(PVDF)) 막의 형태를 갖을 수 있다. 막을 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키기 이전에, 막은 막 상의 비특이적 단백질 결합 부위에 결합하도록, 예로 무-지방 분유 등으로 선택적으로 차단된다.
(2) 막을 1회 이상 세척하여 결합되지 않은 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 기타 결합되지 않은 물질을 제거하는 단계; 및
(3) 결합된 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 검출하는 단계.
결합된 항원-결합 단백질의 검출은 CoV-S 단백질이 막 또는 기질 상에 및 시료에 존재함을 나타낸다. 결합된 항원-결합 단백질의 검출은 항원-결합 단백질을 검출가능하게 표지된 이차 항체(항-면역글로불린 항체)와 결합시킨 다음 이차 항체 표지의 존재를 검출함으로써 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 항-CoV-S 항원-결합 단백질(예로, 항체 및 항원-결합 단편(예로, 표 1))은 면역조직화학에도 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 일부를 형성하고, 예를 들어
(1) CoV-S 단백질의 존재에 대해 테스트될 조직을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계; 및
(2) 조직 상에서 또는 조직에서 항원-결합 단백질을 검출하는 단계를 포함한다.
항원-결합 단백질 자체가 검출가능하게 표지되는 경우, 직접 검출될 수 있다. 대안적으로, 항원-결합 단백질은 검출가능하게 표지된 이차 항체에 의해 결합될 수 있으며, 다음으로 표지가 검출된다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완벽한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 숫자(예로, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하려고 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 이의 부근이다.
실시예 1: SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체의 생성
SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역 또는 인간 면역글로불린 중쇄 및 람다 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성되었다. 각 마우스를 SARS-CoV-2-S 수용체 결합 도메인(RBD)(NCBI 수탁번호 (MN908947.3)의 아미노산 1 내지 1273번, 서열번호 832)을 발현하는 벡터로 면역화하고, 이어서 SARS-CoV-2-S 벡터 또는 SARS-CoV-2-S 단백질로 추가자극하였다. 항체 면역 반응을 SARS-CoV-2-S 특이적 면역검정법에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성될 때, 림프구를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선별하여 SARS-CoV-2-S 특이적 항체를 생성하는 세포주를 식별하였다. SARS-CoV-2-S 항체를 미국 특허 US 7582298에 기재된 바와 같이 골수종 세포와의 융합 없이 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접 단리하였으며, 상기 문헌의 전문이 본원에 구체적으로 통합된다. 이러한 방법을 사용하여 완전한 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체(즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 갖는 항체)를 획득하였다.
항체는 인간 혈액 시료에서도 단리되었다. 전혈은 SARS-CoV-2 및 증상이 있는 COVID-19 질환에 대해 연구실에서 검증된 PCR 양성 테스트 후 3주 내지 4주째 환자로부터 받았다. 적혈구를 ACK 용해 완충액(Life Technologies)에서 용해시키고, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll 구배로 단리하였다. PBMC로부터, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단일 B 세포를 형광-활성화 세포 선별법(FACS)에 의해 단리하였다. 단리된 B 세포를 단일 웰에 도말하고, 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역 특이적 PCR 프라이머와 혼합하였다. 각 단일 B 세포에 대한 cDNA를 역전사 효소(RT) 반응을 통해 합성하였다. 다음으로, 각각의 생성된 RT 산물을 분할하고, 후속적인 항체 중쇄 및 경쇄 PCR을 위해 2개의 상응하는 웰로 이동시켰다. 생성된 RT 산물의 한 세트를 항체 중쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3' 프라이머를 사용한 PCR에 의해 먼저 증폭시켜 증폭원점(amplicon)을 형성하였다. 다음으로 증폭원점은 항체 중쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3'프라이머를 사용한 PCR에 의해 다시 증폭되어 클로닝을 위한 증폭원점을 생성하였다. 항체 중쇄 및 경쇄 유래 PCR 산물을 각각 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 발현 벡터 내에 클로닝하였다. 전장의 중쇄 및 경쇄 쌍을 발현하는 발현 벡터를 CHO 세포 내로 형질감염시켜 테스트를 위한 항체 단백질을 생산하였다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 성질은 하기 기재된 실시예에서 자세히 설명된다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 1은 예시적인 항-SARS-CoV-2-S 항체의 중쇄 및 경쇄 서열뿐만 아니라 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본원에 개시된 항체는 완전한 인간 가변 영역을 갖지만 마우스 불변 영역(예로, 마우스 IgG1 Fc 또는 마우스 IgG2 Fc(a 또는 b 이소형)) 또는 인간 불변 영역(예로, 인간 IgG1 Fc 또는 인간 IgG4 Fc)을 가질 수 있다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 특정한 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예로, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체가 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 임의의 경우에 표 1 및 표 2에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인(CDR을 포함함)은 동일하게 유지되고, 항원에 대한 결합 성질은 불변 도메인의 특성과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
벨로시이뮨® 마우스 및 인간 시료로부터 유래한 항체의 가변 영역은 차세대 시퀀싱에 의해 서열분석하였으며, 중쇄 및 경쇄 쌍에 대한 목록을 확인하였다(도 10a 및 도 10b). VI 항체의 우세한 계열은 VK1-9, VK1-33 또는 VK1-39와 쌍을 이루는 VH3-53을 사용하는 반면 인간 유래 항체는 VK1-33과 쌍을 이룬 VH3-66 또는 VK1-39와 쌍을 이룬 VH2-70을 사용하였다. 중첩된 서열의 추가의 분석은 VI와 인간 유래 항체 사이의 단리된 카파 사슬의 목록에서 강한 중첩을 보여주었다. 람다 사슬의 목록이 잘 중첩되지 않았지만, 이 실험에 포함된 람다 마우스가 2마리뿐이었기 때문일 수 있다. 중쇄에 대한 평균 CDR 길이는 각각 평균 길이가 13개 및 14.5개의 아미노산으로 VI와 인간 유래 항체 사이에 유사하였다. 평균 카파 CDR 길이는 VI 및 인간 유래 항체에 대해 9개의 아미노산에서 동일하고, 각각 평균 길이가 11.1개 및 10.6개의 아미노산으로 람다 사슬에 가깝다. 인간화 마우스 및 인간 유래 항체의 이용가능성은 V 유전자의 다양성을 허용하고, 나중에 경쟁하지 않는 항체의 식별을 가능하게 하였다.
상기 기술한 바와 같이, 항체는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성된 하이브리도마로부터 항원 양성 벨로시이뮨® 마우스 B 세포로부터 직접적인 단리에 의해, 또는 항원 양성 인간 B 세포로부터 직접적인 단리에 의해 획득하였다. 이러한 출처의 요약은 표 3에 나타낸다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 3: 결합 ELISA에 의한 하이브리도마 상청액의 특성화
ELISA 결합 검정법을 수행하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)에 결합된 항체 상청액을 확인하였다. C-말단에서 6X 히스티딘 태그 및 2개의 myc 에피토프 태그와 함께 발현된 SARS-CoV-2(아미노산 319 내지 541)의 RBD로 구성된 단백질(SARS-CoV-2-S-RBD-mmH; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함)을 PBS 완충액이 있는 96-웰 플레이트 상에 1 μg/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 후속으로, 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 차단하였다. 항체 상청액 또는 배지 단독을 PSA + 0.5% BSA 차단 완충액에서 1:40 또는 1:50으로 희석하고 세척된 마이크로타이터 플레이트로 이동하였다. 실온에서 1시간 배양한 이후, 웰을 세척하고, 플레이트에 결합된 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 둘 중 하나로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액(BD Biosciences)을 사용하여 플레이트를 현상하고 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
SARS-CoV-2-S(SARS-CoV-2-S-RBD)의 수용체 결합 도메인에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 상기에서 설명한 바와 같이 마이크로플레이트에 코팅된 SARS-CoV-2-S-RBD-mmH 단백질로의 결합 ELISA를 사용하여 평가되었다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 SARS-COV-2-S-RBD-mmH에 결합하는 단일 지점 항체 상청액은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 또는 항-mFc 항체로 검출되었다.
3회 시험의 결합 결과는 표 4에 요약되어 있다. SARS-CoV-2 결합 신호(흡광도 450 nm)가 표시되며, 배지 단독의 배경이 실험 당 음성 기준으로서 제공된다. IC(미포함)로 표시된 시료는 플레이트에 실험적 이상이 있었으므로 수치 없이 보고된다. 배지 단독 대조군과 비교하여 나타난 바와 같이, 테스트된 상청액은 SARS-CoV-2-S-RBD에 대한 실질적인 결합을 나타내었다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 4: SARS-CoV-2-S를 발현하는 바이러스-유사 입자에 대한 항체 결합
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼(MSD)에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스-유사 입자(VLP)를 활용하는 시험관내 결합 검정법이 개발되었다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질(NCBI 수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번; 서열번호 833)을 일시적으로 발현시키기 위하여, 당단백질 G(VSV 델타 G)가 결여된 수포성 구내염 바이러스(VSV)를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(VSV-SARS-CoV-2-S)로 가형화하고, HEK293T 세포에서 생성하였다. 음성 결합 대조군으로서 VSV 델타 G를 VSV G 단백질(VSV-G)로 가형화하였다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 유형의 VLP를 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트(MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 VLP가 부착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA(w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 1x PBS + 0.5% BSA 완충액에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 배지 단독 대조군과 함께 SARS CoV-2- 면역화된 마우스 또는 감염된 인간 혈청에서 생성된 항체를 포함하는 상청액을 플레이트 결합된 입자에 첨가하였다. 다음으로 플레이트를 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 AquaMax2000 플레이트 세척기(MDS Analytical Technologies)를 사용하여 1x PBS로 세척하고 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체(Jackson Immunoresearch) 또는 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체(Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액(MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600(Meso Scale Development) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호(RLU에서)를 포획하고, 관련없는 VLP에 대한 SARS-CoV-2-S-발현 VLP의 비율을 계산하였다.
관련없는 VSV가 발현하는 VLP에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 능력은 상기 설명된 바와 같이 면역결합 검정법을 사용하여 평가되었다. 96-웰 고결합 플레이트(MSD) 상에 고정화된 VLP에 대한 단일 지점 결합을 항체 상청액 희석액 1:10 또는 1:20으로 수행하고, 1시간 동안 결합시키고, SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 또는 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600(MSD) 상에서 기록되었다. VLP에 대한 항체 결합의 RLU 값을 결정하였다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP 결합 신호를 대조군 VLP와 비교하여 비율을 계산하였다.
3회의 실험으로부터의 결합 결과는 표 5에 요약되어 있다. SARS-COV-2-S 발현하는 VLP로부터 관찰된 신호는 결합을 나타내는 반면, 음성 VLP와의 비교는 상대적인 배경을 제공한다. 배지 단독 시료는 상청액이 없는 시료에 결합하는 이차 항체의 기저선 신호를 제공한다. 46개의 항체는 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP와 관련하여 배지 단독 시료(20 내지 35 RLU)보다 4배 이상 높게 특이적으로 결합하였으며, 결합 신호 범위는 85 내지 13,600 RLU이었다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VSV:VSV-VLP(음성 대조군)의 비율은 1.1 내지 22.7 범위였으며, VSV-VLP와 관련하여 높은 배경을 많이 갖고 있었다. 0.9의 mAb11002 비율은 아마도 상청액 시료에서 낮은 농도의 단일클론 항체 때문이다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 5: VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스 감염성의 항체 중화
SARS-CoV-2를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널의 능력을 조사하기 위하여, VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스를 이용한 시험관내 중화 검정법을 개발하였다.
상기에서 설명한 바와 같이, VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 단백질 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 x 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV ΔG:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지로 중층하였다. 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이 물질을 VSV-SARS-CoV-2-S로서 지칭할 것이다.
VSV-SARS-CoV-2-S를 사용한 중화 검정법
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하였다. 세포를 접종하기 위하여, 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 20 mL PBS(집코사: 20012-043)로 세척하고, 5 mL TrypLE을 첨가하여 세포가 탈락될 때까지 37℃에서 약 5분 동안 배양하였다. 5 mL의 완전 DMEM을 첨가하여 트립신을 불활성화하고, 세포를 상하로 피펫팅하여 세포를 배분하였다. 재현탁된 세포를 계수하기 위하여, 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트(코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다.
2일째, VSV-SARS-CoV-2-S를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지와 1:1로 희석하였다.
V자형 바닥 96-웰 플레이트에서, 각 상청액의 희석물이 60 uL 감염 배지에서 생성되었다. 배지(음성) 대조군의 경우, 60 μL의 희석된 조절 배지를 웰에 첨가하였다. 60 μL의 희석된 VSV-SARS-CoV-2-S를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 60 μL의 감염 배지를 추가하였다. 다음으로, 슈도바이러스를 상청액 희석물과 함께 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 Vero 세포 플레이트로부터 제거하고, 100 μL의 상청액/슈도바이러스 혼합물을 세포에 전달하고, 플레이트를 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 1:4 및 1:20, 일부 시료의 경우 1:100의 최종 상청액 희석물을 VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스의 중화를 평가하는 데 사용하였다.
3일째, 24시간 배양 후, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 다음으로 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
VSV 기반의 SARS-CoV-2-S를 발현하는 가형화 바이러스를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 중화 형광 초점 검정법을 사용하여 평가하였다. 3회 검정법의 결합 결과는 하기에 요약되어 있다. 각 희석에서 항체의 중화 효능은 모의 상청액 대조군과 비교한 백분율로서 표시된다. 모든 항체는 중화 능력을 입증했으며, 구체적으로 1 : 100으로 평가된 항체 세트의 경우 더 높은 중화를 보이는 항체는 더 강력한 중화 능력을 나타낼 수 있다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 6: 항체 의존적 세포 매개성 독성 대리 검정법에서 항체의 특성화
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 표적화하는 항체가 항체 의존적 세포 매개성 세포 독성(ADCC)을 유도하는 자연 살해(NK) 세포에서 현저하게 발현되는 Fc 수용체인 FcγR3a와 상호작용하는 능력을 리포터 세포 및 항체에 결합된 표적 세포를 사용하는 대리 생체검정법에서 측정하였다. 이러한 검정법은 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체(Jurkat/NFAT-Luc/hFcγR3a 176Val)와 함께 전사인자 NFAT(NFAT-Luc)의 조절 하에 리포터 유전자 루시퍼라제를 발현하도록 조작된 Jurkat T 세포를 사용하였다. 표적 세포는 인간 CD20(CD20 표적화 인간 IgG1 항체와 함께 양성 대조군으로서 사용됨) 및 독시사이클린 유도성 프로모터에 의해 조절되는 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 조작된 Jurkat T 세포였다. 리포터 세포를 표적 세포와 함께 배양하였고, 표적 세포에 결합된 인간 IgG1 항체의 Fc 도메인을 통한 FcγR3a의 결합은 리포터 세포에서 전사인자 NFAT의 활성화를 유도하였고, 루시퍼라제의 발현을 유도하였는데, 이는 이후에 발광 판독을 통해 측정되었다.
Jurkat T 세포는 전장의 인간 CD20(NCBI 수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297), Tet3G 트랜스활성인자 단백질(타카라사 pEF1α-Tet3G 벡터, 카탈로그 번호 631167을 사용하여 클론됨), 뿐만 아니라 독시사이클린 유도성 전장 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(NCBI 수탁번호 YP_009724390.1의 아미노산 M1-T1273)을 구성적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 Jurkat/Tet3G/hCD20/SARS-CoV2 스파이크 단백질 발현하는 세포를 스파이크 단백질의 고발현에 대해 선별하고, 이어서 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G + 500 μg/mL G418 + 1 μg/mL 퓨로마이신 + 250 μg/mL 하이그로마이신 성장 배지에서 유지하였다.
Jurkat T 세포는 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT) 루시퍼라제 리포터 구조물을 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체(NCBI 수탁번호 P08637 VAR_003960의 아미노산 M1-K254)와 함께 안정적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 리포터 세포는 RPMI1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 성장 배지에서 유지하였다.
대리 ADCC 검정법을 시작하기 36시간 전에, 5 x 105개의 표적 세포/웰을 1 μg/mL 독시사이클린(시그마사)를 포함하는 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G 세포 배양 배지에서 유도하였다. 실험 하루 전에, 리포터 세포를 RPMI 1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 배지에서 7.5 x 105개 세포/웰의 밀도로 분할하였다.
간략하게, 실험 당일에 표적 세포와 리포터 세포를 검정 배지(RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G)로 이동시키고, 3 : 2 비율(3 x 104개/웰 표적 세포 및 2 x 104개/웰 리포터 세포)로 384-웰 백색 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 다양한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 첨가가 이어졌다. 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 검출된 ADCC 활성을 정규화하기 위하여 양성 대조군(인간 IgG1을 갖는 CD20 항체) 시료 및 항체가 없는 음성 대조군 시료를 각 플레이트에 포함시켰다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 동량의 ONE-Glo™(프로메가사) 시약을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 활성을 검출하였다. 방출된 광을 다중표지 플레이트 판독기 엔비전(퍼킨엘머사) 상에서 상대 발광 단위(RLU)로 포획하고, 다음의 공식을 사용하여 데이터를 분석하고, 정규화하였다:
Figure pct00040
항-SARS-COV-2-S 항체가 FcγR3a 수용체를 활성화하는 능력을 Jurkat/NFAT-Luc/FcγR3a 176Val을 리포터 세포로서, 그리고 Jurkat/hCD20/SARS-CoV2 스파이크를 표적 세포로서 사용하는 대리 ADCC 검정법으로 평가하였다. 테스트된 각 항체는 IgG1 도메인을 포함하였다.
표 7은 미가공 루시퍼라제 활성을 보여주는 결과를 요약하고, 계산된 양성 대조군의 %가 표시된다. 항체 상청액에 의한 FcγR3a 활성화를 나타내는 ADCC 활성(%)의 범위가 관찰되었다. 모든 시료는 일정 정도의 대리 ADCC 활성을 입증하였고, 10개의 항체 상청액은 양성 대조군에서 관찰된 것보다 더 나은 대리 ADCC 활성을 입증하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 7: 항-SARS-CoV-2-S 항체 결합 특이성 검정법
루미넥스 결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 항원 패널에 대한 결합을 결정하였다. 이 검정법을 위해, 항원을 아민 결합시키거나 다음과 같이 루미넥스 마이크로스피어에 대한 스트렙타비딘에 의해 포획하였다: 약 1천만 개의 MagPlex 마이크로스피어(루미넥스사, MagPlex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MC10000 및 MC12000)를 500M μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2(활성화 완충액)에 볼텍싱하여 재현탁시킨 후, 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어는 광 민감성이기 때문에 광보호되었다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기(-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL의 N-히드록시숙신이미드(NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL의 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드(EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL 50 mM MES, pH 5(커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 25 μg/mL의 단백질 항원 또는 스트렙트아비딘 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl(pH 8.0)을 첨가하여 퀀칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS 0.005%(트윈20 0.05%)로 3회 세척하여 결합되지 않은 단백질 및 기타 반응 구성성분을 제거하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 10백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다. 스트렙트아비딘의 항원 포획을 위해 500 μL의 PBS 중 12.5 μg/mL의 바이오틴화된 단백질을 스트렙트아비딘과 결합된 마이크로스피어에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척한 다음 0.15 M 트리스 pH 8.0에서 500 μL 30 mM 바이오틴(밀리포아-시그마사, 카탈로그 번호 B4501)을 사용하여 차단하였다. 마이크로스피어를 30분 동안 배양한 다음 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 10백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
상이한 단백질과 바이오틴화된 단백질에 대한 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고 웰 당 75 μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 평판바닥 플레이트(써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 항체를 포함하는 개별 항-SARS-CoV-2 상청액 25 μL와 혼합하였다. 시료와 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음, 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 100 μL의, 차단 완충액 중 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파(서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09)(마우스 Fc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 100 μL의, 차단 완충액 중 1.25 μg/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072)(인간 Fc 영역을 갖는 항체의 경우)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 루미넥스 FlexMap 3D®(루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3(루미넥스사)에서 판독하였다. 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 다음과 같다:
RBD_(R319~F541).mmh: 서열번호 829
RBD_(R319~F541).mFc: 서열번호 830
RBD_(R319~F541).hFc): 서열번호 831
루미넥스 결합의 결과는 중앙값 형광 강도(MFI) 신호 세기로서 표 8 및 표 9에 나타낸다. 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 SARS-CoV-2-S RBD 단백질에 특이적으로 결합 함을 보여준다. 이러한 결과는 또한 이들 항체 중 5개가 1000 MFI보다 큰 결합 신호로 SARS 코로나 바이러스 스파이크 RBD 단백질과 교차-반응함을 나타낸다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 8: 항-SARS-CoV-2-S 항체 다양성 검정법
결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 결합 프로파일을 결정하였다. 이 분석을 위해, 항원을 상기 루미넥스 결합 검정법에 대해 설명된 바와 같이 아민 커플 링하였다. 간략하게는, 16개의 상이한 비드 영역에 대한 약 9백만 개의 MagPlex 마이크로스피어(루미넥스사, MagPLex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MagPLex MC10000 및 MC12000)를 500 μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2에서 볼텍싱하여 재현탁시킨 후, 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기(-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL N-히드록시숙신이미드(NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드(EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL의 50 mM MES, pH 5(커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 20 μg/mL SARS-CoV-2 스파이크 단백질(RBD)(R319~F541)-mmH 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl(pH 8.0)을 첨가하여 퀀칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 1000 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 250 μL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
아민 커플링된 단백질을 갖는 16개의 마이크로스피어 영역 중 15개를 비닝 검정법을 위해 다음과 같이 변형하였다: 마이크로스피어를 PBS 5% DMSO로 2회 세척하고, 500 μL의 화학물질 또는 효소를 제조 권장사항에 따라 용해시키고, 상기 기술된 아민 커플링된 마이크로스피어에 10 nM로 첨가하였다. 이것을 이어서 볼텍싱하고, 회전과 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 PBS 2% BSA로 3회 세척한다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
단백질 변형된 및 단백질 변형되지 않은(온전한) 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고, 75μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 96-웰 평판 플레이트(써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 25 μL의 개별 항-SARS-CoV-2-S 상청액 포함 항체와 혼합하였다. 시료와 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음, 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 100 μL의, 차단 완충액 중 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파(서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09)(hFc를 갖는 항체의 경우), 또는 100 μL의, 차단 완충액 중 1.25 μg/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072)(mFc를 갖는 항체의 경우), 또는 100 μL의, 차단 완충액 중 1.25 μg/mL R-피코에리트린 항-His(Biolegend, 카탈로그 번호 362603)(ACE-2 대조군의 경우, R&D, 카탈로그 번호 933-ZN)를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 FlexMap 3D®(루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3(루미넥스사)에서 판독하였다.
루미넥스 비닝 결과는 중앙값 형광 강도(MFI) 신호 세기로서 표 10에 나타낸다. 클러스터를 결정하기 위하여, 데이터를 온전한 단백질(변형되지 않은 마이크로스피어)로 정규화하고, 클러스터화하였다. 46개의 항-SARS-CoV-2 항체는 2개 이상의 항체를 갖는 9개의 클러스터로 분류되었으며 11개의 항체는 단일 노드로서 분류되었다. 이러한 계층적 클러스터화 및 덴드로그램의 결과를 기초로 하여 클러스터가 할당되었다. 이러한 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 다양한 결합 특징 및 프로파일을 갖는 것을 보여주며, 항체의 컬렉션이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 상의 상이한 에피토프에 결합되었음을 시사한다.
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 9: 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라스몬 공명 기반의 비아코아(Biacore) T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 CHOt 세포 또는 하이브리도마로부터의 일차 상청액으로부터의 다양한 SARS-CoV-2-S 항체에 대한 평형 해리 상수(KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4(HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 단일클론 항체(GE, 카탈로그 번호 BR-1008-38)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2 항체를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인(SARS-COV-2 RBD-MMH), C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인(SARS-COV-2 RBD-mFc), 또는 C-말단 인간 IgG1와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인(SARS-COV-2 RBD-hFc) 상에서 수행되었다. HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 단일 농도의 SARS-COV-2 RBD-MMH(100 nM), SARS-COV-2 RBD-mFc(50 nM) 또는 SARS-COV-2 RBD-hFc(50 nM)를 30 μL/분의 유속으로 1.5분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 항체 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 2분 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD 항체 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 단일클론 항체 표면에 대해 20 mM 인산의 10초 주사 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 특이적 다중클론 항체에 대해 10 mM 글리신, HCl pH 1.5의 40초 주사를 사용하여 재생하였다. Bia평가 소프트웨어 v3.1 또는 Biacore Insight 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 질량 수송 제한을 갖는 1:1 결합 모델에 실시간 결합 센서그램을 피팅함으로써 결합 속도(k a ) 및 해리 속도(k d )를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00049
25℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-COV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 단일클론 항체에 대한 결합 역학 매개변수는 표 11 및 표 12에 나타낸다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 10: 차단 ELISA에 의한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 특성화
인간 안지오텐신 전환효소 2(hACE2)에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)의 결합을 차단하는 항-SARS-CoV2-S 항체의 능력을 결정하기 위하여, ELISA 기반의 차단 검정법을 개발하였다.
실험에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 부분(아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다(SARS-CoV-2 RBD-hFc; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10X-히스티딘 태그(hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 글루타민 18번 내지 세린 740번으로 구성된다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체(퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 μg/mL로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 차단하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 10 pM 또는 15 pM(표 13에 나타낸 바와 같음)의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 PBS + 0.5% BSA에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 항체와 결합시켰다. 이들 항체-단백질 복합체는 1시간 배양 후, hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액(BD Biosciences, 카탈로그 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
데이터 분석은 항체의 존재 하에 대 항체의 부재 하에 고정된 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 농도의 신호 감소%를 계산함으로써 수행하였다. 계산에서, 각 플레이트에 대해 항체가 없는 일정한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 시료의 결합 신호는 100% 결합 또는 0% 차단으로서 언급되었다. SARS-CoV-2 RBD-hFc가 없는 배지 시료의 기저선 신호는 0% 결합 또는 100% 차단으로 언급되었다.
SARS-CoV-2-S RBD가 인간 ACE2에 결합하는 것을 차단하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력을 차단 ELISA 형식을 사용하여 평가하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 항-His 항체에 제시되는, hACE2-His에 대한 10 pM 또는 15 pM SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 단일 지점 테스트 항체 상청액 차단은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체를 사용하여 검출하였다.
3회 검정법의 차단 결과는 표 13에 요약되어 있다. SARS-CoV-2-S 결합 신호(450 nm) 및 G 계산된 차단(%)가 표시된다. 테스트 시료에 대한 차단 범위가 관찰된다. 열 6 및 7에서 NA가 표시된 시료의 경우, 데이터가 해당 시료에 대해 발생하는 단일 플레이트 교체분과 일관되기 때문에 플레이트 보정 값이 열 4 및 5에 포함된다. 46개의 항체 상청액 중 43개는 플레이트 코팅된 인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 50% 이상을 차단하였으며, 이들 중 16개는 신호의 > 90% 차단하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 11: 수소-중수소 교환 질량 분광분석법에 의한 스파이크 당단백질에 대한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 에피토프 맵핑
수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)을 수행하여 mAb10989, mAb10987, mAb10934, mAb10933, mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986와 상호작용하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)의 아미노산 잔기(아미노산 R319~F541)를 결정하였다. HDX-MS 방법의 일반적인 설명은 예를 들어, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; 및 Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A에 기재되어 있다.
HDX-MS 실험을 중수소 표지화 및 퀀칭을 위한 Leaptec HDX PAL 시스템, 시료 분해 및 로딩을 위한 워터스 액퀴티 I-클래스(이중 용매 매니저), 분석 구배를 위한 워터스 액퀴티 I-클래스(이중 용매 매니저) 및 펩티드 질량 측정을 위한 써모 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석기로 구성된, 통합된 HDX-MS 플랫폼 상에서 수행하였다.
표지화 용액을 pD 7.0에서 D2O 중 PBS 완충액(10 mM 포스페이트 완충액, 140 mM NaCl 및 3 mM KCl, 25℃에서 pH 7.4의 당량)으로서 제조하였다. 중수소 표지화를 위해, RBD 단백질 또는 상기 나열된 12개 항체 중 하나와 각각 사전 혼합된 RBD 단백질 10 μL을 다양한 시점들에 대해 2반복하여 90 μL의 D2O 표지화 용액과 20℃에서 배양하였다. mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우, 시점은 0분(중수소화되지 않은 대조군), 5분 및 10분이었다. mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986의 경우, 시점은 0분(중수소화되지 않은 대조군) 및 10분이었다. 중수소화 반응은 90 μL의 사전냉각된 퀀칭 완충액(0.5 M TCEP-HCl, 4 M 우레아 및 0.5% 포름산)을 각 시료에 첨가하여 20℃에서 90초 동안 배양하여 퀀칭하였다. 다음으로 퀀칭된 시료를 온라인 펩신/프로테아제 XIII 분해를 위해 Leaptec HDX PAL 시스템에 주입하였다. 소화된 펩티드를 C18 컬럼(2.1 mm x 5 mm, 워터스사)에 의해 포집하고, -5℃에서 이동상 B 용액의 0% 내지 90%(이동상 A 용액: 물 중 0.5% 포름산 및 4.5% 아세토니트릴, 이동상 B 용액: 아세토니트릴 중 0.5% 포름산)의 20분 구배(mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우) 또는 10분 구배(mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10956, mAb10964, mAb10977 및 mAb10984의 경우)로 다른 C18 컬럼(2.1 mm x 50 mm, 워터스사)에 의해 분리하였다. LC-MS/MS 또는 LC-MS 모드로 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석법에 의해, 용출된 펩티드를 분석하였다.
중수소화되지 않은 RBD 단백질 시료로부터의 LC-MS/MS 데이터는 바이오닉 검색 엔진(프로테인 메트릭스사)을 사용하여 RBD 단백질, 펩신, 프로테아제 XIII 및 이들의 역 서열의 아미노산 서열을 포함하는 데이터베이스에 대해 검색되었다. 비특이적 효소적 소화 및 인간 글리코실화를 공통 변수 변형으로서 사용하여 검색 매개변수를 디폴트로서 설정하였다. 다음으로 확인된 펩티드 목록을 HDExaminer 소프트웨어(버전 3.1)로 가져와 모든 중수소화된 시료에 대한 중수소 흡수(D-흡수) 및 중수소 흡수 백분율의 차이(Δ% D)를 계산하였다. 중수소 흡수 백분율의 차이(Δ%D)는 다음과 같이 계산되었다.
Figure pct00059
RBD로부터 총 190개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10989 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 513번(DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL)(서열번호 835)에 상응하는 펩티드는 mAb10989에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 187개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10987 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번(CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL)(서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10987에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10934 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번(CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL)(서열번호 836), 467 내지 474번(DISTEIYQ)(서열번호 837) 및 480 내지 513번(CNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL)(서열번호 838)에 상응하는 펩티드는 mAb10934에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10933 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 510번(DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRV)(서열번호 839)에 상응하는 펩티드는 mAb10933에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 75개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10920 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.27% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 471 내지 486번(EIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 840) 및 491 내지 515번(PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF)(서열번호 841)에 해당하는 펩티드 mAb10920에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 86개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10922 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번(CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL)(서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10922에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 81개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10936 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 82.07% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 360번(YAWNRKRISN)(서열번호 842), 432 내지 452번(CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL)(서열번호 836), 467 내지 486번(DISTEIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 843) 및 491 내지 513번(PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL)(서열번호 844)에 상응하는 펩티드는 mAb10936에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10954 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번(FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN)(서열번호 845), 453 내지 486번(YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 846) 및 490 내지 515번(FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF)(서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10954에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 109개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10964 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.67% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 401 내지 424번(VIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYK)(서열번호 848) 및 471 내지 513번(EIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL)(서열번호 849)에 상응하는 펩티드는 mAb10964에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 78개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10977 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 364번(YAWNRKRISNCVAD)(서열번호 850) 및 471 내지 486번(EIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 840)에 상응하는 펩티드 mAb10977에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 88개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10984 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번(FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN)(서열번호 845) 및 453 내지 486번(YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 846)에 상응하는 펩티드는 mAb10984에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10986 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소(즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ%D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번(FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN)(서열번호 845), 453 내지 486번(YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF)(서열번호 846) 및 490 내지 515번(FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF)(서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10986에 의해 유의하게 보호되었다.
요컨대, 시험된 중화 항체의 대부분은 ACE2 인터페이스를 포함하는 RBD 잔기와 중첩되는 방식으로 RBD와 접촉하고; 또한, 항체는 도 15에 도시된 바와 같이 RBD 표면과 접촉하는 이들의 패턴에 기초하여 그룹화될 수 있다. 상기 데이터는 표 14 내지 표 25에도 요약되어 있다.
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실시예 12: 선택 압력 하에서 회피 돌연변이체의 식별
개별 항-SARS-CoV-2 스파이크 당단백질 항체 또는 이러한 항체들의 조합 존재 하의 선택 압력이 회피 돌연변이체의 생성을 초래했는지를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 항체를 500 μL의 소포성 구내염 바이러스 배지(3% 열 불활성화된 태아 소 혈청 및 페니실린/-스트렙토마이신-L-글루타민을 함유하는 DMEM 고 글루코스 배지)에서 100 μg/mL에서 시작하여 1:5로 연속하여 희석하였다. 발생할 수 있는 임의의 조직 배양 변이를 고려하기 위해 무항체 대조군을 포함시켰다. 500 μl의 배지 중 총 1.5 x 106개 플라크 형성 단위(pfu)의 복제 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스를 각 희석물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후, 혼합물을 3 x 105개 Vero E6 세포에 첨가하고 5% CO2가 있는 37℃에서 96시간 동안 배양하였다. 세포 변성 효과에 대해 스크리닝함으로써 바이러스 복제를 모니터링하였다. 상청액 및 세포 층을 명백한 바이러스 복제로 가장 높은 항체 농도를 갖는 웰로부터 수집하였다. 차세대 서열분석을 위한 제조업체의 프로토콜에 따라 TRIzol(Life Technologies)을 사용하여 바이러스 RNA를 포함한 총 RNA를 세포로부터 추출하였다. 2회차 선택의 경우, 바이러스를 함유하는 100 μL의 상청액을 VSV 배지를 사용하여 500 μl로 만들고, 이전과 동일하거나 더 높은 항체 농도 하에 통과시켰다. 다시, 상청액을 수집하고, 명백한 바이러스 복제로 가장 높은 항체 농도를 갖는 웰의 세포로부터 RNA를 추출하였다.
RNA를 Qubit RNA HS 검정 키트(써모피셔사)를 사용하여 정량화하였다. 숙주 rRNA를 제거하기 위해 1 내지 50 ng의 RNA를 FastSelect-rRNA HMR(퀴아젠사)에 의해 처리하였고, 단편화를 위한 배양 조건은 다음과 같았다: 6분 동안 85℃, 2분 동안 75℃, 2분 동안 70℃, 2분 동안 65℃, 2분 동안 60℃, 2분 동안 55℃, 5분 동안 37℃, 5분 동안 25℃ 및 4℃에서 유지. KAPA RNA HyperPrep 키트(Roche Sequencing)를 사용하여 처리된 RNA로부터 가닥-특이적 RNA-seq 라이브러리를 제조하였다. UMI 어댑터가 있는 UDI(IDT)를 결찰시켰다. 16사이클의 PCR을 수행하여 라이브러리를 증폭시켰다. 2 x 70사이클의 다중화된 쌍을 이룬 리드 실행에 의해 MiSeq(Illumina)에서 서열분석을 실행하였다.
서열분석은 Array Studio 소프트웨어 패키지 플랫폼(Omicsoft)을 사용하여 수행하였다. 쌍을 이룬 말단 RNA Illumina 리드의 품질을 "RNA-Seq 데이터 세트의 미가공 데이터 QC"를 사용하여 평가하였다. 최소 및 최대 리드 길이, 총 뉴클레오티드 수 및 GC(%)를 계산하였다. 각각의 염기 쌍과 함께 각각의 시료에서 모든 리드의 품질을 요약하는 전체 품질 보고서를 생성하였다. 이어서, 쌍을 이룬 말단 RNA Illumina 리드를 Omicsoft 서열 정렬기(Omicsoft Sequence Aligner, OSA) 버전 4를 사용하여 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스 게놈에 대해 맵핑하였다. 디폴트 매개변수를 사용하여 품질 점수에 의해 리드를 트리밍하였다(정렬기가 2 이하의 품질 점수를 갖는 리드의 뉴클레오티드를 접한 경우, 리드의 나머지를 트리밍하였다). OSA 출력은 Summarize Variant Data and Annotate Variant Data 패키지(Omicsoft)를 사용하여 분석되었고, 주석이 달렸다. 각각의 시료에 대해 표적 범위를 계산하였다. SNP 호출은 500 리드 초과의 평균 표적 범위를 갖는 시료를 사용하여 수행되었다. 1%의 최소 빈도 및 50 초과의 범위를 갖는 SNP가 식별되었고 주석이 달렸다.
복제 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스를 이용한 상기 방법의 사용을 통해, 회피 돌연변이체가 단일 항체의 압력 및 항체 조합의 압력 하에서 선택되었다(도 18a). 제1 계대 내의 4개의 개별 항체 각각에 대해 다수의 독립적인 회피 돌연변이체가 식별되었다(도 18b, 도 18c, 도 19). 도 1에 제시된 바와 같이, 2개의 비경쟁 항체(mAb10987 + mAb10933)의 조합은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에서 회피 돌연변이체의 선택을 방지하였다. 이 검정법에서 시험한 모든 4개의 개별 항체를 이용하여 회피 돌연변이체가 식별되었다. 이들 돌연변이체 중 일부는 단일 계대 후 집단에 고정되었고, 최대 50 μg/ml의 항체 농도(IC50보다 약 10,000 내지 100,000 더 큰 농도)에서 100%의 서열분석 리드에 존재하였다. 회피 돌연변이체(도 19)의 서열분석은 단일 아미노산 변화가 모든 공지된 RBD 변이체에 대한 폭에 대해 선택된 항체에서도 결합을 제거할 수 있고, 모 바이러스를 낮은 pM IC50으로 중화시킬 수 있음을 밝혀냈다.
관찰된 회피 돌연변이체를 추가로 분석하기 위해, 22,872개의 공개적으로 이용가능한 고유한 게놈 서열을 연구하였다. SARS-CoV-2 완전 게놈 서열을 GISAID 뉴클레오티드 데이터베이스(www.gisaid.org)로부터 다운로드하였다. 서열을 엄선하고, 사용자 정의 파이프라인을 사용하여 7,684개의 고품질 게놈 서열에 걸쳐 스파이크-인코딩 유전자의 유전적 다양성을 평가하였다. 간략하게는, Blastn을 사용하여 Wuhan_Hu_1 스파이크 뉴클레오티드 서열(수탁번호: MN908947)을 각각의 개별 게놈에 대해 정렬시켰다. 결과를 분석하고, 정렬 길이가 95%를 초과하고, 동일성 백분율이 70%를 초과한 경우, 유전자의 존재를 검증하였다. 상동 스파이크 서열을 추출, 번역 및 정렬하여 기준에 대한 아미노산 변화를 확인하였다.
이 분석은 이 연구에서 확인된 회피 아미노산 잔기들 중 2개에서 각각 매우 낮은 빈도로 다형성의 존재를 입증하였다. 특히, 이 연구는 비경쟁(mAb10987 + mAb10933) 및 경쟁(mAb10989 + mAb10934) 항체들의 평가를 포함하였지만, 회피 돌연변이체의 생성을 초래하지 않은 유일한 조건은 비경쟁 항체 조합이었다. 이 연구는 조직 배양 세포에서 대리 바이러스로 수행되었지만, 단일 항체만이 존재하는 경우, 생체내에서 SARS-CoV-2 바이러스 내에서 압력 하에서 유사한 회피가 발생할 것으로 예상된다. 다수의 비경쟁 항체에 대한 회피는 바이러스가 복제 적합성을 유지할 수 있게 하는 2개의 별개의 아미노산 돌연변이의 동시 선택을 필요로 하며, 이는 단일 돌연변이의 선택보다 가능성이 훨씬 낮다.
항체 칵테일(mAb10987+mAb10933) 처리 후 회피를 평가하였다. 이 항체 칵테일은 RBD의 별개의, 중첩되지 않는 영역에 결합하고, 따라서 RBD 기능에 동시에 결합하고 차단할 수 있는 2개의 항체를 포함시켜 회피를 피하도록 설계되었다. 이 항체 칵테일의 존재 하에 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스를 성장시키려는 시도는 회피 돌연변이체의 증식을 초래하지 않았다(도 18b, 도 18c, 도 19 및 도 20). 따라서, 이 선택된 칵테일은 돌연변이체를 빠르게 선택하지 않았는데, 칵테일에서 두 항체에 의한 결합 및 중화를 제거하기 위해 2개의 별개의 유전적 부위에서 예상 밖의 동시적인 바이러스 돌연변이의 발생이 회피에 필요하기 때문이다.
상기 칵테일에 더하여, 이번에는 RBD(mAb10989+mAb10934 및 mAb10989+mAb10987)에 대한 결합에 대해 완전히 또는 부분적으로 경쟁하는 항체, 즉, 비록 상이한 정도까지일지라도 RBD의 중첩되는 영역에 결합하는 2개의 항체를 이용하여, 추가 조합 처리 후의 회피를 또한 평가하였다. 이러한 조합 처리의 선택 압력 하에서, 하나의 조합에 저항하지만 다른 조합에는 그렇지 않는 회피 돌연변이체가 신속하게 생성되었다(도 18b, 도 18c, 도 19 및 도 20). 항체가 완전한 경쟁을 나타내는 mAb10989+mAb10934 조합의 경우, 단일 아미노산 치환은 칵테일의 중화를 제거하기에 충분하였고, 이는 SARS-CoV-2를 중화시키기 위해 이들 항체 둘 모두가 E484 잔기 결합을 필요로 함을 입증하였다. 흥미롭게도, 이러한 빠른 회피는 mAb10989+mAb10987 조합 처리 후 발생하지 않았는데, 이는 단지 부분 경쟁만을 나타내었다; mAb10987은 mAb10989가 사전에 결합되는 경우 RBD에 약하게 결합할 수 있다. 따라서, 동시에 결합하도록 선택되지 않은 항체의 조합조차 이들의 에피토프만이 부분적으로 중첩되고/거나 회피를 초래하는 잔기가 바이러스에 의해 쉽게 용인되지 않고, 따라서 용이하게 선택되지 않기 때문에, 때때로 회피에 저항할 수 있다.
또한, "UK 변이체"라고도 불리는 B.1.1.7로 알려진 SARS-CoV-2 변이체를 발현하는 가형화 VSV를 중화시키는 능력에 대해 mAb10933 및 mAb10987의 조합을 평가하였다. 이 변이체는 신속하게 확장하고, 야생형 바이러스보다 더 중증의 증상 및 백신 및/또는 치료제에 대한 잠재적인 저항성을 비롯한, 야생형 SARS-CoV-2와는 상이한 효과를 가질 수 있다. 이는, 부분적으로, 스파이크 단백질에서의 하기 돌연변이에 의해 분류된다: HV 69~70 결실, Y144 결실, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, 및 D1118H. mAb10933 및 mAb10987은 조합되는 경우, 항체 단독보다 바이러스를 더 효과적으로 중화시키는 것으로 나타났다(도 21).
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나아가, 3개 항체의 조합(mAb10933 + mAb10987 + mAb10985)의 존재 하에 회피가 발생하는지를 평가하기 위해 추가 실험을 수행하였다. 완전 회피는 3개의 개별 항체(mAb10933: 계대 2; mAb10987: 계대 3; mAb10985: 계대 1) 각각에서 빠르게 발생하였다. 그러나 mAb10933 및 mAb10987의 조합은 완전한 회피 생성을 계대 7로 연장시켰고, mAb10985를 mAb10933 및 10987의 조합에 첨가하였을 때, 11 계대 후에도 회피가 관찰되지 않았다. 도 22 참조.
실시예 13: SARS-CoV-2 야생형 및 변이체 스파이크 단백질의 중화
항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체가 SARS-CoV-2 변이체를 중화할 수 있는지를 테스트하기 위하여, 이들 항체를 야생형 및 변이체 스파이크 단백질을 발현하는 VSV 슈도바이러스 패널에 대해 스크리닝하였다. VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드 또는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 아미노산 서열의 알려진 변이체를 인코딩하는 뉴클레오티드 변이를 포함하는 동일한 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 모든 플라스미드는 생거 시퀀싱에 의해 검증되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지(1000 mL DMEM, 집코사; 100 mL FBS, 집코사; 10 mL PSG, 집코사)가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 x 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL의 Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV ΔG:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음, 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지(1000 mL DMEM, 집코사; 10 mL 피루브산나트륨, 집코사; 7 mL BSA, Sigma; 5 mL 젠타마이신, 집코사)로 중층하였다. 슈도바이러스 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이 물질을 VSVΔG:mNeon/스파이크 슈도바이러스, 또는 VSVΔG:mNeon/스파이크_(변이체 아미노산 돌연변이)(예를 들어, VSVΔG:mNeon/스파이크_H49Y)로 지칭한다.
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하고, 세포를 PBS(집코사: 20012-043)로 세척하고, TrypLE을 첨가하여 플라스크에서 세포를 탈착하고, 완전 DMEM을 추가하여 트립신을 불활성화하였다. 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트(코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL의 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다. 2일째, VSVΔG:mNeon/스파이크 슈도바이러스를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지로 희석하였다. 항체를 U자형 바닥 96-웰 플레이트에서 희석하여, 210 uL 감염 배지에서 2X 검정 농도로 각 항체의 희석물을 생성하였다. 120 μL의 희석된 항체를 새로운 U자형 바닥 플레이트로 이동시키고, 배지와 IgG1 대조군 항체를 각 플레이트에 첨가하였다. 120 μL의 희석된 슈도바이러스를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 120 μL의 감염 배지를 추가하였다. 항체와 함께 슈도바이러스를 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 배지를 Vero 세포로부터 제거하였다. 100 μL의 항체/슈도바이러스 혼합물을 세포에 첨가한 다음, 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 3일째, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
복제 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스 중화 검정을 위해, 항체를 상기 기재된 바와 같이 희석하되, VSV 배지(3% 열 불활성화 태아 소 혈청 및 페니실린/-스트렙토마이신-L-글루타민을 함유하는 DMEM 고글루코스 배지)에 희석하였다. 2000 pfu의 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스를 함유하는 동일한 부피의 배지를 항체 희석물과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, 혼합물을 Vero 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 세포를 20분 동안 고정시키고(2% 파라포름알데히드를 함유하는 PBS), 15분 동안 투과시키고(5% 소 태아 혈청과 0.1% Triton-X100을 함유하는 PBS), 1시간 동안 차단하였다(3% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS). 감염된 세포를 PBS + 3% 소 혈청 알부민 중 토끼 항-VSV 혈청(Imanis Life Sciences) 및 Alexa Fluor® 488 2차 항체로 면역염색하였다. MiniMax 이미징 세포계수기를 구비한 SpectraMax i3 플레이트 판독기를 사용하여 형광 초점을 정량화하였다.
복제 및 비복제 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스로 중화 능력을 테스트하는 것외에도 항체는 SARS-CoV-2 바이러스로도 테스트되었다. 단일클론 항체 및 항체 조합물을 10% (v/v) 열 불활성화된 소 태아 혈청(Sigma), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Gemini Bio-products) 및 1% (v/v) L-글루타민(2 mM 최종 농도, 집코사)(VeroE6 배지)이 보충된 DMEM(Quality Biological)으로 250 μL의 최종 부피로 연속 희석하였다. 다음으로, SARS-CoV-2(WA-1)(1000 PFU/mL)를 포함하는 VeroE6 배지 250 μL를 각 혈청 희석물에 및 처리되지 않은 대조군으로서 250 μL 배지에 첨가하였다. 바이러스-항체 혼합물을 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 이후에, 혼합물의 바이러스 역가를 플라크 검정법에 의해 결정하였다. 마지막으로, 50% 플라크 감소 중화 역가(PRNT50) 값(플라크 형성이 처리되지 않은 대조군과 비교하여 50%로 감소된 혈청 희석)을 중화 백분율 데이터에 맞춘 4-매개변수 로지스틱 곡선을 사용하여 계산하였다(그래프패드 소프트웨어, La Jolla, CA).
스파이크 단백질(S-wt)의 Wuhan-Hu-1(NCBI 수탁번호 MN908947.3)의 서열을 인코딩하는 VSV-SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S)을 발현하는 슈도바이러스에 대한 개별 단일클론 항체의 절반 최대 저해 농도(IC50)를 Vero 세포에서 결정하였다(표 26). 대부분의 항체는 피코몰 범위(pM)에서 중화 효능을 나타내었으며 일부는 나노몰(nM) 범위에서 중화 효능을 나타내었다.
재조합 ACE2는 이전에 보고된 바와 같이 VSV 스파이크 유사 입자의 중화를 매개할 수 있는 반면, 이의 효능은 단일클론 항체의 효능보다 훨씬 모자랐으며, 최고의 중화 mAb와 비교하여 효능이 1000배 이상 감소하였다(도 11a 및 도 11b). 또한, mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934의 강력한 중화 활성은 인간 폐 상피 Calu-3 세포주에서 pVSV-SARS-CoV-2-S(mNeon) 중화, Vero 세포에서 복제 VSV-SARS-CoV-2-S의 중화, 및 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2의 중화를 포함하는 중화 검정에서 확인되었다(도 11b, 도 11c 및 도 11d). 모든 중화 검정법은 4개의 mAb(mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934)에 걸쳐 유사한 효능을 생성했으며, 어떠한 조합도 상승작용적 중화 활성을 입증하지는 않았다(도 11c, 도 11d).
Figure pct00074
Figure pct00075
스파이크(S) 단백질의 아미노산 변이체는 7000개 이상의 공개되어 입수가능한 SARS-CoV-2 서열로부터 확인되었으며, 이는 전세계적으로 순환하는 분리물을 대표하고 VSV 유사 입자 내에 클로닝되었다. 변이체를 인코딩하는 유사 입자를 사용한 중화 검정법을 수행하여 단일클론 항체의 중화 효능에 대한 각 변이의 영향을 평가하였다. 표 27은 단일 농도 5 μg/mL에서 SARS-CoV-2 스파이크(S-wt)와 비교하여 변이체 인코딩하는 유사 입자에 대한 단일클론 항체의 상대적 중화 효능을 도시한다. S-wt에 대한 중화 백분율을 각각의 개별 항체 및 변이체에 대해 포획하였다. 항체는 5 μg/ml 농도에서 mAb10985 및 R408I 변이체를 제외하고는 중화 효능의 손실을 전혀 나타내지 않았다. 이러한 데이터는 전세계적으로 순환하는 SARS-CoV-2 스파이크 변이체에 대한 단일클론 항체의 광범위한 기능적 중화 범위를 보여준다.
단일클론 항체의 중화 효능에 미치는 S 단백질 변이체의 영향을 추가로 조사하기 위하여, 완전한 중화 곡선을 전개하여 S 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 내에 국한된 변이체의 하위 집합에 대한 가장 강력한 중화 항체의 IC50 값을 결정하였다. 표 28은 각 변이체 유사 입자에 대한 IC50 중화 값을 보여준다. 최대 3배의 내재하는 가변성을 유사 입자 중화 검정법 사이에서 관찰할 수 있으며, 중화 효능의 변화를 나타내지는 않는다. 이들 데이터는 항체가 다양한 S 단백질 RBD 변이체 패널에 대해 중화 효능을 보유하였던 것을 입증하고 있다.
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
mAb10933-mAb10987 조합의 각 개별 항체와 함께 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 재조합 수포성 구내염 바이러스(VSV)의 연속 계대를 사용한 비임상 연구는 각각의 개별 항체에 대한 감수성이 15배 넘게 감소된 스파이크 단백질 돌연변이체를 식별하였다(mAb10933 단독요법은 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인에서 K417E, K417R, K417N, Y453F, L455F, F486V, 및 Q493K 치환을 식별한 반면, mAb10987 단독요법은 스파이크 수용체 결합 도메인에서 치환 K444N, K444Q, K444T 및 V445A를 식별하였다). 이들 변이체는 단일 계대 내에서 식별되었고 일부는 제2 계대에 의해 바이러스 집단에 고정되었다. 개별 항체의 존재 하에서 계대를 통해 선택된 이들 변이체 중 어느 것도 REGN-COV2 2개 항체 칵테일에 대한 감수성을 감소시키지 않았다. 더욱이, REGN-COV2 2개 항체 칵테일의 존재 하에서의 계대배양은 동일한 수의 계대 후 임의의 저항성 치환을 식별하지 않았다.
유전형 및 표현형 시험은 임상 시험에서 잠재적 REGN-COV2-저항성-관련 스파이크 변이체를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. mAb10933 항체에 대한 공지된 저항성 변이체는 분석된 66명의 환자의 I상 연구로부터 서열분석된 288개의 시료에서 관찰되지 않았다. mAb10987에 의해 중화에 대해 감수성이 감소된 G446V 변이체(중화 IC50의 약 135배 감소)는 15% 초과의 대립유전자 빈도에서 분석된 288개의 시료 중 3개에서 식별되었다: 2개의 기준선 시료(연구의 위약 암에서 1개, 2400 mg 암에서 1개, 그러나 동일한 개체로부터의 서열 시료에서는 아님) 및 연구의 8000 mg 암의 25일째 시료에서 1개(시료의 1,292개의 총 리드 중 4개의 서열분석 리드). G446V 변이체는 mAb10933-mAb10987 2개 항체 칵테일에 의한 중화에 여전히 민감하고, mAb10933-mAb10987 2개 항체 칵테일에 저항성인 변이체는 기준선 또는 처리 후 임의의 임상 시료에서 확인되지 않았다. 이러한 결과는 아직 임상적 관련성과 상관관계가 없었다.
실시예 14: 정제된 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라즈몬 공명 기반의 비아코아 T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 정제된 CHOt 항-SARS-COV-2 단일클론 항체(mAb)에 결합하는 상이한 SARS-COV-2 RBD 시약에 대한 평형 해리 상수(KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃ 및 37℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4(HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb(Regeneron, mAb2567)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-COV-2bmAb를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘과 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인(SARS-COV-2 RBD-MMH), C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인(SARS-COV-2 RBD-mFc), 및 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘과 함께 발현된 SARS-CoV-2 스파이크 엑토 폴드온 삼량체(SARS-CoV-2 스파이크 ECD 폴드온) 상에서 수행되었다. 이들 시약의 사용은 각각 단량체, 이량체 및 삼량체 RBD 펩티드에 결합하는 항체의 능력을 테스트하도록 허용하였다. SARS-COV-2 스파이크 ECD 폴드온의 아미노산 서열은 하기와 같다
Figure pct00081
HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 상이한 농도의 hSARS-COV-2 RBD-MMH, (90 nM 내지 3.33 nM, 3배 희석), SARS-COV-2 RBD-mFc(30 nM 내지 1.11 nM 3배 희석) 및 SARS-CoV2 스파이크 ECD 폴드온(0.78 nM 내지 25 nM, 3배 연속 희석)을 50 μL/분의 유속으로 3분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 mAb 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 6분 내지 10분 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD mAb 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 표면에 대해 20 mM 인산의 12초 주사를 사용하여 재생하였다. Bia평가 소프트웨어 v3.1 또는 Biacore Insight 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 질량 수송 제한을 갖는 1:1 결합 모델에 실시간 결합 센서그램을 피팅함으로써 결합 속도(k a ) 및 해리 속도(k d )를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00082
25℃ 및 37℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-CoV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 mAb에 대한 결합 역학 매개변수는 각각 표 29 내지 표 34에 나타낸다.
Figure pct00083
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실시예 15: 항체 의존적 세포성 세포 독성(ADCC) 검정에서 항-SARS-CoV-2-S mAb의 특성화
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 표적화하는 항체가 자연 살해(NK) 세포에서 현저하게 발현되는 Fc 수용체인 FcγR3a와 상호작용하고 항체 의존적 세포성 세포 독성(ADCC)을 유도하는 능력을 3명의 공여자로부터 정제된 NK 세포 및 항체에 결합된 표적 세포를 사용하여 측정하였다. 이 검정에서, 효과기 세포는 3명의 상이한 공여자로부터 단리된 LeukoPak으로부터 단리된 NK 세포였다. 표적 세포는 인간 CD20(CD20 표적화 인간 IgG1 항체와 함께 양성 대조군으로서 사용됨)을 단독으로 또는 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 함께 발현하는 조작된 Jurkat T 세포였다. NK 세포를 표적 세포와 함께 배양하였고, 표적 세포에 결합된 인간 IgG1 항체의 Fc 도메인을 통한 FcγR3a의 결합은 NK 세포의 활성화 및 표적 세포 사멸을 유도하였다. 증가된 발광을 유도하고 검정 판독치로서 사용되었던 사멸 세포 프로테아제 활성을 평가함으로써 세포 사멸화를 측정하였다.
Jurkat T 세포를 전장 인간 CD20(NCBI 수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297)을 구성적으로 발현하도록 조작하였다. Jurkat/hCD20 세포를 CD20 발현에 대해 염색하고 RPMI + 10% FBS + P/S/G + 250 μg/ml 하이그로마이신 성장 배지에서 유지시켰다. 추가 변형 없이 이들 세포를 음성 대조군으로서 사용하였고, Jurkat/hCD20 세포라 지칭한다.
이어서, 전장 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(NCBI 수탁번호 YP_009724390.1의 아미노산 M1-T1273)을 구성적으로 발현하도록 상기 세포를 조작하였다. 이어서, 이들 세포를 스파이크 단백질의 높은 발현을 위해 분류하고, RPMI + 10% FBS + P/S/G + 1 μg/ml 퓨로마이신 + 250 μg/ml 하이그로마이신 성장 배지에서 유지시켰으며, Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 세포라 지칭한다.
제조업체의 프로토콜에 따라 Stem cell Technologies RosetteSep 인간 NK 세포 농축 키트를 사용하여 NK 세포를 공여자 LeukoPak으로부터 단리하였다.
검정 하루 전에, Jurkat/hCD20 및 Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 세포를 각각의 성장 배지에 5 x 105개 세포/ml로 나누었다. 검정 당일, 자극되지 않은 인간 NK 세포를 제조업체의 지침에 따라 NK RosetteSep 인간 NK 세포 농축 칵테일(Stem Cell Technologies) 및 SepMate 튜브(Stem Cell Technologies)를 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해 백혈구 농축 전혈로부터 단리하였다. NK 세포 농축을 형광단-컨쥬게이트된 항체의 혈액 세포 표현형 칵테일(항-CD56, 항-CD3, 항-CD19 및 항-CD14)로 확인하였다.
Jurkat/hCD20 또는 Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 세포를 분석 배지(1% BSA, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 292 μg/ml L-글루타민이 보충된 RPMI)에 재현탁시키고, 5x103개 세포/웰의 농도로 불투명 백색 96-웰 평판 플레이트에 3반복으로 첨가하였다. 4개의 항-SARS-CoV-2 스파이크 항체 및 음성 이소형-매칭 대조군 항체를 검정 배지 중 191 fM 내지 200 nM의 최종 농도 범위에서 1:4 연속 희석으로 적정하였다. 무항체 대조군을 각각의 적정에 포함시켰다(예를 들어, NK 세포의 존재 하에 표적 세포의 비특이적 용해를 위해, 배경 신호를 제공함). ADCC(항-CD20)에 대한 양성 대조군 항체를 9.5 fM 내지 10 nM의 최종 농도 범위의 1:4 연속 희석으로 적정하였다. 인간 NK 세포를 검정 배지에서 희석하고, 2.5 x 104개 세포/웰의 최종 농도로 검정 플레이트에 첨가하였다. 자발적 용해를 평가하기 위해, 미처리된 Jurkat 세포 단독(표적 세포) 및 NK 세포 단독(효과기 세포)을 별도의 웰에서 배양하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 3.5시간 배양하였다. 배양 후, 플레이트를 실온으로 10분 동안 평형화시킨 후, 15분 동안 진탕하면서 웰에 CytoTox Glo 시약(Promega)을 첨가하였다. 발광 신호를 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 세포독성의 판독치로서 측정하였다.
세포독성 반응은 하기와 같이 계산하였다:
세포독성(%) = (실험 신호-SBS(표적 세포) - SBS(효과기 세포))/(최대 신호(디지토닌을 갖는 표적 세포) - SBS(표적 세포)) x100,
여기서 SBS는 자발적 배경 신호를 나타낸다. 이 값으로부터, 배경을 감산하였다: (값) - (무항체 대조군의 평균).
EC50 결정을 위해, 세포독성(%)은 무항체 대조군을 포함하여 12-점 용량 반응 곡선에 걸친 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 GraphPad Prism으로 분석하였다. 실험은 3명의 공여자로 3반복하여 실행되었다.
다양한 공여자로부터의 EC50 값 및 최대(% 세포독성) 범위가 표 35에 요약되어 있다.
Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 표적 세포를 사용하면, 모든 4개의 SARS-CoV-2 스파이크 항체가 IgG1 대조군 항체와 비교하여 더 큰 최대 세포독성(%)을 나타냈다. SARS-CoV-2 스파이크 항체의 EC50 값은 20.0 pM 내지 25.1 nM의 범위였고, 최대(% 세포독성) 값은 6.1% 내지 19.8%의 범위였다. 양성 CD20 대조군 항체는 3명의 공여자 NK 세포에 걸쳐 최대(% 세포독성)의 범위가 27.5 내지 44.6%이고, EC50 값은 16.9 pM 내지 38.6 pM의 범위임을 보여주었다.
Jurkat/hCD20(음성 대조군) 표적 세포를 사용하면, 모든 4개의 SARS-CoV-2 스파이크 항체가 음성 대조군 항체와 유사하게 거동하여, 최소 활성을 나타내었다. 3명의 공여자 NK 세포에 걸쳐 양성 CD20 대조군 항체는 24.5 내지 26.4%의 최대(% 세포독성)의 범위를 나타낸 반면, EC50 값은 16.3 pM 내지 32.9 pM의 범위임을 보여주었다.
Figure pct00093
실시예 16: 항체-의존적 세포 식세포작용(ADCP) 검정에서 항-SARS-CoV-2-S mAb의 특성화
SARS-CoV-2 전장 스파이크 단백질을 발현하도록 조작된 Jurkat 세포의 식세포작용을 유도하기 위해 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 표적화하는 항체의 능력을 평가하였다. 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF) 의 존재 하에 단핵구로부터 분화된 대식세포를 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP) 검정에서 효과기 세포로서 사용하였다. 음성 대조군으로서의 IgG1 이소형을 병렬적으로 평가하였다. Opera Phenix 고함량 스크리닝 시스템을 사용하여 형광 표지된 대식세포와 공동국소화된 형광 표지된 표적 세포의 수를 측정함으로써 식세포작용을 평가하였다.
Jurkat/hCD20 표적 세포를 생성하기 위해, Jurkat T 세포를 전장 인간 CD20(수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297)을 구성적으로 발현하도록 조작하였다. Jurkat/hCD20 세포를 CD20 발현에 대해 염색하고 RPMI + 10% FBS + P/S/G + 250 μg/ml 하이그로마이신 성장 배지에서 유지시켰다. 이러한 세포를 음성 대조군으로 사용하였다.
Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 표적 세포를 생성하기 위해, Jurkat/hCD20 T 세포를 전장 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(수탁번호 YP_009724390.1의 아미노산 M1-T1273)을 구성적으로 발현하도록 조작하였다. Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 세포를 스파이크 단백질의 고발현에 대해 선별하고, RPMI + 10% FBS + P/S/G + 1 μg/ml 퓨로마이신 + 250 μg/ml 하이그로마이신 성장 배지에서 유지시켰다.
효과기 세포를 생성하기 위해, 대식세포를 M-CSF의 존재 하에 단핵구로부터 분화시켰다. 냉동된 CD14 단핵구(Lonza)를 해동시키고, 100 ng/ml M-CSF로 보충된, 검정 배지(10% FBS, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 292 μg/ml L-글루타민, NaPyr, HEPES, NEAA 및 10 μM BME가 보충된 RPMI 1640)에 재현탁시키고, 7일에 걸쳐 대식세포로의 분화를 위해 투명한 바닥, 콜라겐-코팅된 96-웰 플레이트에 5.5 x 104개 세포/웰로 도말하였다. 신선한 M-CSF(100 ng/ml)를 4일째에 첨가하였다.
검정 하루 전에, Jurkat 표적 세포를 각각의 성장 배지에 5 x 105개 세포/ml로 나누었다. 실험 당일에, 표적 세포 및 단핵구 유래 대식세포를 각각 CellTrace CFSE 염료 또는 CellTrace 바이올렛 염료가 보충된 PBS 중에서 37℃, 5% CO2에서 15분 동안 배양하였다. CFSE-표지된 표적 세포를 세척하고, 검정 배지(10% FBS, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 및 292 μg/ml L-글루타민, NaPyr, HEPES, NEAA 및 10 μM BME가 보충된 RPMI 1640)에 재현탁시키고, 6 x 104개 세포/웰의 밀도로 96-웰 U-바닥 플레이트에 2반복하여 첨가하였다. 4개의 항-SARS-CoV-2 스파이크 및 IgG1 대조군 항체를 검정 배지 중 51 fM 내지 20 nM의 최종 농도 범위에서 1:5 연속 희석으로 적정하고, 플레이트에 첨가하였다. 제로-항체 점은 GraphPad Prism에서 10 fM로 표시되었다.
얼음 상에서 15분 배양 후, 적정된 항체와 함께 또는 적정된 항체 없이, 표적 세포의 혼합물을 이후에 바이올렛 표지된 대식세포를 함유하는 플레이트로 옮기고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 배양하였다. 웰을 PBS로 3회 세척한 후, 2.5 uM DRAQ5가 보충된 PBS 중 4.21% 포름알데히드를 첨가하였다.
20분 배양 후, 웰을 PBS로 세척하고, Opera Phenix 고함량 스크리닝 시스템을 사용하여 488 nm(CFSE-표지된 표적 세포) 및 375 nm(바이올렛-표지된 대식세포) 여기 채널에서 영상화하였다. 이미지 분석을 Harmony 소프트웨어에서 수행하였다. 375 nm 여기 채널에서의 이미지 분할을 사용하여 대식세포 집단을 식별하였다. 488 nm 여기 채널에서의 이미지 분할을 사용하여 표적 세포를 식별하였다. 이들 내에 표적 세포를 함유한 대식세포 집단을 식별하여 식세포작용을 정량화하였다.
식세포작용을 거친 대식세포의 수를 총 대식세포의 세포 수와 비교하여 식세포작용(%)을 계산하였다. 이 값으로부터, 배경을 감산하여 % ADCP: (값) - (무항체의 평균 = 배경 식세포작용)를 도출하였다. EC50 결정을 위해, % ADCP는 무항체 대조군을 포함하여 10-점 용량 반응 곡선에 걸친 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 GraphPad Prism으로 분석하였다. 최대% ADCP는 시험한 용량 범위 내에서 측정된 가장 높은 평균 ADCP(%) 값으로서 결정되었다. 검정은 두 명의 공여자에 걸쳐 2반복하여 수행되었고, 1명의 대표적인 공여자에 대한 결과가 도시되어 있다.
EC50 값 및 최대% ADCP가 표 36에 요약되어 있다. Jurkat/hCD20/SARS-CoV-2 스파이크 세포에서 시험 시, 모든 4개의 항-SARS-CoV-2 스파이크 항체가 IgG1 대조군 항체와 비교하여 더 큰 최대 % ADCP를 나타냈다. 항-SARS-CoV-2 스파이크 항체의 EC50 값은 2.72 pM 내지 6.33 pM의 범위였고, 최대 % ADCP는 40.1% 내지 56.7%의 범위였다. Jurkat/hCD20(음성 대조군) 표적 세포에서 시험 시, 모든 4개의 항-SARS-CoV-2 스파이크 항체가 음성 대조군 항체와 유사하게 거동하였고, 최소 활성을 나타내었다.
Figure pct00094
실시예 17: 항-SARS-CoV-2 항체는 ELISA에 의해 결정된 바와 같이 hACE2에 대한 RBD 결합을 차단한다
ELISA 기반의 차단 검정법을 사용하여, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)이, 이의 수용체인 인간 안지오텐신 전환효소 2(hACE2)에 결합하는 것을 차단하는 항-SARS-CoV-2 항체의 능력을 결정하였다.
이러한 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 부분(아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다(SARS-CoV-2 RBD-hFc). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10X-히스티딘 태그(hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 Gln18 내지 Ser740으로 구성되었다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체(퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 ug/mL로 첨가하고, 실온(RT)에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 차단하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 100 pM의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질이 항-SARS-COV-2 항체 및 이소형 IgG1 항체 대조군과 PBS + 0.5% BSA에서 0.0008 nM 내지 50 nM로의 희석에서 결합하였다. 1시간 배양 후, 혼합물 용액을 hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV2를 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액(BD Biosciences, 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
결합 데이타를 프리즘™ 소프트웨어(그래프패드사) 내의 에스자형(sigmoidal) 용량-반응 모델을 사용하여 분석하였다. 플레이트 코팅된 hACE2-His에 대한 SARS-CoV-2 RBD-hFc 결합의 50%를 차단하는데 필요한 항체 농도로 정의된 계산된 IC50 값을 차단 효능의 지표로 사용하였다. 차단 백분율은 이 공식을 사용하여 테스트된 최고 항체 농도에서 관찰된 배경 보정된 결합 신호를 기초로 하여 정의되었으며, 모든 테스트된 항체에 대해 보고되었다.
Figure pct00095
테스트된 최고 농도에서 50% 이하의 결합을 차단한 항체는 비차단제로서 분류되었으며, 해당 항체의 IC50 값은 보고되지 않았다.
인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 RBD 결합을 차단하는 항-SARS-CoV-2 항체의 능력은 차단 ELISA를 사용하여 평가되었다. 이 검정법에서, 100 pM SARS-COV-2 RBD-hFc는 광범위한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체로 적정되었으며, hACE2-His에 결합하는 RBD에 미치는 항체 존재의 억제를 평가하였다. 플레이트-결합된 RBD-hFc를 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체로 검출하였다.
항-SARS-CoV-2-S 항체의 최고 테스트된 농도에서 차단 IC50 및 최대 차단은 표 37에 요약되어 있으며, 차단 곡선은 도 2 내지 도 9에 나타낸다. 테스트된 46개의 항체 중 44개는 hACE-2에 결합하는 RBD.hFc의 항체 농도 의존적 차단을 나타냈다. IC50 값은 41 pM 내지 4.5 nM 범위이었고, 최대 차단 범위는 테스트된 최고 항체 농도에서 55% 내지 약 100%였다. 테스트된 46개 중 2개의 항체는 검정 조건 하에서 차단 활성을 나타내지 않았다. 관련 없는 이소형 대조군 항체는 예상한 바와 같이 차단 활성을 나타내지 않았다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 18: 절단된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중화 및 Fab에 의한 중화
SARS-CoV-2 스파이크를 함유하는 유사 입자는 HEK293T 세포에서 생물발생 중에 다염기성 S1/S2 절단 부위에서 푸린-유사 프로테아제에 의해 사전 절단될 수 있기 때문에, mAb 중화 효능에 대한 이 절단의 영향을 평가하였다. S1/S2 인터페이스에서 단염기성 절단 부위(FurMut) 또는 결실된 영역(FurKO)을 갖는 스파이크 안정화된 유사 입자(도 12a)를 생성하였다. Vero 세포에서 야생형(WT)과 비교하여 FurMut 또는 FurKO를 함유하는 유사 입자의 중화에서 어떠한 차이도 관찰되지 않았다(도 12b). 흥미롭게도, 안정화된 유사 입자는 Vero 세포에서 WT 절단 부위를 갖는 것들과 비슷하거나 더 큰 감염성을 가졌지만, 감염성의 극적인 손실은 Calu-3 세포에서 관찰되었다(도 12c). S1/S2 접합부가 자연적으로 결실된 SARS-CoV-2는 또한 Calu-3 세포에서는 감염성에 결함이 있는 것으로 관찰되었지만, Vero 세포에서는 그렇지 않은 것으로 관찰되어, 이 두 세포 유형 간의 차등적인 프로테아제 사용을 암시하였다. 중화 기전을 조사하기 위해, 이들 항체에 대한 Fab 단편을 생성하였다. IgG 항체를 가형화 VSV를 중화시키는 능력에 대해 상응하는 Fab와 나란히 비교하였다(도 13). 모든 Fab의 IC50은 이들의 모 IgG와 비교하여 이동되었는데, 이는 2가 결합, 가교결합 및 입체 장애가 모두 중화를 증강시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 19: 항-SARS-CoV-2-S mAb 사이의 교차-경쟁
mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934는 교차-경쟁 결합 검정법(도 14)에서 조사되었으며, 잠재적으로 조합되어 항체 칵테일을 형성할 수 있는 피코몰 중화 효능을 가진 여러 쌍의 경쟁하지 않는 mAb, 예로 mAb10987 및 mAb0933을 식별하였다.
항-SARS-CoV-2-S mAb의 에피토프 비닝을 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05% (v/v) 트윈-20, pH 7.4, 1 mg/mL BSA의 전개 완충액과 함께 포르테바이오 옥테트 HTX 생체층 간섭측정 기구(Molecular Devices ForteBio LLC, 캘리포니아 주 프리몬트)를 사용하여, SARS-CoV-2 RBD-MMH 단백질에 결합하기 위한 쌍을 이룬 조합 방식으로 서로 경쟁하는 mAb가 관여하는 프리믹스 샌드위치 형식으로 수행하였다. 1000 rpm에서 연속적으로 교반하면서 30℃에서 검정을 수행하였다. 전개 완충액 중에서 초기 기준선을 얻은 후 20 μg/mL의 항-COVID19 mAb를 300초 동안 항-인간 Fc(AHC) 바이오센서 팁 상에 포획하였다. AHC 바이오센서 팁 상에 남아있는 유리 불포화 결합 부위를 차단하기 위해, 모든 센서를 100 μg/mL의 무관한 IgG1을 함유하는 차단 용액 웰에 240초 노출시켰다. 이 공정 후, 바이오센서를 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 단백질 및 600 nM의 제2 mAb의 항-COVID19 mAb 결합 부위의 프리믹스 용액을 함유하는 웰에 300초 동안 침지시켰다. 각각의 단계에서의 결합 반응을 기록하고, 데이터세트로부터 자가-차단 mAb 경쟁 대조군을 차감함으로써 특정 신호를 정규화하였다. 데이터 분석을 에피토프 비닝을 사용하여 옥테트 데이타 분석 HT 10.0 소프트웨어로 수행하였다.
상기에서 설명한 HDX-MS 결과와 교차-경쟁 결합 검정법을 비교하면, 경쟁하지 않는 항체 쌍이 동시에 RBD에 결합할 수있는 메커니즘에 대한 구조적 통찰력을 제공하고, 따라서 치료적 항체 칵테일의 이상적인 파트너가 될 수 있다. mAb10987 및 mAb10933은 이러한 항체 쌍이다. mAb10933은 ACE2 계면의 한쪽 모서리 상에 있는 스파이크 유사 루프 영역을 표적한다. 해당 영역 내에서, mAb10933에 의해 가장 중요한 HDX 보호를 보여주는 잔기는 위쪽을 대면하여, mAb10933의 Fab 영역이 최상단 방향으로부터 RBD에 결합하고, mAb10933이 ACE2와 유의한 충돌을 일으킬 것임을 시사한다. mAb10933과의 경쟁을 회피하기 위하여, mAb10987은 정면 또는 왼쪽 하부로부터의 HDX 정의된 보호 영역에만 결합할 수 있다(도 15에서 mAb10987의 정면도). 이것은 mAb10987이 ACE2를 간섭할 가능성이 높은 위치에 배향하기 때문에, 상기에서 설명한 중화 데이터와 부합한다.
실시예 20: 항체-결합된 스파이크 단백질의 구조 결정
mAb10933 및 mAb10987의 스파이크 단백질 RBD에 대한 결합을 더 잘 이해하기 위하여, 구조 분석을 동결 전자현미경(cryoEM)을 통해 수행하였다. mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편은 FabALACTICA 키트(Genovis)를 사용하여 단리하였다. 600 μg의 mAb10933 Fab 및 600 μg의 mAb10987 Fab를 300 μg의 SARS-CoV-2-S RBD와 혼합하고, 얼음에서 약 1시간 동안 배양한 다음 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl로 평형화된 슈퍼덱스 200 증가 젤 여과 컬럼에 주입하였다. mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체를 포함하는 피크 분획을 수집하고, 10 kDa MWCO 원심분리 필터를 사용하여 농축하였다. cryoEM 그리드 준비를 위해, 단백질 시료를 1.5 mg/mL로 희석하고, 0.15% PMAL-C8 앰피폴을 첨가하였다. 3.5 μL의 단백질을 새로 혈장 세척된 UltrAufoil 그리드(1.2/1.3, 300 메쉬)에 증착하였다. 과량의 용액은 여과지를 사용하여 제거하고, 비트로봇 마크 IV를 사용하여 액체 에탄 내에 냉동하였다. cryoEM 그리드를 K3 검출기(Gatan)가 장착된 타이탄 크리오(써모피셔사)로 이동시켰다. 영상을 0.85 Å의 픽셀 크기에 해당하는 105,000x 배율에서 EPU(써모피셔사)를 사용하여 수집하였다. 초당 픽셀 당 15개의 전자의 선량률이 사용되었으며 각 영상은 Å2 당 약 40개 전자의 총 선량에 해당하는 2초이었다.
모든 cryoEM 데이터 프로세싱을 cryoSPARC v2.14.2를 사용하여 수행하였다. 2,821개의 영상을 패치 모션 보정 및 패치 CTF 추정을 사용하여 정렬하였다. 2,197개의 정렬된 현미경 사진을 추정된 디포커스 값과 CTF 피팅 해상도를 기반으로 한 추가 프로세싱을 위해 선택하였다. 블롭 선택기를 사용하여 선택한 초기 입자 세트는 2D 분류화를 거쳐 템플릿 선별을 위한 템플릿을 생성하였다. 템플릿 픽킹으로 선별된 989,553개의 입자를 여러 라운드의 2D 분류화에 적용하여, 결합되지 않은 Fab과 불완전한 복합체를 포함하는 입자를 제거하였다. 3개의 클래스를 사용한 Ab 초기 재구성은 mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체에 해당하는 61,707개의 입자를 포함하는 단일 클래스를 생성하였다. 이 클래스의 입자의 분균질한 정련, 이어지는 불균일한 정련은 모델 구축에 사용된 48,140개의 입자를 포함하는 3.9 Å 해상도(FSC = 0.143) 맵을 생성하였다. 이러한 맵에서, RBD 모델(PDB 코드 6M17으로부터 획득됨) 및 2개의 Fab(PDB 코드 5U15로부터 가져온 mAb10987의 람다 경쇄를 제외하고 이전의 항체 구조로부터 획득됨)를 수동으로 배치하였다. 다음으로 이러한 모델을 Coot를 사용하여 수동으로 재구축하고, Phenix를 사용하여 맵에 대해 실제 공간을 정련하였다.
상기에서 설명한 데이터를 검증하면, mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편에 결합된 SARS-CoV-2 스파이크 RBD 복합체의 단일 입자 cryoEM은 이 칵테일에서의 두 항체가 RBD의 구별된 영역에 동시에 결합할 수 있음을 보여준다(도 16 및 도 17). 명목상 해상도가 3.9Å인 복합체의 3D 재구축된 맵은 둘 다의 Fab 단편이 RBD의 상이한 에피토프에서 결합하는 것을 보여주고, 경쟁하지 않은 항체임을 검증하고 있다. mAb10933은 RBD 상단에서 결합하여 ACE2의 결합 부위와 광범위하게 중첩된다. 한편, mAb10987에 대한 에피토프는 mAb10933 에피토프에서 멀리 떨어진 RBD 측면에 위치하며, ACE2 결합 부위와 거의 또는 전혀 중첩하지 않는다.
실시예 21: 회피 돌연변이체의 출현에 대한 보호
신속하게 출현하는 바이러스 돌연변이체가 글로벌 팬데믹과의 전투에서 다음의 주요 관심사가 되기 때문에, 치료적 처치가 순환 변이체에 대한 범위를 제공하고 치료로 인한 저항성의 발달에 기여하지 않는다는 점은 중요하다. 이를 위해, 스파이크 단백질의 서열 다양성을 조사하고, 소량의 바이러스 변이체의 출현을 자연에서 발견되거나 전임상 시험관내 및 생체내 연구와 임상에서 확인된 SARS-COV-2 분리주에서 모니터링하였다. 비경쟁 항체의 조합은 순환 변이체에 대한 완전한 유효범위를 제공할 뿐만 아니라, 이러한 변이체의 출현 및 임상 환경에서 집단 내로의 이들의 잠재적인 파종으로부터 보호한다.
재조합 바이러스를 사용한 시험관내 회피 연구는 저항성을 피하기 위해 비경쟁 항체 조합을 사용하는 것의 근거를 강하게 뒷받침하지만, 이러한 발견과 실제 SARS-CoV-2 바이러스, 생체내 감염 모델, 그리고 가장 중요하게는 임상 환경과의 관련성에 관한 의문이 남아 있다. 이 실시예에서, 표적화된 에피토프 또는 이의 보존 정도와 독립적으로, 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)을 표적화하는 모든 개별 임상 단계-항체에 대해 시험관내 회피 변이체를 신속하게 선택하였지만, 이러한 위험은 2개의 비경쟁 항체의 비경쟁 조합을 이용함으로써 완화되었고, 3개의 비경쟁 항체를 조합함으로써 훨씬 더 감소되었다. 투여량 또는 치료 환경(예방 또는 치요법)과 독립적으로, 감염의 햄스터 모델에서 개별 항체로의 치료 시, 회피 변이체가 또한 생체내에서 효율적으로 선택되었는데, mAb10933 및 mAb10987의 조합이 이러한 저항성의 발달에 대해 완전히 보호한다. 중요하게도, 이러한 발견이 인간에서 확인되었다: 1,000명의 외래 환자 또는 진행 중인 1~3상 시험으로부터 COVID-19가 확인된 입원 환자로부터의 4,882개의 시료에 걸친 전체 스파이크 단백질의 유전적 다양성이 확인되었다. 위약 및 mAb10933 + mAb10987로 치료된 환자에서의 기준선 및 치료 후 서열 다양성의 분석은 비경쟁 항체 조합이 스파이크 단백질 저항성 변이체의 선택에 대해 보호함을 입증하였다.
빠르게 출현하는 변이체의 최근의 상승으로, 인간 집단에서 확산되는 동안 바이러스가 진화함에 따라 비경쟁 항체 조합이 효능을 유지하고 치료 후 회피 돌연변이체의 선택에 대해 보호할 것이라는 가설을 시험할 필요가 있었다. 이 가설을 관심 변이체, 예컨대 UK B.1.1.7, 캘리포니아 B.1.429, 그리고 남아프리카 B.1.351, 브라질 P.1, 및 뉴욕 B.1.526 계통과 같은 전세계의 다수의 기타 계통을 비롯한 E484K 함유 변이체에 대한 개별 항체 및 mAb10933 및 mAb10987의 조합의 효능을 평가함으로써 시험하였다. 항체들 중 하나가 영향을 받는 경우에도, 조합은 본래 이러한 항체의 조합을 선택하게 한 주요 특성인 완전한 중화 효능을 유지하였다(도 23a 및 도 23b).
재료 및 방법
시험관내 회피 연구 및 중화 검정
유사 입자 생성, 중화 검정 및 회피 연구를 위한 방법은 상기 및 미국 특허 제10,787,501호에 이미 상세히 기재되어 있다.
중화 검정
수포성 구내염 바이러스(VSV)를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 가형화하였고, 이전에 기재된 바와 같이 중화 검정에 사용하였다. 간단히, HEK293T 세포(ATCC CRL-3216)를 야생형(Wuhan-Hu-1) 또는 변이체 스파이크 단백질을 인코딩하는 SARS-CoV-2 스파이크 발현 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 천연 바이러스 당단백질 대신에 리포터 구조물을 인코딩하는 변형된 VSV로 1의 MOI에서 감염시켰다. 유사 입자를 함유하는 상청액을 감염 24시간 후에 수집하고 사용 전에 -80℃에서 냉동시켰다. 항체의 연속 희석액과 함께 사전 배양된 SARS-CoV-2 유사 입자로 Vero 세포(ATCC: CCL-81)를 감염시켜 중화 검정을 수행하였다. 이어서, 감염 후 24시간째에 바이러스 리포터 신호를 판독하여 각 항체에 대한 IC50 값을 결정하였다.
시험관내 회피 연구
재조합 VSV-스파이크 바이러스로 회피 연구를 수행하였다. 항체를 100 ug/mL에서 시작하여 1:5로 연속 희석하였다. 세포 변성 효과에 대해 스크리닝함으로써 바이러스 복제를 모니터링하였다. 상청액을 가장 높은 항체 농도 및 명백한 바이러스 복제를 갖는 웰로부터 수집하였다. 차세대 서열분석을 위한 제조업체의 프로토콜에 따라 TRIzol(Life Technologies)을 사용하여 총 RNA를 세포로부터 추출하였다. 2회차 선택의 경우, 바이러스를 함유하는 100 uL의 상청액을 이전과 동일하거나 더 높은 항체 농도 하에 통과시켰다. 다시, 상청액을 수집하고, 명백한 바이러스 복제로 가장 높은 항체 농도를 갖는 웰의 세포로부터 RNA를 추출하고, RNAseq 분석을 수행하였다.
햄스터 연구
총 80마리의 골든 햄스터, 수컷, 대략 9주령(130~150 g)을 연구에 사용하였다. 연구 시작 전에 동물을 칭량하였다. 연구 기간 동안 COVID-19 질환의 징후(털 엉킴, 웅크린 자세, 반응성, 비루, 가쁜 호흡, a.o.)에 대해 동물을 매일 2회 모니터링하였다. 연구 기간 동안 체중을 매일 1회 측정하였다. 항체를 복강내(IP) 주사(0.200 ml 부피)를 통해 투여하였다. 각 콧구멍에 총 0.05 ml의 바이러스 접종원, 0.025 ml를 점적 투여하여 1x10^4 PFU의 (USA-WA1/2020 (NR-52281; BEI Resources)를 동물에게 챌린지하였다(모의 노출된 동물은 동일한 부피의 멸균 PBS를 받았다). 치료 및 바이러스 투여 전에, 흡입 이소플루란을 사용하여 동물을 진정시켰다. 연구 종료 시(챌린지 후 7일째), 흡입 CO2를 통해 동물을 안락사시키고, RNAseq를 위해 무균적으로 조직 시료를 수집하였다. Trizol 시약(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)을 사용하여 조직 시료를 불활성화시켰다. 모든 동물 연구는 모든 관련 지역, 주 및 연방 규정에 따라 수행되었고, Texas Biomed 기관동물관리사용위원회(IACUC; 프로토콜 번호 1739 MA)가 승인하였다.
임상 시험 설계
외래 환자 임상 시험
이것은 COVID-19 외래 환자에서 진행 중인 적응성, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조군, 심리스 1/2/3상 임상 시험이다(clinicaltrials.gov: NCT04425629). 72시간 미만의 SARS-CoV2-양성 시험 결과가 있고 무작위화 10일 미만 전에 증상 발병이 있는 18세 초과의 비입원 환자를 위약, 2.4 g(mAb10933(카시리비맙)과 mAb10987(임데비맙) 각각 1.2 g) 또는 8.0 g(카시리비맙과 임데비맙 각각 4.0 g)을 투여 받도록 1:1:1로 무작위화하였다. 1차 바이러스 종점은 기준선(1일째)으로부터 7일째까지의 바이러스 부하의 시간 가중 평균 1일 변화였다. 주요 2차 임상 종점은 29일째까지의 1회 이상의 Covid-19 관련 진료 방문(medically-attended visit, MAV)이 있는 환자의 비율이었다. 본 작업을 위해, 총 728명의 환자로부터 회수된 3523개의 비인두 시료, 17개의 코 시료 및 6개의 타액 시료를 분석하였다.
입원 환자 임상 시험
이것은 COVID-19 입원 환자에서 진행 중인 적응성, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조군, 심리스 1/2/3상 임상 시험이다(clinicaltrials.gov: NCT04426695). 72시간 미만의 SARS-CoV2 양성 시험 결과가 있고 무작위화 7일 미만 전에 증상 발병이 있는 18세 초과의 입원 환자를 위약, 2.4 g(카시리비맙과 임데비맙 각각 1.2 g) 또는 8.0 g(카시리비맙과 임데비맙 각각 4.0 g)을 투여 받도록 1:1:1로 무작위화하였다. 1차 임상 종점은 사망의 발생 또는 29일째까지 요구되는 기계 환기였다. 본 작업을 위해, 총 272명의 환자로부터 회수된 968개의 비인두 시료, 249개의 코 시료 및 119개의 타액 시료를 분석하였다.
바이러스 RNA, RT-PCR 및 서열분석
바이러스 RNA를 햄스터 시료로부터 추출하고, 임상 시험에서 수집된 시료로부터 추출하였다(Viracor-Eurofins, 미국 미주리주 소재). 임상 시료의 경우, 바이러스 부하의 정성적 및 정량적 측정을 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다(Viracor-Eurofins, 미국 미주리주 소재). 25 ng의 Human Universal Reference RNA(Agilent)와 조합한 10 ul의 RNA를 PureBeads(Roche Sequencing)에 의해 정제하였다. 공급업체의 프로토콜에 따라 SuperScript™ IV First-Strand Synthesis System(써모피셔사)을 사용하여 cDNA 합성을 수행하였다. 이어서, 공급업체의 프로토콜에 따라 Swift Normalase™ Amplicon Panel(SNAP) SARS-CoV-2 Panel(Swift Biosciences)을 사용하여 cDNA의 1/2(10 ul)을 사용하여 라이브러리를 생성하였다. 2 x 150 사이클의 다중화된 쌍을 이룬 리드 실행에 의해 NextSeq(Illumina) 에서 서열분석을 실행하였다. 각각의 염기 쌍과 함께 각각의 시료에서 모든 리드의 품질을 요약하는 전체 품질 보고서를 생성하였다.
변이체 콜링(variant calling) 분석
Swift 증폭원점 벌크 RNA-seq 리드를 Minimap2(v2.17)를 사용하여 SARS-COV-2 기준 게놈 Wuhan-Hu-1(수탁번호: MN908947)에 정렬하였다. 정렬을 리드 명칭에 의해 분류하고, 프라이머를 상보적 Swiftbiosciences primerclip 소프트웨어(v0.3.8)(github.com/swiftbiosciences/primerclip)에 의해 클리핑하였다. Picard 패키지(https://github.com/broadinstitute/picard)를 이용하여 이중 리드를 제거하고, 맞춤 스크립트를 갖는 각 시료에 대해 표적 범위를 요약하였다. GATK HaplotypeCaller(v4.1.8)를 사용하여 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 콜링을 수행하였다. 각각의 SNP에서, 서열분석 리드로부터 추론된 바이러스 돌연변이의 빈도를 samtools(v1.9) 파일업 출력으로부터 계산하였다. 뉴클레오티드 위치가 적어도 10개의 리드에 의해 커버되고 이들 위치에서 돌연변이된 리드의 빈도가 적어도 15%인 경우, 변이체를 플래깅하였다.
SARS-CoV-2 공개 게놈으로부터의 변이체 콜링
SARS-CoV-2 공개 게놈으로부터의 변이체 콜링을 Baum et al., Science 370(6520):1110-1115 (2020)에 기재된 바와 같이 수행하였다. SARS-CoV-2 완전 게놈 서열을 2021년 2월 4일 GISAID 뉴클레오티드 데이터베이스(https://www.gisaid.org)로부터 다운로드하였다. 서열을 엄선하고, 사용자 정의 파이프라인을 사용하여 고품질 게놈 서열에 걸쳐 스파이크-인코딩 유전자의 유전적 다양성을 평가하였다. 간략하게는, Blastn을 사용하여 Wuhan-Hu-1 스파이크 뉴클레오티드 서열(수탁번호: MN908947)을 각각의 개별 게놈에 대해 정렬시켰다. 결과를 분석하고, 정렬 길이가 95%를 초과하고, 동일성 백분율이 70%를 초과한 경우, 유전자의 존재를 검증하였다. 상동 스파이크 단백질 서열을 추출, 번역 및 정렬하여 기준에 대한 아미노산 변화를 확인하였다.
결과
상기에 나타낸 바와 같이, SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중첩되지 않는 에피토프를 표적으로 하는 2개의 항-스파이크 항체를 이용한 병용 요법은 단일요법으로 시험관내에서 관찰된 신속한 바이러스 회피 가능성을 최소화한다. mAb 치료에 대한 저항성을 모니터링하기 위해 VSV-SARS-CoV-2-스파이크 재조합 바이러스를 사용하여 이 작업을 확장시키는 것을, 긴급 사용 승인 하에서 또는 임상 시험에서 승인된 여러 RBD-표적화 mAb를 이용하여 단일요법으로서뿐만 아니라, 이중 및 삼중 조합으로 수행하였다. 단일요법으로 사용된 모든 mAb에 대해 단지 1 내지 2계대가 완전 바이러스 저항성을 유도하였지만, REGEN-COV 조합에 대한 완전한 저항성에 도달하는 데에는 연속적인 7계대가 필요하여, 각 항체에 영향을 미치는 다수의 동시적인 돌연변이를 필요로 하였다(도 24a 및 도 24b). 비교 항체 COV 2-2130, COV2-2196, CB6 및 COV555로 식별한 회피 변이체는 이전의 보고와 일치하였다. mAb10933 + mAb10987(REGEN-COV라고도 함) 조합과 유사하게, COV2-2130 및 COV2-2196 칵테일도 신속한 회피에 저항적이었다(도 24a).
단일요법 설정에서 관찰된 신속한 회피는 표적화된 에피토프 또는 이의 서열 보존과 독립적이었다; 실제로, 회피 변이체가 범-코로나 바이러스 에피토프인 VIR-7831을 표적화하는 항체에 대해 신속하게 선택되었다(도 24a 및 도 24b). 항체의 공개된 에피토프에 맵핑된 모든 VIR-7831 회피 잔기와 그에 따른 회피 바이러스는 복제하는 능력을 유지하여, 이들 돌연변이가 바이러스에 유해하지 않았음을 나타냈다. 또한, 식별된 회피 변이체는 공개적으로 이용 가능한 게놈 서열(GISAID)에서 발견될 수 있는데, 이는 이들이 실제 SARS-CoV-2 바이러스에 의해 용인되고 압력 하에서 선택될 가능성이 있음을 나타낸다. 이러한 실험은 표적화된 에피토프 또는 이의 보존과 관계 없이 임의의 항-스파이크 mAb를 이용한 SARS-CoV-2에 대한 단일요법의 고유한 위험을 강조한다.
SARS-CoV-2의 RBD를 표적화하는 3개의 비경쟁 중화 mAb(mAb10933 + mAb10987 + mAb10985)를 조합하는 잠재적인 이점이 있다. 3개의 mAb는 모두 중첩되지 않는 방식으로 스파이크 단백질의 RBD에 동시에 결합할 수 있고, 조합은 REGEN-COV와 유사한 중화 효능을 갖는다(도 24c 및 도 24d). 제3의 비경쟁 RBD mAb(mAb10985)의 첨가는 바이러스 회피에 대한 보호를 추가로 증가시켰으며, 항바이러스 효능의 손실은 11의 연속 계대까지 관찰되지 않았다(도 24a 및 도 24b). 이러한 결과는 스파이크 RBD를 표적으로 하는 3개의 mAb 중화 비경쟁 조합이 SARS-CoV-2 치료제로서 잠재적인 추가의 이점을 제공한다는 점을 입증한다.
mAb 조합 치료가 약물 저항성의 발달로부터 보호함을 입증한 이러한 시험관내 회피 발견이 어떻게 더 생리학적인 설정으로 해석되는지를 이해하기 위해, 단일요법(mAb10987 또는 mAb0933)으로서, 그리고 REGEN-COV 조합으로서 mAb 투여 후의 생체내 바이러스 진화를 SARS-CoV-2 햄스터 챌린지 모델에서 평가하였다. 동물을 SARS-COV-2(USA-WA1/2020)로 챌린지하고, 예방적 및 치료 설정 둘 다에서 단일요법으로서 mAb10987 또는 mAb10933의 고용량 또는 저용량(50 mg/kg 또는 5 mg/kg)으로, 또는 REGEN-COV 조합(50 mg/kg 또는 5 mg/kg)으로 처리하였다(도 25a). 이러한 용량은 이전에 REGEN-COV를 이용한 이 동물 모델에서 부분적인 또는 완전한 효능을 제공하는 것으로 나타났다. 바이러스 RNA를 단리하기 위해 감염된 동물로부터의 폐를 챌린지 후 8일째에 수집하였다. RNAseq 분석을 사용하여 바이러스 집단에서 낮은 빈도(>15%)에서도 존재하는 스파이크 단백질의 변이체를 검출하였다. 추정 치료 저항성 변이체를 식별하기 위해, REGEN-COV 항체가 결합하는 것으로 알려져 있고, 어느 하나의 항체에 대한 이전에 식별된 모든 저항성 변이체가 위치하는, 스파이크 RBD에 분석의 초점을 맞추었다. 식염수 처리된 동물에서 RBD 서열의 분석은 임의의 변이체를 나타내지 않았는데, 이는 치료 부재 시 바이러스가 이 모델에서 강한 선택 압력 하에 있지 않았음을 나타낸다(도 25b 및 도 25c). 그러나 단일요법으로서 단일 항체 중 어느 하나로 처리된 동물에서 RBD에서 몇몇 변이체가 확인되었다(도 25b 및 도 25c). 놀랍게도, 분석은 단일요법으로 처리된 동물의 거의 절반(18/40)에서 저항성 변이체의 선택을 보여주었음에 비해, REGEN-COV 칵테일로 처리된 동물에서는 전혀 없었다(0/20). 단일요법으로 처리된 동물에서 확인된 7개의 RBD 변이체 중에서 6개는 이전에 저항성 변이체로서 기재되었거나, mAb10933 또는 mAb10987 중 어느 하나에 대한 다른 저항성 변이체와 동일한 아미노산 위치에 맵핑되었다(도 34). 이들 변이체 중 4개는 SARS-CoV-2 회피 돌연변이를 확인하기 위해 VSV-SARS-CoV-2-스파이크 재조합 바이러스를 사용하는 것의 관련성을 입증하는 시험관내 회피 연구에서 확인되었다. 흥미롭게도, 변이체 선택은 예방 및 치료 설정 둘 다에서 단일요법 처리에서, 그리고 저용량군과 고용량군에서 발생하였다.
REGEN-COV 처리된 COVID-19 환자에서 약물 저항성의 출현을 평가하기 위해, 각각 272명의 입원 개체 및 728명의 비입원 개체로부터 단리된 1,336개 및 3,546개의 SARS-CoV-2 RNA 시료의 유전적 다양성을 기준선 및 mAb 칵테일 투여 후 몇몇 시점에서 특성화하였다(도 30). 입원 및 비입원 연구군에서, 환자를 위약, 2.4 g의 REGN-COV2, 또는 8.0 g의 REGN-COV2를 받도록 무작위 할당하였고(1:1:1), 기준선(1일째)으로부터 연구 종점(29일째)까지 다수의 시점에서 환자 시료를 수집하였다. RNA-seq 분석을 수행하여, qRTPCR에 의해 SARS-CoV-2 RNA에 양성인 모든 스왑으로부터 스파이크 서열의 유전적 다양성을 특성화하였다. 바이러스 집단에서 적어도 15% 의 빈도로 존재하는 소수의 변이체가 확인되었다. 전체적으로, 244개 및 514개의 아미노산 변화가 각각 입원 및 비입원 환자로부터의 모든 시료에 걸쳐 확인되었다. 두 연구의 경우, 3개의 처리군 모두에서 변이체 카운트 및 빈도가 유사하였고, 이는 REGEN-COV가 위약에 비해 스파이크 단백질 다양성을 증가시키지 않았음을 나타낸다(도 30).
REGEN-COV 치료가 스파이크 단백질에서 저항성 변이체의 선택에 기여했는지를 결정하기 위해, 모든 이용 가능한 RT-PCR 양성 시료로부터의 각 환자에서의 소수 변이체의 빈도를 종적으로 비교하였다. 입원군으로부터의 모든 환자 시료 중에서, 총 89개, 87개 및 108개의 아미노산 변화가 각각 위약, 저용량 및 고용량 처리군에서 확인되었다. 이들 돌연변이는 전체 스파이크 단백질 서열에 걸쳐 균일하게 퍼져있었다(도 26a 및 도 26b). REGEN-COV로 치료된 환자로부터의 시료 중에서 발견되는 RBD에서의 낮은 수의 변이체는 위약 대비 치료로 인한 선택의 결여를 추가로 입증하였다(위약에서 15개의 RBD 변이체 대 REGEN-COV 처리군에서 12개 저용량/12개 고용량). 모든 아미노산 변화 중 오로지 17%(42/244)가 적어도 1명의 환자에서 1개 초과의 시점에서 관찰되어(도 26b), 적합도 결여 또는 집단 병목현상의 결과로서 대부분의 변이체가 시간 경과에 따라 손실되었음을 나타내었다. 이들 변이체 중 3개는 REGEN-COV 치료군의 RBD에서만 발견되었다(S477N, N501T 및 K537R). S477N 변이체는 기준선을 포함하여 다수의 시점에서 7명의 REGEN-COV 치료 환자에 존재하였다(도 31a 및 도 31b). S477N은 전세계적으로 순환하는 바이러스의 5% 초과의 빈도로 존재하는 일반적인 SARS-CoV-2 변이체이다(출처: GISAID). K537R은 1명의 치료된 환자에서 확인되었고, 현재까지 전 세계적으로 10개 미만의 바이러스 분리주에서만 발견된 희귀 돌연변이이다(도 27a 및 27b, 출처: GISAID). N501T는 이 연구에서 3명의 치료된 환자에서 관찰되었다(도 27a 및 도 27b). 주목할 만하게도, 모든 환자에서, 3개의 변이체는 기준선 또는 가장 초기의 시점에서 확인되었으며(REGEN-COV 치료 후 5일 미만), 초기 및 후기 시점 사이에 빈도의 유의한 증가는 관찰되지 않아, 치료 관련 선택의 부재를 나타냈다.
총 216개, 248개 및 212개의 아미노산 변화가 각각 1,215개의 위약, 1,203개의 저용량 및 1,128개의 고용량 REGEN-COV 처리된 환자 시료에서 비입원군으로부터 확인되었고, 전체 스파이크 단백질 서열에 걸쳐 퍼져 있었다(도 28a 및 28b). RBD는 각각 23개, 27개 및 31개의 아미노산 변화를 함유했으며, 그 중 S477N 및 단 2개의 다른 변이체(S494P 및 G446V)가 1명 이상의 REGEN-COV 치료 환자에서 1개 초과의 시점에서 확인되었다(도 28b). S477N 변이체는 기준선을 포함하여 다수의 시점에서 3명의 REGEN-COV 및 5명의 위약 치료 환자에 존재하였다(도 32a 및 도 32b). S494P는 오로지 2명의 REGEN-COV 치료 환자에서 다수의 시점(기준선을 포함함)에서 발견된, 희귀 순환 돌연변이(약 0.15% GIDAID)이다. G446V는 4명의 REGEN-COV 치료 환자 및 2명의 위약 환자에서 확인된 희귀 변이체(약 0.02% GISAID)이다(도 29a, 도 29b-1 및 29b-2). 이들 환자 중 1명(도 29b-1 - 환자 B4)은 변이체의 상대 빈도에서 일관된 후기 증가를 나타내는 유일한 예를 나타냈다; 이는 이 환자에서 치료 선택을 나타낼 수 있지만, 시간 경과에 따라 바이러스 수준이 극적으로 떨어졌으므로 이 변이체의 절대 빈도가 시간 경과에 따라 증가했다는 증거가 없음을 지적해야 한다. 환자 B4를 포함한 모든 G446V 환자의 경우, 변이체의 빈도는 최신 시점에서 검출 불가능하게 감소되었는데, 이는 약물 매개 선택이 가능성이 없음을 나타낸다.
REGEN-COV 치료 환자에서 다수의 시점에서 확인된 RBD 변이체의 기능적 영향을 결정하기 위해, 개별 항체 및 조합을 G446V, S494P, S477N 및 K537R 변이체에 대한 중화 효능에 대해 평가하였다(도 33a 및 33b). 중화 효능의 감소는 G446V 변이체에 대해 mAb10987(135배)에서 관찰되었고, S494P 변이체에 대해 mAb10933(4.5배)에서 최소로 관찰된 반면, S477N 또는 K537R 변이체에서는 mAb 상에서 어떠한 영향도 관찰되지 않았다. N501T 변이체는 평가되지 않았지만, 대안적인 치환 N501Y는 각 항체 또는 REGEN-COV 조합에 어떠한 영향도 나타내지 않았다. 중요하게는, 모든 경우에 REGEN-COV 조합이 완전한 중화 효능 을 보유하였고, 이에 의해 치료된 개체에서 완전한 항바이러스 활성을 제공하고, 저항성 변이체의 임의의 잠재적인 선택을 제한하였다.
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cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 95 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Asn Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 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gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 348 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 348 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Thr Thr Met Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 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cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 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atcccaggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080 tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200 tacagcaggc tcaccgtgga caagagcagg tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc 1260 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acacagaagt ccctctccct gtctctgggt 1320 aaatga 1326 <210> 426 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 426 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Ile Pro Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 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tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 721 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 721 Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser 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Trp Phe Val 1090 1095 1100 Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr 1105 1110 1115 1120 Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr 1125 1130 1135 Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu 1140 1145 1150 Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp 1155 1160 1165 Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp 1170 1175 1180 Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu 1185 1190 1195 1200 Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile 1205 1210 1215 Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile 1220 1225 1230 Met Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys 1235 1240 1245 Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro Val 1250 1255 1260 Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr 1265 1270 <210> 833 <211> 1196 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 833 Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser 1 5 10 15 Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val 20 25 30 Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr 35 40 45 Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe 50 55 60 Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr 65 70 75 80 Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp 85 90 95 Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val 100 105 110 Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val 115 120 125 Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val 130 135 140 Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe 145 150 155 160 Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu 165 170 175 Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His 180 185 190 Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu 195 200 205 Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln 210 215 220 Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser 225 230 235 240 Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln 245 250 255 Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp 260 265 270 Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu 275 280 285 Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg 290 295 300 Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu 305 310 315 320 Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr 325 330 335 Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val 340 345 350 Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser 355 360 365 Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser 370 375 380 Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr 385 390 395 400 Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly 405 410 415 Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly 420 425 430 Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro 435 440 445 Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro 450 455 460 Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr 465 470 475 480 Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val 485 490 495 Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro 500 505 510 Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe 515 520 525 Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe 530 535 540 Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala 545 550 555 560 Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser 565 570 575 Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln 580 585 590 Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala 595 600 605 Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly 610 615 620 Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His 625 630 635 640 Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys 645 650 655 Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val 660 665 670 Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn 675 680 685 Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr 690 695 700 Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser 705 710 715 720 Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn 725 730 735 Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu 740 745 750 Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala 755 760 765 Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly 770 775 780 Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg 785 790 795 800 Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala 805 810 815 Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg 820 825 830 Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro 835 840 845 Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala 850 855 860 Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln 865 870 875 880 Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val 885 890 895 Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe 900 905 910 Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser 915 920 925 Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu 930 935 940 Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser 945 950 955 960 Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val 965 970 975 Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr 980 985 990 Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn 995 1000 1005 Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg 1010 1015 1020 Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser 1025 1030 1035 1040 Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln 1045 1050 1055 Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala 1060 1065 1070 His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe 1075 1080 1085 Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn 1090 1095 1100 Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn 1105 1110 1115 1120 Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu 1125 1130 1135 Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly 1140 1145 1150 Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile 1155 1160 1165 Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp 1170 1175 1180 Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys 1185 1190 1195 <210> 834 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 834 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 835 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 835 Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly 1 5 10 15 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Thr 1 5 10 15 Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn 20 <210> 846 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 846 Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile 1 5 10 15 Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu 20 25 30 Gly Phe <210> 847 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 847 Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr 1 5 10 15 Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe 20 25 <210> 848 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 848 Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 1 5 10 15 Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys 20 <210> 849 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 849 Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe 1 5 10 15 Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly 20 25 30 Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu 35 40 <210> 850 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 850 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp 1 5 10 <210> 851 <211> 1261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 851 Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr 1 5 10 15 Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser 20 25 30 Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn 35 40 45 Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys 50 55 60 Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala 65 70 75 80 Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr 85 90 95 Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn 100 105 110 Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu 115 120 125 Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe 130 135 140 Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln 145 150 155 160 Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu 165 170 175 Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser 180 185 190 Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser 195 200 205 Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg 210 215 220 Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp 225 230 235 240 Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr 245 250 255 Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile 260 265 270 Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys 275 280 285 Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn 290 295 300 Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr 305 310 315 320 Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser 325 330 335 Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr 340 345 350 Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly 355 360 365 Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala 370 375 380 Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly 385 390 395 400 Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe 405 410 415 Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val 420 425 430 Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu 435 440 445 Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser 450 455 460 Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln 465 470 475 480 Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg 485 490 495 Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys 500 505 510 Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe 515 520 525 Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys 530 535 540 Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr 545 550 555 560 Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro 565 570 575 Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser 580 585 590 Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro 595 600 605 Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser 610 615 620 Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala 625 630 635 640 Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly 645 650 655 Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Gly Ser Ala Ser 660 665 670 Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala 675 680 685 Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn 690 695 700 Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys 705 710 715 720 Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys 725 730 735 Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg 740 745 750 Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val 755 760 765 Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe 770 775 780 Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser 785 790 795 800 Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala 805 810 815 Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala 820 825 830 Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu 835 840 845 Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu 850 855 860 Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala 865 870 875 880 Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile 885 890 895 Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn 900 905 910 Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr 915 920 925 Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln 930 935 940 Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile 945 950 955 960 Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala 965 970 975 Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln 980 985 990 Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser 995 1000 1005 Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln 1010 1015 1020 Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser 1025 1030 1035 Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr 1040 1045 1050 Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile 1055 1060 1065 Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val 1070 1075 1080 Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu 1085 1090 1095 Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys 1100 1105 1110 Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu 1115 1120 1125 Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe 1130 1135 1140 Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly 1145 1150 1155 Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu 1160 1165 1170 Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln 1175 1180 1185 Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Gly Tyr Ile Pro Glu 1190 1195 1200 Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp 1205 1210 1215 Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu Gly Ser Leu Val Pro Arg Gly Ser 1220 1225 1230 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys 1235 1240 1245 Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His 1250 1255 1260

Claims (70)

  1. 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 복수의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법으로서,
    a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제2 빈도를 결정하는 단계;
    c) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물로 인한 회피 돌연변이체의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및
    d) 상기 제3 빈도가 상기 제1 빈도 및 상기 제2 빈도보다 낮은 경우 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 상기 조합물을 선택하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제2 에피토프에 결합하고, 추가로 상기 제1 에피토프와 상기 제2 에피토프는 중첩되지 않는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 회피 돌연변이체는 SARS-CoV-2 표면 단백질에서의 돌연변이체인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 표면 단백질은 스파이크 단백질인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는
    a) 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 비슷한 세포의 집단을 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계;
    c) 비슷한 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및
    d) 상기 제1 빈도, 상기 제2 빈도, 및 상기 제3 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 방법:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 대상체의 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    a) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고;
    b) 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 상이하고;
    c) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독의 투여와 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 상기 빈도는
    a) 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 비슷한 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및
    c) 상기 제1 빈도와 상기 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정되는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 중첩되지 않는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 방법:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여되는, 방법.
  19. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여되는, 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV-2로 감염된 대상체인, 방법.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 COVID-19를 앓는 대상체인, 방법.
  22. 대상체의 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    a) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고;
    b) 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 중첩되지 않고;
    c) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체의 조합물의 투여와 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 상기 빈도는
    a) 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 비슷한 세포의 집단을 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체의 상기 조합물, 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및
    c) 상기 제1 빈도와 상기 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정되는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 방법:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여되는, 방법.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여되는, 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV-2로 감염된 대상체인, 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 COVID-19를 앓는 대상체인, 방법.
  32. 바이러스 회피 돌연변이체의 증식을 제어하는 방법으로서, 대상체에게 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 둘 다 바이러스 표면 단백질에 결합하고, 상기 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 바이러스 표면 단백질에 결합하기 위해 서로 경쟁하지 않고, 추가로 상기 대상체는 바이러스 표면 단백질을 발현하는 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2이고, 상기 바이러스 표면 단백질은 스파이크 단백질인, 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 방법:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    a) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하고;
    b) 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 상이하고;
    c) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독과 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 감소된 빈도를 초래하는 것인 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 상기 빈도는
    a) 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 비슷한 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독 또는 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계; 및
    c) 상기 제1 빈도와 상기 제2 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정되는 것인, 약제학적 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 중첩되지 않는, 약제학적 조성물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 약제학적 조성물:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에게 동시에 투여되는, 약제학적 조성물.
  46. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에게 순차적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  47. 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 조성물로서,
    a) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(A-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3), 및 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(A-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A-LCDR1, A-LCDR2 및 A-LCDR3)을 포함함);
    b) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(B-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3), 및 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(B-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(B-LCDR1, B-LCDR2 및 B-LCDR3)을 포함함); 및
    c) 서열번호 832에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제3 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(C-HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(C-HCDR1, C-HCDR2 및 C-HCDR3), 및 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(C-LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(C-LCDR1, C-LCDR2 및 C-LCDR3)을 포함함)을 포함하는 조성물.
  49. 제48항에 있어서, A-HCDR1은 서열번호 204에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-HCDR2는 서열번호 206에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-HCDR3은 서열번호 208에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR1은 서열번호 212에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR2는 서열번호 55에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, A-LCDR3은 서열번호 214에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  50. 제49항에 있어서, A-HCVR은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  51. 제49항에 있어서, A-LCVR은 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  52. 제49항에 있어서, A-HCVR은 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 A-LCVR은 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B-HCDR1은 서열번호 642에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-HCDR2는 서열번호 499에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-HCDR3은 서열번호 644에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR1은 서열번호 648에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR2는 서열번호 650에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, B-LCDR3은 서열번호 652에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  54. 제53항에 있어서, B-HCVR은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  55. 제53항에 있어서, B-LCVR은 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  56. 제53항에 있어서, B-HCVR은 서열번호 640에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 B-LCVR은 서열번호 646에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, C-HCDR1은 서열번호 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-HCDR2는 서열번호 610에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-HCDR3은 서열번호 612에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR1은 서열번호 616에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR2는 서열번호 584에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, C-LCDR3은 서열번호 618에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  58. 제57항에 있어서, C-HCVR은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  59. 제57항에 있어서, C-LCVR은 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  60. 제57항에 있어서, C-HCVR은 서열번호 608에 기재된 아미노산 서열을 포함하고 C-LCVR은 서열번호 614에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  61. 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 복수의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 방법을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
    a) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제1 빈도를 결정하는 것;
    b) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편 단독으로 인한 회피 돌연변이체의 제2 빈도를 결정하는 것;
    c) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물로 인한 회피 돌연변이체의 제3 빈도를 결정하는 것; 및
    d) 상기 제3 빈도가 상기 제1 빈도 및 상기 제2 빈도보다 낮은 경우 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 상기 조합물을 선택하는 것에 의해 선택되고,
    상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제1 에피토프에 결합하고, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바이러스 표면 단백질의 제2 에피토프에 결합하고, 추가로 상기 제1 에피토프와 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  62. 제61항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 회피 돌연변이체는 SARS-CoV-2 표면 단백질에서의 돌연변이체인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 표면 단백질은 스파이크 단백질인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 회피 돌연변이체의 빈도는
    a) 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제1 빈도를 결정하는 단계;
    b) 비슷한 세포의 집단을 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제2 빈도를 결정하는 단계;
    c) 비슷한 세포의 집단을 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 바이러스와 접촉시키고, 상기 세포의 집단으로부터 핵산을 서열분석하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 제3 빈도를 결정하는 단계; 및
    d) 상기 제1 빈도, 상기 제2 빈도, 및 상기 제3 빈도를 비교하는 단계에 의해 측정되는, 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 에피토프 및 상기 제2 에피토프는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    a) 서열번호 832의 아미노산 432~452;
    b) 서열번호 832의 아미노산 471~486; 및
    c) 서열번호 832의 아미노산 491~515.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 하기 군 중 2개 중에서 선택되는, 방법:
    a) mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934;
    b) mAb10989, mAb10977 및 mAb10933;
    c) mAb10920;
    d) mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및
    e) mAb10984.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체는 mAb10987, mAb10934, mAb10989 및 mAb10933으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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