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KR20210134300A - 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 - Google Patents

항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 Download PDF

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KR20210134300A
KR20210134300A KR1020217013280A KR20217013280A KR20210134300A KR 20210134300 A KR20210134300 A KR 20210134300A KR 1020217013280 A KR1020217013280 A KR 1020217013280A KR 20217013280 A KR20217013280 A KR 20217013280A KR 20210134300 A KR20210134300 A KR 20210134300A
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KR
South Korea
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antibody
amino acid
antigen
acid sequence
seq
Prior art date
Application number
KR1020217013280A
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English (en)
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로버트 바브
알리나 바움
강 첸
신디 거슨
요한나 한센
태미 황
크리스토스 키랏수스
원-이 리
마린 말벡
앤드류 머피
윌리엄 올슨
닐 스탈
조지 디. 얀코포울로스
Original Assignee
리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편 그리고 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는데 이러한 항체 및 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 SARS-CoV-2-S에 특이적으로 결합하는 중화 인간 항원-결합 단백질, 예를 들면 항체 또는 이들의 항원-결합 단편을 제공한다.

Description

항-SARS-COV-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
서열 목록
서열 목록의 공식 사본은 2020년 6월 25일자로 작성되고, 약 922,462 바이트의 크기를 갖는 파일명 "10753WO01-Sequence.txt"의 ASCII 형식의 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 명세서와 동시에 제출된다. 본 ASCII 형식의 문서에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원-결합 단편 그리고 상기 항체 및 단편으로 코로나 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
코로나 바이러스와 같은 새로 확인된 바이러스는 충분히 특성화되지 않았기 때문에 치료하는데 어려울 수 있다. 새로 확인된 바이러스의 출현은 새로운 항바이러스 전략을 개발할 필요성을 강조한다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)는 중증 급성 호흡기 질환인 COVID-19를 유발하는 새로 출현한 코로나 바이러스이다. SARS-CoV-2는 중국 우한의 발병으로부터 처음 동정되었으며, 2020년 3월 20일 현재 세계보건기구 (WHO)는 168개의 국가, 지역 또는 영토에서 209,839명의 확진된 사례 및 이로 인한 8,778명의 사망을 보고하였다. COVID-19의 임상적 특징은 발열, 마른 기침, 피로를 포함하며, 이 질환은 호흡 부전을 유발하여 사망에 이르게 할 수 있다.
지금까지, SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료하는 백신 또는 치료제는 전혀 없다. 인간 건강을 계속 위협하는 것을 고려하여, SARS-CoV-2 통제를 위한 예방 및 치료적 항바이러스 요법이 긴급하게 필요하다. 이러한 바이러스는 세포 수용체 ACE2와의 상호작용을 위해 이의 스파이크 당단백질 그리고 표적 세포 내로의 진입을 위해 세린 프로테아제 TMPRSS2를 사용하기 때문에 이 스파이크 단백질은 항체 치료제에 대한 매력적인 표적이다. 구체적으로, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 고친화도로 특이적으로 결합하고 바이러스 감염을 억제하는 완전한 인간 항체는 COVID-19의 예방 및 치료에 중요할 수 있다.
중화하는 치료적 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S) 항체 및 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 부분적으로 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체 예컨대 표 1의 항체 및 예를 들어 다른 치료제 (예로, 항염증제, 항말라리아제, 항바이러스제 또는 기타 항체 또는 항원-결합 단편)와의 조합을 포함한 이들의 조합 그리고 바이러스 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 제공함으로써 이러한 필요성을 겨냥한다.
본 발명은 SARS-CoV-2-S에 특이적으로 결합하는 중화 인간 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질 (CoV-S)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체는 다음과 같은 (a) 약 10-9 M 미만의 EC50으로 CoV-S에 결합하고/거나; (b) 상기 투여가 없는 비슷한 코로나 바이러스 감염된 동물과 비교하여, 상기 코로나 바이러스 감염된 동물에게 투여 이후 코로나 바이러스 감염된 동물의 생존 증가를 입증하고/거나; (c) 표 1의 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3), 및 표 1의 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함하는 특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1의 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) 표 1의 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1의 HCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는 (b) 표 1의 LCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 HCVR 및 LCVR을 포함하는 면역글로불린을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 CoV-S에 대한 결합을 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나와 경쟁하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나와 CoV-S 상에서 동일한 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다중특이적일 수 있다.
임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다음과 같은 a) 코로나 바이러스의 성장을 억제하고; b) 코로나 바이러스의 표면에 결합하고; c) 시험관내에서 세포의 코로나 바이러스 감염의 전파를 제한하고; d) 인간 ACE2 또는 TMPRSS2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염으로 인한 사망 및/또는 체중 감소로부터 보호하는 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
임의의 다양한 구현예에서, CoV-S는 SARS-CoV-2-S이다.
일 양태에서, 본 발명은 CoV-S 폴리펩티드에 결합된 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 구현예에서, CoV-S는 SARS-CoV-2-S이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서, (a) 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하는 단계; (b) 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 중국 햄스터 난소 세포이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 방법의 산물인 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) 표 1에 제시된 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 HCVR 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는 (b) 표 1에 제시된 LCVR 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 사슬의 LCVR 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편을 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 선택적으로 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨이다. 일부 경우에, 항염증제는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 표 1의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 조성물을 포함하는 용기 또는 주사 장치를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 코로나 바이러스로의 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된다.
코로나 바이러스로의 감염을 치료하거나 예방하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여 받는다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신이다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨이다. 일부 경우에, 항염증제는 예를 들어 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 표 1의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다. 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 본 발명의 방법의 맥락에서 사용하기 위해 본원에 개시된 하나 이상의 항체와 함께 사용될 수 있는 다른 항체는 예로 LY-CoV555 (엘리릴리사); 47D11 (Wang et al Nature Communications Article No. 2251); B38, H4, B5 및/또는 H2 (Wu et al., 10.1126/science.abc2241 (2020); STI-1499 (Sorrento Therapeutics); VIR-7831 및 VIR-7832 (Vir Biotherapeutics)를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 투여하는 방법으로서, 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 대상체의 신체에 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 주사된다.
상기에 또는 본원에서 논의된 임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 도메인 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 면역글로불린 불변 영역은 IgG1 불변 영역이다. 일부 경우에, 단리된 항체는 재조합 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항체가 다중특이적이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 면역글로불린 불변 영역은 IgG1 불변 영역이다. 일부 경우에, 단리된 항체는 재조합 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항체가 다중특이적이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기에 또는 본원에서 논의된 구현예의 임의의 특징 또는 구성요소는 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 상기에 또는 본원에서 논의된 임의의 특정한 값은 상기에 또는 본원에서 논의된 또 다른 관련 값과 조합되어, 범위의 상단과 하단을 나타내는 값을 갖는 범위를 인용하고, 이러한 범위는 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
도 1은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 2는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 3은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 4는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 5는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 6은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 7은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 8은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 벨로시이뮨® 마우스 (도 9a; N = 185) 및 회복기 인간 공여자 (도 9b; n = 68)의 경우 SARS-CoV-2에 대한 단리된 중화 항체의 쌍을 이루는 중쇄 (X-축) 및 경쇄 (Y-축)에 대한 V 유전자 빈도를 나타낸다. 원의 음영과 크기는 단리된 중화 항체의 목록에 존재하는 중쇄 및 경쇄 쌍의 수에 해당한다. 중화는 VSV 유사입자 중화 검정법에서 항체의 1 : 4 희석 (~ 2 μg/mL)에서> 70%로서 정의된다.
도 10a 및 도 10b는 중화 효능을 나타낸다. 도 10a는 항-SARS-CoV-2 스파이크 mAb의 중화 효능을 나타낸다. 항-스파이크 mAbs, IgG1 이소형 대조군 및 재조합 이량체 ACE2 (hACE2.hFc)의 일련 희석액을 pVSV-SARS-CoV-2-S-mNeon과 함께 Vero 세포에 첨가하고, mNeon 발현을 감염 후 24시간째 바이러스 감염성에 대한 판독으로서 측정하였다. 데이터는 바이러스 단독 감염 통제에 대한 중화 백분율로서 그래프로 표시된다. 도 10b는 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2-S 바이러스에 대한 개별 항-스파이크 mAb 및 mAb 조합의 중화 효능을 나타낸다.
도 11은 다양한 항-SARS-CoV-2 mAb에 대한 프리믹스 결합 검정 매트릭스의 에피토프 빈 분석을 나타낸다. 설명된 바와 같이 9개의 항-SARS-CoV-2 mAb에 대해 에피토프 비닝을 수행하였다. 각 그래프에 대해 3가지 단계 (I, II 및 III)가 있다. 단계 I에서, 항-SARS-CoV-2 mAb (20 ug/mL)를 항-인간 Fc 프로브에 로딩하였다. 단계 II에서, 인간 IgG1 차단 mAb 용액 (100 ug/mL). 단계 III에서, 각 600 nM 항-SARS-CoV-2 mAb 결합 부위의 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 프리믹스 복합체의 용액이 mAb 포획 프로브 위로 유동하였다.
도 12는 ACE2 인터페이스 및 HDX-MS 에피토프 맵핑 결과를 보여주는 스파이크 단백질 RBD 도메인의 구조에 대한 3D 표면 모델을 나타낸다. 항-SARS-CoV2 스파이크 항체에 의해 보호된 RBD 잔기는 HDX-MS 실험에 의해 결정된 바와 같은 보호 정도를 나타내는 음영으로 표시된다. RBD 구조는 PDB 6M17으로부터 재현된다.
도 13a 및 도 13b는 SARS-CoV-2 RBD와 mAb10933 및 mAb10987의 복합체를 나타낸다. 도 13a는 mAb10933 + RBD + mAb10987 복합체의 3.9 Å cryoEM 맵을 나타내고, 도 13b의 개량된 모델에서 사슬에 따라 음영 처리되어 RBD, mAb10933 중쇄 및 경쇄, mAb10987 중쇄 및 경쇄가 식별된다.
도 14는 cryoEM 데이터 통계를 나타낸다. 데이터 수집 및 개량 통계는 도 13a 및 도 13b에 나타낸 mAb10987 + mAb10933 + SARS-CoV-2 RBD 복합체 구조에 대해 보고된다.
본 방법을 설명하기 전에, 본 발명은 특정한 방법 및 기술된 실험 조건에 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어학은 특정한 구현예만을 설명할 목적이며, 본 발명의 범주가 첨부된 청구범위만 제한될 것이기 때문에, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참고문헌으로 본원에 통합된다.
용어 "코로나 바이러스" 또는 "CoV"는 SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV를 포함하지만 이에 제한되지 않는 코로나 바이러스 패밀리의 임의의 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 중국 우한에서 시작된 심각한 발병의 원인으로서 동정되고, 전 세계 다른 지역으로 신속하게 확산되고 있는 새로 출현한 코로나 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 2019-nCoV 및 우한 코로나 바이러스로도 알려져 왔다. 이것은 바이러스 스파이크 단백질을 통해 인간 숙주 세포 수용체 안지오텐신 전환효소 2 (ACE2)에 결합한다. 스파이크 단백질은 또한 TMPRSS2에 결합하여 절단되고, 이는 바이러스의 막 융합을 위한 스파이크 단백질을 활성화한다.
용어 "CoV-S"는 "S" 또는 "S 단백질"로도 불리고, 코로나 바이러스의 스파이크 단백질을 말하며, SARS-CoV-2-S, MERS-CoV S 및 SARS-CoV S와 같은 특이적인 S 단백질을 말할 수 있다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 외투 코로나 바이러스 입자의 표면 상의 스파이크 또는 페플로머를 구성하는 삼량체로 조립되는 1273개 아미노산의 유형 I 막 당단백질이다. 이 단백질은 숙주 수용체 결합과 막 융합이라는 두 가지 필수 기능을 갖는데, 이는 S 단백질의 N-말단 (S1)과 C-말단 (S2) 반쪽에 기인한다. CoV-S는 S1 소단위체에 존재하는 수용체 결합 도메인 (RBD)을 통해 동족 수용체에 결합한다. 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 832에 제공된 아미노산 서열로 예시된다. 용어 "CoV-S"는 상이한 CoV 단리물로부터 분리된 CoV 스파이크 단백질의 단백질 변이체, 뿐만 아니라 재조합 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 이 용어는 또한 예를 들어 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc 또는 ROR1과 같은 신호 서열에 연결된 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "코로나 바이러스 감염" 또는 "CoV 감염"은 SARS-CoV-2, MERS-CoV 또는 SARS-CoV와 같은 코로나 바이러스로의 감염을 말한다. 이 용어는 종종 하부 기도에서 발생하는 코로나 바이러스 호흡기 감염을 포함한다. 증상에는 고열, 마른 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위창자 증상, 장기 부전 (신부전 및 신부전), 패혈성 쇼크, 심한 경우 사망이 포함될 수 있다.
바이러스
본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 용어 "바이러스"는 대상체의 체내 감염이 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능 또는 예방가능할 수 있는 임의의 바이러스를 포함한다 (예로, 바이러스의 감염성은 적어도 부분적으로 CoV-S에 의존적임). 본 발명의 구현예에서, "바이러스"는 스파이크 단백질 (예로, CoV-S)을 발현하는 임의의 바이러스이다. 용어 "바이러스"는 또한 대상체의 호흡 조직 (예로, 상부 및/또는 하부 기도, 기관, 기관지, 폐)을 감염시키고 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능하거나 예방가능한 CoV-S 의존성 호흡기 바이러스를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 바이러스는 코로나 바이러스, SARS-CoV-2 (중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2), SARS-CoV (중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스) 및 MERS-CoV (중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나 바이러스)를 포함한다. 코로나 바이러스에는 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및 델타 코로나 바이러스의 속이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및/또는 델타 코로나 바이러스에 결합하고/거나 이들을 중화할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 결합 및/또는 중화는 특정 코로나 바이러스의 특정한 속 또는 속의 특정한 아속에 특이적일 수 있다. "바이러스 감염"은 대상체의 신체에서의 바이러스의 침습 및 증식을 말한다.
코로나 바이러스 비리온은 직경이 대략 125 nm 인 구형이다. 코로나 바이러스의 가장 두드러진 특징은 비리온 표면으로부터 나오는 클럽 모양의 스파이크 돌출부이다. 이러한 스파이크는 비리온의 특징이며, 코로나 바이러스라는 명칭을 나오게 한 태양 코로나의 모습을 보여준다. 비리온의 외투 내에는 뉴클레오캡시드가 있다. 코로나 바이러스는 나선 대칭형 뉴클레오캡시드를 갖고 있는데, 이는 양성-센스 RNA 바이러스에서는 흔하지 않지만 음성-센스 RNA 바이러스에서는 훨씬 더 흔하다. SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV는 코로나 바이러스 패밀리에 속한다. 숙주 세포에 대한 비리온의 초기 부착은 S 단백질과 이의 수용체 사이의 상호작용에 의해 시작된다. 코로나 바이러스 S 단백질의 S1 영역 내의 수용체 결합 도메인 (RBD)의 부위는 바이러스에 따라 다르며 일부는 S1의 C-말단에 RBD를 갖는다. S 단백질/수용체 상호작용은 코로나 바이러스가 숙주 종을 감염시키는 일차적인 결정기이며, 바이러스의 조직 굴성도 지배한다. 많은 코로나 바이러스는 펩티다아제를 이들의 세포 수용체로서 사용한다. 수용체 결합에 이어서, 바이러스는 숙주 세포 세포질에 접근해야 한다. 이것은 일반적으로 카텝신, TMPRRS2 또는 다른 프로테아제에 의한 S 단백질의 산 의존적 단백질 분해 절단에 이어 바이러스 및 세포막의 융합에 의해 달성된다.
항-CoV-S 항체 및 항원-결합 단편
본 발명은 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 항원성 단편에 특이적으로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편과 같은 항원-결합 단백질을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 4개의 폴리펩티드 사슬인 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 면역글로불린 분자 (즉, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 다량체 (예로, IgM)를 말한다. 예시적인 항체는 예를 들어 표 1에 열거된 항체를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3 도메인으로 구성됨)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR" 또는"VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 영역 및 VL 영역은, 구조틀 영역 (FR)으로 명명되는 보다 보존된 영역이 개재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 과다가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 CDR은 또한 HCDR 또는 CDR-H로서 지칭되고, 상기 기재된 바와 같이 번호매김될 수 있다 (예로, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 또는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3). 마찬가지로, 경쇄 CDR은 LCDR 또는 CDR-L로서 지칭되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로 번호매김될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항체 (또는 이의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식선 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형된다. 예시적인 인간 생식선 서열은 VH3-66 및 Vk1-33을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 중쇄 또는 경쇄 영역 내에 표 1의 HCDR 및 LCDR 서열을 포함하는 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 제공한다. 본 발명은 IgKV4-1, IgKV 1-5, IgKV1-9, IgKV1-12, IgKV3-15, IgKV1-16, IgKV1-17, IgKV3-20, IgLV3-21, IgKV2-24, IgKV1-33, IgKV1-39, IgLV1-40, IgLV1-44, IgLV1-51, IgLV3-1, IgKV1-6, IgLV2-8, IgKV3-11, IgLV2-11, IgLV2-14, IgLV2-23 또는 IgLV6-57로부터 선택된 경쇄, 그리고 IgHV1-69, IgHV3-64, IgHV4-59, IgHV3-53, IgHV3-48, IgHV4-34, IgHV3-33, IgHV3-30, IgHV3-23, IgHV3-20, IgHV1-18, IgHV3-15, IgHV3-11, IgHV3-9, IgHV1-8, IgHV3-7, IgHV2-5, IgHV1-2, IgHV2-70, IgHV3-66, IgHV5-51, IgHV1-46, IgHV4-39, IgHV4-31, IgHV3-30-3, IgHV2-26 또는 IgHV7-4-1로부터 선택된 중쇄의 조합 내에 표 1의 HCDR 및 LCDR 서열을 포함하는 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다. 본 발명은 IgKV4-1, IgKV 1-5, IgKV1-9, IgKV1-12, IgKV3-15, IgKV1-16, IgKV1-17, IgKV3-20, IgLV3-21, IgKV2-24, IgKV1-33, IgKV1-39, IgLV1-40, IgLV1-44, IgLV1-51, IgLV3-1, IgKV1-6, IgLV2-8, IgKV3-11, IgLV2-11, IgLV2-14, IgLV2-23 또는 IgLV6-57로부터 선택된 경쇄, 그리고 IgHV1-69, IgHV3-64, IgHV4-59, IgHV3-53, IgHV3-48, IgHV4-34, IgHV3-33, IgHV3-30, IgHV3-23, IgHV3-20, IgHV1-18, IgHV3-15, IgHV3-11, IgHV3-9, IgHV1-8, IgHV3-7, IgHV2-5, IgHV1-2, IgHV2-70, IgHV3-66, IgHV5-51, IgHV1-46, IgHV4-39, IgHV4-31, IgHV3-30-3, IgHV2-26 또는 IgHV7-4-1로부터 선택된 중쇄의 조합 내에 표 1의 HCVR 및 LCVR 서열을 포함하는 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
전형적으로, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 구조틀 영역 (FR) 내에 위치하는 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 과다가변 영역을 포함한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md., 제 5판, NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196: 901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342: 878-883의 정의에 따른다.
본 발명은 단일클론 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 다수의 단리된 단일클론 항원-결합 단백질을 포함하는 단일클론 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단을 말하고, 즉 이 집단을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 조성물에서의 "다수"의 이러한 단일클론 항체 및 단편은 예를 들어 마우스 또는 인간과 같은 숙주 유기체의 혈액에서 자연에서 정상적으로 발생할 농도를 초과하는 동일한 (즉, 상기 논의된 바와 같이, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서) 항체 및 단편의 농도를 말한다.
본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 IgA (예로, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG (예로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 또는 IgM 유형의 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 카파 또는 람다 유형의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "인간" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체는 인간 세포에서인지 또는 비-인간 세포 예로 마우스 세포 내로 이식되는지 상관없이, 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 US8502018, 미국 특허 US6596541 또는 미국 특허 US5789215를 참조한다. 본 발명의 인간 mAb는 예를 들어 CDR, 구체적으로 CDR3에서 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예로, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이생성 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종 (예로, 마우스)의 생식선으로부터 유래한 CDR 서열이 인간 FR 서열에 접합된 mAb를 포함하려고 의도하지 않는다. 상기 용어는 비-인간 포유류에서 또는 비-인간 포유류의 세포에서 재조합으로 생산된 항체를 포함한다. 상기 용어는 인간 대상체로부터 단리되거나 인간 대상체에서 생성된 항체를 포함하려고 의도하지 않는다. 하기를 참조한다.
본 발명은 항-CoV-S 키메라 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편 그리고 이의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "키메라 항체"는 제 1 항체로부터의 가변 도메인 및 제 2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서 제 1 항체 및 제 2 항체는 상이한 종으로부터 나온다. (미국 특허 US 4816567; 및 Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855).
본 발명은 항-CoV-S 하이브리드 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편 그리고 이의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "하이브리드 항체"는 제 1 항체로부터의 가변 도메인 및 제 2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서 제 1 항체 및 제 2 항체는 상이한 동물로부터 나오거나, 불변 영역은 아니지만 가변 도메인은 제 1 동물로부터 나온다. 예를 들어, 가변 도메인은 인간으로부터 분리된 항체로부터 획득되고, 해당 항체로부터 단리되지 않은 고정된 불변 영역과 함께 발현될 수 있다. 예시적인 하이브리드 항체는 실시예 1에 기재되어 있으며, 이는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 발현 벡터 내에 클로닝된 PCR 산물로부터 유래한 항체 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 말한다. 하이브리드 항체는 포함된 가변 및 불변 영역이 단일 천연 공급원에서 단리되지 않기 때문에 합성 및 비-자연 발생한다.
용어 "재조합" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 유전자전환 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술학으로서 당해 기술분야에 공지된 기술학 또는 방법에 의해 제작되거나, 발현되거나, 단리되거나, 획득된 분자를 말한다. 상기 용어는 비-인간 포유류 (유전자전환 비-인간 포유류, 예로 유전자전환 마우스를 포함함) 또는 세포 (예로, CHO 세포) 발현 시스템 또는 비-인간 세포 발현 시스템에서 발현되거나, 재조합 순열 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 재조합 항체는 유기체 (예로, 마우스 또는 인간)로부터 단리된 항체와 서열을 공유하지만, 재조합 DNA 기술학을 통해 발현되었다. 이러한 항체는 유기체로부터 단리된 항체와 다른 번역-후 변형 (예로, 글리코실화)을 갖을 수 있다.
본원에 개시된 재조합 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 및 항원-결합 단편은 대장균/T7 발현 시스템에서 또한 생산될 수 있다. 본 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항체 면역글로불린 분자 (예로, 표 1에서 확인된 바와 같음)를 인코딩하는 핵산은 pET 기반 플라스미드에 삽입되고, 대장균/T7 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 숙주 세포 (예로, 대장균 예컨대 BL21 또는 BL21DE3과 같은 박테리아 숙주 세포)에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 발현시키는 방법으로서, T7 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역글로불린 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드도 역시 포함하는 세포에서 T7 RNA 중합효소를 발현시키는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 대장균와 같은 박테리아 숙주 세포는 lac 프로모터에 작동가능하게 연결된 T7 RNA 중합효소 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 중합효소 및 사슬의 발현은 IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드)와 함께 숙주 세포의 배양에 의해 유도된다. 미국 특허 US 4952496 및 US 5693489 또는 Studier & Moffatt, Use of bacteriophage T7 RNA polymerase to direct selective high-level expression of cloned genes, J. Mol. Biol. 1986년 5월 5일; 189(1): 113-30을 참조한다.
당해 기술분야에 공지된 재조합 항체를 생산하기 위한 여러 방법이 있다. 항체의 재조합 생산을 위한 방법의 하나의 예는 미국 특허 US 4816567에 개시되어 있다.
형질전환은 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드 (예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의할 수 있다. 포유류 세포 내로 이종성 폴리뉴클레오티드의 도입 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란 매개된 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개된 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포좀에서의 폴리뉴클레오티드(들)의 피막화, 지질 나노입자 기술학, 바이오리스틱 주사 및 핵 내로 DNA의 직접 미세주사를 포함한다. 또한, 핵산 분자는 렌티바이러스 또는 아데노 관련 바이러스와 같은 바이러스 벡터에 의해 포유류 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 US 4,399,216; US 4,912,040; US 4,740,461 및 US 4,959,455를 참조한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체 자신의 세포가 항체를 생성하도록 핵산 형태 (예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)로 대상체에게 도입될 수 있다. 본 발명은 항체 발현 증가, 항체 안정성 증가, 핵산 (예로, mRNA) 안정성 증가 또는 CoV 스파이크 단백질에 대한 항체의 친화도 또는 특이도의 개선을 유도하는, 본원에 기재된 항-CoV-S 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 변형을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 제조하는 재조합 방법으로서, (i) 예를 들어 경쇄 및/또는 중쇄 면역글로불린 또는 예로 표 1의 항원-결합 단편의 CDR을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 (예로, 표 2의 서열 중 임의의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함함)를 도입하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 벡터 내에 있고/거나 숙주 세포 염색체 내로 혼입되고/거나, 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 단계; (ii) 폴리뉴클레오티드의 발현에 선호되는 조건 하에 숙주 세포 (예로, CHO 또는 피키아 또는 피키아 파스토리스)를 배양하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장한 배지로부터 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편) 또는 사슬을 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 예로 유전자 편집 시스템 (예로, CRISPR (예를 들어 CRISPR-Cas9), TALEN, 메가TAL, 아연 핑거 또는 아르곤오트)를 사용한 염색체의 절단 이후에, 아데노 관련 바이러스 (AAV)와 같은 벡터를 사용한 표적화된 삽입을 통해 숙주 세포 염색체 내로 혼입될 수 있다. 표적화된 삽입은 예를 들어 알부민 또는 면역글로불린 게놈 유전자좌와 같은 숙주 세포 유전자좌에서 발생할 수 있다. 대안적으로, 삽입은 예로 렌티바이러스와 같은 벡터를 사용하여 무작위 유전자좌에 있을 수 있다. 1개 초과의 면역글로불린 사슬을 포함하는 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편), 예를 들어 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항체를 제조할 때, 단일 숙주 세포 내에서 사슬의 동시발현은 예로 세포 내에서 또는 세포 표면 상에서 또는 이러한 사슬이 분비되는 경우 세포 외부에서 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편)을 형성하도록 사슬의 결합을 유도한다. 본 방법은 중쇄 면역글로불린만 또는 경쇄 면역글로불린만 (예를 들어 성숙한 단편 및/또는 이의 가변 도메인을 포함하여 본원에서 논의된 임의의 사슬)을 발현하는 방법을 포함한다. 이러한 사슬은 예를 들어, 이러한 사슬을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서 중간물로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 또한 이러한 생산 방법, 선택적으로 본원에 제시된 정제 방법의 산물인, 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 중쇄 면역글로불린 (또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함) 및 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 경쇄 면역글로불린 (또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함)을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질으로서, HCVR 및 LCVR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질으로서, 6개의 CDR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 HC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 표 1에 제시된 LC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질이다.
포유류 세포를 포함하는 진핵생물 및 원핵생물 숙주 세포는 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 발현을 위한 숙주로서 사용될 수 있다. 이러한 숙주 세포는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 타입 배양물 협회 (ATCC)로부터 입수가능하다. 이들 숙주 세포는 특히 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, NS0, SP2 세포, HeLa 세포, 어린 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예로, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 다수의 기타 세포주를 포함한다. 포유류 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주 (예로, Spodoptera frugiperda 또는 Trichoplusia ni), 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는 예를 들어, Pichia pastoris, Pichia finlandica, Pichia trehalophila, Pichia koclamae, Pichia membranaefaciens, Pichia minuta (Ogataea minuta, Pichia lindneri), Pichia opuntiae, Pichia thermotolerans, Pichia salictaria, Pichia guercuum, Pichia pijperi, Pichia stiptis, Pichia methanolica, Pichia sp., Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces sp., Hansenula polymorpha, Kluyveromyces sp., Kluyveromyces lactis, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Trichoderma reesei, Chrysosporium lucknowense, Fusarium sp., Fusarium gramineum, Fusarium venenatum, Physcomitrella patens 및 Neurospora crassa를 포함하는 효모 및 필라멘트성 진균 세포를 포함한다. 본 발명은 표 1과 같은 항원-결합 단백질 또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 숙주 세포 (예로, CHO 세포)를 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하다"는 예를 들어 25℃ 또는 37℃에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, 예를 들어 옥테트® HTX 바이오센서에 의해 또는 표면 플라스몬 공명 예로 비아코아??에 의해 또는 용액-친화 ELISA에 의해 측정된 바, 적어도 약 10-8 M의 KD 로서 표현되는, 예컨대 CoV-S 단백질(예로, SARS-CoV-2-S)와 같은 항원에 결합 친화도를 갖는 이들 항원-결합 단백질 (예로, mAb)을 말한다. 본 발명은 CoV-S 단백질에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 항체 또는 항원-결합 단백질의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연 발생, 효소적으로 획득가능한, 합성적, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과다가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소 인식 단위 (예로, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩티드) 또는 강제적 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접합 항체, 다이아체, 삼중체, 사중체, 미니체, 나노체 (예로, 국제특허출원 WO08/020079 또는 WO09/138519에 정의된 바와 같음) (예로, 1가 나노체, 2가 나노체 등), 소형 모듈형 면역약제 (SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바 용어 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단편은 표 1의 항체의 3개 이상의 CDR (예로, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서, 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 적어도 하나의 구조틀 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞추는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 조합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체성이고, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적인 입체구조는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된 임의의 예시적인 입체구조를 포함한 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 입체구조에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은 서로에 직접 연결될 수 있거나, 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예로, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있고, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 연결 또는 반-가요성 연결을 생성한다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로간 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 결합으로 (예로, 이황화 결합(들)) 상기 나열된 임의의 가변 도메인 및 불변 도메인 입체구조의 동종이량체 또는 이종이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
항원- 결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 단일특이적 또는 다중특이적 (예로, 이중특이적)일 수 있다. 다중특이적 항원-결합 단백질은 본원에 추가로 논의된다.
상세한 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 리간드와 같은 모이어티 또는 치료체 모이어티 ("면역컨쥬게이트"), 예컨대 항-바이러스 약물, 제 2 항-인플루엔자 항체 또는 바이러스 감염 예로 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 임의의 다른 치료제 모이어티에 컨쥬게이션될 수 있다. 하기를 참조한다.
본 발명은 또한 CoV-S 폴리펩티드 또는 이의 항원성 단편 및/또는 항-CoV-S 항체 또는 단편에 특이적으로 결합하는 이차 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 검출가능하게 표지된 이차 항체)과 복합체화된, 본원에 논의된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 항체 또는 단편은 시험관내에 있거나 (예로, 고체 기질에 고정화됨), 대상체의 신체에 있다. 본 발명의 구현예에서, CoV-S는 시험관내에 있거나 (예로, 고체 기질에 고정화됨), 바이러스의 표면 상에 있거나, 대상체의 신체에 있다. 불용성 매트릭스 물질 (예로, 유리 또는 아가로스 또는 세파로스와 같은 다당류, 예로 비드 또는 이의 다른 입자)에 공유 결합된 고정화된 항-CoV-S 항체 및 이의 항원-결합 단편도 역시 본 발명의 일부이고, 선택적으로 고정화된 항체는 CoV-S 또는 이의 항원성 단편 또는 이차 항체 또는 이의 단편과 복합체화된다.
"단리된" 항원-결합 단백질, 항체 또는 이들의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 세포 또는 이들이 생산된 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자를 적어도 부분적으로 포함하지 않는다. 이러한 생물학적 분자는 핵산, 단백질, 다른 항체 또는 항원-결합 단편, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질, 예컨대 세포 잔재 및 성장 배지를 포함한다. 단리된 항체 또는 항원-결합 단백질은 숙주 세포로부터의 생물학적 분자와 같은 발현 시스템 구성요소 또는 이의 성장 배지를 적어도 부분적으로 추가로 포함하지 않을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 또는 물, 완충액 또는 염의 부재 또는 항체 또는 단편을 포함하는 약제학적 제형물의 구성성분을 말하려고 의도되지 않는다.
용어 "에피토프"는 항원-결합 단백질 예로 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역의 특이적인 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정기 (예로, CoV-S 폴리펩티드)를 말한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. 에피토프는 또한 항체가 결합한 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적인 것으로서 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 하위집단이며, 상호작용의 친화도에 직접 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 선형이거나, 입체구조일 수 있고, 즉 비-선형 아미노산으로 구성된다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성을 갖는 표면 군집인 결정기를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 특이적인 삼차원 구조 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다.
항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드의 에피토프를 결정하는 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블럿 분석 (Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63), 펩티드 절단 분석, 결정학 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 채용될 수 있다 (Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드) (예로, 커버신)이 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 확인하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심있는 단백질을 중수소-표지하고, 이어서 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 수반한다. 다음으로, CoV-S 단백질/항원-결합 단백질 복합체는 물로 옮겨지고, 항체 복합체에 의해 보호되는 아미노산 내의 교환가능한 양성자는 계면의 일부가 아닌 아미노산 내의 교환가능한 양성자보다 더 느린 속도로 중수소-수소 역교환을 거친다. 결과적으로, 단백질/항원-결합 단백질 계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교하여 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드)의 해리 이후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광측정 분석을 받아, 이로써 항원-결합 단백질이 상호작용하는 특이적 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예로, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A를 참조한다.
본원에 사용된 바, 용어 "경쟁하다"는 항원 (예로, CoV-S)에 결합하고, 항원에 대한 또 다른 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 결합을 저해하거나 차단하는 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 말한다. 상기 용어는 또한 2개의 항원-결합 단백질, 예로 항체들 사이에 둘 다의 배향으로, 즉 제 2 항체에 결합하고, 이에 대한 결합을 차단하는 제 1 항체 및 이의 역으로의 경쟁을 포함한다. 특정 구현예에서, 제 1 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 및 제 2 항원-결합 단백질 (예로, 항체)은 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 제 1 항원-결합 단백질 및 제 2 항원-결합 단백질 (예로, 항체)은 상이하지만 예를 들어 중첩하는 에피토프에 결합할 수 있고, 여기서 하나의 결합은 예로 입체적 방해를 통해 제 2 항체의 결합을 저해하거나 차단한다. 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 사이의 경쟁은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법에 의해 측정될 수 있다. 에피토프 맵핑을 (예로, 알라닌 스캐닝 또는 수소-중수소 교환 (HDX)을 통해) 사용하여 두 개 이상의 항체가 경쟁하지 않는지 (예로, 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD) 단량체 상에서), 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는지, 또는 경쟁하지만 다양한 미세-에피토프 (예로, HDX를 통해 확인됨)를 갖는지 여부를 결정할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 사이의 경쟁은 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)과 복합체화된 가용성 CoV-S 단백질에 결합하는 (초기에 CoV-S 단백질과의 복합체를 형성하지 않은) 고정화된 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)의 능력을 측정함으로써 결정된다. 복합체화되지 않은 CoV-S 단백질과 비교하여 복합체화된 CoV-S 단백질에 결합하는 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)의 능력 감소는 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)이 경쟁하는 것을 나타낸다. 경쟁의 정도는 결합의 감소 백분율로tj 표현될 수 있다. 이러한 경쟁은 예를 들어 옥테트 RED384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정법) 또는 SPR (표면 플라스몬 공명)을 사용하여 측정될 수 있다.
항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 단일클론 항체 (mAb)) 사이의 결합 경쟁은 옥테트 RED384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 2개의 항-CoV-S 단일클론 항체 사이의 경쟁을 결정하기 위해, 항-CoV-S mAb는 항-hFc 항체 코팅된 옥테트 바이오센서 팁 (Pall ForteBio Corp., #18-5060)을 항-CoV-S mAb (이하 "mAb1"으로 지칭됨)의 용액에 침지함으로써 팁 상에 처음 포획될 수 있다. 다음으로 차단을 위한 양성 대조군으로서, 항체 포획된 바이오센서 팁은 차단 mAb의 용액 내에 침지하여 공지된 차단 이소형 대조군 mAb (이하 "차단 mAb"으로 지칭됨)로 포화될 수 있다. 다음으로 mAb2가 mAb1과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 바이오센서 팁은 후속적으로 일정 기간 동안 사전 배양되었던 CoV-S 폴리펩티드 및 제 2 항-CoV-S mAb (이하 "mAb2"으로 지징됨)의 공동-복합체화된 용액에 침지될 수 있고, CoV-S 폴리펩티드에 대한 mAb1의 결합이 결정될 수 있다. 실험의 모든 단계 사이에서 바이오센서 팁은 완충액으로 세척될 수 있다. 실험 과정 동안 실시간 결합 반응은 모니터링될 수 있고, 모든 단계의 종료 시에 결합 반응은 기록될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 경쟁 검정법은 예로 완충액, 염, 계면활성제 및 비-특이적 단백질 (예로, 소 혈청 알부민)의 존재 하에 25℃ 및 pH 약 7, 예로 7.4에서 시행된다.
전형적으로, 여러 방식으로 변형된 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 예로 이의 CoV-S 결합 활성이 몰 기준으로 표현될 때 (모 항체와 비교할 때) 이 활성의 적어도 10%를 보유한다. 바람직하게, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 모 항체로서 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 CoV-S 결합 친화도를 보유한다. 또한, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 이의 생물제제 활성을 실질적으로 변경하지 않는 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환 (항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존된 변이체"로 지칭됨)을 포함할 수 있는 것으로 의도된다.
면역글로불린 사슬 (예로, mAb8021 VH, VL, HC 또는 LC, mAb8028 VH, VL, HC 또는 LC, 또는 mAb8029 VH, VL, HC 또는 LC)과 같은 폴리펩티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 아미노산 서열 (예로, 서열번호 2, 10, 18, 20, 22, 30, 38, 40, 42, 50, 58 또는 60)과 적어도 약 70% 내지 99.9% (예로, 70%, 72%, 74%, 75%, 76%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%) 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 말하고; 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열 (예로, 예상된 한계치: 10; 단어 크기: 3; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 대가: 존재 11, 연장 1; 조건부 조성 점수 매트릭스 조정)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭를 제공하도록 선택된다.
폴리뉴클레오티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 뉴클레오티드 서열 (예로, 서열번호 1, 9, 17, 19, 21, 29, 37, 39, 41, 49, 57 또는 59)과 적어도 약 70% 내지 99.9% (예로, 70%, 72%, 74%, 75%, 76%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%) 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 말하고; 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열 (예로, 예상 한계치: 10; 단어 크기: 28; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; 매칭/비-매칭 점수: 1, -2; 갭 대가: 선형)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭을 제공하도록 선택된다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열과 적어도 70% (예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or greater)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열과 적어도 70% (예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or greater)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함한다.
또한, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 예를 들어 미스센스 돌연변이(예로, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실 또는 삽입과 같은 하나 이상 (예로, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)의 돌연변이를 제외한 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 하나 이상 (예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이 (예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 하나 이상(예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이 (예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함한다. 치환은 CDR, 구조틀 또는 불변 영역에 있을 수 있다.
본 발명은 예로 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9%의 서열 동일성 또는 유사성으로 본원에 기재된 하나 이상의 변이체 CDR (예로, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3 중 임의의 하나 이상)을 포함하는 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명의 구현예는 또한 본원에 구체적으로 기재된 상응하는 VH, VL, HC 또는 LC의 아미노산 서열과 70% 이상(예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상)의 전체 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 및 VL 또는 HC 및 LC를 포함하는 변이체 항원-결합 단백질, 예로 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함하지만, 여기서 이러한 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3은 변이체가 아니고, 표 1에 기재된 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 이러한 구현예에서, 변이체 항원-결합 단백질 내의 CDR은 자체가 변이체는 아니다.
보존적으로 변형된 변이체 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편도 본 발명의 일부이다. "보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 폴리펩티드에서의 아미노산이 유사한 특징 (예로, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 입체구조 및 경질성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 한 번 이상 아미노산이 치환된 변이체를 말한다. 이러한 변화는 항체 또는 단편의 생물학적 활성을 유의하게 파괴하지 않으면서 빈번하게 만들어질 수 있다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는 것을 인식하고 있다 (예로, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (제 4판) 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 유의하게 덜 파괴할 것이다.
유사한 화학적 성질의 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 1) 지방족 측쇄: 글라이신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45에 개시된 PAM250 로그 유사-매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다.
항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편의 기능-보존적 변이체도 본 발명의 일부이다. 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편 (본원에 논의된 바와 같음)의 임의의 변이체는 "기능-보존적 변이체"일 수 있다. 이러한 기능-보존적 변이체는 일부 경우에 또한 보존적으로 변형된 변이체로서 특성화될 수 있다. 본원에 사용된 "기능-보존적 변이체"는 항체 또는 단편의 하나 이상의 기능적 성질을 유의하게 변경하지 않고도 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경된 항-CoV-S 항체 또는 이들의 항원-결합 단편의 변이체를 말한다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 기능-보존적 변이체 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 변이체 아미노산 서열을 포함하고, 다음 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다:
* ACE2- 및/또는 TMPRSS2 발현하는 세포 (예로, Calu-3 세포)에서 코로나 바이러스 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV)의 성장을 저해하고/거나;
* ACE2 및/또는 TMPRSS2를 발현하지 않는 MDCK/Tet-on 세포에 유의하게 결합하지 않고/거나;
* 시험관내에서 세포, 예로 Calu-3 세포의 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV에 의함)의 전파를 제한하고/거나;
* 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 치사량의 바이러스로 감염되는 사망으로부터, 선택적으로 제 2 치료제와 조합될 때 보호하고/거나;
* 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 체중 손실을 유발하는 바이러스 용량으로 감염되는 체중 손실로부터, 선택적으로 제 2 치료제와 조합될 때 보호한다.
"중화"또는 "길항제" 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S의 활성을 임의의 검출가능한 정도로 저해하는, 예로 CoV-S가 ACE2와 같은 수용체에 결합하고, TMPRSS2와 같은 프로테아제에 의해 절단되거나, 숙주 세포 내로 바이러스 진입 또는 숙주 세포에서 바이러스 재생을 매개하는 능력을 저해하는 분자를 말한다.
표 1은 하기에 기재된 바와 같은 중쇄 또는 VH (또는 이의 변이체) 및 경쇄 또는 VL (또는 이의 변이체) 을 포함하거나; 이들의 CDR (CDR-H1 (또는 이의 변이체), CDR-H2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-H3 (또는 이의 변이체))를 포함하는 VH 및 CDR-L1 (또는 이의 변이체), CDR-L2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-L3 (또는 이의 변이체))를 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 말하고, 예로 여기서 면역글로불린 사슬, 가변 영역 및/또는 CDR은 하기에 기술된 특이적인 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 항체는 VH가 야생형 IgG4 (예로, 잔기 108번이 S임) 또는 IgG4 변이체 (예로, 잔기 108번이 P임)에 융합된 구현예를 포함한다.
본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 본원에 기재된 아미노산 서열, 뿐만 아니라 항체에 대한 세포성 및 시험관내 번역후 변형을 포함하는 면역글로불린 사슬을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 중쇄 아미노산 서열 및/또는 경쇄 아미노산 서열 (예로, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3)을 포함하는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 글리코실화되고/거나, 하나 이상의 Asn 잔기가 탈아미드화되고/거나, 하나 이상의 잔기(예로, Met, Trp 및/또는 His)가 산화되고/거나, N-말단 Gln이 피로글루타메이트 (pyroE)이고/거나, C-말단 라이신이 소실된 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다.
예시적인 항-SARS-CoV-2- 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S) 항체의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 하기의 예시적인 서열 표에 제시된다.
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항체의 투여
본 발명은 본 발명의 예로 표 1의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 투여하는 방법으로서, 대상체 (예로, 인간)의 신체 내로 항원-결합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 예로 표 1의 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 포함하는 용기 (예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 갖음)를 제공한다.
본 발명은 또한 예로 표 1의 CoV-S에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편) 또는 이들의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 키트 내에 포장될 수 있다. 주사 장치는 비경구 경로를 통해, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내로 대상체의 신체 내로 물질을 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는 예를 들어 주사되는 유체 (예로, 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 포함함)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 유체의 주사를 위해 피부 및/또는 혈관을 관통하는 바늘; 및 유체를 실린더 외부로 바늘 구멍을 통해 밀어내는 플런저를 포함하는 주사기 (예로, 자동주사기와 같이 약제학적 조성물로 사전 충전됨)일 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 조성물로부터의 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 대상체의 신체 내로 삽입관 또는 트로카/바늘을 통해 도입되는 유체 (예로, 식염수)를 보유하는 백 또는 저장조에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 삽입관 또는 트로카/바늘에 넣은 항원-결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물은, 본 발명의 구현예에서 일단 트로카 및 삽입관이 대상체의 정맥에 삽입되고 트로카가 삽입된 관으로부터 제거되면 장치 내로 도입될 수 있다. IV 장치는 예를 들어 말초 정맥 (예로, 손 또는 팔)인 상대 정맥 또는 하대 정맥 내로 또는 심장의 우심방 (예로, 중앙 IV) 내에 또는 쇄골하, 내부 경정맥 또는 대퇴 정맥 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어 상대 정맥 또는 우심방 (예로, 중앙 정맥선)에 도달할 때까지 심장을 향해 전진한다. 본 발명의 구현예에서, 주사 장치는 자동주사기, 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 표피를 침투하는 고압의 좁은 액체 제트를 사용하여 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체의 신체에 도입한다. 외부 주입 펌프는 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 조절된 양으로 대상체의 신체 내로 전달하는 의료 기기이다. 외부 주입 펌프는 전기적 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 다른 펌프는 다른 방식으로 작동하고, 예를 들어 주사기 펌프가 주사기의 저장조에 유체를 보유하고, 이동가능한 피스톤은 유체 전달을 제어하며, 탄성체성 펌프가 확장가능한 풍선 저장조에 유체를 보유하며, 풍선의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 추진한다. 연동 펌프에서 일련의 롤러가 가요성 튜브의 길이를 따라 잡아당겨서, 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중 통로 펌프에서, 유체는 복수의 저장조로부터 다양한 속도로 전달될 수 있다.
인간 항체의 제조
유전자전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. CoV-S에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 임의의 이러한 공지된 방법이 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 다음 중 어느 하나를 포함하는 면역원이 CoV-S에 대한 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 전장의 온전한 CoV-S, 또는 생 약독화된 또는 불활성화된 바이러스로, 또는 단백질 또는 이의 단편을 인코딩하는 DNA로 면역화된 마우스로부터 획득된다. 대안적으로, CoV-S 단백질 또는 이의 단편은 표준 생화학 기법을 사용하여 생산되고, 변형되고, 면역원으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 면역원은 재조합으로 생산된 CoV-S 단백질 또는 이의 단편이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원은 CoV-S 폴리펩티드 백신일 수 있다. 특정 구현예에서, 1회 이상의 추가자극 주사가 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원은 대장균에서 또는 임의의 다른 진핵생물 또는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 발현된 재조합 CoV-S 폴리펩티드일 수 있다.
벨로시이뮨® 기술학 (예로, 미국 특허 US 6,596,541, 리제너론 제약사, 벨로시이뮨® 참조) 또는 단일클론 항체를 생성하는 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 CoV-S에 대한 고친화도 키메라 항체는 처음에 단리될 수 있다. 벨로시이뮨® 기술학은 마우스가 항원성 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전환 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 인간 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된다. 다음으로 상기 DNA는 완전한 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로시이뮨® 마우스는 관심있는 항원이 접종되고, (B 세포와 같은) 림프 세포가 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 불멸 하이브리도마 세포주를 제조하도록 골수종 세포주와 융합될 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 관심있는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하도록 스크리닝되고 선별된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 중쇄 및 경쇄의 원하는 이소형의 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원 특이적 림프구로부터 직접 단리될 수 있다.
처음에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화도 키메라 항체가 단리된다. 하기 실험 섹션에서와 같이, 상기 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고, 선별된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성하도록 원하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 달라질 수 있는 반면, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
Fc 변이체를 포함하는 항-코로나 바이러스 스파이크 단백질 항체
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 예로 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서, 예를 들어 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 증진하거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항-CoV-S 항체를 포함하며, 여기서 돌연변이(들)는 산성 환경 (예로, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀)에서 FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적인 예는 예를 들어 250번 위치 (예로, E 또는 Q); 250번 및 428번 위치 (예로, L 또는 F); 252번 위치(예로, L/Y/F/W 또는 T), 254번 위치 (예로, S 또는 T) 및 256번 위치 (예로, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 428번 및/또는 433번 위치 (예로, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434번 위치 (예로, A, W, H, F 또는 Y[N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 250번 및/또는 428번 위치에서의 변형; 또는 307번 또는 308번 (예로, 308F, V308F) 및 434번 위치에서의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형은 428L (예로, M428L) 및 434S (예로, N434S) 변형; 428L, 259I (예로, V259I) 및 308F (예로, V308F) 변형; 433K (예로, H433K) 및 434 (예로, 434Y) 변형; 252, 254 및 256 (예로, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형 (예로, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예로, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 변형은 265A (예로, D265A) 및/또는 297A (예로, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L (예로, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E (예로, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S (예로, M428L 및 N434S); 257I 및 311I (예로, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H (예로, P257I 및 N434H); 376V 및 434H (예로, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A (예로, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F (예로, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
전술한 Fc 도메인 돌연변이의 임의의 가능한 조합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 VH 및/또는 VL을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편은 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 VH 및 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래한 분절을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "하부 힌지" 서열 (EU 번호매김에 따라 228번 내지 236번 위치로부터의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "상부 힌지" 아미노산 서열 (EU 번호매김에 따라 216번 내지 227번 위치의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래한 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 특정 구현예에서 항체의 치료적 또는 약력학적 성질에 역효과를 미치지 않으면서 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수 있다. (예로, 국제특허출원 WO2014/022540를 참조한다).
면역컨쥬게이트
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위한 독소 또는 항-바이러스 약물과 같은 또 다른 모이어티, 예로 치료적 모이어티 ("면역컨쥬게이트")에 컨쥬게이션된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포골한다. 본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항체 또는 단편은 본원에 기재된 임의의 추가의 치료제에 컨쥬게이션된다. 본원에 사용된 바, 용어 "면역컨쥬게이트"는 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 단백질 또는 치료제에 화학적으로 또는 생물학적으로 결합된 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 말한다. 항원-결합 단백질은 이의 표적 (CoV-S)에 결합할 수 있는 한, 분자를 따라 임의의 위치에서 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역컨쥬게이트의 예는 항체-약물 컨쥬게이트 및 항체-독소 융합 단백질을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 제제는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 2 상이한 항체일 수있다. 상기 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편)에 컨쥬게이션될 수 있는 치료적 모이어티의 유형은 치료될 병태 및 달성하려는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 예로, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery (제 2판), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies 1984: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985); 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982)를 참조한다.
다중특이적 항체
본 발명은 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 이를 사용하는 방법 및 이러한 항원-결합 단백질을 제조하는 방법을 포함한다. 용어 "항-CoV-S" 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 제 1 항원-결합 도메인 (예로, 표 1의 항체로부터의 항원-결합 도메인) 및 제 1 항원-결합 도메인의 에피토프와는 상이한 CoV-S의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이적 (예로, 이중특이적 또는 이중파라토프성) 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1 항원-결합 도메인 및 제 2 항원-결합 도메인은 둘 다 표 1의 항원-결합 도메인으로부터 선택된다. 본 발명의 구현예에서, 제 1 에피토프 및 제 2 에피토프는 중첩한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제 1 에피토프 및 제 2 에피토프는 중첩하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 다중특이적 항체는 표 1의 항체의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 사슬을 포함하여 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 CoV-S의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 IgG 항체 (예로, IgG1 또는 IgG4)이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 IgG 항체 (예로, IgG1 또는 IgG4)는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 숙주 세포 단백질 예로 ACE2 또는 TMPRSS2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 포함한다.
표 1의 항체는 이들 항체의 CDR-H 및 CDR-L, VH 및 VL, 또는 HC 및 LC를 각각 포함하는 (본원에 기재된 바와 같은 이들의 변이체를 포함함), 다중특이적 분자, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 분자에 포함될 수 있는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
(1) (i) 표 1에 기재된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열; 또는
(2) (i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열; 또는
(3) (i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 서열.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 항체 또는 단편은 2개 초과의 상이한 결합 특이성 (예로, 삼중특이적 분자), 예를 들어 제 1 항원-결합 도메인 및/또는 제 2 항원-결합 도메인과 동일하거나 상이한 하나 이상의 추가적인 항원-결합 도메인을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 단편은 제 1 에피토프 (예로, CoV-S)에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 scFv 및 제 2 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 scFv를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 제 1 scFv 및 제 2 scFv는 링커, 예로 펩티드 링커 (예로, (GGGGS)n (서열번호 834)와 같은 GS 링커, 여기서 n은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)와 함께 연결된다. 다른 이중특이적 항원-결합 단편은 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 이중특이적 IgG 항체 및 상이한 에피토프에 결합하는 또 다른 항체의 F(ab)2를 포함한다.
치료 방법
본 발명은 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예로, 인간)에게 투여하는 것에 의한, 방법을 제공한다.
코로나 바이러스 감염은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 치료 또는 예방될 수 있다.
바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)의 유효량 또는 치료적 유효량은 감염의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하는지 또는 이러한 징후 및/또는 증상의 진행을 저해하는지 상관없이 이러한 증상 및/또는 징후를 완화하기에 충분한 항체 또는 단편의 양을 말한다. 투여량은 투여되는 대상체의 연령 및 체격, 목표 질환, 병태 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 바이러스 감염을 예로 성인 인간 대상체에서 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량 또는 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 예로 최대 약 150 mg/kg이다. 본 발명의 구현예에서, 용량은 최대 약 10.8 g 또는 11 g (예로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 g)이다. 치료의 빈도 및 기간은 감염의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 초기 용량, 이어서 1회 이상의 이차 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량에 이어서, 상기 초기 용량의 양과 대략 동일하거나 더 적을 수 있는 양으로 제 2 또는 다수의 후속 용량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 투여될 수 있으며, 여기서 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주; 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주 간격으로 분리된다.
본원에 사용된 바, 용어 "대상체"는 예를 들어 바이러스 감염 또는 암과 같은 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류 (예로, 래트, 마우스, 고양이, 개, 소, 양, 말, 염소, 토끼), 바람직하게 인간을 말한다. 대상체는 바이러스 감염, 예로 인플루엔자 감염에 걸리거나, 감염이 발생할 성향일 수 있다. 감염이 발생할 성향의 대상체 또는 감염 (예로, 코로나 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스)에 걸릴 위험이 상승할 수 있는 대상체는 자가면역 질환으로 인해 면역계가 손상된 대상체, 면역 억제 요법을 받는 대상체 (예로, 장기 이식 이후), 인간 면역결핍 증후군 (HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 걸린 대상체, 백혈구를 고갈시키거나 파괴하는 빈혈 형태를 가진 대상체, 방사선 또는 화학 요법을 받는 대상체, 또는 염증성 장애에 걸린 대상체를 포함한다. 추가적으로, 매우 어리거나 (예로, 5세 이하) 노령 (예로, 65세 이상)의 대상체는 위험이 증가한다. 더욱이, 대상체는 질환의 발병이 접근하여 바이러스 감염에 걸릴 위험이 있을 수 있고, 예로, 대상체는 인구 밀집된 도시에 거주하거나, 바이러스의 감염이 검증되거나 의심되었던 대상체와 밀접 접촉하거나, 예외적인 직업 예로 병원 종사자, 약제학적 연구자, 감염된 지역으로의 여행자 또는 빈번한 비행기 탑승자이다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 질환 또는 감염 예로 바이러스 감염의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로 (본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 바이러스 감염의 위험이 있는 대상체에게 예방적으로 투여하여 이러한 감염을 예방하는 것을 포괄한다. 수동적 항체 기반의 면역예방은 대상체의 바이러스 감염을 예방하기 위한 효과적인 전략으로 입증되었다. 예로, Berry et al., Passive broad-spectrum influenza immunoprophylaxis. Influenza Res Treat. 2014; 2014: 267594. Epub 2014년 9월 22일; Jianqiang et al., Passive immune neutralization strategies for prevention and control of influenza A infections, Immunotherapy. 2012년 2월; 4(2): 175-186; 및 Prabhu et al., Antivir Ther. 2009; 14(7): 911-21, Prophylactic and therapeutic efficacy of a chimeric monoclonal antibody specific for H5 hemagglutinin against lethal H5N1 influenza를 참조한다. "예방하다" 또는 "예방하는"은 대상체의 신체에서 질환 또는 감염 (예로, 바이러스 감염)의 소견을 저해하도록 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로 (본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명의 구현예에서, 대상체에서 바이러스 감염의 징후 또는 증상은, 예로 바이러스 역가 검정법에 의해 결정된 바와 같이 (예로, 부화란에서 코로나 바이러스의 증식 또는 코로나 바이러스 스파이크 단백질 검정) 대상체의 신체에서 바이러스의 생존 또는 증식이다. 바이러스 감염의 기타 징후 및 증상은 본원에 논의된다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서 대상체는 비-인간 동물일 수 있고, 본원에 논의된 항원-결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 수의학적 맥락에서 비-인간 동물 (예로, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 염소, 토끼, 양 등)의 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법, 또는 바이러스 감염의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하거나, 이의 진행을 억제하는 방법으로서,
* 발열 또는 발열/오한 감지;
* 기침;
* 인후통;
* 콧물 또는 코막힘;
* 재채기;
* 근육통 또는 몸살;
* 두통;
* 피로 (피로);
* 구토;
* 설사;
* 호흡기 감염;
* 흉부 불편;
* 호흡 곤란;
* 기관지염; 및/또는
* 폐렴
은 이의 징후 또는 증상이 치료를 필요로 하는 대상체 (예로, 인간)에서 바이러스 감염의 경우에 이차적이며, 상기 방법은 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 표 1)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것에 의하고, 예를 들어 대상체의 신체 내로 상기 단백질의 주사에 의하는, 방법을 제공한다.
조합물 및 약제학적 조성물
항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 항원-결합 단백질을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한다. 예로, Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984); Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y를 참조한다. 본 발명의 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균된다. 이러한 조성물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 범주는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 포함하는 건조된, 예로 동결 건조된 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하지만 실질적으로 물이 결여된 이의 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 대상체에게 투여된 추가의 치료제는 의사의 데스크 레퍼런스 2003 (Thomson Healthcare; 제 57판 (2002년 11월 1일))에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 달라질 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내, 비경구, 근육내, 피하, 진피내, 골수내, 건초내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안구내, 흡입, 통기, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 투여하는 방법으로서, 대상체의 신체 내로 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 임의의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 폴리펩티드 (예로, 표 1의 HC, LC, VH 또는 VL) 또는 폴리뉴클레오티드 (예로, 표 2) 또는 본원에 기재된 벡터 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 용기 (예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 갖음)를 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)은 하나 이상의 추가의 치료제와조합하여 투여된다. 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 그리고 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 방법. 일부 구현예에서, 항염증제는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 본원에 개시된, 예로 표 1의 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다. 특정 구현예에서, 표 1의 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 조합하여 (예로, 동시적으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 표 1의 항체의 특정한 조합은 아래의 예시적인 항체 조합 표에 나열되어 있다 (예로, 각 번호는 특이적 조합을 나타내고, 예로 mAb10989 및 mAb10987은 조합 1, mAb10989 및 mAb10934는 조합 2 등임). 일부 구현예에서, 항체의 조합은 상이한 에피토프 클러스터에 결합하는 항체들 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 특정 항체는 다음과 같이 에피토프 클러스터에 속한다: 클러스터 1, mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; 클러스터 2, mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; 클러스터 3, mAb10920; 클러스터 4, mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 클러스터 5, mAb10984. 따라서, 2개 항체의 조합은 예를 들어 클러스터 1 및 클러스터 2, 클러스터 1 및 클러스터 3, 클러스터 1 및 클러스터 4, 클러스터 1 및 클러스터 5, 클러스터 2 및 클러스터 3, 클러스터 2 및 클러스터 4, 클러스터 2 및 클러스터 5, 클러스터 3 및 클러스터 4, 클러스터 3 및 클러스터 5 그리고 클러스터 4 및 클러스터 5로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체는 H1H7017이고, 국제특허출원 WO/2019/147831에 기술된 바와 같다.
Figure pct00013
일부 구현예에서, 상이한 인간 공여자로부터의 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이들의 항원-결합 단편)은 조합될 수 있다. 본 발명은 2개 (또는 그 이상)의 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 인간 대상체의 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물로서, 2개 (또는 그 이상)의 항체 또는 항원-결합 단편은 상이한 대상체 (예로, 2명의 상이한 인간 대상체)로부터 유래하는, 조성물을 포함한다. 인간 B 세포로부터 유래한 항체 가변 영역은 예로 실시예 1 및 2 (표 3)에서 논의되며, 이는 이러한 B 세포로부터 클로닝된 가변 도메인이 하이브리드 항체를 생성하기 위해 이러한 B 세포로부 나온 것이 아닌 불변 영역과 조합됨을 설명한다. 이러한 항체 가변 영역의 출처 (공여자)는 아래의 예시적인 인간-유래 항체 가변 영역 표에 제시된다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 2로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 3으로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 2로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 3으로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터의 mAb10987 (예로, 표 1에 제시된 CDR, 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항체), 및 공여자 3으로부터의 mAb10989 (예로, 표 1에 제시된 CDR, 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항체)의 조합을 포함할 수 있다.
Figure pct00014
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스 약물 및/또는 백신이다. 본원에 사용된 바, 용어 "항바이러스 약물"은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는데 사용되는 임의의 항감염성 약물 또는 요법을 말한다. 용어 "항바이러스 약물"은 양이온성 스테로이드 항균제, 류펩틴, 아프로티닌, 리바비린 또는 인터페론-알파2b를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가 치료제와 조합하여 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함으로써 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 바이러스 (예로, 코로나 바이러스) 감염을 치료하거나, 예방하는 방법은 본 발명의 일부이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 백신, 예로 코로나 바이러스 백신이다. 본 발명의 구현예에서, 백신은 불활성화/사멸된 바이러스 백신, 약독화 생 바이러스 백신 또는 바이러스 소단위체 백신이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 다음과 같다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Shen et al. Biochimie 142: 1-10 (2017)를 참조한다.
본 발명의 구현예에서, 항바이러스 약물은 코로나 바이러스, 예로 SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 예시적인 항-CoV-S 항체는 국제특허출원 WO/2015/179535호에 기재된 바와 같은 H4sH15188P; H1H15188P; H1H15211P; H1H15177P; H4sH15211P; H1H15260P2; H1H15259P2; H1H15203P; H4sH15260P2; H4sH15231P2; H1H15237P2; H1H15208P; H1H15228P2; H1H15233P2; H1H15264P2; H1H15231P2; H1H15253P2; H1H15215P; 및 H1H15249P2, 또는 이들의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 예로 여기서 항체 또는 단편은 임의의 전술한 항-CoV-S 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예로, VL 또는 이의 경쇄)를 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예로, VH 또는 이의 중쇄)를 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 추가의 치료제는 아프로티닌, 류펩틴, 양이온성 스테로이드 항균제, 인플루엔자 백신 (예로, 사멸, 생균, 약독화 전체 바이러스 또는 소단위체 백신), 또는 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 (예로, 항-헤마글루티닌 항체)가 아니다.
용어 "조합 (association)하여"는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 구성성분이 또 다른 제제와 함께, 예로 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제형화되거나, 2개 이상의 조성물 (예로 키트) 내에 별도로 제형화될 수 있는 것을 나타낸다. 각각의 구성요소는 다른 구성요소가 투여될 때와 상이한 시간에서 대상체에게 투여될 수 있고, 예를 들어 각각의 투여는 주어진 기간에 걸쳐 간격을 두고 비-동시적으로 (예로, 별도로 또는 순차적으로) 주어질 수 있다. 더욱이, 별도의 구성요소 (예로, 여기서 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
키트
본원에 논의된 바와 같은 (예로, 표 1) 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 구성요소를, 본원에 논의된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가적인 구성요소와 조합하여 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 항원-결합 단백질 및/또는 추가의 치료제는 약제학적 조성물에서 단일 조성물로서 또는 예로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 2개 이상의 조성물로 별도로 제형화될 수있다.
본 발명의 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을 하나의 용기 (예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 그리고 추가의 치료제를 또 다른 용기 (예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 포함한다.
또 다른 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을, 선택적으로 단일한 공통의 용기에서의 약제학적 조성물로 다함께 제형화된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 본 발명의 조합물을 포함한다.
키트가 대상체에게 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 포함하는 경우, 키트는 이러한 투여를 수행하기 위한 장치 (예로, 주사 장치)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 포함하는, 상기 논의된 바와 같은 하나 이상의 피하 주사 바늘 또는 기타 주사 장치를 포함할 수 있다.
키트는 키트 내의 약제학적 조성물 및 용량 형태에 관한 정보를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정보는 환자와 의사가 동봉된 약제학적 조성물 및 용량 형태를 효과적이고 안전하게 사용하는데 도움이 된다. 예를 들어, 본 발명의 조합물에 관한 다음의 정보가 삽입물에 제공될 수 있다: 약력학, 약동학, 임상 연구, 효능 매개변수, 적응증 및 사용법, 금기사항, 경고사항, 유의사항, 부작용, 과다용량, 적절한 용량 및 투여, 공급 방식, 적절한 보관 조건, 참고문헌, 제조업체/유통업체 정보 및 특허 정보.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S를 검출하고/거나 측정하는데 사용될 수있다. CoV-S에 대한 예시적인 검정법은 예로 시료를 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나, 시료로부터 CoV-S를 선택적으로 분리하는데 포획 리간드로서 사용된다. CoV-S와 복합체화된 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재는 시료에서 CoV-S의 존재를 나타낸다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-CoV-S 항체는 검출가능하게 자체가 표지되는 이차 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사선 동위원소 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광 또는 화학 발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제일 수 있다. 시료에서 CoV-S를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특이적인 예시적 검정법은 효소-결합 면역흡착 검정법 (ELISA), 방사선 면역검정법 (RIA), 및 형광-활성화 세포 선별법 (FACS)을 포함한다. 따라서, 본 발명은 시료에서 스파이크 단백질 폴리펩티드의 존재를 검출하는 방법으로서, 시료를 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계 및 CoV-S/항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 복합체의 존재는 CoV-S의 존재를 나타내는, 방법을 포함한다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S 또는 이의 단편의 존재를 검출하기 위한 웨스턴 블럿 또는 면역-단백질 블럿 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 일부를 형성하고, 예로 다음의 단계를 포함한다:
(1) CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료를 포함하는 막 또는 다른 고체 기질을 제공하는 단계, 예로 선택적으로 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료로부터 (예로, 시료에서 단백질의 PAGE 또는 SDS-PAGE 전기영동 분리로부터)의 단백질을 당해 기술분야에 공지된 방법 (예로, 반-건조 블럿팅 또는 탱크 블럿팅)을 사용하여 막 또는 다른 고체 기질 상에 이동시키는 단계; 및 CoV-S 또는 이의 단편의 존재에 대해 테스트될 막 또는 다른 고체 기질을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
이러한 막은 예를 들어 비-변성화 PAGE (폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤 또는 SDS-PAGE (소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤에서 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 단백질이 이동되었던 (젤에서 전기영동 이후에) 니트로셀룰로스 또는 비닐 기반의 (예로, 폴리비닐리덴 불화물 (PVDF)) 막의 형태를 갖을 수 있다. 막을 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키기 이전에, 막은 막 상의 비-특이적 단백질 결합 부위에 결합하도록, 예로 무-지방 분유 등으로 선택적으로 블록킹된다.
(2) 막을 1회 이상 세척하여 결합되지 않은 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 기타 결합되지 않은 물질을 제거하는 단계; 및
(3) 결합된 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 검출하는 단계.
결합된 항원-결합 단백질의 검출은 CoV-S 단백질이 막 또는 기질 상에 및 시료에 존재함을 나타낸다. 결합된 항원-결합 단백질의 검출은 항원-결합 단백질을 검출가능하게 표지된 이차 항체 (항-면역글로불린 항체)와 결합시킨 다음 이차 항체 표지의 존재를 검출함으로써 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편 (예로, 표 1))은 면역조직화학에도 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 일부를 형성하고, 예를 들어
(1) CoV-S 단백질의 존재에 대해 테스트될 조직을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계; 및
(2) 조직 상에서 또는 조직에서 항원-결합 단백질을 검출하는 단계를 포함한다.
항원-결합 단백질 자체가 검출가능하게 표지되는 경우, 직접 검출될 수 있다. 대안적으로, 항원-결합 단백질은 검출가능하게 표지된 이차 항체에 의해 결합될 수 있으며, 다음으로 표지가 검출된다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완벽한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 숫자 (예로, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하려고 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부분은 중량의 부분이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 이의 부근이다.
실시예 1: SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체의 생성
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역 또는 인간 면역글로불린 중쇄 및 람다 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성되었다. 각 마우스를 SARS-CoV-2-S 수용체 결합 도메인 (RBD) (NCBI 수탁번호 (MN908947.3)의 아미노산 1 내지 1273번, 서열번호 832)을 발현하는 벡터로 면역화하고, 이어서 SARS-CoV-2-S 벡터 또는 SARS-CoV-2-S 단백질로 추가자극하였다. 항체 면역 반응을 SARS-CoV-2-S 특이적 면역검정법에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성될 때, 림프구를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선별하여 SARS-CoV-2-S 특이적 항체를 생성하는 세포주를 식별하였다. SARS-CoV-2-S 항체를 미국 특허 US 7582298에 기재된 바와 같이 골수종 세포와의 융합 없이 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접 단리하였으며, 상기 문헌의 전문이 본원에 구체적으로 통합된다. 이러한 방법을 사용하여 완전한 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 갖는 항체)를 획득하였다.
항체 가변 영역은 인간 혈액 시료에서도 단리되었다. 전혈은 SARS-CoV-2 및 증상이 있는 COVID-19 질환에 대해 연구실에서 검증된 PCR 양성 테스트 후 3주 내지 4주째 환자로부터 받았다. 적혈구는 염화 암모늄 기반의 용해 완충액 (Life Technologies)을 사용하여 용해되었고, B 세포는 음성 선별에 의해 농축되었다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합된 단일 B 세포는 형광-활성화 세포 선별법 (FACS)에 의해 단리되었다.단리된 B 세포를 단일 웰에 도말하고, 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역 특이적 PCR 프라이머와 혼합하였다. 각 단일 B 세포에 대한 cDNA를 역전사 효소 (RT) 반응을 통해 합성하였다. 다음으로, 각각의 생성된 RT 산물을 분할하고, 후속적인항체 중쇄 및 경쇄 PCR을 위해 2개의 상응하는 웰로 이동시켰다. 생성된 RT 산물의 한 세트를 항체 중쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3' 프라이머를 사용한 PCR에 의해 먼저 증폭되어 증폭원점 (amplicon)을 형성하였다. 다음으로 증폭원점은 항체 중쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3'프라이머를 사용한 PCR에 의해 다시 증폭되어 클로닝을 위한 증폭원점을 생성하였다. 항체 중쇄 및 경쇄 유래한 PCR 산물을 각각 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 발현 벡터 내에 클로닝하고, 이로써 하이브리드 항체의 발현 벡터를 생산하였다. 전장의 중쇄 및 경쇄 쌍을 발현하는 발현 벡터를 CHO 세포 내로 형질감염시켜 테스트를 위한 항체 단백질을 생산하였다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 성질은 하기 기재된 실시예에서 자세히 설명된다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 1은 예시적인 항-SARS-CoV-2-S 항체의 중쇄 및 경쇄 서열뿐만 아니라 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본원에 개시된 항체는 완전한 인간 가변 영역을 갖지만 마우스 불변 영역 (예로, 마우스 IgG1 Fc 또는 마우스 IgG2 Fc (a 또는 b 이소형)) 또는 인간 불변 영역 (예로, 인간 IgG1 Fc 또는 인간 IgG4 Fc)을 갖을 수 있다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 특정한 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만 (예로, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체가 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 임의의 경우에 표 1 및 표 2에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인 (CDR을 포함함)은 동일하게 유지되고, 항원에 대한 결합 성질은 불변 도메인의 특성과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
벨로시이뮨® 마우스 및 인간 시료로부터 유래한 항체의 가변 영역은 차세대 시퀀싱에 의해 서열 결정되었으며, 중쇄 및 경쇄 쌍에 대한 목록을 확인하였다 (도 10a 및 도 10b). VI 항체의 우세한 계열은 VK1-9, VK1-33 또는 VK1-39와 쌍을 이루는 VH3-53을 사용하는 반면 인간 유래 항체는 VK1-33과 쌍을 이룬 VH3-66 또는 VK1-39와 쌍을 이룬 VH2-70을 사용하였다. 중첩된 서열의 추가의 분석은 VI와 인간 유래 항체 사이의 단리된 카파 사슬의 목록에서 강한 중첩을 보여주었다. 람다 사슬의 목록이 잘 중첩되지 않았지만, 이 실험에 포함된 람다 마우스가 2마리뿐이었기 때문일 수 있다. 중쇄에 대한 평균 CDR 길이는 각각 평균 길이가 13개 및 14.5개의 아미노산으로 VI와 인간 유래 항체 사이에 유사하였다. 평균 카파 CDR 길이는 VI 및 인간 유래 항체에 대해 9개의 아미노산에서 동일하고, 각각 평균 길이가 11.1개 및 10.6개의 아미노산으로 람다 사슬에 가깝다. 인간화 마우스 및 인간 유래 항체의 이용가능성은 V 유전자의 다양성을 허용하고, 나중에 경쟁하지 않는 항체의 식별을 가능하게 하였다.
상기 기술한 바와 같이, 항체는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성된 하이브리도마로부터 항원 양성 벨로시이뮨® 마우스 B 세포로부터 직접적인 단리에 의해 획득되거나, 항원 양성 인간 B 세포에서 클로닝된 가변 영역으로부터 유래하였다. 이러한 출처의 요약은 표 3에 나타낸다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 3: 결합 ELISA에 의한 하이브리도마 상청액의 특성화
ELISA 결합 검정법을 수행하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)에 결합 된 항체 상청액을 확인하였다. C-말단에서 6X 히스티딘 태그 및 2개의 myc 에피토프 태그와 함께 발현된 SARS-CoV-2 (아미노산 319 내지 541번)의 RBD로 구성된 단백질 (SARS-CoV-2-S-RBD-mmH; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함)을 PBS 완충액이 있는 96-웰 플레이트 상에 1 μg/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 항체 상청액 또는 배지 단독을 PSA + 0.5% BSA 차단 완충액에서 1 : 40 또는 1 : 50으로 희석하고 세척된 마이크로타이터 플레이트로 이동하였다. 실온에서 1시간 배양한 이후, 웰을 세척하고, 플레이트에 결합된 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 둘 중 하나로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences)을 사용하여 플레이트를 현상하고 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
SARS-CoV-2-S (SARS-CoV-2-S-RBD)의 수용체 결합 도메인에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 상기에서 설명한 바와 같이 마이크로플레이트에 코팅된 SARS-CoV-2-S-RBD-mmH 단백질로의 결합 ELISA를 사용하여 평가되었다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 SARS-COV-2-S-RBD-mmH에 결합하는 단일 지점 항체 상청액은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 또는 항-mFc 항체로 검출되었다.
3회 시험의 결합 결과는 표 4에 요약되어 있다. SARS-CoV-2 결합 신호 (흡광도 450 nm)가 표시되며, 배지 단독의 배경이 실험 당 음성 기준으로서 제공된다. IC (미포함)로 표시된 시료는 플레이트에 실험적 이상이 있었으므로 수치 없이 보고된다. 배지 단독 대조군과 비교하여 나타낸 바와 같이, 테스트된 상청액은 SARS-CoV-2-S-RBD에 대한 실질적인 결합을 나타내었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 4: SARS-CoV-2-S 발현하는 바이러스-유사 입자에 대한 항체 결합
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 발현하는 바이러스-유사 입자를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)이 개발되었다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (NCBI 수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번; 서열번호 833)을 일시적으로 발현시키기 위하여, 당단백질 G (VSV 델타 G)가 결여된 수포성 구내염 바이러스 (VSV)를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (VSV-SARS-CoV-2-S)로 가형화하고, HEK293T 세포에서 생성하였다. 음성 결합 대조군으로서 VSV 델타 G를 VSV G 단백질 (VSV-G)로 가형화하였다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 유형의 VLP를 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 VLP가 부착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 1× PBS + 0.5% BSA 완충액에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 배지 단독 대조군과 함께 SARS CoV-2- 면역화된 마우스 또는 감염된 인간 혈청에서 생성된 항체를 포함하는 상청액을 플레이트 결합된 입자에 첨가하였다. 다음으로 플레이트를 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 AquaMax 2000 플레이트 세척기 (MDS Analytical Technologies)를 사용하여 1× PBS로 세척하고 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch) 또는 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU에서)를 포획하고, 관련없는 VLP에 대한 SARS-CoV-2-S- 발현 VLP의 비율을 계산하였다.
관련없는 VSV가 발현하는 VLP에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 능력은 상기 설명된 바와 같이 면역결합 검정법을 사용하여 평가되었다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD) 상에 고정화된 VLP에 대한 단일 지점 결합을 항체 상청액 희석액 1:10 또는 1:20으로 수행하고, 1시간 동안 결합시키고, SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 또는 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. VLP에 대한 항체 결합의 RLU 값을 결정하였다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP 결합 신호를 대조군 VLP와 비교하여 비율을 계산하였다.
3회의 실험으로부터의 결합 결과는 표 5에 요약되어 있다. SARS-COV-2-S 발현하는 VLP로부터 관찰된 신호는 결합을 나타내는 반면, 음성 VLP와의 비교는 상대적인 배경을 제공한다. 배지 단독 시료는 상청액이 없는 시료에 결합하는 이차 항체의 기저선 신호를 제공한다. 46개의 항체는 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP와 관련하여 배지 단독 시료 (20 내지 35 RLU)보다 4배 이상 높게 특이적으로 결합하였으며, 결합 신호 범위는 85 내지 13,600 RLU이었다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VSV : VSV-VLP (음성 대조군)의 비율은 1.1 내지 22.7 범위였으며, VSV-VLP와 관련하여 높은 배경을 많이 갖고 있었다. 0.9의 mAb11002 비율은 아마도 상청액 시료에서 낮은 농도의 단일클론 항체 때문이다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 5: VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스 감염성의 항체 중화
SARS-CoV-2를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널의 능력을 조사하기 위하여, VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스를 이용한 시험관내 중화 검정법을 개발하였다.
상기에서 설명한 바와 같이, VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 단백질 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 × 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV△G:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지로 중층하였다. 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이 물질을 VSV-SARS-CoV-2-S으로서 지칭할 것이다.
VSV-SARS-CoV-2-S를 사용한 중화 검정법
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하였다. 세포를 접종하기 위하여, 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 20 mL PBS (집코사: 20012-043)로 세척하고, 5 mL TrypLE을 첨가하여 세포가 탈락될 때까지 37℃에서 ~ 5분 동안 배양하였다. 5 mL의 완전 DMEM을 첨가하여 트립신을 불활성화하고, 세포를 상하로 피펫팅하여 세포를 배분하였다. 재현탁된 세포를 계수하기 위하여, 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트 (코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다.
2일째, VSV-SARS-CoV-2-S를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지와 1 : 1로 희석하였다.
V자형 바닥 96-웰 플레이트에서, 각 상청액의 희석물이 60 μL 감염 배지에서 생성되었다. 배지 (음성) 대조군의 경우, 60 μL의 희석된 조절 배지를 웰에 첨가하였다. 60 μL의 희석된 VSV-SARS-CoV-2-S를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 60 μL의 감염 배지를 추가하였다. 다음으로, 슈도바이러스를 상청액 희석물과 함께 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 Vero 세포 플레이트로부터 제거하고, 100 μL의 상청액/슈도바이러스 혼합물을 세포에 전달하고, 플레이트를 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 1 : 4 및 1 : 20, 일부 시료의 경우 1 : 100의 최종 상청액 희석물을 VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스의 중화를 평가하는데 사용하였다.
3일째, 24시간 배양 후, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 다음으로 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
VSV 기반의 SARS-CoV-2-S 발현하는 슈도바이러스를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 중화 형광 초점 검정법을 사용하여 평가하였다. 3회 검정법의 결합 결과는 하기에 요약되어 있다. 각 희석에서 항체의 중화 효능은 모의 상청액 대조군과 비교한 백분율로서 표시된다. 모든 항체는 중화 능력을 입증했으며, 구체적으로 1 : 100으로 평가된 항체 세트의 경우 더 높은 중화를 보이는 항체는 더 강력한 중화 능력을 나타낼 수 있다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 6: 항체 의존적 세포 매개성 독성 대리 검정법에서 항체의 특성화
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 표적하는 항체가 항체 의존적 세포 매개성 세포 독성 (ADCC)을 유도하는 자연 살해 (NK) 세포에서 현저하게 발현되는 Fc 수용체인 FcγR3a와 상호작용하는 능력을 리포터 세포 및 항체에 결합된 표적 세포를 사용하는 대리 생체검정법에서 측정하였다. 이러한 검정법은 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체 (Jurkat/NFAT-Luc/hFcγR3a 176Val)와 함께 전사인자 NFAT (NFAT-Luc)의 조절 하에 리포터 유전자 루시퍼라제를 발현하도록 조작된 Jurkat T 세포를 사용하였다. 표적 세포는 인간 CD20 (CD20 표적화 인간 IgG1 항체와 함께 양성 대조군으로서 사용됨) 및 독시사이클린 유도성 프로모터에 의해 조절되는 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 조작된 Jurkat T 세포이었다. 리포터 세포를 표적 세포와 함께 배양하고, 표적 세포에 결합된 인간 IgG1 항체의 Fc 도메인을 통한 FcγR3a의 개입을 리포터 세포에서 전사인자 NFAT의 활성화를 유도하고, 루시퍼라제의 발현을 유도한 다음 발광 판독을 통해 측정하였다.
Jurkat T 세포는 전장의 인간 CD20 (NCBI 수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297), Tet3G 트랜스활성인자 단백질 (타카라사 pEF1α-Tet3G 벡터, 카탈로그 번호 631167을 사용하여 클론됨), 뿐만 아니라 독시사이클린 유도성 전장 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (NCBI 수탁번호 YP_009724390.1의 아미노산 M1-T1273)을 구성적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 Jurkat/Tet3G/hCD20/SARS-CoV2 스파이크 단백질 발현하는 세포를 스파이크 단백질의 고발현에 대해 선별하고, 이어서 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G + 500 μg/mL G418 + 1 μg/mL 퓨로마이신 + 250 μg/mL 하이그로마이신 성장 배지에서 유지하였다.
Jurkat T 세포는 활성화된 T 세포의 핵인자 (NFAT) 루시퍼라제 리포터 구조물을 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체 (NCBI 수탁번호 P08637 VAR_003960의 아미노산 M1-K254)과 함께 안정적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 리포터 세포는 RPMI1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 성장 배지에서 유지하였다.
대리 ADCC 검정법을 시작하기 36시간 전에, 5 × 105개의 표적 세포/웰을 1 μg/mL 독시사이클린 (시그마사)를 포함하는 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G 세포 배양 배지에서 유도하였다. 실험 하루 전에, 리포터 세포를 RPMI 1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 배지에서 7.5 × 105개 세포/웰의 밀도로 분할하였다.
간략하게, 실험 당일에 표적 세포와 리포터 세포를 검정 배지 (RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G)로 이동시키고, 3 : 2 비율 (3 × 104개/웰 표적 세포 및 2 × 104개/웰 리포터 세포)로 384-웰 백색 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 다양한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 첨가가 이어졌다. 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 검출된 ADCC 활성을 정규화하기 위하여 양성 대조군 (인간 IgG1을 갖는 CD20 항체) 시료 및 항체가 없는 음성 대조군 시료를 각 플레이트에 포함시켰다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 동량의 ONE-GloTM (프로메가사) 시약을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 활성을 검출하였다. 방출된 광을 다중표지 플레이트 판독기 엔비전 (퍼킨엘머사) 상에서 상대 발광 단위(RLU)로 포획하고, 다음의 공식을 사용하여 분석하고, 정규화하였다:
Figure pct00036
항-SARS-COV-2-S 항체가 FcγR3a 수용체를 활성화하는 능력을 Jurkat/NFAT-Luc/FcγR3a 176Val을 리포터 세포로서 그리고 Jurkat/hCD20/SARS-CoV2 스파이크를 표적 세포로서 사용하는 대리 ADCC 검정법으로 평가하였다. 테스트된 각 항체는 IgG1 도메인을 포함하였다.
표 7은 미가공 루시퍼라제 활성을 보여주는 결과를 요약하고, 계산된 양성 대조군의 %가 표시된다. 항체 상청액에 의한 FcγR3a 활성화를 나타내는 ADCC 활성 %의 범위가 관찰되었다. 모든 시료는 일정 정도의 대리 ADCC 활성을 입증하였고, 10개의 항체 상청액은 양성 대조군에서 관찰된 것보다 더 나은 대리 ADCC 활성을 입증하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 7: 항-SARS-CoV-2-S 항체 결합 특이성 검정법
루미넥스 결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 항원 패널에 대한 결합을 결정하였다. 이 검정법을 위해, 항원을 아민 결합하거나, 스트렙트아비딘에 의해 루미넥스 마이크로스피어에 다음과 같이 포획하였다: 대략 10백만 개의 MagPlex 마이크로스피어 (루미넥스사, MagPlex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MC10000 및 MC12000)를 500 μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2 (활성화 완충액)에서 볼텍싱함으로써 재현탁한 다음 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어는 광 민감성이기 때문에 광보호되었다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기 (-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL N-히드록시숙신이미드 (NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL 1-에틸-3 [3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 (EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL 50 mM MES, pH 5 (커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 25 μg/mL의 단백질 항원 또는 스트렙트아비딘 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl (pH 8.0)을 첨가하여 켄칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS 0.005% (트윈 20 0.05%)로 3회 세척하여 결합되지 않은 단백질 및 기타 반응 구성성분을 제거하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 1,0백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다. 스트렙트아비딘의 항원 포획을 위해 500 μL의 PBS 중 12.5 μg/mL의 바이오틴화된 단백질을 스트렙트아비딘과 결합된 마이크로스피어에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척 한 다음 0.15 M 트리스 pH 8.0에서 500 μL 30 mM 바이오틴 (밀리포아-시그마사, 카탈로그 번호 B4501)을 사용하여 블록킹하였다. 마이크로스피어를 30분 동안 배양한 다음 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 10백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
상이한 단백질과 바이오틴화된 단백질에 대한 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고 웰 당 75 μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 평판바닥 플레이트 (써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 항체를 포함하는 개별 항-SARS-CoV-2 상청액 25 μL와 혼합된다. 시료과 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 차단 완충액 중에 100 μL의 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파 (서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09) (마우스 Fc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 중에 100 μ의 1.25 ㎍/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편 (Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072) (인간 Fc 영역을 갖는 항체의 경우)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 루미넥스 FlexMap 3D® (루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3 (루미넥스사)에서 판독하였다. 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 다음과 같다:
RBD_(R319-F541).mmh: 서열번호 829
RBD_(R319-F541).mFc: 서열번호 830
RBD_(R319-F541).hFc): 서열번호 831
루미넥스 결합의 결과는 중앙값 형광 강도 (MFI) 신호 세기로서 표 8 및 표 9에 나타낸다. 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 SARS-CoV-2-S RBD 단백질에 특이적으로 결합 함을 보여준다. 이러한 결과는 또한 이들 항체 중 5개가 1000 MFI보다 큰 결합 신호로 SARS 코로나 바이러스 스파이크 RBD 단백질과 교차-반응함을 나타낸다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 8: 항-SARS-CoV-2-S 항체 다양성 검정법
결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 결합 프로파일을 결정하였다. 이 분석을 위해, 항원을 상기 루미넥스 결합 검정법에 대해 설명된 바와 같이 아민 커플 링하였다. 간략하게, 16개의 상이한 비드 영역에 대한 대략 9백만 개의 MagPlex 마이크로스피어 (루미넥스사, MagPLex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MagPLex MC10000 및 MC12000)을 500 μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2에서 볼텍싱하여 재현탁한 다음 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기 (-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL N-히드록시숙신이미드 (NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL 1-에틸-3 [3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 (EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL의 50 mM MES, pH 5 (커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 20 μg/mL SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (RBD)(R319-F541)-mmH 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl (pH 8.0)을 첨가하여 켄칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 1000 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 250 μL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
아민 커플링된 단백질을 갖는 16개의 마이크로스피어 영역 중 15개를 비닝 검정법을 위해 다음과 같이 변형하였다: 마이크로스피어를 PBS 5% DMSO로 2회 세척하고, 500 μL의 화학물질 또는 효소를 제조 권장사항에 따라 용해시키고, 상기 기술된 아민 커플링된 마이크로스피어에 10 nM로 첨가하였다. 이것을 이어서 볼텍싱하고, 회전과 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 PBS 2% BSA로 3회 세척한다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
단백질 변형된 및 단백질 변형되지 않은 (온전한) 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고, 75μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 96-웰 평판바닥 플레이트 (써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 25 μL의 개별 항-SARS-CoV-2-S 상청액 포함 항체와 혼합하였다. 시료과 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 차단 완충액 중에 100 μL의 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파 (서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09) (hFc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 중에 100 μL의 1.25 μg/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편 (Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072) (mFc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 (ACE-2 대조군의 경우, R&D, 카탈로그 번호 933-ZN) 중에 100 μL의 1.25 μg/mL R-피코에리트린 항-His (바이오레전드사, 카탈로그 번호 362603)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 FlexMap 3D® (루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3 (루미넥스사)에서 판독하였다.
루미넥스 비닝 결과는 중앙값 형광 강도 (MFI) 신호 세기로서 표 10에 나타낸다. 클러스터를 결정하기 위하여, 데이터를 온전한 단백질 (변형되지 않은 마이크로스피어)로 정규화하고, 클러스터화하였다. 46개의 항-SARS-CoV-2 항체는 2개 이상의 항체를 갖는 9개의 클러스터로 분류되었으며 11개의 항체는 단일 노드로서 분류되었다. 이러한 계층적 클러스터화 및 덴드로그램의 결과를 기초로 하여 클러스터가 할당되었다. 이러한 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 다양한 결합 특징 및 프로파일을 갖는 것을 보여주며, 항체의 컬렉션이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 상의 상이한 에피토프에 결합되었음을 시사한다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 9: 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라스몬 공명 기반의 비아코아 (Biacore) T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 CHOt 세포 또는 하이브리도마로부터의 일차 상청액으로부터의 다양한 SARS-CoV-2-S 항체에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 단일클론 항체 (GE, 카탈로그 번호 BR-1008-38)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2 항체를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-MMH), C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-mFc), 또는 C-말단 인간 IgG1와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포 외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-hFc) 상에서 수행되었다. HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 SARS-COV-2 RBD-MMH, (100 nM), SARS-COV-2 RBD-mFc (50 nM) 또는 SARS-COV-2 RBD-hFc (50 nM)를 30 μL/분의 유속으로 1.5분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 항체 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 2분 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD 항체 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 단일클론 항체 표면에 대해 20 mM 인산의 10초 주사 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 특이적 다중클론 항체에 대해 10 mM 글리신, HCl pH 1.5의 40초 주사를 사용하여 재생하였다. 결합율 (k a ) 및 해리율 (k d ) 을 비아 평가 소프트웨어 v3.1 또는 비아코아 인사이트 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 이송 제한을 갖는 1 : 1 결합 모델에 적용하여 측정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00050
25℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-COV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 단일클론 항체에 대한 결합 역학 매개변수는 표 11 및 표 12에 나타낸다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 10: 차단 ELISA에 의한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 특성화
인간 안지오텐신 전환효소 2 (hACE2)에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 결합을 차단하는 항-SARS-CoV2-S 항체의 능력을 결정하기 위하여, ELISA 기반의 차단 검정법을 개발하였다.
실험에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 부분 (아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다 (SARS-CoV-2 RBD-hFc; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10× 히스티딘 태그 (hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 글루타민 18번 내지 세린 740번으로 구성된다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체 (퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 μg/mL로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 10 pM 또는 15 pM (표 13에 나타낸 바와 같음)의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 PBS + 0.5% BSA에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 항체와 결합시켰다. 이들 항체-단백질 복합체는 1시간 배양 후, hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
데이터 분석은 항체의 존재 하에 대 항체의 부재 하에 고정된 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 농도의 신호 감소%를 계산함으로써 수행하였다. 계산에서, 각 플레이트에 대해 항체가 없는 일정한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 시료의 결합 신호는 100% 결합 또는 0% 차단으로서 언급되었다. SARS-CoV-2 RBD-hFc가 없는 배지 시료의 기저선 신호는 0% 결합 또는 100% 차단으로 언급되었다.
SARS-CoV-2-S RBD가 인간 ACE2에 결합하는 것을 차단하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력을 차단 ELISA 형식을 사용하여 평가하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 항-His 항체에 제시되는, hACE2-His에 대한 10 pM 또는 15 pM SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 단일 지점 테스트 항체 상청액 차단은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체를 사용하여 검출하였다.
3회 검정법의 차단 결과는 표 13에 요약되어 있다. SARS-CoV-2-S 결합 신호 (450 nm) 및 G 계산된 차단%가 표시된다. 테스트 시료에 대한 차단 범위가 관찰된다. 열 6 및 7에서 NA가 표시된 시료의 경우, 데이터가 해당 시료에 대해 발생하는 단일 플레이트 교체분과 일관되기 때문에 플레이트 보정 값이 열 4 및 5에 포함된다. 46개의 항체 상청액 중 43개는 플레이트 코팅된 인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 50% 이상을 차단하였으며, 이들 중 16개는 신호의 > 90% 차단하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 11: 수소-중수소 교환 질량 분광분석법에 의한 스파이크 당단백질에 대한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 에피토프 맵핑
수소-중수소 교환 질량 분석법 (HDX-MS)을 수행하여 mAb10989, mAb10987, mAb10934, mAb10933, mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986와 상호작용하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 아미노산 잔기 (아미노산 R319-F541)를 결정하였다. HDX-MS 방법의 일반적인 설명은 예로 Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2): 252-259; 및 Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A에 기재되어 있다.
HDX-MS 실험을 중수소 표지화 및 켄칭을 위한 Leaptec HDX PAL 시스템, 시료 분해 및 로딩을 위한 워터스 액퀴티 M-클래스 (이중 용매 매니저), 분석 구배를 위한 워터스 액퀴티 M-클래스 (이중 용매 매니저) 및 펩티드 질량 측정을 위한 써모 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석기로 구성된, 통합된 HDX-MS 플랫폼 상에서 수행하였다.
표지화 용액을 pD 7.0에서 D2O 중 PBS 완충액 (10 mM 포스페이트 완충액, 140 mM NaCl 및 3 mM KCl, 25℃에서 pH 7.4의 당량)으로서 제조하였다. 중수소 표지화를 위해, RBD 단백질 또는 상기 나열된 12개 항체 중 하나와 각각 사전 혼합된 RBD 단백질 10 μL을 다양한 시점들에 대해 2벌씩 90 μL의 D2O 표지화 용액과 20℃에서 배양하였다. mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우, 시점은 0분 (중수소화 되지 않은 대조군), 5분 및 10분이었다. mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986의 경우, 시점은 0분 (중수소화되지 않은 대조군) 및 10분이었다. 중수소화 반응은 90 μL의 사전냉각된 켄칭 완충액 (0.5 M TCEP-HCl, 4 M 우레아 및 0.5% 포름산)을 각 시료에 첨가하여 20℃에서 90초 동안 배양하여 켄칭하였다. 다음으로 켄칭된 시료를 온라인 펩신/프로테아제 ⅩⅢ 분해를 위해 Leaptec HDX PAL 시스템에 주입하였다. 소화된 펩티드를 C18 컬럼 (2.1 mm × 5 mm, 워터스사)에 의해 포집하고, -5℃에서 이동상 B 용액의 0% 내지 90% (이동상 A 용액: 물 중 0.5% 포름산 및 4.5% 아세토니트릴, 이동상 B 용액: 아세토니트릴 중 0.5% 포름산)의 20분 구배 (mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우) 또는 10분 구배 (mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10956, mAb10964, mAb10977 및 mAb10984의 경우)로 다른 C18 컬럼 (2.1 mm × 50 mm, 워터스사)에 의해 분리하였다. LC-MS/MS 또는 LC-MS 모드로 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석법에 의해, 용출된 펩티드를 분석하였다.
중수소화되지 않은 RBD 단백질 시료로부터의 LC-MS/MS 데이터는 바이오닉 검색 엔진 (프로테인 메트릭스사)을 사용하여 RBD 단백질, 펩신, 프로테아제 ⅩⅢ 및 이들의 역 서열의 아미노산 서열을 포함하는 데이터베이스에 대해 검색되었다. 비-특이적 효소적 소화 및 인간 글리코실화를 공통 변수 변형으로서 사용하여 검색 매개변수를 디폴트로서 설정하였다. 다음으로 확인된 펩티드 목록을 HDExaminer 소프트웨어 (버전 3.1)로 가져와 모든 중수소화된 시료에 대한 중수소 흡수 (D-흡수) 및 중수소 흡수 백분율의 차이 (△% D)를 계산하였다. 중수소 흡수 백분율 (△% D)의 차이는 다음과 같이 계산되었다.
중수소 흡수의 차이 (△D) = D-흡수 (RBD-mAb) - D-흡수 (RBD 단독)
중수소 흡수 백분율의 차이 (△% D)
= (△D/펩티드의 이론적인 최대 D 흡수) × 100
RBD로부터 총 190개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10989 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 △% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 513번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 835)에 상응하는 펩티드는 mAb10989에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 187개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10987 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10987에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10934 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836), 467 내지 474번 (DISTEIYQ) (서열번호 837) 및 480 내지 513번 (CNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 838)에 상응하는 펩티드는 mAb10934에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10933 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 510번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRV) (서열번호 839)에 상응하는 펩티드는 mAb10933에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 75개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10920 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.27% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 471 내지 486번 (EIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 840) 및 491 내지 515번 (PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 841)에 해당하는 펩티드 mAb10920에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 86개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10922 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10922에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 81개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10936 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 82.07% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 360번 (YAWNRKRISN) (서열번호 842), 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836), 467 내지 486번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 843) 및 491 내지 513번 (PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 844)에 상응하는 펩티드는 mAb10936에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10954 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845), 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846) 및 490 내지 515번 (FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10954에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 109개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10964 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.67% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 401 내지 424번 (VIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYK) (서열번호 848) 및 471 내지 513번 (EIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 849)에 상응하는 펩티드는 mAb10964에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 78개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10977 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 364번 (YAWNRKRISNCVAD) (서열번호 850) 및 471 내지 486번 (EIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 840)에 상응하는 펩티드 mAb10977에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 88개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10984 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845) 및 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846)에 상응하는 펩티드는 mAb10984에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10986 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845), 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846) 및 490 내지 515번 (FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10986에 의해 유의하게 보호되었다.
요약하여, 테스트된 대부분의 중화 항체는 ACE2 계면을 구성하는 RBD 잔기와 중첩하는 방식으로 RBD와 접촉한다. 또한, 항체는 도 15에 나타낸 바와 같이 RBD 표면과 접촉하는 양상을 기초로 하여 군집화될 수 있다. 상기 데이터는 표 14 내지 표 25에도 요약되어 있다.
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실시예 12: SARS-CoV-2 야생형 및 변이체 스파이크 단백질의 중화
항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체가 SARS-CoV-2 변이체를 중화할 수 있는지 여부를 테스트하기 위하여, 이들 항체를 야생형 및 변이체 스파이크 단백질을 발현하는 VSV 슈도바이러스 패널에 대해 스크리닝하였다. VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드 또는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 아미노산 서열의 알려진 변이체를 인코딩하는 뉴클레오티드 변이를 포함하는 동일한 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 모든 플라스미드는 생거 시퀀싱에 의해 검증되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지 (1000 mL DMEM, 집코사; 100 mL FBS, 집코사; 10 mL PSG, 집코사)가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 x 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL의 Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV△G:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지 (1000 mL DMEM, 집코사; 10 mL 소듐 피루베이트, 집코사; 7 mL BSA, 시그마사; 5 mL 젠타마이신, 집코사)로 중층하였다. 슈도바이러스 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이러한 물질은 VSV△G:mNeon/스파이크 슈도바이러스, VSV△G:mNeon/스파이크_(변이체 아미노산 돌연변이) (예를 들어, VSV△G:mNeon/스파이크_H49Y)로서 지칭될 것이다.
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하고, 세포를 PBS (집코사: 20012-043)로 세척하고, TrypLE을 첨가하여 플라스크에서 세포를 탈착하고, 완전 DMEM을 추가하여 트립신을 불활성화하였다. 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트 (코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL의 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다. 2일째, VSV△G:mNeon/스파이크 슈도바이러스를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지로 희석하였다. 항체를 U자형 바닥 96-웰 플레이트에서 희석하여, 210 μL 감염 배지에서 2× 검정 농도로 각 항체의 희석물을 생성하였다. 120 μL의 희석된 항체를 새로운 U자형 바닥 플레이트로 이동시키고, 배지와 IgG1 대조군 항체를 각 플레이트에 첨가하였다. 120 μL의 희석된 슈도바이러스를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 120 μL의 감염 배지를 추가하였다. 항체와 함께 슈도바이러스를 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 배지를 Vero 세포로부터 제거하였다. 100 μL의 항체/슈도바이러스 혼합물을 세포에 첨가한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 3일째, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
복제되지 않는 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스로 중화 능력을 테스트하는 것외에도 항체는 SARS-CoV-2 바이러스로도 테스트되었다. 단일클론 항체 및 항체 조합물을 10% (v/v) 열 불활성화된 송아지 혈청 (Sigma), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (Gemini Bio-products) 및 1% (v/v) L-글루타민 (2 mM 최종 농도, 집코사) (VeroE6 배지)가 보충된 DMEM (Quality Biological)으로 250 μL의 최종 부피로 일련 희석하였다. 다음으로, SARS-CoV-2 (WA-1) (1000 PFU/mL)를 포함하는 VeroE6 배지 250 μL를 각 혈청 희석물에 및 처리되지 않은 대조군으로서 250 μL 배지에 첨가하였다. 바이러스-항체 혼합물을 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 이후에, 혼합물의 바이러스 역가를 플라크 검정법에 의해 결정하였다. 마지막으로, 50% 플라크 감소 중화 역가 (PRNT50) 값 (플라크 형성이 처리되지 않은 대조군과 비교하여 50%로 감소된 혈청 희석)을 중화 백분율 데이터에 맞춘 4-매개변수 로지스틱 곡선을 사용하여 계산하였다 (그래프패드 소프트웨어, La Jolla, CA).
스파이크 단백질 (S-wt)의 Wuhan-Hu-1 (NCBI 수탁번호 MN908947.3)의 서열을 인코딩하는 VSV-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (S) 발현하는 슈도바이러스에 대한 개별 단일클론 항체 최대 저해 농도의 절반 (IC50)을 Vero 세포에서 결정하였다 (표 26). 대부분의 항체는 피코몰 범위 (pM)에서 중화 효능을 나타내었으며 일부는 나노몰 (nM) 범위에서 중화 효능을 나타내었다.
재조합 ACE2는 이전에 보고된 바와 같이 VSV 스파이크 유사 입자의 중화를 매개할 수 있는 반면, 이의 효능은 단일클론 항체의 효능보다 훨씬 모자랐으며, 최고의 중화 mAb와 비교하여 효능이 1000배 이상 감소하였다 (도 10a). 또한, mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934의 강력한 중화 활성은 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2의 중화를 포함하여 중화 검정법에서 검증되었다 (도 10b). 모든 중화 검정법은 4개의 mAb (mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934)에 걸쳐 유사한 효능을 생성했으며, 조합이 전혀 상승작용 중화 활성을 입증하지는 않았다 (도 10b).
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스파이크 (S) 단백질의 아미노산 변이체는 7000개 이상의 공개되어 입수가능한 SARS-CoV-2 서열로부터 확인되었으며, 이는 전세계적으로 순환하는 분리물을 대표하고 VSV 유사 입자 내에 클로닝되었다. 변이체를 인코딩하는 유사 입자를 사용한 중화 검정법을 수행하여 단일클론 항체의 중화 효능에 대한 각 변이의 영향을 평가하였다. 표 27은 단일 농도 5 μg/mL에서 SARS-CoV-2 스파이크 (S-wt)와 비교하여 변이체 인코딩하는 유사 입자에 대한 단일클론 항체의 상대적 중화 효능을 도시한다. S-wt에 대한 중화 백분율을 각각의 개별 항체 및 변이체에 대해 포획하였다. 항체는 5 μg/mL 농도에서 mAb10985 및 R408I 변이체를 제외하고는 중화 효능의 손실을 전혀 나타내지 않았다. 이러한 데이터는 전세계적으로 순환하는 SARS-CoV-2 스파이크 변이체에 대한 단일클론 항체의 광범위한 기능적 중화 범위를 보여준다.
단일클론 항체의 중화 효능에 미치는 S 단백질 변이체의 영향을 추가로 조사하기 위하여, 완전한 중화 곡선을 전개하여 S 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 내에 국한된 변이체의 하위 집합에 대한 가장 강력한 중화 항체의 IC50 값을 결정하였다. 표 28은 각 변이체 유사 입자에 대한 IC50 중화 값을 보여준다. 최대 3배의 내재하는 가변성을 유사 입자 중화 검정법 사이에서 관찰할 수 있으며, 중화 효능의 변화를 나타내지는 않는다. 이들 데이터는 항체가 다양한 S 단백질 RBD 변이체 패널에 대해 중화 효능을 보유하였던 것을 입증하고 있다.
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실시예 13: 정제된 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라즈몬 공명 기반의 비아코아 T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 정제된 항-SARS-COV-2 단일클론 항체 (mAb)에 결합하는 상이한 SARS-COV-2 RBD 시약에 대한 평형 해리 상수(KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃ 및 37℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb (리제너론사, mAb2567)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2 mAb를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-MMH) 및 C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-mFc) 상에서 수행되었다. 이들 시약은 각각 단량체 및 이량체 RBD 펩티드에 결합하는 항체의 능력을 테스트하도록 허용하였다.
HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 hSARS-COV-2 RBD-MMH, (90 nM 내지 3.33 nM, 3배 희석) 및 SARS-COV-2 RBD-mFc (30 nM 내지 1.11 nM, 3배 희석)를 50 μL/분의 유속으로 3분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 mAb 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 6분 내지 10분 동안 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD mAb 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 표면에 대해 20 mM 인산의 12초 주사를 사용하여 재생하였다. 결합율 (k a ) 및 해리율 (k d ) 을 비아 평가 소프트웨어 v3.1 또는 비아코아 인사이트 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 이송 제한을 갖는 1 : 1 결합 모델에 적용하여 측정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00085
.
25℃ 및 37℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-CoV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 mAb에 대한 결합 역학 매개변수는 각각 표 29 내지 표 32에 나타낸다.
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실시예 14: 항-SARS-CoV-2 항체는 ELISA에 의해 결정된 바와 같이 hACE2에 대한 RBD 결합을 차단한다
ELISA 기반의 차단 검정법을 인간 안지오텐신 전환효소 2 (hACE2), 이의 수용체에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 결합을 차단하는 항-SARS-CoV2-S 항체의 능력을 결정하는데 사용하였다.
이러한 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 부분 (아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다 (SARS-CoV-2 RBD-hFc). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10× 히스티딘 태그 (hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 Gln18 내지 Ser740으로 구성되었다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체 (퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 μg/mL로 첨가하고, 실온 (RT)에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 100 pM의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질이 항-SARS-COV-2 항체 및 이소형 IgG1 항체 대조군과 PBS + 0.5% BSA에서 0.0008 nM 내지 50 nM로의 희석에서 결합하였다. 1시간 배양 후, 혼합물 용액을 hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV-2 단백질을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
결합 데이타를 프리즘TM 소프트웨어 (그래프패드사) 내의 에스자형 (sigmoidal) 용량-반응 모델을 사용하여 분석하였다. 플레이트 코팅된 hACE2-His에 대한 SARS-CoV-2 RBD-hFc 결합의 50%를 차단하는데 필요한 항체 농도로 정의된 계산된 IC50 값을 차단 효능의 지표로 사용하였다. 차단 백분율은 이 공식을 사용하여 테스트된 최고 항체 농도에서 관찰된 배경 보정된 결합 신호를 기초로 하여 정의되었으며, 모든 테스트된 항체에 대해 보고되었다.
Figure pct00094
테스트된 최고 농도에서 50% 이하의 결합을 차단한 항체는 비-차단제로서 분류되었으며, 해당 항체의 IC50 값은 보고되지 않았다.
인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 RBD 결합을 차단하는 항-SARS-CoV-2 항체의 능력은 차단 ELISA를 사용하여 평가되었다. 이 검정법에서, 100 pM SARS-COV-2 RBD-hFc는 광범위한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체로 적정되었으며, hACE2-His에 결합하는 RBD에 미치는 항체 존재의 억제를 평가하였다. 플레이트-결합된 RBD-hFc를 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체로 검출하였다.
항-SARS-CoV-2-S 항체의 최고 테스트된 농도에서 차단 IC50 및 최대 차단은 표 33에 요약되어 있으며, 차단 곡선은 도 1 내지 도 8에 나타낸다. 테스트된 46개의 항체 중 44개는 hACE-2에 결합하는 RBD.hFc의 항체 농도 의존적 차단을 나타냈다. IC50 값은 41 pM 내지 4.5 nM 범위이었고, 최대 차단 범위는 테스트된 최고 항체 농도에서 55% 내지 약 100%이었다. 테스트된 46개 중 2개의 항체는 검정 조건 하에서 차단 활성을 나타내지 않았다. 관련 없는 이소형 대조군 항체는 예상한 바와 같이 차단 활성을 나타내지 않았다.
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유의: 100 pM의 RBD-hFc는 50 nM로부터의 일련 희석으로 항-SARS-COV-2-S 항체로 적정하고, 10× 히스티딘 태그를 갖는 고정화된 hACE2에 RBD-hFc와 결합시키고, HRP-컨쥬게이션된 항-hFc 항체로 검출되었다. NBD; 차단이 검출되지 않음
실시예 15: mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934 사이의 교차-경쟁
mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934는 교차-경쟁 결합 검정법 (도 11)에서 조사되었으며, 잠재적으로 조합되어 항체 칵테일을 형성할 수 있는 피코몰 중화 효능을 가진 여러 쌍의 경쟁하지 않는 mAb, 예로 mAb10987 및 mAb0933을 식별하였다.
항-SARS-CoV-2-S mAb의 에피토프 비닝을 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05% (v/v) 트윈-20, pH 7.4, 1 mg/mL BSA의 전개 완충액과 함께 포르테바이오 옥테트 HTX 생체층 간섭측정 기구 (Molecular Devices ForteBio LLC, 캘리포니아 주 프리몬트)를 사용하여, SARS-CoV-2 RBD-MMH 단백질에 결합하기 위한 쌍을 이룬 조합 방식으로 서로 경쟁하는 mAb가 관여하는 프리믹스 샌드위치 형식으로 수행하였다. 검정법은 1000 rpm에서 계속 교반하면서 30℃에서 수행되었다. 전개 완충액에서 초기 기저선을 획득한 이후, 20 μg/mL의 항-COVID19 mAb를 300초 동안 항-인간 Fc (AHC) 바이오센서 팁 상에 포획하였다. AHC 바이오센서 팁에 잔류하는 유리 불포화 결합 부위를 차단하기 위하여, 모든 센서를 100 μg/mL 관련없는 IgG1이 포함된 차단 용액 웰에 240초 동안 노출시켰다. 이 과정에 이어서, 바이오센서를 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 단백질의 프리믹스 용액 및 600 nM 제 2 mAb의 항-COVID19 mAb 결합 부위를 포함하는 웰에 300초 동안 침지하였다. 각 단계에서 결합 반응을 기록하고, 데이터세트로부터 자가-차단 mAb 경쟁 대조군을 차감하여 특이적 신호를 정규화하였다. 데이터 분석을 에피토프 비닝을 사용하여 옥테트 데이타 분석 HT 10.0 소프트웨어로 수행하였다.
상기에서 설명한 HDX-MS 결과와 교차-경쟁 결합 검정법을 비교하면, 경쟁하지 않는 항체 쌍이 동시에 RBD에 결 할 수있는 메커니즘에 대한 구조적 통찰력을 제공하고, 따라서 치료적 항체 칵테일의 이상적인 파트너가 될 수 있다. mAb10987 및 mAb10933은 이러한 항체 쌍이다. mAb10933은 ACE2 계면의 한쪽 모서리 상에 있는 스파이크 유사 루프 영역을 표적한다. 해당 영역 내에서, mAb10933에 의해 가장 중요한 HDX 보호를 보여주는 잔기는 위쪽을 대면하여, mAb10933의 Fab 영역이 최상단 방향으로부터 RBD에 결합하고, mAb10933이 ACE2와 유의한 충돌을 일으킬 것임을 시사한다. mAb10933과의 경쟁을 회피하기 위하여, mAb10987은 정면 또는 왼쪽 하부로부터의 HDX 정의된 보호 영역에만 결합한다 (도 12에서 mAb10987의 정면도). 이것은 mAb10987이 ACE2를 간섭할 가능성이 높은 위치에 배향하기 때문에, 상기에서 설명한 중화 데이터와 부합한다.
실시예 16: 항체-결합된 스파이크 단백질의 구조 결정
mAb10933 및 mAb10987의 스파이크 단백질 RBD에 대한 결합을 더 잘 이해하기 위하여, 구조 분석을 동결 전자현미경 (cryoEM)을 통해 수행하였다. mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편은 FabALACTICA 키트 (Genovis)를 사용하여 단리하였다. 600 μg의 mAb10933 Fab 및 600 μg의 mAb10987 Fab를 300 μg의 SARS-CoV-2-S RBD와 혼합하고, 얼음에서 ~ 1시간 동안 배양한 다음 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl로 평형화된 슈퍼덱스 200 증가 젤 여과 컬럼에 주입하였다. mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체를 포함하는 피크 분획을 수집하고, 10 kDa MWCO 원심분리 필터를 사용하여 농축하였다. cryoEM 그리드 준비를 위해, 단백질 시료를 1.5 mg/mL로 희석하고, 0.15% PMAL-C8 앰피폴을 첨가하였다. 3.5 μL의 단백질을 새로 혈장 세척된 UltrAufoil 그리드 (1.2/1.3, 300 메쉬)에 증착하였다. 과량의 용액은 여과지를 사용하여 제거하고, 비트로봇 마크 IV를 사용하여 액체 에탄 내에 냉동하였다. cryoEM 그리드를 K3 검출기 (Gatan)가 장착된 타이탄 크리오 (써모피셔사)로 이동시켰다. 영상을 0.85Å의 픽셀 크기에 해당하는 105,000× 배율에서 EPU (써모피셔사)를 사용하여 수집하였다. 초당 픽셀 당 15개의 전자의 선량률이 사용되었으며 각 영상은 Å2 당 ~ 40개 전자의 총 선량에 해당하는 2초이었다.
모든 cryoEM 데이터 프로세싱을 cryoSPARC v2.14.2를 사용하여 수행하였다. 2,821개의 영상을 패치 모션 보정 및 패치 CTF 추정을 사용하여 정렬하였다. 2,197개의 정렬된 현미경 사진을 추정된 디포커스 값과 CTF 피팅 해상도를 기반으로 한 추가 프로세싱을 위해 선택하였다. 블롭 선택기를 사용하여 선택한 초기 입자 세트는 2D 분류화를 거쳐 템플릿 선별을 위한 템플릿을 생성하였다. 템플릿 픽킹으로 선별된 989,553개의 입자를 여러 라운드의 2D 분류화에 적용하여, 결합되지 않은 Fab과 불완전한 복합체를 포함하는 입자를 제거하였다. 3개의 클래스를 사용한 Ab 초기 재구성은 mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체에 해당하는 61,707개의 입자를 포함하는 단일 클래스를 생성하였다. 이 클래스의 입자의 분균질한 정련, 이어지는 불균일한 정련은 모델 구축에 사용된 48,140개의 입자를 포함하는 3.9Å 해상도 (FSC = 0.143) 맵을 생성하였다. 이러한 맵에서, RBD 모델 (PDB 코드 6M17으로부터 획득됨) 및 2개의 Fab (PDB 코드 5U15로부터 가져온 mAb10987의 람다 경쇄를 제외하고 이전의 항체 구조로부터 획득됨)를 수동으로 배치하였다. 다음으로 이러한 모델을 Coot를 사용하여 수동으로 재구축하고, Phenix를 사용하여 맵에 대해 실제 공간을 개선하였다.
상기에서 설명한 데이터를 검증하면, mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편에 결합된 SARS-CoV-2 스파이크 RBD 복합체의 단일 입자 cryoEM은 이 칵테일에서의 두 항체가 RBD의 구별된 영역에 동시에 결합할 수 있음을 보여준다 (도 13a, 도 13b 및 도 14). 명목상 해상도가 3.9Å인 복합체의 3D 재구축된 맵은 둘 다의 Fab 단편이 RBD의 상이한 에피토프에서 결합하는 것을 보여주고, 경쟁하지 않은 항체임을 검증하고 있다. mAb10933은 RBD 상단에서 결합하여 ACE2의 결합 부위와 광범위하게 중첩된다. 한편, mAb10987에 대한 에피토프는 mAb10933 에피토프에서 멀리 떨어진 RBD 측면에 위치하며, ACE2 결합 부위와 거의 또는 전혀 중첩하지 않는다.
실시예 17: 항-SARS-CoV-2-S mAb 사이의 교차-경쟁
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 (mAb) 사이의 결합 경쟁은 옥테트 HTX 바이오센서 플랫폼 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법 (BLI)을 사용하여 결정될 수 있다. 전체 실험을 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈 20, 1 mg/mL BSA, pH 7.4 (HBS-EBT) 완충액에서 25℃로 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕하면서 수행하였다. 2개의 mAb가 C-말단 myc-myc- 헥사히스티딘 (SARS-COV-2 RBD-MMH)과 함께 발현된 SARS-COV-2-S RBD 세포외 도메인 상에서 각각의 에피토프에 대한 결합을 서로 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위하여, ~ 0.51 nm의 SARS-COV-2-S RBD-MMH를 먼저 항-펜타-His 항체 코팅된 옥테트 바이오센서 팁 (Fortebio Inc, # 18-5122) 상에 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 10 μg/mL 용액을 포함하는 웰이 바이어센서 팁을 1분 동안 침지함으로써 포획하였다. 다음으로, SARS-COV-2-S RBD-MMH 포획된 바이오센서 팁을 제 1 항-SARS-COV-2-S 단일클론 항체 (이하 mAb-1으로 지칭됨)로 포화하도록 5분 동안 mAb-1의 50 μg/mL 용액을 함유하는 웰에 침지하였다. 다음으로, 바이오센서 팁을 후속으로 5분 동안 제 2 항-SARS-CoV-2 단일클론 항체 (이하 mAb-2으로 지칭됨)의 50 μg/mL 용액을 함유하는 웰에 침지하였다. 실험의 모든 단계 사이에서 바이오센서 팁을 HBS-ETB 완충제 내에서 세척하였다. 전체 실험 과정 동안 실시간 결합 반응을 모니터링하고, 모든 단계의 종결 시 결합 반응을 기록하였다. mAb-1과 사전 복합체화된 SARS-COV-2 RBD-MMH에 대한 mAb-2 결합의 반응을 비교하고, 상이한 항-SARS-COV-2 단일클론 항체의 경쟁/비경쟁 거동은 표 34에 나타낸 바과 같이 결정되었다.
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실시예 18: 37℃에서 측정된 단량체성 SARS-CoV-2-S RBD 시약에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 pH 민감성
실시간 표면 플라스몬 공명 기반의 비아코아 T200 바이오센서를 사용하여 pH 7.4, pH 6.0 및 pH 5.0 완충액에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 해리율 상수 (k d )를 결정하였다. 모든 결합 연구를 3가지 전개 완충액, (i) PBS, 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (PBS-T pH 7.4), (ii) PBS, 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 6.0 (PBS-T pH 6.0), 및 (iii) PBS, 0.05% v/v 계면활성제, 트윈-20, pH 5.0 (PBS-T pH 5.0)를 사용하여 37℃에서 수행하였다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb (리제너론사)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체를 포획하였다. 결합 연구를 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 (SARS-COV-2 RBD-MMH)과 함께 발현된 SARS-COV-2-S RBD 세포외 도메인 상에서 수행하였다. PBS-T pH 7.4 완충액에서 준비된 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 단일 농도 (90 nM)를 25 μL/분의 유속으로 3분 동안 주입하고, 이어서 PBS-T pH 7.4, PBS-T pH 6.0 또는 PBS-T PBS-T-pH 5.0 전개 완충액에서 5분 동안 결합된 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 해리를 진행하였다.
스크루버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 1:1 결합 모델에 적합화하여 해리율 상수(k d )를 4가지 pH 전개 완충액에서 측정하였다. 해리 반감기 (t½)는 k d 값에서 다음과 같이 계산되었다.
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PBS-T pH 7.4에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체에 결합한 SARS-COV-2-S RBD-MMH에 대한 k d 및 t½ 값, 이어지는 PBS-T pH 7.4 및 PBS-T pH 6.0, 37℃에서의 해리를 표 35에 나타낸다. PBS-T pH 7.4에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체에 결합한 SARS-COV-2-S RBD-MMH에 대한 k d 및 t½ 값, 이어지는 PBS-T pH 7.4 및 PBS-T pH 5.0, 37℃에서의 해리를 표 36에 나타낸다. pH 7.4, pH 6.0 및 pH 5.0 완충액에서 SARS-COV-2 RBD-MMH의 해리 반감기 (t½) 비교.
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실시예 19: 바이러스-유사 입자에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 항체
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 가형화된 수포성 구내염 바이러스 (VSV)를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)을 개발하였다.
가형화된 수포성 구내염 바이러스 (VSV) 바이러스 유사 입자 (VLP)를 HEK293T 세포으로부터 생성하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번)을 일시적으로 발현하였다. VSV만을 발현하는 VLP를 또한 음성 결합 대조군으로 생성하였다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 출처로부터의 VLP를 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 VLP가 부착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 플레이트 결합된 입자에, 0.0008 nM 내지 50 nM 농도 범위에서 PBS + 0.5% BSA로 희석된 항-SARS-CoV-2 항체 및 결합되지 않는 인간 IgG1 대조군 및 항체가 없는 완충액을 두 벌씩 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 다음으로, 아쿠아맥스 2000 플레이트 세척기 (MDS 애널래티컬 테크놀로지스사)를 사용하여 플레이트를 1× PBS로 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU)를 VLP 및 VSV 단독 VLP 발현하는 SARS-CoV-2에 대해 포획하였다.
관련없는 VSV가 발현하는 VLP에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 능력을 면역결합 검정법을 사용하여 평가하였다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD)에서 고정화된 VLP에 대한 결합을 일련의 항체 희석으로 수행하였으며, 결합된 항체를 SULFO-TAGTM- 컨쥬게이션된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. VLP에 대한 항체 결합의 RLU 값을 결정하였다. 모든 항체는 농도 의존적 결합을 나타내었고, VLP에 대한 SARS-COV-2-S 발현하는 VLP 상의 결합 비율을 5.5 nM 및 0.20 nM에서 분석하였다.
VSV/스파이크 및 VSV 단독 VLP에 대한 두 가지 농도에서항-SARS-CoV-2-S mAb의 결합 결과는 표 37에 요약되어 있다. 테스트된 46개의 항체 중 44개의 항체가 각 농도에서 3 이상의 VSV 비율로 VSV/스파이크에 특이적으로 결합하였다. 0.2 nM 항체에서 VSV/스파이크 대 VSV의 비율은 3 내지 56 범위이었고, 5 nM에서 비율은 3 내지 303 범위이었다. 2가지 항체 (mAb10998 및 mAb11002)가 VSV/스파이크 VLP에 대해 약한 결합을 보였고, VSV VLP에 대한 비율이 3 미만이지만, 5 nM에서의 신호는 VSV/스파이크에서 VSV보다 높았다. 관련없는 IgG1 이소형 항체는 예상된 바와 같이 최소의 결합을 나타냈다.
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실시예 20: 스파이크 단백질 발현하는 세포에 대한 항-SARS-CoV-2-S 항체 결합
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)이 개발되었다.
Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-3G 유도성 세포를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번, 높게 선별된 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-On 3G 유도성 COVID-19 스파이크 단백질)를 일시적으로 발현하도록 조작하였고, SARS-CoV-2 단백질의 고발현에 대해 유세포 측정법으로 선별하였다. 또한, 부모 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-3G도 음성 결합 대조군으로서 포함되었다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 계열로부터의 세포를 수확 전에 1 μg/mL 독시사이클린으로 37℃에서 36시간 동안 유도하고, 침전시키고, PBS에 세척한 다음 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 세포가 부착하도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 플레이트 결합된 세포에, 0.0008 nM 내지 50 nM 농도 범위에서 PBS + 0.5% BSA로 희석된 항-SARS-CoV-2 항체 및 결합되지 않는 인간 IgG1 대조군 및 항체가 없는 완충액을 두 벌씩 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 다음으로, 아쿠아맥스 2000 플레이트 세척기 (MDS 애널래티컬 테크놀로지스사)를 사용하여 플레이트를 1× PBS로 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU)를 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포 및 음선 대조군 세포주에 대해 포획하였다.
부모 세포에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 발현하는 세포에 결합하는 항-SARS-CoV-2 단일클론 항체의 능력을 면역결합 검정법을 사용하여 평가하였다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD)에서 고정화된 세포에 대한 결합을 일련의 항체 희석으로 수행하였으며, 결합된 항체를 SULFO-TAGTM- 컨쥬게이션된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. 모든 항체는 농도 의존적 결합을 나타내었고, 스파이크 발현하는 세포와 모세포의 결합 비율을 5.5 nM 및 0.20 nM의 농도에서 분석하였다.
스파이크 단백질 발현하는 세포 및 부모 Jurkat 세포에 대한 두 가지 농도에서 항-SARS-COV-2-S mAb의 결합 결과는 표 38에 요약되어 있다. 테스트된 46개의 항체 중 44개의 항체가 각 농도에서 4 이상의 부모 세포 비율로 Jurkat/스파이크 세포 (높게 선별된 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-On 3G 유도성 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 세포)에 특이적으로 결합하였다. 0.2 nM에서 Jurkat/스파이크 세포 대 부모 세포에 대한 결합 신호 비율은 4 내지 36 범위이었고, 5 nM에서 비율은 4 내지 63 범위이었다. 2가지 항체 (mAb10998 및 mAb11002)가 모 세포에 대한 결합 비율이 4 미만으로 Jurkat/스파이크 세포에 약한 결합을 나타내었지만, 5 nM에서 결합 신호는 모 세포보다 Jurket/스파이크에서 더 높았다. 관련없는 IgG1 이소형 항체는 예상된 바와 같이 최소의 결합을 나타냈다.
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본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 목록 (예로, 진뱅크 서열 또는 GeneID 목록), 특허 출원 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고문헌으로 통합되도록 표시된 것과 동일한 정도로 참고문헌으로 통합된다. 참고문헌으로 통합의 이러한 진술은 출원인에 의해 이러한 인용이 참고문헌으로 통합의 특별한 진술에 바로 인접하지 않더라도, 확인된 각각의 및 모든 개별 간행물, 데이터베이스 목록 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 GeneID 목록), 특허 출원 또는 특허와 관련되려고 의도된다. 본 명세서 내의 참고문헌으로 통합의 특별한 진술의 포함은 있는 경우, 참고문헌으로 통합의 이러한 일반적인 진술을 어떤 방식으로든 약화시키지 않는다. 본원에서 참고문헌의 인용은 참고문헌을 적절한 선행 기술로 인정하는 것으로서 의도되지 않고, 이들 간행물 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 관한 어떤 인정도 구성하지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> ANTI-SARS-COV-2-SPIKE GLYCOPROTEIN ANTIBODIES AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS <130> 10753WO01 <160> 850 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtagtac catgtactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagacggc 300 ttttactact actacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 2 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 ggattcacct tcaggaatta tgaa 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Glu 1 5 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 attactagta gtggtagtac catg 24 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met 1 5 <210> 7 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 gcgagagacg gcttttacta ctactacgct atggacgtc 39 <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 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cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacac agaagtccct ctccctgtct ctgggtaaat ga 1362 <210> 704 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 704 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Gly Ser Thr Leu His Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 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atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatggggta 300 tcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 708 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 708 Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 709 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 709 gggttcaccg tcagtagtaa ctac 24 <210> 710 <211> 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tggactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatagg 300 gaggcagctg cggatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 774 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 774 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 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ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccgtctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 776 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 776 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 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gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 778 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 778 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Glu Ala Ala Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 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Phe Pro Leu Gln Ser Tyr 465 470 475 480 Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val 485 490 495 Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro 500 505 510 Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe 515 520 525 Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe 530 535 540 Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala 545 550 555 560 Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser 565 570 575 Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln 580 585 590 Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala 595 600 605 Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly 610 615 620 Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His 625 630 635 640 Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys 645 650 655 Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val 660 665 670 Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn 675 680 685 Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr 690 695 700 Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser 705 710 715 720 Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn 725 730 735 Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu 740 745 750 Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala 755 760 765 Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly 770 775 780 Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg 785 790 795 800 Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala 805 810 815 Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg 820 825 830 Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro 835 840 845 Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala 850 855 860 Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln 865 870 875 880 Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val 885 890 895 Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe 900 905 910 Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser 915 920 925 Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu 930 935 940 Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser 945 950 955 960 Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val 965 970 975 Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr 980 985 990 Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn 995 1000 1005 Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg 1010 1015 1020 Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser 1025 1030 1035 1040 Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln 1045 1050 1055 Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala 1060 1065 1070 His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe 1075 1080 1085 Val Thr Gln Arg Asn Phe 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Claims (80)

  1. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  2. 제 1항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  3. 제 2항에 있어서,
    서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  4. 제 2항에 있어서,
    서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  5. 제 2항에 있어서,
    서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  6. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체.
  7. 제 6항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 면역글로불린 불변 영역이 IgG1 불변 영역인, 단리된 항체.
  11. 제 6항에 있어서,
    재조합 항체인, 단리된 항체.
  12. 제 6항에 있어서,
    다중특이적인, 단리된 항체.
  13. 제 6항의 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    제 2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  22. 제 21항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  23. 제 21항에 있어서,
    서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  24. 제 21항에 있어서,
    서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  25. 제 21항에 있어서,
    서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  26. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체.
  27. 제 26항에 있어서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
  28. 제 26항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체.
  29. 제 26항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
  30. 제 26항에 있어서,
    상기 면역글로불린 불변 영역이 IgG1 불변 영역인, 단리된 항체.
  31. 제 26항에 있어서,
    재조합 항체인, 단리된 항체.
  32. 제 26항에 있어서,
    다중특이적인, 단리된 항체.
  33. 제 26항의 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서,
    제 2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  36. 제 34항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
  37. 제 36항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 약제학적 조성물.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 약제학적 조성물.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. 코로나 바이러스 스파이크 단백질 (CoV-S)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체는 다음과 같은 특징
    (a) 약 10-9 M 미만의 EC50으로 CoV-S에 결합하고/거나;
    (b) 상기 투여가 없는 비슷한 코로나 바이러스 감염된 동물과 비교하여 상기 코로나 바이러스 감염된 동물에게 투여 이후 코로나 바이러스 감염된 동물의 생존 증가를 입증하고/거나;
    (c) 표 1의 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3), 및 표 1의 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)를 포함하는
    특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  42. 제 41항에 있어서,
    (a) 표 1의 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및/또는
    (b) 표 1의 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역:
    을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  43. 제 41항 또는 제 42항에 있어서,
    (a) 표 1의 HCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는
    (b) 표 1의 LCVR 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 가변 영역:
    을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  44. 제 41항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  45. 제 41항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서,
    표 1의 단일 항체의 HCVR 및 LCVR을 포함하는 면역글로불린을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  46. CoV-S에 대한 결합에 대해 제 41항 내지 제 45항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 항원-결합 단백질.
  47. 제 41항 내지 제 46항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 CoV-S 상에서 동일한 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질.
  48. 제 41항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    다중특이적인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  49. 제 41항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 코로나 바이러스의 성장을 억제하고;
    (b) 코로나 바이러스의 표면에 결합하고;
    (c) 시험관내에서 세포의 코로나 바이러스 감염의 전파를 제한하고;
    (d) 인간 ACE2 또는 TMPRSS2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염으로 인한 사망 및/또는 체중 감소로부터 보호하는 성질 중 하나 이상을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  50. 제 41항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CoV-S는 SARS-CoV-2-S인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  51. CoV-S 폴리펩티드에 결합된 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 CoV-S는 SARS-CoV-2-S인, 복합체.
  53. 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서,
    (a) 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하는 단계;
    (b) 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 발현에 선호되는 조건 하에 상기 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    (c) 선택적으로, 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 상기 숙주 세포 및/또는 상기 숙주 세포를 성장시킨 배지로부터 단리하는 단계:
    를 포함하는, 방법.
  54. 제 53항에 있어서,
    상기 숙주 세포는 중국 햄스터 난소 세포인, 방법.
  55. 제 53항 또는 제 54항의 방법의 산물인 항체 또는 항원-결합 단편.
  56. (a) 표 1에 제시된 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 HCVR 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는
    (b) 표 1에 제시된 LCVR 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 사슬의 LCVR 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3:
    를 포함하는, 폴리펩티드.
  57. 제 56항의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  58. 제 57항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  59. 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제 55항 내지 제 58항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  60. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 키트.
  61. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 선택적으로 추가의 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 제 60항 또는 제 61항에 있어서,
    항바이러스 약물 또는 백신인 추가의 치료제와 조합한, 조성물 또는 키트.
  63. 제 60항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 또는 키트.
  64. 제 63항에 있어서,
    상기 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 조성물 또는 키트.
  65. 제 63항에 있어서,
    상기 항염증제는 항체인, 조성물 또는 키트.
  66. 제 65항에 있어서,
    상기 항체는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙인, 조성물 또는 키트.
  67. 제 63항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 제 2 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 조성물 또는 키트.
  68. 제 41항 내지 제 51항, 제 55항 및 제 60항 내지 제 63항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 조성물을 포함하는 용기 또는 주사 장치.
  69. 코로나 바이러스로의 감염을 치료가 필요한 대상체에서 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 제 68항에 있어서,
    상기 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제 69항 또는 제 70항에 있어서,
    상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제가 투여되는, 방법.
  72. 제 71항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신인, 방법.
  73. 제 71항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제 73항에 있어서,
    상기 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 방법.
  75. 제 73항에 있어서,
    상기 항염증제는 항체인, 방법.
  76. 제 75항에 있어서,
    상기 항체는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙인, 방법.
  77. 제 73항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 제 2 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 방법.
  78. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 투여하는 방법으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 상기 대상체의 신체 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제 78항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 대상체의 신체에 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 주사되는, 방법.
  80. 제 41항 내지 제 79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편, 조성물, 키트, 복합체, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 방법.
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