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KR20220099825A - 브루톤 타이로신 키나제 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 - Google Patents

브루톤 타이로신 키나제 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 Download PDF

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KR20220099825A
KR20220099825A KR1020210002162A KR20210002162A KR20220099825A KR 20220099825 A KR20220099825 A KR 20220099825A KR 1020210002162 A KR1020210002162 A KR 1020210002162A KR 20210002162 A KR20210002162 A KR 20210002162A KR 20220099825 A KR20220099825 A KR 20220099825A
Authority
KR
South Korea
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phenyl
oxy
amino
dihydrofuro
acrylamide
Prior art date
Application number
KR1020210002162A
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Inventor
김성은
이선호
이용협
공윤정
백민서
김민정
Original Assignee
주식회사 온코빅스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 온코빅스 filed Critical 주식회사 온코빅스
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Priority to PCT/KR2022/000173 priority patent/WO2022149856A1/ko
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Abstract

본 발명은 브루톤 타이로신 키나제(Btk)를 억제하는 활성을 갖는 특정 화학구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 및 이들을 포함하는 조성물의 Btk 관련 질환 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 Btk 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

브루톤 타이로신 키나제 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도{Compounds for inhibiting Bruton's tyrosine kinase and medical uses thereof}
본 발명은 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, Btk)를 억제하고, B 세포의 이상(aberrant) 활성화에 의해 유발된 종양학적 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
Tec 패밀리는 단백질 타이로신 키나제 중의 하위 패밀리이며, Tec, Btk, Itk/Tsk/Emt, Bmx, Txk/Rlk 등이 속해 있다. 이들 중 많은 키나제가 조혈 조직의 성장 및 분화 자극에 반응하여 활성화되는 것으로 나타났기 때문에 생체 내에서 중요한 신호 매개체로 기능하는 것으로 추정된다. Tec 계열 구성원의 특징 중 하나는 단백질 구조에 pleckstrin 상동성 도메인이 존재한다는 것인데, 이는 인지질 의존 신호 전달 경로와의 물리적 및 기능적 상호 작용을 시사한다 (문헌 [Int J Hematol 1999 Jan;69(1):6-12]).
이러한 타이로신 키나제는 세포 성장, 이동 및 분화를 조절하는 것으로 알려져 있으며, 비정상적인 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 다양한 인간 질환에 연루되어 있다. 단백질 키나제는 세포 신호의 핵심 조절자 중 하나이므로, 소분자 키나아제 억제제로 세포 기능을 조절하는 표적이 된다.
한편, B 세포가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다는 좋은 증거가 있다. B 세포를 고갈시키는 단백질계 치료제, 예를 들면 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예를 들면 류마티스 관절염에 효과적이다(문헌 [Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477]). 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 키나제의 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예를 들면 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제일 수 있다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호는 성숙한 항체 생산 세포로의 증식 및 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호는 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다. 브루톤 타이로신 키나제(Btk)는, 막 근위성(membrane proximal)이고, BCR의 바로 하류인 비-BCR 회합 키나아제이다. Btk의 결핍은 BCR 신호를 차단하는 것으로 나타났고, 따라서 Btk의 억제는 B 세포-매개된 질환 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근이다.
앞서 설명한 바와 같이, Btk는 타이로신 키나제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발달, 및 성숙한 B 세포 활성화 및 생존의 중요한 조절자인 것으로 나타났다(문헌 [Khan et al. Immunity 1995 3:283] 및 [Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611]). 인간에서의 Btk 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린혈증(XLA) 질환을 초래한다(문헌 [Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431] 및 [Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200]). 이러한 환자들은 면역이 손상되고, B 세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로불린 및 말초 B 세포 수준, 줄어든 T 세포 독립성 면역 반응뿐만 아니라 BCR 자극 후 약화된 칼슘 가동화를 나타낸다.
자가면역 및 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 또한 Btk-결핍 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 임상전 뮤린 모델에서, Btk-결핍 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 나타낸다. 또한, Btk-결핍 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있다(문헌 [Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459]). 선택적인 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델에서 투여량-의존적 효능이 있는 것으로 입증되었다 (문헌 [Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61]).
Btk는 또한 질환 과정에 수반될 수 있는 B 세포 이외의 세포에 의해 발현된다. 예를 들면, Btk는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-결핍 골수 유래된 비만 세포는 손상된 항원-유도된 탈과립화(degranulation)를 입증한다(문헌 [Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261]). 이는 Btk가 병적 비만 세포 반응, 예를 들면 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한, Btk 활성이 없는 XLA 환자로부터의 단핵구는 자극 후 감소된 TNF 알파 생산을 나타낸다(문헌 [Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003]). 따라서, TNF 알파 매개된 염증은 소분자 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있다. 또한, Btk는 세포자멸(apoptosis) 시 역할을 하는 것으로 보고되었고(문헌[Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49]), 따라서 Btk 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다(문헌 [Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837]).
한편, Btk 억제제는 다발성 경화증의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다(문헌 [N Engl J Med 2019; 380:2406-2417, DOI: 10.1056/NEJMoa1901981]).
한국 등록특허 제10-1824346호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 Btk 억제 활성을 가지는 화합물, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 다양한 질환의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 Btk를 억제하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 다양한 질환의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 다양한 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
, 또는
Figure pat00007
이고, 여기에서 Y는 직접 연결 또는
Figure pat00008
이며,
Z은
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
이고, 여기에서
Figure pat00011
는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
R1은 C1-4알킬 (바람직하게는, methyl, ethyl, 또는 isopropyl), C1-4알킬-C(O)- (바람직하게는, methyl-C(O)-), (1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl, H, 6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl, 또는 2-oxy-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl이고,
R2는 H, 할로겐 (바람직하게는 F), 또는 C1-3알콕시 (바람직하게는, methoxy)이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬 (바람직하게는, methyl)이고,
R5는 H 또는 C1-4알킬 (바람직하게는, methyl)임.
본 발명자들은 앞서 언급한 목적을 달성하기 위하여, 특히 Btk 억제 활성은 높고, 다양한 Tec family에 효과를 보이며, 결과적으로 염증성 질환, 자가면역 질환 등을 포함하는 다양한 질환의 치료 또는 예방 효과는 좋고 다른 부작용이 감소한 화합물들을 찾고자 노력하였다. 이를 위해 다양한 화합물들을 합성 후 다양한 평가실험을 수행하였으며, 최종적으로 본 발명의 화합물들이 본 발명의 목적에 적합함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명의 화합물들은 5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘을 중심으로 하는 특징적인 구조를 가지며, 이러한 구조적 특징으로 인해 유사한 화합물들보다 Btk 억제 등의 측면에서 다 나은 약효를 보인다. 또, 본 발명의 화합물들은 Tec family에 해당하는 다양한 kinase들을 저해하는 활성을 나타내어 시너지즘 효과를 나타낼 수 있으며, 이를 통해 류마티스, 염증 등을 포함하는 다양한 질환의 효과적인 치료제가 될 수 있다.
보다 바람직한 본 발명의 일 태양에 있어, 상기 화학식 1에서
X는
Figure pat00012
이고, 여기에서 Y는 직접 연결이며,
Z은
Figure pat00013
이고, 여기에서
Figure pat00014
는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
R1은 methyl, ethyl, 또는 isopropyl이고,
R2는 H, 또는 F이고,
R3 및 R4는 H이다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산으로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들로부터 파악할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1의 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
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(R)-N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
(R)-1-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-아이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤-2,5-다이온,
N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-((2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, 또는
N-(3-((2-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시벤질)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드.
보다 바람직하게, 본 발명에 따른 화합물로는 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명의 목적상 바람직하다.
본 발명 화합물의 의약 용도 및 치료 방법
본 발명의 Btk 억제용 화합물들은 다양한 치료학적 또는 예방학적 용도에 유용하다. 이러한 화합물들은 Btk를 억제하기 위하여 사용될 수 있어, Btk를 억제하여 개선될 수 있는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서 본 발명은 세포 내 Btk를 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 상기 세포는 본 발명의 화합물의 유효한 양과 접촉하게 된다. 일 실시예에서, 상기 세포는 개체 (예를 들어, 환자) 내에 존재한다.
즉, 본 발명은 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 Btk를 억제하여 개선될 수 있는 다양한 질환, 예를 들어, 다발성 경화증; 염증 등을 포함하는 염증성 질환; 두드러기, 전신 홍반성 루푸스, 알레르기, 류마티스 관절염, 천식 등을 포함하는 자가면역 질환; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, B 세포 림프종, 백혈병 등을 포함하는 B 세포 관련 암을 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 해당 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법을 더 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
본 명세서에서 사용된 "유효량" 또는 "유효한 양"은 본 발명 치료 또는 예방 대상 질환의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 Btk 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다. 개체는 양쪽 성(性) 모두 일 수 있고 발생(development)의 임의의 단계일 수 있다. 일 양태에서, 본 발명에 따른 치료될 적합한 개체는 인간이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 설명되는 약학 조성물의 형태로 상기 치료 또는 예방이 필요한 개체에 투여될 수 있다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, Btk를 억제하여 개선될 수 있는 다양한 질환(예를 들어, 다발성 경화증; 염증 등을 포함하는 염증성 질환; 두드러기, 전신 홍반성 루푸스, 알레르기, 류마티스 관절염, 천식 등을 포함하는 자가면역 질환; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, B 세포 림프종, 백혈병 등을 포함하는 B 세포 관련 암)의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 발명은 Btk를 억제하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 안전성이 우수하고, Btk 억제 측면에서의 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
Scheme (실시예 1):
Figure pat00015
Step 1: 2-클로로-4-(3-나이트로페녹시)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pat00016
3-나이트로페놀 (1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 2,4-다이클로로-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘 (1.0 당량)와 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 그 후 80℃에서 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하고 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (50% 헥산/에틸아세테이트)
Step B-1: 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진의 합성
Figure pat00017
1-플루오로-4-나이트로벤젠 (1.0 당량)를 아세토나이트릴에 용해하고 포타슘카보네이트 (1.2 당량)와 N-메틸피페라진 (1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 환류하여 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 모았다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토 그래피를 사용하여 목표화합물을 얻었다. (10% 메탄올:디클로로메탄)
Step B-2: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린의 합성
Figure pat00018
1-메틸-4-(4-나이트로페닐)피페라진 (1.0 당량)을 메탄올에 용해하고 10% 팔라듐/차콜 (0.2 당량)을 첨가하였다. 수소하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 증발하였다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step 2: N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-나이트로페녹시)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00019
피리미딘 유도체 (1.0 당량)을 톨루엔에 용해하고 아닐린 유도체 (1.0 당량)과 팔라듐아세테이트 (0.1 당량), (2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.2 당량, BINAP), 및 세슘카보네이트 (2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 환류하여 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (10% 메탄올/디클로로메탄)
Step 3: 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00020
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-나이트로페녹시)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘-2-아민 (1.0 당량)을 메탄올에 용해하고 10% 팔라듐/차콜 (0.2 당량)을 첨가하였다. 수소하에서 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 증발하였다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step 4: N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 합성
Figure pat00021
4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,7-다이하이드로퓨라노[3,4-d]피리미딘-2-아민 (1.0 당량)을 테트라히드로퓨란과 물에 용해하고 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.2 당량)을 0±5°C에서 첨가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 종결 후, 수산화나트륨 (4.0 당량)을 같은 온도에서 첨가하였다. 반응기 온도를 올려서 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 10% 메탄올/디클로로메탄 혼합액을 사용하여 추출하였다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (10% 메틸알콜/다이클로로메탄)
실시예 1
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00022
Yield : 58.7%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). MS: ESI m/z 473.1 [M+H]+
실시예 2
N-(3-((7,7-다이메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00023
Yield : 60.1%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). MS: ESI m/z 501.0 [M+H]+
실시예 3
N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00024
Yield : 53.4%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 4H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). MS: ESI m/z 491.0 [M+H]+
실시예 4
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00025
Yield : 61.4%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). MS: ESI m/z 503.1 [M+H]+
실시예 5
N-(3-((2-((2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00026
Yield : 47.5%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). MS: ESI m/z 491.0 [M+H]+
실시예 6
N-(3-((2-((4-몰포리노페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00027
Yield : 63.1%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 4H). MS: ESI m/z 460.1 [M+H]+
실시예 7
N-(3-((2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00028
Yield : 59.3%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.60 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS: ESI m/z 501.1 [M+H]+
실시예 8
N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00029
Yield : 57.4%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: ESI m/z 487.1 [M+H]+
실시예 9
N-(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00030
Yield : 46.3%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H). MS: ESI m/z 449.0 [M+H]+
실시예 10
N-(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00031
Yield : 53.3%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.10 (s, 3H). MS: ESI m/z 501.1 [M+H]+
실시예 11
N-(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00032
Yield : 38.6%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.64 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H). MS: ESI m/z 461.0 [M+H]+
실시예 12
N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아마이드
Figure pat00033
Yield : 57.2%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.16 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS: ESI m/z 475.1 [M+H]+
실시예 13
N-(3-((2-((4-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00034
Yield : 43.5%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS: ESI m/z 487.0 [M+H]+
실시예 14
(R)-N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00035
Yield : 30.7%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 6H). MS: ESI m/z 647.1 [M+H]+
실시예 15
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00036
Yield : 56.4%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). MS: ESI m/z 586.2 [M+H]+
실시예 16
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00037
Yield : 53.7%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 6H), 2.62 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). MS: ESI m/z 573.1 [M+H]+
실시예 17
(R)-1-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-아이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤-2,5-다이온
Figure pat00038
Yield : 28.5%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 6H). MS: ESI m/z 673.1 [M+H]+
실시예 18
N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00039
Yield : 25.5%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 6H). MS: ESI m/z 647.1 [M+H]+
실시예 19
N-(3-((2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00040
Yield : 45.8%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 3.10 - 3.07 (m, 4H), 2.56 (p, J = 5.1 Hz, 1H). MS: ESI m/z 459.1 [M+H]+
실시예 20
N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00041
Yield : 51.3%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 3H), 6.02 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.62 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48 (m, 2H). MS: ESI m/z 598.2 [M+H]+
실시예 21
N-(3-((2-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시벤질)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드
Figure pat00042
Yield : 45.3%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 3H), 6.00 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 7H), 3.32 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.40 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 5H). MS: ESI m/z 585.1 [M+H]+
시험예1: Kinase 활성 억제 효과 측정
상기 실시예들에서 얻어진 화합물에 대하여 BTK 및 관련 Kinase들의 활성 억제효과를 측정하였다.
Kinase 활성은 Promega 사의 ADP-Glo?? Kinase Assay 키트를 이용하여 측정하였다. 투명 plate에 ATP, ADP stock solution(dilution은 3'dw 사용)으로 ATP to ADP conversion curve를 그려주었다. 이를 통해 assay에 사용할 적정 kinase의 양을 결정하였다. Kinase buffer를 사용하여 enzyme, substrate, ATP, inhibitor를 dilution하여 준비하였다. Ep-tube에 substrate와 ATP를 넣고 섞어준 뒤, enzyme와 inhibitor(시험 화합물)를 넣고 짧게 vortexing해주었다. 그 후 실온에서 60분 동안 incubation하였다. 각 tube에 ADP-Glo reagent를 넣어준 다음 살짝 vortexing 후 차광하여 실온에서 40 분간 incubation하였다. 그 다음 Kinase detection reagent를 넣고 살짝 vortexing 후 실온에서 30 분간 차광 incubation하였다. 투명 plate에 bubble이 생기지 않게 주의하여 분주한 뒤 luminescence를 측정하였다.
각 화합물이 Kinase 활성을 50% 억제한 농도로 IC50 값을 산출하여, 그 결과를 하기 표 1에 A, B, C로 나타냈다. 여기에서 A는 IC50 ≤ 50nM, B는 IC50이 50 초과 내지 100nM, C는 IC50 > 100nM임을 의미한다. 대조약물로는 이브루티닙(Ibrutinib)을 사용하였다.
실시예 Bmx (h) BTK (h) Itk (h) Tec(h) activated Txk (h)
1 A A A A A
2 B B B C B
3 A A A A A
4 A A A A A
5 B A A A A
6 B B A B A
7 A A B A A
8 A A A A A
9 B A A B A
10 B B B A A
11 C B B C C
12 C C C C C
13 B B C A C
14 B B B B C
15 A A A A A
16 B A B B B
17 C C C C C
18 A A B A A
19 B A C B B
20 A A A A A
21 A B B B A
Ibrutinib A A B A B
상기 표 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 BTK 및 관련 Kinase들에 대해 우수한 억제 활성을 나타내었으며, 특히, 실시예 1, 3, 및 8 화합물들이 BTK 패밀리 Kinase들의 활성에 대한 더욱 우수한 억제 효과를 나타냈다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00043

    상기 화학식 1에서,
    X는
    Figure pat00044
    ,
    Figure pat00045
    ,
    Figure pat00046
    ,
    Figure pat00047
    ,
    Figure pat00048
    , 또는
    Figure pat00049
    이고, 여기에서 Y는 직접 연결 또는
    Figure pat00050
    이며,
    Z은
    Figure pat00051
    또는
    Figure pat00052
    이고, 여기에서
    Figure pat00053
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
    R1은 methyl, ethyl, isopropyl, methyl-C(O)-, (1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl, H, 6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl, 또는 2-oxy-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl이고,
    R2는 H, F, 또는 methoxy이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 methyl이고,
    R5는 H 또는 methyl임.
  2. 제1항에 있어서, 상기
    X는
    Figure pat00054
    이고, 여기에서 Y는 직접 연결이며,
    Z은
    Figure pat00055
    이고, 여기에서
    Figure pat00056
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
    R1은 methyl, ethyl, 또는 isopropyl이고,
    R2는 H, 또는 F이고,
    R3 및 R4는 H인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((7,7-다이메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-몰포리노페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아마이드,
    N-(3-((2-((4-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    (R)-N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    (R)-1-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-아이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤-2,5-다이온,
    N-(3-((2-((4-(4-(5-(1,2-다이싸이올란-3-일)펜타노일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, 또는
    N-(3-((2-(4-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시벤질)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은
    N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드, 또는
    N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5,7-다이하이드로퓨로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  6. 유효 성분으로 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 다발성 경화증; 염증성 질환; 자가면역 질환; 또는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 다발성 경화증, 염증, 두드러기, 전신 홍반성 루푸스, 알레르기, 류마티스 관절염, 천식, B 세포 림프종, 또는 백혈병의 치료 또는 예방용인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증; 염증성 질환; 자가면역 질환; 또는 암의 치료 또는 예방 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방법은 다발성 경화증, 염증, 두드러기, 전신 홍반성 루푸스, 알레르기, 류마티스 관절염, 천식, B 세포 림프종, 또는 백혈병의 치료 또는 예방 방법인, 방법.
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