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KR20220083758A - 백신 제품 - Google Patents

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KR20220083758A
KR20220083758A KR1020227015991A KR20227015991A KR20220083758A KR 20220083758 A KR20220083758 A KR 20220083758A KR 1020227015991 A KR1020227015991 A KR 1020227015991A KR 20227015991 A KR20227015991 A KR 20227015991A KR 20220083758 A KR20220083758 A KR 20220083758A
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KR
South Korea
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container
vaccine composition
vaccine
polymeric material
silicon dioxide
Prior art date
Application number
KR1020227015991A
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English (en)
Inventor
올가 라보비티아디
마르티누스 카펠
요아오 미구엘 칼라도 다 실바 프레이레
윌렘 얀 티머
Original Assignee
얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 내부 표면을 포함하는 컨테이너 및 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉하는 백신 조성물을 포함하는 백신 제품을 제공하며, 상기 내부 표면은 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면을 포함하며, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다.

Description

백신 제품
본 발명은 백신 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한 컨테이너의 용도에 관한 것이다.
백신과 같은 생물학적 제제의 안정성은 제형화에 있어서 중요한 고려사항이다. 환자에게 투여될 때까지 백신 조성물의 효능 및 안전성을 유지하기 위해서는 안정성이 요구된다. 모든 불안정성은 백신의 효능 상실로 나타날 수 있으며, 이는 결국 환자에게 비효과적인 용량이 투여되어 비효과적인 백신 접종 절차로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 개선된 안정성을 갖는 백신 제품을 제공하는 것이다.
안정성을 향상시키기 위해, 백신 조성물의 제형이 최적화될 수 있다. 그러나, 백신 조성물의 안정성을 개선하기 위한 다른 수단을 제공함으로써 제형 설계에서 증가된 유연성을 제공하는 것이 유용할 것이다.
본 발명은 내부 표면을 포함하는 컨테이너 및 컨테이너 내의 내부 표면과 접촉하는 백신 조성물을 포함하는 백신 제품을 제공하며, 상기 내부 표면은 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면을 포함하며, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다.
백신 제품은 환자에게 투여하기에 적합한 최종 형태의 백신 조성물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 백신 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 최종 형태의 백신 조성물을 생산하기 위해 추가 처리 단계를 필요로 할 수 있다.
이산화규소, 중합체 물질, 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면과 접촉하는 백신 조성물은 특히 안정한 백신 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 그러한 표면으로 인해 컨테이너로부터 백신 조성물의 바이러스 입자가 더 많이 회수되는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 바이러스 입자를 포함하는 백신 조성물의 경우, 백신 조성물이 1형 유리 컨테이너와 같은 컨테이너 내에 저장될 때 바이러스 입자의 상당한 손실이 있다는 것은 이전에 인식되지 않았다. 또한, 이산화규소, 중합체 물질, 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면과 접촉하는 백신 조성물은 시간 경과에 따른 백신 조성물의 분해 감소로 인해 백신 조성물의 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 다시 말하지만, 이것은 이전에 높이 평가되지 않았다. 따라서, 본 발명의 양태는 백신 조성물의 안정성을 증가시키기 위한, 이산화규소, 중합체 물질 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면의 용도, 및 백신 조성물의 분해를 감소시키기 위한, 이산화규소, 중합체 물질 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면의 용도이다. 이러한 안정성 증가 및 분해 감소는 1형 유리 컨테이너와 같은 다른 컨테이너에 저장되는 백신 조성물과 관련하여 인식될 수 있다.
컨테이너는 백신 조성물을 담기에 적합한 임의의 형태의 컨테이너일 수 있다. 컨테이너는 바이알 형태일 수 있다. 바이알은 백신 조성물이 액체 조성물의 형태일 때 특히 유용하다.
컨테이너는 성형-충진-밀봉(Blow-Fill-Seal, BFS) 컨테이너의 형태일 수 있다. 이러한 컨테이너는 폴리에틸렌과 같은 중합체 물질로 제조되며, 백신 조성물로 채워지기 전에 블로우-성형된 다음, 밀봉된다. 이러한 컨테이너는 컨테이너로부터 백신 조성물의 제거를 돕기 위해 압착함으로써 변형될 수 있다.
컨테이너는 약물 전달 장치의 일부로서 기능하도록 구성될 수 있으며, 약물 전달 장치는 백신 조성물을 환자에게 전달하도록 구성된다. 특히, 컨테이너는 주사기의 일부로서 기능할 수 있으며, 예를 들어 컨테이너는 주사기 배럴의 형태일 수 있다. 컨테이너는 환자에게 백신 조성물을 전달하기 위해 바늘과 같은 전달 기구에 부착될 수 있다. 이러한 방식으로, 백신 조성물은 전달 전에 추가 컨테이너로 옮겨질 필요가 없어서, 환자에게 전달되기 전에 임의의 추가 표면 및 연관된 유해한 영향에 대한 노출을 피한다.
유사한 방식으로, 컨테이너는 바늘이 있는 주사기 형태일 수 있다. 백신 조성물은 유니젝트(Uniject) 장치 및 아피젝트(Apiject) 장치와 같은 컨테이너를 짜내서 바늘을 통해 전달될 수 있다.
컨테이너는 임의의 적합한 크기일 수 있다. 예를 들어, 컨테이너가 바이알인 경우, 2R 바이알, 4R 바이알, 6R 바이알, 8R 바이알, 10R 바이알 또는 15R 바이알일 수 있으며, R로 표시된 바이알 크기는 ISO 8362를 준수하는 표준 바이알 크기이다.
컨테이너는 임의의 적합한 정도로 채워질 수 있다. 예를 들어, 컨테이너는 컨테이너의 용량에 가깝게 채워질 수 있으며, 예를 들어 컨테이너 용량의 95% 넘게 백신 조성물에 의해 점유될 수 있다. 본 발명은 백신 조성물이 바이알 용량의 80% 미만, 바람직하게는 바이알 용량의 70% 미만, 더욱 더 바람직하게는 60% 미만, 가장 바람직하게는 50% 이하를 채울 때 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 충전 용량이 낮을수록 백신 조성물의 부피에 비해 더 높은 비율의 컨테이너 표면과의 상호작용이 초래되며, 따라서 본 발명이 이러한 상황에서 더 큰 유익한 효과를 가질 수 있음을 의미하는 것으로 여겨진다.
컨테이너는 컨테이너를 밀봉하기 위해 뚜껑 또는 마개를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 바이알 내에 백신 조성물을 유지하는 것을 돕고, 접근이 필요한 시점까지 원치 않는 물질의 침입을 억제한다.
마개는 고무 마개일 수 있다. 이것은 컨테이너로부터 백신 조성물을 추출하기 위해 바늘이 이용될 때 특히 유리하다. 마개는 컨테이너 내의 백신 조성물과 접촉하는 표면에 코팅을 가질 수 있다. 코팅은 중합체 코팅일 수 있다. 특히, 코팅은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 기반 코팅 또는 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE) 기반 코팅일 수 있다. 고무 마개에 중합체 코팅이 존재하면, 백신 조성물의 안정성을 유지하는 데 도움이 될 수 있다.
컨테이너는 백신 조성물이 담긴 내부 용적을 갖는다. 백신 조성물이 컨테이너 내에 존재할 때 컨테이너의 내부 용적은 백신 조성물과 접촉할 수 있는 내부 표면을 갖는다. 위에서 언급한 바와 같이, 내부 표면은 이산화규소, 중합체 물질을 포함하거나, 산화에틸렌으로 처리되었다. 이러한 형태의 내부 표면과 백신 조성물이 접촉하는 것은 보다 안정한 백신 조성물에 기여할 수 있다.
컨테이너는 유리를 포함할 수 있다. 특히, 컨테이너는 붕규산 유리를 포함할 수 있다. 컨테이너는 주로 유리 또는 붕규산 유리를 포함할 수 있다. 붕규산 유리는 그의 내화학성과 낮은 가스 투과성으로 인해 전통적으로 백신 조성물의 컨테이너 재료로 사용된다. 붕규산 유리의 특히 바람직한 형태는 USP/EP JP 1형 붕규산 유리이다.
붕규산 유리를 본 발명에 사용할 수 있지만, 백신 조성물의 안정성을 개선하기 위해 붕규산 유리의 내부 표면을 조정해야 함을 발견하였다. 특히, 백신 조성물이 미처리된 붕규산 유리와 직접 접촉하도록 붕규산 유리 컨테이너에 보관된 바이러스 입자를 함유하는 백신 조성물은 백신 조성물이 컨테이너로부터 제거될 때 백신 조성물의 더 낮은 바이러스 입자 회수율을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 내부 표면이 이산화규소, 중합체 물질, 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면을 포함할 것을 요구한다.
내부 표면이 이산화규소를 포함하는 경우, 이산화규소는 컨테이너의 내부 표면의 적어도 일부를 구성하는 코팅으로 존재할 수 있다. 특히, 이산화규소 코팅은 붕규산 유리, 구체적으로 1형 붕규산 유리 상에 존재할 수 있다. 이산화규소 코팅은 이산화규소를 포함하거나, 본질적으로 이산화규소로 구성되거나, 또는 이산화규소로 구성될 수 있다.
이산화규소는 실질적으로 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재할 수 있다. 특히, 이산화규소는 컨테이너를 밀봉하는 데 사용될 수 있는 임의의 뚜껑 또는 마개를 제외하고 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재할 수 있다. 이것은 컨테이너 내에서 백신 조성물이 접촉할 수 있는 대부분의 표면이 이산화규소 표면임을 보장한다. 이는 컨테이너 내에 존재하는 백신 조성물의 안정성을 개선할 수 있다.
문구 "실질적으로 ~ 전체에 걸쳐"는 컨테이너의 내부 표면적의 적어도 80%, 바람직하게는 컨테이너의 내부 표면적의 적어도 90%, 특히 컨테이너의 내부 표면적의 적어도 95% 또는 컨테이너의 내부 표면적의 전체(임의의 마개 또는 뚜껑이 있는 경우, 그의 면적은 제외)를 지칭한다. 전형적으로, "실질적으로 ~ 전체에 걸쳐"는 컨테이너의 내부 표면적의 적어도 95%를 지칭한다.
이산화규소가 코팅으로 존재하는 경우, 이는 10 내지 500 나노미터, 바람직하게는 50 내지 300 나노미터, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 나노미터 범위의 층 두께를 가질 수 있다. 이러한 층 두께는 특히 백신 조성물의 안정성을 개선하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
이산화규소 코팅은 백신 조성물이 기본 물질과 접촉하지 않도록 하는 비-다공성 코팅이다.
위에서 언급한 바와 같이, 내부 표면은 중합체 물질을 포함할 수 있다. 중합체 물질은 코팅으로 존재할 수 있다.
중합체 물질은 실질적으로 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재할 수 있다. 예를 들어, 중합체 물질은 컨테이너를 밀봉하는 데 사용될 수 있는 임의의 마개 또는 뚜껑을 제외하고 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재할 수 있다. 대안적으로, 중합체 물질은 또한 컨테이너를 밀봉하는데 사용되는 밀봉부 또는 마개에 존재할 수 있다. 또한, 중합체 물질은 컨테이너의 밀봉을 개선하기 위해 마개 또는 뚜껑과 직접 접촉하는 컨테이너의 영역에 없을 수 있다.
중합체 물질은 백신 조성물이 기본 물질과 접촉하지 않도록 하는 비-다공성 코팅이다.
중합체 물질은 폴리실록산일 수 있다. 폴리실록산을 표면 코팅으로 사용하는 것을 때때로 컨테이너의 실리콘처리라고 한다. 컨테이너의 내부 표면에 폴리실록산이 존재하면 백신 조성물의 안정성이 향상된다.
실리콘처리는 실리콘 수중유 에멀젼을 컨테이너의 내부 표면에 분무한 다음, 컨테이너를 가열하여 컨테이너 표면에 실리콘 오일을 굽는 방식으로 수행될 수 있다. 이것은 유리 컨테이너, 예컨대 1형 붕규산 유리 컨테이너에 특히 효과적이다. 이러한 컨테이너의 예로는 Nuova Ompi S.r.l.의 실리콘처리된 Ez-필(fill) 바이알이 있지만, 다른 컨테이너도 사용할 수 있다. 실리콘처리는 화학적으로 가교결합된 실리콘 층의 생성을 초래할 수 있다.
컨테이너의 내부 표면이 중합체 물질을 포함하는 경우, 중합체 물질은 폴리프로필렌일 수 있다. 폴리프로필렌은 백신 조성물의 안정성을 유지하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 중합체 물질은 대안적으로 백신 조성물의 안정성을 유지하는데 효과적인 것으로 밝혀진 폴리에틸렌일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 컨테이너는 본질적으로 중합체 물질, 예컨대 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌으로 구성될 수 있다. 다시 말해서, 컨테이너는 가능하게는 컨테이너를 밀봉하기 위한 임의의 뚜껑 또는 마개를 제외하고 단독 중합체 또는 폴리프로필렌의 공중합체와 같은 중합체 물질로만 형성될 수 있다.
중합체 물질이 컨테이너의 내부 표면에 존재하는 경우, 중합체 물질은 환형 올레핀계 수지일 수 있다. 특히, 환형 올레핀계 수지는 환형 올레핀 단독 중합체 또는 환형 올레핀 공중합체일 수 있다. 이러한 환형 올레핀계 수지의 사용은 백신 조성물의 안정성을 유지하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
컨테이너는 본질적으로 환형 올레핀계 수지로 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 컨테이너는 내부 표면과 호환되는 재료로 완전히 형성된다. 컨테이너는 가능하게는 컨테이너를 밀봉하는 데 사용되는 임의의 마개 또는 뚜껑을 제외하고 환형 올레핀계 수지로 완전히 형성될 수 있다. 이러한 환형 올레핀계 수지 컨테이너의 예는 West Pharmaceutical Services, Inc.에서 입수할 수 있는 Daikyo Crystal Zenith® 바이알이지만, 다른 컨테이너도 사용가능하다.
상기 언급된 바와 같이, 컨테이너의 내부 표면은 산화에틸렌으로 처리된 표면일 수 있다. 산화에틸렌으로 처리된 표면은 보다 안정한 백신 조성물로 이어지는 것으로 밝혀졌다. 컨테이너의 내부 표면의 적어도 일부는 산화에틸렌으로 처리될 수 있다. 특히, 모든 내부 표면은 산화에틸렌으로 처리될 수 있고, 바람직하게는 컨테이너의 모든 표면은 산화에틸렌으로 처리된다.
산화에틸렌 처리는 표준 산화에틸렌 기반 멸균 조건 하에 수행될 수 있다. 처리는 200 내지 1000 mg/L의 산화에틸렌 농도 및 2 내지 10시간의 노출시간을 이용하여, 30% 초과의 상대 습도 및 30℃ 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 당업자는 다른 적합한 처리 조건을 확인할 수 있을 것이다.
백신 조성물이 컨테이너에 도입되기 전에 표면이 산화에틸렌으로 처리된다. 바람직하게는, 산화에틸렌으로 처리하는 것과 백신 조성물을 컨테이너에 도입하는 것 사이에 내부 표면과 관련된 중간 처리 단계가 없다. 따라서, 표면은 백신 조성물이 컨테이너에 배치되기 전에 마지막 처리 단계로서 산화에틸렌으로 처리된다. 이론에 얽매이지 않고, 산화에틸렌으로 표면을 처리하면 컨테이너 표면에 중합 코팅이 존재할 수 있다고 여겨진다. 이는 기본 물질이 붕규산 유리일 때 특히 유용하다. 이 경우, 산화에틸렌으로 처리하면 백신 조성물과 기본 물질인 붕규산 유리 사이의 접촉을 억제하는 보호층을 제공하는 것으로 생각된다.
본원에서 산화에틸렌 처리된 표면을 언급할 때, 표면이 산화에틸렌으로 처리된 특성을 유지한다면 산화에틸렌으로 처리된 것으로 간주된다. 이러한 특징은 컨테이너에 도입되는 백신 조성물의 안정성을 증가시키는 컨테이너를 제공하는 것을 포함한다. 특히, 본 실시예에서 이용되고 도 1에 예시된 바와 같이 사빈(Sabin) 불활성화된 폴리오바이러스 혈청형 2를 포함하는 백신 조성물에 대한 증가된 안정성.
컨테이너는 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 및 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 둘 이상을 포함하는 내부 표면을 포함할 수 있다. 특히, 내부 표면은 (i) 이산화규소, 또는 (ii) 중합체 물질을 포함할 수 있고, 산화에틸렌으로 처리될 수도 있다.
상기 언급된 바와 같이, 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다. 백신 조성물은 한 유형의 바이러스 입자, 또는 복수 유형의 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 바이러스 입자는 백신접종을 위한 바이러스 벡터로 사용되는 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 특히, 바이러스 입자는 바이러스 벡터로 사용되는 아데노바이러스 입자를 포함할 수 있다. 아데노바이러스는 인간 아데노바이러스 또는 비인간 영장류 아데노바이러스일 수 있다.
백신 조성물 중 바이러스 입자의 농도는 ml 당 1 x 1012 바이러스 입자 미만일 수 있다. 본 발명은 바이러스 입자 손실 및 분해의 방지가 보다 현저한 효과를 나타내므로 상대적으로 낮은 바이러스 입자 농도에서 특히 효과적이다.
백신 조성물은 6 내지 8의 등전점을 갖는 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 특히 이러한 바이러스 입자는 본 발명과 함께 사용될 때 이점이 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 백신 조성물은 6 내지 7의 등전점을 갖는 바이러스 입자를 포함한다.
바이러스 입자의 등전점은 모세관 등전점 집속-전체 컬럼 이미징 검출 방법을 사용하여 측정된다. 이러한 방법은 문헌[Thomassen et al Anal. Chem. 2013, 85, 6089-6094: "Isoelectric point determination of live polioviruses by capillary isoelectric focussing with whole column imaging detection"]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
이론에 얽매이는 것은 아니지만, 백신 조성물의 pH에 가까운 등전점 값을 갖는 바이러스 입자는 특히 불안정성에 취약하여 저장 동안 효능이 떨어지는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 이러한 상황에서 특히 유리하다. 예를 들어, 본 발명은 백신 조성물이 백신 조성물의 pH의 1 pH 단위, 바람직하게는 백신 조성물의 0.5 pH 단위, 더욱 바람직하게는 백신 조성물의 pH의 0.3 pH 단위, 또는 백신 조성물의 pH의 0.2 pH 단위 이내의 등전점 값을 갖는 바이러스 입자를 포함하는 경우 특히 유리하다.
본 발명은 백신 조성물의 pH가 약 7일 때 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 백신 조성물의 pH는 7일 수 있다.
본 발명은 특히 RNA 바이러스 입자인 바이러스 입자에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, 백신 제품은 바이러스 입자가 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스인 경우에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 혈청형 1, 2 또는 3을 포함할 수 있다. 본 발명은 혈청형 1 및 2, 그리고 특히 혈청형 2에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
폴리오바이러스는 바람직하게는 사빈 균주이다. 본 발명은 특히 폴리오바이러스의 이 균주에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 RNA 바이러스 입자인 바이러스 입자에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, 백신 제품은 바이러스 입자가 아데노바이러스 입자인 경우에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 아데노바이러스는 Ad26.preF 기반 호흡기 세포융합 바이러스 백신과 같은 백신을 위한 바이러스 벡터로 이용될 수 있다.
백신 조성물은 폴리오바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 또는 코로나바이러스(예컨대 COVID-19)를 표적으로 할 수 있다.
백신 조성물은 바람직하게는 액체 형태이다. 백신 조성물은 동결건조 또는 분무-건조 분말과 같은 분말 형태일 수 있다. 어느 경우든, 이산화규소, 중합체 물질, 또는 산화에틸렌으로 처리된 표면의 존재는 백신 조성물에 유익할 수 있다.
본 발명은 추가로 백신 제품의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 컨테이너를 제공하는 단계로서, 컨테이너가, (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하는 내부 표면을 포함하는, 단계; 및 백신 조성물을 컨테이너에 도입하여 백신 제품을 생성하여, 백신 조성물이 내부 표면과 접촉되도록 하는 단계를 포함하며, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다.
방법은 내부 표면을 산화에틸렌으로 처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이 단계는 백신 조성물의 효능을 유지할 수 있는 컨테이너를 제공하는 이점이 있다.
본 발명은 또한 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한 컨테이너의 용도에 관한 것이며, 상기 컨테이너는 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면을 포함하는 내부 표면을 포함하며; 상기 백신 조성물은 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉되며, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다.
또한, 본 발명은 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한, (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도를 제공하며, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면 상에 존재하며, 산화에틸렌 처리가 컨테이너의 내부 표면에 적용된다. 그 다음, 백신 조성물은 컨테이너 내에 존재할 수 있으며, 내부 표면과 접촉할 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함한다.
추가로, 본 발명은 백신 조성물로부터 바이러스 입자의 손실을 감소시키기 위한, 특히 컨테이너의 내부 표면으로의 흡착에 의해 백신 조성물로부터 바이러스 입자의 손실을 감소시키기 위한, (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도를 제공하며, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면의 일부로서 존재하고, 산화에틸렌 처리가 컨테이너의 내부 표면에 적용된다. 다시 말해서, 이 용도는 컨테이너로부터 회수될 수 있는, 예를 들어, 균등-크기의 1형 표준 벌크 바이알, 특히 300℃에서의 발열원제거에 의해 멸균된 Schott 1형 붕규산 벌크 바이알에서 바이러스 입자의 손실과 관련하여 컨테이너에 처음 넣은 후 44시간 이내에, 바람직하게는 컨테이너에 처음 넣은 후 22시간 이내에, 또는 가장 바람직하게는 컨테이너에 처음 넣은 후 1시간 이내에 컨테이너로부터 회수될 수 있는 백신 조성물의 바이러스 입자의 양을 증가시키기 위한 용도이다. 이 회수는 본원에 기재된 vp-qPCR 접근법에 의해 측정될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명은 바이러스 입자의 상당한 손실을 줄이기 위해 사용될 수 있다. 바이러스 입자의 상당한 손실은 백신 조성물에 대해 바람직하지 않은 해로운 것으로 당업자에 의해 인식되는 손실일 수 있다. 상당한 손실은 원래 컨테이너에 도입된 바이러스 입자의 95% 미만, 바람직하게는 90% 미만, 더욱 바람직하게는 88% 미만, 더욱더 바람직하게는 85% 미만 또는 가장 바람직하게는 82% 미만의, 컨테이너로부터의 바이러스 입자 회수일 수 있다. 이 손실은 5℃에서 48시간 동안 컨테이너에 백신 조성물을 넣은 후 본원에 기재된 vp-qPCR 접근법에 의해 측정된다.
또한, 바이러스 입자의 상당한 손실의 감소는 300℃에서 발열원제거(depyrogenation)에 의해 멸균된 균등-크기의 1형 표준 벌크 바이알, 특히 Schott 1형 붕규산 벌크 바이알에서 바이러스 입자의 손실에 비해 컨테이너 사용과 관련된 바이러스 입자의 손실로 정의될 수 있다. 이러한 의미에서, 바이러스 입자의 상당한 손실의 감소는 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더욱더 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 바이러스 입자 손실의 상대적 감소일 수 있다. 이 손실은 5℃에서 48시간 동안 컨테이너에 백신 조성물을 넣은 후 본원에 기재된 vp-qPCR 접근법에 의해 측정된다.
상기 언급된 바와 같이, 컨테이너 내의 특정 내부 표면의 존재는 백신 조성물의 효능의 유지를 가능하게 하고, 따라서 백신 조성물의 안정성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 본원에 제공된 컨테이너 및 백신 조성물에 관한 특정 세부사항은 본 발명의 임의의 양태와 함께 이용될 수 있다. 백신 조성물의 효능은 개선된 효능 유지가 컨테이너로부터의 바이러스 입자의 더 높은 회수에 의해 입증되는 컨테이너로부터의 바이러스 입자의 회수를 지칭할 수 있다. 컨테이너에 처음 도입된 바이러스 입자의 총량에 대하여 백신 조성물이 컨테이너로부터 비워질 때 컨테이너로부터의 바이러스 입자 회수는 백신 조성물에 존재하는 바이러스 입자의 총량의 척도이다.
이제, 본 발명에 대해 하기 도면과 관련지어 설명할 것이다.
도 1a는 폴리오바이러스 1형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시한다;
도 1b는 폴리오바이러스 2형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시한다;
도 1c는 폴리오바이러스 3형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시한다;
도 1d는 세 가지 혈청형을 모두 함유하는 의약품에 대해 HP-SEC에 의해 얻은 폴리오바이러스 농도를 도시한다;
도 2a는 폴리오바이러스 1형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시하며;
도 2b는 폴리오바이러스 2형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시한다;
도 2c는 폴리오바이러스 3형에 대한 D-항원 ELISA로부터 얻은 시험관내 효능 데이터를 도시한다;
도 2d는 세 가지 혈청형을 모두 함유하는 의약품에 대해 HP-SEC에 의해 얻은 폴리오바이러스 농도를 도시한다.
도 3은 다양한 컨테이너에 대한 아데노바이러스 입자 회수를 도시한다.
도 4a는 다른 시간과 방향에 대해 1형 비-실리콘처리 바이알에 대한 아데노바이러스 흡착의 비교를 도시한다.
도 4b는 다른 시간과 방향에 대해 1형 실리콘처리 바이알에 대한 아데노바이러스 흡착의 비교를 도시한다.
도 4c는 다른 시간과 방향에 대해 산화에틸렌으로 처리된 실리콘처리 바이알에 대한 아데노바이러스 흡착의 비교를 도시한다.
도 4d는 다른 시간과 방향에 대해 1형 플러스(실리카 코팅된) 바이알에 대한 아데노바이러스 흡착의 비교를 도시한다.
도 5a는 폴리오바이러스 1형에 대한 실리콘처리 코팅 및 환형 올레핀 기반 바이알이 있는 산화에틸렌으로 처리된 바이알의 효능 데이터를 도시한다.
도 5b는 폴리오바이러스 2형에 대한 실리콘처리 코팅 및 환형 올레핀 기반 바이알이 있는 산화에틸렌으로 처리된 바이알의 효능 데이터를 도시한다.
도 5c는 폴리오바이러스 3형에 대한 실리콘처리 코팅 및 환형 올레핀 기반 바이알이 있는 산화에틸렌으로 처리된 바이알의 효능 데이터를 도시한다.
도 6은 수직 방향으로 유지되는 Ad26에 대한 실리콘처리된 바이알 및 기존 1형 유리 바이알에 대한 상대적 Vp-역가 데이터를 도시한다.
도 7은 반전된 방향으로 유지되는 Ad26에 대한 실리콘처리된 바이알 및 기존 1형 유리 바이알에 대한 상대적 Vp-역가 데이터를 도시한다.
사빈 불활성화 폴리오바이러스 백신(sIPV)의 3개 배치(batch)가 준비되었다. 이것들은 6개의 서로 다른 컨테이너에 채워졌다. 컨테이너에 대한 세부사항은 다음과 같다.
Figure pct00001
시험된 모든 컨테이너를 대표적인 스트레스 조건(예를 들어, 교반 및 2~8℃)에 놓고, 시험관 내 효능 및 폴리오바이러스 농도에 대한 고압 크기 배제 크로마토그래피를 평가하기 위해 D-항원 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)으로 분석하였다.
도 1a~d는 테스트한 모든 컨테이너에 대해 주변 온도(15~25℃)에서 200 rpm으로 24시간 교반한 후의 데이터를 보여준다. 2~8℃에서 유지되는 여과 전(BF) 및 여과 후(AF) 채취한 공정 중 모니터링 샘플을 대표적인 대조군으로 사용하였다. D-항원 분석은 2x2 분석 형식으로 수행되었다.
D-항원 데이터는 300℃ 및 345℃(Schott 345 및 Schott 300)에서 멸균된 Schott 바이알로 대표되는 유리 바이알(1형 붕규산)이 가장 큰 효능 저하를 야기한 것으로 나타났다. 효능의 감소는 균주-특이적이며, 혈청형 2에서의 감소가 가장 크고 혈청형 3에서의 감소가 가장 작은 것으로 관찰되었다.
Nuova Ompi(EZ-Fill)의 EZ-Fill 바이알에서는 이러한 심각한 하락이 관찰되지 않았다. 이들은 산화에틸렌으로 처리된 내부 표면을 가졌다. 또한, 내부 표면이 이산화규소로 코팅된 붕규산 유리 바이알인 1형 플러스 바이알(T1P)은 EZ-fill 바이알과 유사한 시험관 내 효능을 나타냈다. 그러나, 1형 플러스는 테스트한 다른 모든 재료와 비교하여 동적 광산란으로 분석했을 때 24시간 교반 후 응집 경향이 가장 높았다.
D-항원 ELISA(효능) 및 고압 크기 배제 크로마토그래피, HP-SEC, (폴리오바이러스 총 단백질 농도)로 분석한 바와 같이, 즉각적인 흡착이 관찰되지 않은 컨테이너에는 실리콘처리된 EZ-Fill 유리 바이알(SiO) 및 환형 올레핀 기반 바이알(CZ)이 있었다. 폴리프로필렌 재료(EPP)로 제조된 에펜도르프는 200 rpm에서 주변 온도(15~25℃)에서 24시간 동안 교반한 후 환형 올레핀 기반 바이알 및 이산화규소 코팅 바이알과 유사한 결과를 나타냈다.
sIPV 배치#2에 대한 샘플은 모든 테스트된 컨테이너 내에서 비활성화된 소아마비 백신의 보관 온도(2~8℃)로 유지되었고 약 2주 및 10주에 효능 분석(D-항원 Elisa) 및 HP-SEC로 분석하였다. 도 2a~d에 제시된 데이터는 일부 테스트된 컨테이너(T1P, CZ, EPP 및 SiO)에서 2~8℃에서 10주(10W) 저장 후 sIPV의 효능이 초기 값(T0)과 비교하여 유사한 수준으로 남아있음을 증명한다. 혈청형 1의 경우, 초기 값 및 2주 후 값(2W)에 비해 10주 보관 후 시험관 내 효능이 약간 상승한다. 이는 분석 변동성 또는 분석 성능과 관련될 수 있다.
결론적으로, 위의 데이터는 환형 올레핀 바이알(CZ) 및 실리콘처리된 붕규산 유리 바이알(SiO)이 2~8℃에서 최대 10주간의 테스트 동안 sIPV의 세가지 혈청형 모두에 대해 성능이 가장 좋은 컨테이너이다. 또한, 에틸렌 처리된 바이알(EZ-Fill) 및 이산화규소 코팅된 바이알(T1P)은 이러한 내부 표면 처리가 없는 붕규산 유리 바이알(Schott 345 및 Schott 300)에 비해 백신 조성물에 대해 개선된 안정성을 보여주었다.
효능에 대한 유익한 효과는 혈청형 2에서 가장 두드러지고 혈청형 3에서 가장 덜 두드러졌다. 사빈 폴리오바이러스의 다양한 혈청형의 등전점은 하기에 제공되어 있다.
Figure pct00002
이는 등전점이 7.18인 폴리오바이러스 유형에 대해 안정성을 높이는 데 컨테이너 선택이 가장 효과적이었고, 등전점이 6.34인 폴리오바이러스 유형에 대해 가장 유리하지 않음을 보여준다. 이것은 6.9 ± 0.5의 백신 조성물 pH와 비교할 수 있는데, 이는 컨테이너 선택이 백신 조성물 pH에 가장 가까운 폴리오바이러스 유형의 안정성을 증가시키는 데 가장 효과적이었음을 보여준다.
최대 24개월 동안에 걸친 산화에틸렌 처리된 바이알(EZ-fill), 실리콘처리된 바이알(SiO 유리 바이알), 및 환형 올레핀 기반 바이알(CZ 바이알)의 장기 안정성은, 정규화된 D-항원 데이터를 보고하는 도 5a~c에 의해 입증된다. 이 바이알 각각에 대해, 바이알을 폴리오바이러스의 각 혈청형에 대해 2~8℃에서 보관할 때 효능의 효과적인 유지가 입증된다.
백신 조성물에 대한 컨테이너의 효과는 바이러스 벡터로서 사용되는 아데노바이러스를 함유하는 백신 조성물을 사용하여 추가로 분석되었다. 백신 조성물은 Ad26.RSV.preF를 포함하였다.
컨테이너에서 쉽게 회수할 수 있는 바이러스 입자의 양은 바이러스 입자 정량적 중합효소 연쇄 반응(vp-qPCR) 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 측정하였다.
vp-qPCR은 아데노바이러스 벡터 내에 존재하는 이식 유전자 카세트의 CMV 프로모터의 100 bp 영역을 표적으로 하는 프라이머를 이용하여 아데노바이러스 입자를 정량화하기 위해 개발되었다. 간략히 설명하자면, 이 qPCR 방법은 100 bp 앰플리콘의 가운데에 어닐링되는 특이적인 형광 프로브의 분해를 초래하는 Taq 중합효소의 핵산말단 가수분해효소 활성에 의존한다. 이러한 프로브는 발광체와 소광체에 공유적으로 결합되며, 이의 분해는 소광체로부터 발광체를 유리시키며, 그 결과 주형의 양에 비례하는 형광 방출이 일어난다. 정량값은 형광 신호의 증가가 임계값을 초과하는 주기인 임계 주기(Ct)로부터 얻어진다. DNA 기반의 형광 검출을 위한 임계값은 배경보다 약간 높게 설정된다. 형광이 임계값을 초과하는 주기의 수는 임계 주기(Ct) 또는 MIQE 지침에 따라 정량화 주기(Cq)라 한다(문헌[Bustin SA et al. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments.Clin Chem. 2009 Apr; 55(4):611-22]). 대수증폭기 동안, 표적 DNA 서열은 매 주기마다 두 배가 된다. 예를 들어, Ct가 또 다른 샘플의 Ct를 3주기 앞서는 DNA 샘플은 23 = 8배 더 많은 주형을 함유하였다. 결과적으로, 더 높은 Ct 값은 더 적은 양의 표적 DNA를 나타내며, 더 낮은 Ct 값은 표적 DNA의 더 높은 이용가능성을 나타낸다. 절대적 정량화는 260 nm에서의 광학 밀도(OD260)에 의해 농도가 결정된 원액 아데노바이러스의 단계적 희석에 의해 생성된 표준 곡선을 비교함으로써 수행할 수 있다. 시험 물질의 Ct 값은 정확하고 정밀한 수의 벡터 입자를 생성하는 표준 곡선의 Ct 값에 대하여 플롯팅된다.
RP-HPLC는 샘플, 이동상(완충액 또는 용매) 및 고정상(컬럼의 크로마토그래피 패킹 물질) 사이의 다양한 화학적 상호 작용을 이용하여 혼합물의 성분을 분리한다. 고압 펌프는 컬럼을 통해 이동상을 이동시키며, 검출기는 280 nm에서의 UV 흡광 검출을 사용하여 분자의 머무름 시간(tR; 시료 주입과 최대 피크의 출현 간의 시간)을 보여준다. RP-HPLC의 분리는 소수성의 차이에 기초한다. 비극성 정지상은 소수성 알킬쇄(쇄 길이: C4, C8 및 C18)로 구성된다. 극성 이동상은 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)이 있는 물이다. 컬럼에 결합하는 화합물을 0.1% TFA가 있는 증가하는 농도의 아세토니트릴을 사용하여 용리시킨다. 일반적으로, 더 큰 소수성 표면적이 있는 분석물은 더 긴 머무름 시간을 갖는 한편, 극성 기의 존재는 머무름 시간을 감소시킨다. 전형적인 아데노바이러스 RP-HPLC 프로파일은 코어 단백질(VII), 펜톤 베이스(III) 및 헥손(II)을 포함하는 10 또는 14개의 단백질로 이루어진다.
다양한 컨테이너에 대한 결과가 도 3에 제공되어 있다. 이 도표에서, 각 컨테이너에서 회수된 아데노바이러스 입자의 양은 "기준(컨테이너 없음)"으로 주어진, 컨테이너에 도입되기 전에 처음에 존재했던 입자의 양에 대해 도표화된다. 도 3에 보고된 모든 데이터는 Daikyo-West(COC)로부터의 환형 올레핀 공중합체 컨테이너 및 폴리에틸렌으로 제조된 Uniject 패키징(Uniject 05C 및 Uniject 25 C, 각각 2~8℃ 및 25℃에서 유지됨)에 대한 바이러스 함량 측정을 제외하고 vp-qPCR에 의해 결정된다. 도 3의 데이터는 컨테이너 접촉 6주 후 측정한 "Alba Siliconized (Cross-link)"를 제외하고(참고를 위해 도 3에 포함됨), 각 컨테이너 접촉 2일 후 바이러스 회수를 보여준다.
도 3에 도시된 바와 같이, 내부 표면에 코팅이 없는 Schott의 "1형 표준 바이알 벌크"는 컨테이너로부터의 아데노바이러스 입자의 회수율이 가장 낮다. Nuova Ompi로부터 공급된 1형 붕규산 유리 바이알인 "1형 표준 바이알 EZ-fill EtO"와 같이 산화에틸렌 처리는, 위에 보고된 폴리오바이러스 백신 조성물에 대한 결과와 일치하여 아데노바이러스 입자의 회수율을 향상시키는 것으로 보인다.
폴리프로필렌, 폴리에틸렌(Uniject) 및 환형 올레핀 공중합체(COC)로 형성된 컨테이너는 모두 아데노바이러스 입자 회수율이 향상되었다. 또한, 폴리실록산 층을 제공하기 위한 실리콘처리의 존재도 아데노바이러스 회수율을 향상시킨다. 이러한 폴리실록산 층은 Nuova Ompi의 "실리콘처리된 (Baked-on) 벌크" 컨테이너, Nuova Ompi의 "실리콘처리된 (Baked-on) EZ-fill EtO" 컨테이너 및 Nuova Ompi의 "Alba 실리콘처리된 (Cross-link)" 컨테이너에 존재한다. Schott의 석영-유사 코팅이 있는 1형 붕규산 바이알인 "1형 플러스 (SiO2)" 컨테이너에서의 이산화규소 층의 존재 또한 아데노바이러스 입자 회수율을 향상시킨다.
Ad26 단백질 성분이 유리 바이알 표면에 흡착되는지 확인하기 위해, 금 나노입자 단백질 염색 용액을 염색 용액으로 사용하였다. 방법은 다음과 같았다:
1. 바이알에서 Ad26 의약품 용액을 제거한다(계획된 경우, 향후 분석을 위해 보관);
2. 바이알에 0.75 mL의 제형 완충액을 채우고 뒤집어서 10회 세척한다;
3. 세척 용액을 바이알로부터 제거하고, AP1 0.75 mL로 다시 채운다;
4. 단계 2)와 3)을 3회 반복하고, 바이알을 비운다;
5. 바이알에 Bio-Rad 콜로이드 금 나노입자 단백질 염색 용액(#1706527) 3.845 mL를 채운다;
6. 마개 및 캡핑으로 바이알을 닫는다;
7. 바이알을 셰이커에 넣는다(7x7 격자 박스 내부);
a. 참고: 바이알은 염색 금 나노입자의 침전을 방지하고 유리 표면의 균질한 적용을 허용하기 위해 이 단계에서 수평 위치에 있어야 한다.
8. 바이알을 실온에서 24시간 동안 부드럽게 셰이킹하면서(35~45 rpm) 인큐베이션한다;
9. 단계 8)이 완료된 후, 바이알로부터 모든 염색 용액을 제거한다;
10. 바이알을 완전히 채우고 3회 뒤집어서 Milli Q 물로 바이알을 세척한다.
11. 단계 10)을 3회 반복한다; 그리고
12. 유리 바이알 표면의 염색 리본이 긁히거나 손상되지 않도록 필요한 경우 조심스럽게 피펫을 사용하여 Milli Q 물을 완전히 제거한다.
이 프로세스는 내부 표면에 코팅이 없는 1형 표준 바이알 벌크뿐만 아니라 Nuova Ompi의 실리콘처리(베이크-온) 벌크 컨테이너 및 실리콘처리(베이크-온) EZ-필 EtO 컨테이너에 대해 수행되었다. 또한, Schott의 석영-유사 코팅이 있는 1형 붕규산 바이알인, 1형 플러스 (SiO2) 컨테이너에서 공정을 수행하였다. 도 4a~d는 실온에서 1시간 및 44시간 후 코팅되지 않은 유리 바이알의 명백한 염색을 보여준다. 추가 샘플은 실온에서 44시간 동안 보관한 다음 뒤집어서 테스트하기 전에 2~8℃에서 일주일 동안 보관하였다. 이 뒤집어진 샘플은 바이알의 2개의 별개 영역에 장기간 존재하는 백신 조성물로 인한 추가 염색을 분명히 보여준다. 이것은 백신 조성물이 유리 바이알의 내부 표면과 접촉하는 곳에서 Ad26 흡착이 발생했음을 입증한다. 코팅되지 않은 바이알(도 4a)에 대한 이러한 결과는 실리콘처리된(도 4b 및 4c) 및 SiO2 코팅된(도 4d) 바이알에 대한 결과와 대조될 수 있으며, 도 4b 내지 4d의 경우 염색이 관찰되지 않았고 이는 Ad26 흡착의 상당한 감소를 나타낸다.
실리콘처리된 바이알 내 Ad26의 장기간 안정성은 도 6과 도 7에서 확인할 수 있다. 이러한 데이터는 1형 표준 바이알 벌크(1형 벌크)를 두 개의 실리콘 바이알: Nuova Ompi로부터의 실리콘처리(Baked-on) 벌크 컨테이너(SiO Bulk) 및 실리콘처리된(Baked-on) EZ-fill EtO 컨테이너(SiO EZ-fill)와 비교한다. 보관(-85℃ 내지 -55℃)했던 의약품을 꺼내고, 제형 완충액에서 2.0x1011VP/mL의 농도로 배합하고, 여과하였다. DP T0(벌크) 샘플을 여과된 벌크 용액으로부터 에펜도르프 튜브에 직접 분취하여 임의의 유리 표면과의 접촉을 방지하고 모세관 구역 전기영동(CZE)을 사용하여 VP 역가를 결정하였다. 여과된 의약품은 또한 3가지 다른 바이알 유형에 바이알당 0.75 mL로 채웠다. 수직 방향으로 25℃에서 44시간 동안 유지한 후, 바이알을 수직 및 거꾸로 된 방향으로 배치하여 최대 6개월 동안 2~8℃에서 장기간 안정성 테스트를 시작했다. VP 역가는 CZE 방법에 의해 다시 결정되었고, 안정성 플롯은 DP T0(벌크) 샘플에 대한 플롯이었다. 도 6 및 도 7의 결과는 표준 1형 벌크 바이알에 비해 실리콘처리된 바이알 샘플의 안정성이 더 높음을 입증한다.
다음의 실시형태 목록은 '발명의 설명'의 일부를 형성한다. 이들 실시형태는 하기에 명시적으로 주어진 것 이외의 임의의 호환 가능한 조합으로 조합될 수 있다. 이들은 또한 본원에 기재된 다른 호환 가능한 기능과 조합될 수도 있다.
1. 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한, (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도로서, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면의 일부로서 존재하며, 상기 산화에틸렌 처리는 컨테이너의 내부 표면에 적용되는, 용도.
2. 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한 컨테이너의 용도로서,
컨테이너는 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하는 내부 표면을 포함하며; 그리고
백신 조성물은 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉하고, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함하는, 용도.
3. 백신 조성물로부터 바이러스 입자의 손실을 감소시키기 위한, (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도로서, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면의 일부로서 존재하며, 상기 산화에틸렌 처리는 컨테이너의 내부 표면에 적용되는, 용도.
4. 내부 표면을 포함하는 컨테이너 및, 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉하는 백신 조성물을 포함하는 백신 제품으로서,
상기 내부 표면은 (i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하며; 그리고
상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함하는, 백신 제품.
5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나 또는 실시형태 4에 있어서, 상기 컨테이너는 붕규산 유리를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
6. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 또는 5에 있어서, 상기 이산화규소는 코팅으로 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
7. 실시형태 1, 2, 3, 5 또는 6 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 이산화규소는 실질적으로 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
8. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 7 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 물질은 코팅으로서 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
9. 실시형태 1, 2, 3, 또는 5 내지 8 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 상기 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 중합체 물질이 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
10. 실시형태 8 또는 실시형태 9에 있어서, 상기 중합체 물질은 폴리실록산인, 용도 또는 백신 제품.
11. 실시형태 1, 2 또는 3, 또는 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 물질은 폴리프로필렌인, 용도 또는 백신 제품.
12. 실시형태 11에 있어서, 상기 컨테이너는 본질적으로 폴리프로필렌으로 구성되는, 용도 또는 백신 제품.
13. 실시형태 1, 2, 또는 3, 또는 4에 있어서, 상기 중합체 물질은 환형 올레핀계 수지인, 용도 또는 백신 제품.
14. 실시형태 13에 있어서, 상기 컨테이너는 본질적으로 환형 올레핀계 수지로 구성되는, 용도 또는 백신 제품.
15. 실시형태 13 또는 실시형태 14에 있어서, 상기 환형 올레핀계 수지는 환형 올레핀 공중합체인, 용도 또는 백신 제품.
16. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 15 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 산화에틸렌에 의한 처리는 실질적으로 내부 표면 전체에 걸쳐 수행되는, 용도 또는 백신 제품.
17. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 16 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신 조성물은 6 내지 8의 등전점을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
18. 실시형태 17에 있어서, 상기 백신 조성물은 7 내지 8의 등전점을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
19. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 18 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신 조성물은 백신 조성물의 pH의 1 pH 단위 이내의 등전점 값을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
20. 실시형태 19에 있어서, 상기 백신 조성물은 백신 조성물의 pH의 0.5 pH 단위 이내의 등전점 값을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
21. 실시형태 20에 있어서, 상기 백신 조성물은 백신 조성물의 pH의 0.3 pH 단위 이내의 등전점 값을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
22. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 21 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신 조성물의 pH는 약 7인, 용도 또는 백신 제품.
23. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 22 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 입자는 RNA 바이러스 입자인, 용도 또는 백신 제품.
24. 실시형태 23에 있어서, 상기 바이러스 입자는 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스인, 용도 또는 백신 제품.
25. 실시형태 24에 있어서, 상기 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 혈청형 2를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
26. 실시형태 24 또는 25에 있어서, 상기 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 혈청형 1을 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
27. 실시형태 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 사빈(Sabin) 균주인, 용도 또는 백신 제품.
28. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 22 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 입자는 DNA 바이러스 입자인, 용도 또는 백신 제품.
29. 실시형태 28에 있어서, 상기 바이러스 입자는 아데노바이러스 입자인, 용도 또는 백신 제품.
30. 실시형태 29에 있어서, 상기 아데노바이러스 입자는 아데노바이러스 혈청형 26을 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
31. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 30 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 입자는 바이러스 벡터로서 사용되는, 용도 또는 백신 제품.
32. 실시형태 1, 2, 3 또는 5 내지 31 중 어느 하나, 또는 실시형태 4 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신 조성물은 액체 형태인, 용도 또는 백신 제품.
33. 백신 제품을 생산하는 방법으로서,
(i) 이산화규소, (ii) 중합체 물질, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하는 내부 표면을 포함하는 컨테이너를 제공하는 단계; 및
바이러스 입자를 포함하는 백신 조성물이 내부 표면과 접촉하도록 백신 조성물을 컨테이너에 도입하여 백신 제품을 생산하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 컨테이너의 내부 표면을 산화에틸렌으로 처리하여 산화에틸렌 처리된 표면을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

Claims (15)

  1. 바이러스 입자를 포함하는 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한, (i) 중합체 물질, (ii) 이산화규소, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도로서, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면의 일부로서 존재하며, 상기 산화에틸렌 처리는 컨테이너의 내부 표면에 적용되는, 용도.
  2. 백신 조성물의 효능을 유지하기 위한 컨테이너의 용도로서,
    상기 컨테이너는 (i) 중합체 물질, (ii) 이산화규소, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하는 내부 표면을 포함하며; 그리고
    백신 조성물은 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉하고, 상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함하는, 용도.
  3. 백신 조성물로부터 바이러스 입자의 손실을 감소시키기 위한, (i) 중합체 물질, (ii) 이산화규소, 또는 (iii) 산화에틸렌 처리의 용도로서, 상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 컨테이너의 내부 표면의 일부로서 존재하며, 상기 산화에틸렌 처리는 컨테이너의 내부 표면에 적용되는, 용도.
  4. 내부 표면을 포함하는 컨테이너 및, 컨테이너 내에서 내부 표면과 접촉하는 백신 조성물을 포함하는 백신 제품으로서,
    상기 내부 표면은 (i) 중합체 물질, (ii) 이산화규소, 또는 (iii) 산화에틸렌으로 처리된 표면 중 적어도 하나를 포함하며; 그리고
    상기 백신 조성물은 바이러스 입자를 포함하는, 백신 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컨테이너는 붕규산 유리를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
  6. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항, 또는 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 코팅으로 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이산화규소 또는 중합체 물질은 실질적으로 상기 컨테이너의 내부 표면 전체에 걸쳐 존재하는, 용도 또는 백신 제품.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 중합체 물질은 폴리실록산인, 용도 또는 백신 제품.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컨테이너는 본질적으로 폴리프로필렌으로 구성되는, 용도 또는 백신 제품.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 컨테이너는 본질적으로 환형 올레핀계 수지로 구성되는, 용도 또는 백신 제품.
  11. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 백신 조성물은 6 내지 8의 등전점을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
  12. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 백신 조성물은 백신 조성물의 pH의 1 pH 단위 이내의 등전점 값을 갖는 바이러스 입자를 포함하는, 용도 또는 백신 제품.
  13. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 백신 조성물의 pH는 약 7인, 용도 또는 백신 제품.
  14. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이러스 입자는 아데노바이러스 입자인, 용도 또는 백신 제품.
  15. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이러스 입자는 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스이고, 상기 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 혈청형 2를 포함하고, 상기 불활성화된 폴리오바이러스 또는 약독화된 폴리오바이러스는 사빈(Sabin) 균주인, 용도 또는 백신 제품.
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