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KR20230159887A - 약학적 용기 - Google Patents

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KR20230159887A
KR20230159887A KR1020237036541A KR20237036541A KR20230159887A KR 20230159887 A KR20230159887 A KR 20230159887A KR 1020237036541 A KR1020237036541 A KR 1020237036541A KR 20237036541 A KR20237036541 A KR 20237036541A KR 20230159887 A KR20230159887 A KR 20230159887A
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KR
South Korea
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weight
container
factor
mcr
lipid
Prior art date
Application number
KR1020237036541A
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English (en)
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마티아스 비커
크리스토프 브뤠닝
앤 스펜디
로드리게스 플로 톨레도
미카엘라 클라우스
우베 로트하아르
탄야 보이보드
에블린 루디거-포크트
요바나 조르제비치-레이스
실비아 비덴벤더
하르트무트 바흐
Original Assignee
쇼오트 파르마 아게 운트 코. 카게아아
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Publication date
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Abstract

본 발명은 약학적 용기에 관한 것이다. 용기는, 예를 들어, mRNA와 같은 약학적 민감한 성분의 저장 및 수송에 특히 적합하다.

Description

약학적 용기
본 발명은 약학적 용기에 관한 것이다. 용기는, 예를 들어, mRNA-LNP 기반 완제 의약품과 같은 민감한 성분을 갖는 약학적 조성물의 저장 및 수송에 특히 적합하다.
지질 나노입자(lipid nanoparticle; LNP)와 같은 지질-기반 담체 시스템은, 예를 들어, mRNA와 같은 약학적으로 활성인 민감한 성분에 사용되는 현대의 약물 전달 비히클이다.
SarS-CoV-2에 대한 mRNA 백신에 사용되는 LNP는 화학적으로 상이한 유형의 지질, 예를 들어, 인지질, 콜레스테롤, PEG-변형 지질 및 양이온성 지질을 기반으로 한다. 양이온성 지질은 이들의 반대 분자 전하로 인해 mRNA에 결합한다. mRNA 분자는 화학적으로 민감하고 이들의 저장 조건, 예를 들어, 일부 경우에, 약물을 보존하기 위해 -20℃ 훨씬 미만의 온도에 대한 높은 요구를 필요로 한다.
Buschmann 등의 문헌[Vaccines 9, 2021, 65]에는 당시 시점의 SARS-CoV-2 백신 임상 시험에 사용된 지질 나노입자에 초점을 맞춘 mRNA 전달 시스템의 개요가 기재되어 있다.
따라서, mRNA 백신의 저장 및 수송을 위한 용기에 대한 요구가 높다. RNA-기반 활성제는 매우 적은 투여량만을 필요로 하는 매우 강력한 약물이다. 오늘날, 이들 의약품은 다중-용량 용기로 이용 가능하다. 용기로부터 추출된 각각의 용량은 동일한 양의 활성제를 함유하고, 활성제는 장기간 저장 후에도 이의 원래 형태로 용기에 존재하는 것이 중요하다.
따라서, 지질-기반 담체 시스템의 부착 및 가능한 불활성화를 감소시키고/거나 막는 약학적으로 활성인 민감한 성분을 위한 용기를 제공할 필요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
제1 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 0.67 미만, 0.5 미만, 0.3 미만 또는 0.13 미만의 지질 인자1의 상대 지질 나노입자(LNP)-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는다.
제2 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 7 × 1013 미만, 5 × 1013 미만, 또는 2 × 1013 미만의 지질 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다.
제3 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 적어도 1 × 1012의 규소-유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다.
제4 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 적어도 2, 또는 적어도 5의 규소-유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는다.
제5 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는 광원 D65 및 2°옵서버(observer)를 사용하여 ASTM D 1003-13 표준에 따라 측정된 50% 미만, 또는 30% 미만의 LNP-인큐베이션된 헤이즈 값을 갖고, LNP-인큐베이션된 헤이즈 값은 -80℃로의 동결 및 -80℃에서 4주 동안의 인큐베이션 후에 얻어진다.
본 개시에 따른 용기는 약학적 조성물에 적합하고 현 시점의 기술 분야에 공지된 용기와 관련된 문제를 극복한다. 용기는 약학적 조성물, 예컨대, 지질-기반 담체 시스템, 예컨대, 지질 나노입자를 포함하는 조성물, 및 특히 백신을 포함하여 mRNA, 또는 siRNA 또는 saRNA 함유 제제의 저장 및 수송을 가능하게 한다. 용기는 장기간 저장 후에도 다중-용량 균일성 및 약학적 조성물의 이의 원래 형태로의 보존의 문제(들)를 극복한다.
매우 다양한 코팅 용기가 이미 알려져 있지만, 지질-기반 담체 시스템, 및 특히 지질 나노입자를 포함하는 조성물의 저장 및 수송에 적합한 약학적 용기를 제공하는 것이 여전히 과제로 남아 있다. 본 개시에 따른 주제는 개선된 접착 반발 성질을 갖는 코팅을 용기에 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다. 이러한 맥락에서, "개선된 접착"은 감소된 접착을 의미한다. 장기간 저장 후에도, 지질-기반 담체 시스템의 구성요소의 접착은 매우 낮다. 따라서, 용량-균일성이 우수하고 약학적 조성물은 온전하고 변경되지 않은 채로 유지된다.
용기의 개선된 접착 성질은 하기 본원에 기재된 바와 같이 MCR을 사용하여 얻어진 인자 및 이들의 점수에 의해 구현되고 표현된다.
제6 양상에서, 본 발명은 본 개시의 약학적 용기를 포함하는 충전된 약학적 용기, 및 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제7 양상에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기에 관한 것이고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 특히 LNP-인큐베이션 없이,
적어도 3 × 1012의 규소-유기 인자1의 절대 MCR 점수, 및/또는
적어도 2의 규소-유기 인자1의 상대 MCR 점수 비; 또는
최대 3 × 1013의 규소-무기 인자1의 절대 MCR 점수, 및/또는
최대 5의 규소-무기 인자1의 상대 MCR 점수 비
를 갖는다.
충전된 약학적 용기는 유리하게는 용기의 내표면에 대한 약학적 조성물의 성분의 접착성을 더 낮게 나타내기 때문에 지질-기반 담체 시스템에 대한 우수한 용량 균일성 및 불활성을 가능하게 한다. 유리하게는, 약학적 조성물이 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 경우, 용기의 내표면에 대한 지질 및/또는 지질 나노입자의 접착성이 더 적을 수 있다.
제8 양상에서, 본 발명은 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물의 저장 및/또는 수송을 위한 약학적 용기의 용도에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명에 따른 약학적 용기는 시린지, 카트리지, 앰풀 또는 바이알일 수 있다. 용기는 보로실리케이트 유리 용기, 알루미노실리케이트 유리 용기 또는 보로알루미노실리케이트 유리 용기와 같은 유리 용기일 수 있다. 대안적으로, 약학적 용기는 사이클로올레핀 코폴리머(COC) 또는 사이클로올레핀 폴리머(COP)와 같은 적합한 폴리머로부터 제조될 수 있다. 약학적 용기의 내표면은 지질 나노입자(LNP)와 같은 지질-기반 담체 시스템의 접착과 관련하여 바람직한 표면 성질을 제공하는 코팅으로 코팅된다. 본 개시의 인자 및 점수를 확립하려는 목적 상, 코팅 용기는, 하기에서 상세히 추가로 개략되는 바와 같은, 네거티브-모드 ToF-SIMS 데이터 획득 및 후속 MCR(다변량 곡선 분해능) 분석을 거친다. 본 개시에서 "LNP 인큐베이션된"에 대한 임의의 언급은 용기 또는 코팅이 측정 전에 LNP와 함께 인큐베이션되었음을 의미한다. 점수가 "상대" 점수 비로 표시되는 경우, 각각의 값은 동일한 MCR 인자에 기반한 비코팅 기준 용기의 점수 값으로 코팅 용기의 점수 값을 나눈 상대 비인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 코팅 용기와 비코팅 용기 사이의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 측정하기 위해(여기서, 비코팅 용기는 기준 용기임), 둘 모두의 용기는 코팅 용기에 적용된 것과 동일한 특정 LNP 조성물과 함께 인큐베이션된다. 예를 들어, 지질 인자1의 절대 MCR 점수를 얻기 위해 코팅 용기와 기준 용기 둘 모두가 ToF-SIMS 및 MCR을 통해 분석된다. 예를 들어, 지질 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 생성된 코팅 용기의 MCR 점수를 기준 용기의 MCR 점수로 나눔으로써 얻어진다. 예를 들어, 지질 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 0.5 미만일 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 기준 용기는 비코팅 용기일 수 있다. 기준 용기는 코팅 용기와 동일한 치수 및 재료 및 벌크 조성일 수 있다(물론 코팅은 제외).
유리하게는, 코팅 용기는 지질의 접착에 덜 취약하며, 이는 코팅 용기를 기준 용기와 비교할 때 지질 인자1의 낮은 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비로 표현된다.
유사한 실시양태에서, 본 개시는 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기를 제공하고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브-모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 0.5 미만의 지질 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖고, 코팅 용기는 기준 용기와 비교되고, 지질 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 비코팅 용기의 지질 인자1의 절대 MCR 점수로 코팅 용기의 지질 인자1의 절대 MCR 점수를 나눔으로써 얻어진다.
실시양태에서, 비코팅 유리 용기 또는 코팅 유리 용기인 유리 용기의 LNP-인큐베이션은 용기를 초순수(UltraPure water)(25℃에서 0.1 μS/cm 이하로 순도 1 아날로그 DIN ISO 3696)로 세정하고, 층류 조건 하에 건조시키고, 용기에 기준 LNP-조성물을 충전함으로써 용기를 기준 LNP-조성물과 함께 인큐베이션하고, -80℃로 동결하고, -80℃에서 12시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 12시간 이내에 5℃로 해동하고, 이어서 함유물을 비운 후, 초순수로 10회 헹굼 및 층류 하의 후속 건조에 의한 내부 용기 표면의 세정 단계를 포함한다.
관련 실시양태에서, 비코팅 폴리머 용기 또는 코팅 폴리머 용기인 폴리머 용기의 LNP-인큐베이션은 용기에 기준 LNP-조성물을 충전함으로써 용기를 기준 LNP-조성물과 함께 인큐베이션하고, -80℃로 동결하고, -80℃에서 12시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 12시간 이내에 5℃로 해동하고, 이어서 함유물을 비운 후, 초순수로 10회 헹굼 및 층류 하의 후속 건조에 의한 내부 용기 표면의 세정 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 기준 LNP-조성물은 Comirnaty® 백신 완제 의약품(라이센스 번호 EU/1/20/1528)이다.
대안적인 실시양태에서, 기준 LNP-조성물은 하기 지질을 표시된 양으로 함유한다: 10 중량%의 수크로스 함량 및 하기 농도로 인산염-완충 염수(PBS)(pH 7.4) 중의 7.2 mg/mL의 (4-하이드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 0.83 mg/mL의 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1.5 mg/mL의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 및 3.3 mg/mL의 콜레스테롤.
일 실시양태에서, 용기는 7 × 1013 미만, 5 × 1013 미만, 또는 2 × 1013 미만, 또는 심지어 0.5 × 1013 미만의 지질 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다.
실시양태에서, 용기는 0.67 미만, 0.5 미만, 0.3 미만 또는 0.13 미만의 지질 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는다.
일 실시양태에서, 용기는 적어도 1 × 1012, 적어도 2 × 1012, 또는 적어도 3 × 1012의 규소-유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다. 선택적으로, 규소-유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수는 최대 9 × 1013, 최대 7 × 1013, 또는 최대 6 × 1013에 도달할 수 있다.
실시양태에서, 용기는 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 5의 규소-유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는다. 선택적으로, 규소-유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 최대 20, 최대 15, 또는 최대 10일 수 있다. 이러한 범위의 규소-유기 인자1의 MCR 점수는 지질- 및 특히 LNP-부착을 현저한 정도로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일 실시양태에서, 약학적 용기는 최대 1 × 1013, 최대 5 × 1012, 또는 최대 3 × 1012의 규소-무기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다. 선택적으로, 이러한 점수는 적어도 0.5 × 1012일 수 있다.
일 실시양태에서, 규소-무기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 최대 5, 최대 3, 또는 최대 1.5이다. 선택적으로, 이러한 점수 비는 적어도 0.1, 또는 적어도 0.2이다.
일 실시양태에서, 용기는 적어도 1 × 1012, 적어도 2 × 1012, 또는 적어도 3 × 1012의 유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 및/또는 적어도 0.2, 적어도 0.5, 또는 적어도 1.0의 유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는다. 선택적으로, 유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 최대 10, 최대 5, 최대 2.0이다.
선택적으로, 용기는 최대 9 × 1012, 최대 8 × 1012, 또는 최대 6 × 1012의 유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는다.
대안적으로 또는 추가적으로, 용기는 상응하는 비-LNP-인큐베이션된 점수 값을 가질 수 있다. 이들 값은 LNP-인큐베이션 없이 얻어진다("비-인큐베이션된").
규소-유기 인자1의 절대 비-인큐베이션된 MCR 점수는 적어도 3 × 1012, 적어도 5 × 1012, 또는 적어도 7 × 1012일 수 있다. 선택적으로, 규소-유기 인자1의 절대 비-인큐베이션된 MCR 점수는 최대 9 × 1013, 최대 7 × 1013, 또는 최대 6 × 1013에 도달할 수 있다.
규소-유기 인자1의 상대 비-인큐베이션된 MCR 점수 비는 적어도 3 × 1012, 적어도 5 × 1012, 또는 적어도 7 × 1012일 수 있다. 선택적으로, 규소-유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수는 최대 9 × 1013, 최대 7 × 1013, 또는 최대 6 × 1013에 도달할 수 있다.
규소-유기 인자1의 절대 비-인큐베이션된 MCR 점수는 최대 1 × 1013, 최대 5 × 1012, 또는 최대 3 × 1012에 도달할 수 있다. 선택적으로, 이러한 점수는 적어도 0.5 × 1012일 수 있다.
규소-무기 인자1의 상대 비-인큐베이션된 MCR 점수 비는 최대 5, 최대 3, 또는 최대 1.5일 수 있다. 선택적으로, 이러한 점수 비는 적어도 0.1, 또는 적어도 0.2이다.
약학적 용기의 일 실시양태에서, ToF-SIMS 데이터는 특정 코팅 또는 용기에서 측정된 ToF-SIMS 결과가 n-차원 조성 공간에서 특정 위치에 기인할 수 있는 이온-고유 질량 및 이들의 상응하는 강도로 구성된 n개 데이터세트를 포함하고, 여기서 지질 인자1, 규소-유기 인자1, 규소-무기 인자1 및 유기 인자1로부터 선택된 하나 이상의 인자는, 상기 하나 이상의 인자에 기인할 수 있는 상기 n-차원 조성 공간에서 개념적 성분을 나타내는, 인자-특이적 MCR 로딩을 갖고, 인자-특이적 MCR 로딩은 상기 인자의 정의에 기여하는 이온을 나열함으로써 하나 이상의 인자를 특징화하고, 각각의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 또는 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 코팅 또는 용기에서 상응하는 MCR 인자의 존재비를 나타낸다. (미리)선택된 이온 종이 인자의 로딩에서 0(제로)의 강도를 갖거나 0(제로)의 값을 갖는 경우, 이온 종은 로딩 및 관련 인자에 기여하지 않을 것이다.
도 2a, 도 3a 및 도 4a는 이온-고유 질량으로 구성된 n개 데이터세트를 나타내는 ToF-SIMS 스펙트럼의 번들로부터 생성된 MCR 데이터를 보여준다. 도 2a 및 도 3a는 흡착된 지질-함유 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 지질 인자1에 대한 로딩 및 점수를 보여준다. 도 4a는 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 규소-유기 인자1에 대한 로딩을 보여주고, 도 4b는 용기의 내표면 상에 흡착된 규소-유기 화합물에 대한 점수를 보여준다.
하나 이상의 인자는 지질 인자1, 규소-유기 인자1, 규소-무기 인자1 및 유기 인자1로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 인자는 상기 하나 이상의 인자에 기인할 수 있는 상기 n-차원 조성 공간에서 개념적 성분을 나타내는 인자-특이적 MCR 로딩을 갖고, 인자-특이적 MCR 로딩은 상기 인자의 정의에 기여하는 이온을 나열함으로써 각각의 인자를 특징화한다. 개념적 성분은, 예를 들어, 지질, 실록산, 및 규소와 같은 유리-전형 종과 같은 화합물 부류에 상응한다. 이와 같이 개념적 성분은 코팅에 또는 용기 상에 존재하지 않는다.
지질 인자1은 일반적으로 지질의 존재와 상관관계가 있으며, 예를 들어, 지질 인자1의 MCR 점수가 높을 때, 지질의 존재비는 다른 상기 언급된 인자의 MCR 점수로부터의 추가 정보의 평가를 포함하여 높은 것으로 해석된다. 일 실시양태에서, 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다:
- 지방산-이온;
- [CnH2n-1O2]-(여기서, n은 10, 12, 14, 16 또는 18임);
- [CnH2n-3O2]-(여기서, n은 10, 12, 14, 16 또는 18임);
- [CnH2n-5O2]-(여기서, n은 16 또는 18임);
- 포스파티딜-콜린 이온;
- [(CH)nH2O4P]-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임).
규소-유기 인자1은 일반적으로 규소-유기 화합물의 존재와 상관관계가 있으며, 예를 들어, 규소-유기 인자1의 MCR 점수가 높을 때, 규소-유기 화합물의 존재비는 다른 상기 언급된 인자의 MCR 점수로부터의 추가 정보의 평가를 포함하여 높은 것으로 해석된다. 일 실시양태에서, 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다:
- 실란 종,
- 규소-탄소 종(즉, Si 및 C 원자를 갖는 종),
- 화학식 [OSiR1R2]n -(여기서, R1 및 R2는 메틸, 에틸, 프로필로부터 독립적으로 선택되고, n은 2 내지 10의 임의의 정수임)을 갖는 폴리실록산 종.
규소-무기 인자1은 일반적으로 무기 화합물의 존재와 상관관계가 있는데, 예를 들어, 규소-무기 인자1의 MCR 점수가 다른 상기 언급된 인자의 MCR 점수로부터의 추가 정보의 평가를 포함하여 높은 것으로 해석될 때, 무기 화합물(예를 들어, 유리 성분, 또는 무기 산화물)의 존재비는 높다. 일 실시양태에서, 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다:
- 규소 종 및/또는 규소 산화물 종;
- 알루미늄 산화물 종 및/또는 보론 종 및/또는 보론 산화물 종;
- 할로겐 종;
- 알칼리 산화물 종 및/또는 알칼리 토류 산화물 종.
일 실시양태에서, 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다: [C10H17O2]-, [C10H19O2]-, [C12H21O2]-, [C16H29O2]-, [C16H31O2]-, [C16H32O2]-, [C18H31O2]-, [C18H33O2]-, [C18H35O2]-, [PO3]-, [PH2O4]-, [CH3O4P]-, [C2H4O4P]-.
일 실시양태에서, 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다: [SiC]-, [SiCH3O]-, [SiCH3O2]-, [SiC2H5O]-, [Si2CHO2]-, [SiC3H9O]-, [Si2C5H15O2]-, [Si3C5H15O4]-.
일 실시양태에서, 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 하나 이상을 포함한다: OH-, Al-, Si-, P-, Cl-, NaO-, AlO-, BO2 -, SiHO-, AlO2 -, SiO2 -, SiH5O2 -, Si3H3O2 -, Si2HO5 -.
일 실시양태에서, 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 적어도 5개를 포함한다: [C10H17O2]-, [C10H19O2]-, [C12H21O2]-, [C16H29O2]-, [C16H31O2]-, [C16H32O2]-, [C18H31O2]-, [C18H33O2]-, [C18H35O2]-, [PO3]-, [PH2O4]-, [CH3O4P]-, [C2H4O4P]-.
일 실시양태에서, 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 적어도 4개를 포함한다: [SiC]-, [SiCH3O]-, [SiCH3O2]-, [SiC2H5O]-, [Si2CHO2]-, [SiC3H9O]-, [Si2C5H15O2]-, [Si3C5H15O4]-.
일 실시양태에서, 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들 중 적어도 5개를 포함한다: OH-, Al-, Si-, P-, Cl-, NaO-, AlO-, BO2 -, SiHO-, AlO2 -, SiO2 -, SiH5O2 -, Si3H3O2 -, Si2HO5 -.
일 실시양태에서, 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들을 포함한다: [C10H19O2]-, [C12H21O2]-, [C16H29O2]-, [C16H31O2]-, 및 [C18H35O2]-.
일 실시양태에서, 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들을 포함한다: [SiCH3O]-, [SiCH3O2]-, [SiC2H5O]-, [SiC3H9O]-, 및 [Si2C5H15O2]-.
일 실시양태에서, 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들을 포함한다: OH-, Si-, SiO2 -, SiH5O2 -, 및 Si3H3O2 -.
일 실시양태에서, MCR 점수는 총 3, 4 또는 5개의 MCR-인자를 갖는 MCR을 사용하여 계산된다.
일 실시양태에서, 약학적 용기는 내표면 및 외표면을 포함하고, 여기서 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는 하기 조건들 중 하나 이상을 충족한다:
- 광원 D65 및 2°옵서버를 사용하여 ASTM D 1003-13 표준에 따라 측정된 50% 미만, 또는 30% 미만의 LNP-인큐베이션된 헤이즈 값(여기서, LNP-인큐베이션된 헤이즈 값은 -80℃로의 동결 및 -80℃에서 4주 동안의 인큐베이션 후에 얻어짐); 및/또는
- DIN 55660-2 - 2011-12에 따라 측정된 적어도 105°의 물 접촉각.
일 실시양태에서, 헤이즈 값은 광원 D65 및 2°옵서버를 사용하여 ASTM D 1003-13 표준에 따라 측정된 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 또는 20% 미만이다. 일 실시양태에서, 헤이즈 값은 광원 D65 및 2°옵서버를 사용하여 ASTM D 1003-13 표준에 따라 측정된 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 또는 적어도 5%이다. LNP 인큐베이션된 헤이즈 값은 용기를 LNP 조성물과 인큐베이션한 후 결정되며, 여기서 LNP-인큐베이션된 헤이즈 값은 -80℃로의 동결 및 -80℃에서 4주 동안의 인큐베이션 후에 얻어진다. 그 외에, 치료는 LNP 인큐베이션된 MCR 점수의 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 물 접촉각은 DIN 55660-2 - 2011-12에 따라 측정된 적어도 105°, 또는 적어도 110 °이다. 일 실시양태에서, 물 접촉각은 DIN 55660-2 - 2011-12에 따라 측정된 125 °이하, 또는 120 °이하이다. 물 접촉각은 사전 LNP 인큐베이션 없이 용기에서 결정된다.
일 실시양태에서, 용기는 유리 용기 또는 폴리머 용기이다.
일 실시양태에서, 용기는 사이클릭 올레핀 코폴리머를 포함한다. 일 실시양태에서, 용기는 사이클릭 올레핀 폴리머를 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 하기 성질들 중 하나 이상을 갖는다:
- 0.50 내지 10.0 mm, 또는 1.00 내지 4.00 mm의 벽 두께; 및/또는
- 0.1 ml 내지 1000 ml, 0.5 ml 내지 500 ml, 1 ml 내지 250 ml, 2 ml 내지 30 ml, 2 ml 내지 15 ml, 또는 약 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml 또는 15 ml; 선택적으로 5 내지 15 ml의 용기의 부피 용량.
일 실시양태에서, 용기는 0.50 mm 이상, 1.00 mm 이상, 또는 2.0 mm 이상의 벽 두께를 갖는다. 일 실시양태에서, 용기는 10.0 mm 이하, 또는 7.00 mm 이하, 또는 4.0 mm 이하의 벽 두께를 갖는다.
일 실시양태에서, 용기는 시린지, 카트리지, 앰풀 또는 바이알이다.
유리 조성물
일 실시양태에서, 용기는 50 내지 90 중량%의 SiO2, 및 3 내지 25 중량%의 B2O3를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 55 내지 75 중량%의 SiO2, 및 11.0 내지 25.0 중량%의 Al2O3를 선택적으로 포함하여, 알루미노실리케이트를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 70 내지 81 중량%의 SiO2, 1 내지 10 중량%의 Al2O3, 6 내지 14 중량%의 B2O3, 3 내지 10 중량%의 Na2O, 0 내지 3 중량%의 K2O, 0 내지 1 중량%의 Li2O, 0 내지 3 중량%의 MgO, 0 내지 3 중량%의 CaO, 및 0 내지 5 중량%의 BaO를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 72 내지 82 중량%의 SiO2, 5 내지 8 중량%의 Al2O3, 3 내지 6 중량%의 B2O3, 2 내지 6 중량%의 Na2O, 3 내지 9 중량%의 K2O, 0 내지 1 중량%의 Li2O, 0 내지 1 중량%의 MgO, 및 0 내지 1 중량%의 CaO를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 60 내지 78 중량%의 SiO2, 7 내지 15 중량%의 B2O3, 0 내지 4 중량%의 Na2O, 3 내지 12 중량%의 K2O, 0 내지 2 중량%의 Li2O, 0 내지 2 중량%의 MgO, 0 내지 2 중량%의 CaO, 0 내지 3 중량%의 BaO, 및 4 내지 9 중량%의 ZrO2를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 50 내지 70 중량%의 SiO2, 10 내지 26 중량%의 Al2O3, 1 내지 14 중량%의 B2O3, 0 내지 15 중량%의 MgO, 2 내지 12 중량%의 CaO, 0 내지 10 중량%의 BaO, 0 내지 2 중량%의 SrO, 0 내지 8 중량%의 ZnO, 및 0 내지 2 중량%의 ZrO2를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 55 내지 70 중량%의 SiO2, 11 내지 25 중량%의 Al2O3, 0 내지 10 중량%의 MgO, 1 내지 20 중량%의 CaO, 0 내지 10 중량%의 BaO, 0 내지 8.5 중량%의 SrO, 0 내지 5 중량%의 ZnO, 0 내지 5 중량%의 ZrO2, 및 0 내지 5 중량%의 TiO2를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 65 내지 72 중량%의 SiO2, 11 내지 17 중량%의 Al2O3, 0.1 내지 8 중량%의 Na2O, 0 내지 8 중량%의 K2O, 3 내지 8 중량%의 MgO, 4 내지 12 중량%의 CaO, 및 0 내지 10 중량%의 ZnO를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 용기는 64 내지 78 중량%의 SiO2, 4 내지 14 중량%의 Al2O3, 0 내지 4 중량%의 B2O3, 6 내지 14 중량%의 Na2O, 0 내지 3 중량%의 K2O, 0 내지 10 중량%의 MgO, 0 내지 15 중량%의 CaO, 0 내지 2 중량%의 ZrO2, 및 0 내지 2 중량%의 TiO2를 포함하는 유리 조성물을 포함한다.
코팅
일 실시양태에서, 코팅은 원소 종 Si, C, O 및 H를 포함한다.
일 실시양태에서, 코팅은 적어도 55%의 탄소 함량을 갖는 적어도 하나의 층을 포함한다.
일 실시양태에서, 코팅은 헥사메틸디실록산 (HMDSO), 헥사메틸디실라잔 (HMDS), 테트라메틸실란 (TMS), 트리메틸보라졸 (TMB), 트리(디메틸아미노실릴)-아미노-디(디메틸아미노)보란 (TDADB), 트리스(트리메틸실릴)보레이트 (TMSB), 헥사메틸사이클로트리실록산 (HMCTSO), 옥타메틸사이클로테트라실록산 (OMCTS), 데카메틸사이클로펜타실록산 (DMCPS), 도데카메틸사이클로헥사실록산 (DMCHS), 디아세톡시-디-t-부톡시실란 (DADBS), 테트라에톡시실란 (TEOS), 트리스(트리메틸실릴옥시)비닐실란 (TTMSVS), 비닐트리에톡시실란 (VTES) 및/또는 이들의 조합물 중 하나 이상으로부터 유래되고/거나 생성된다.
일 실시양태에서, 코팅은 적어도 하나의 층을 포함하고, 여기서 코팅, 또는 코팅의 적어도 하나의 층은 하기 파라미터를 충족한다:
[Si2C5H15O2 -]20/[Si2C5H15O2 -]80 ≥ x1[Si2C5H15O2-]
(여기서, [Si2C5H15O2 -]20은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 20%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C5H15O2 -] 이온의 카운트수이고;
[Si2C5H15O2 -]80은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 80%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C5H15O2 -]80 이온의 카운트수이고;
x1[Si2C5H15O2-]는 1.2, 1.5, 2, 3, 5, 8, 또는 12임).
일 실시양태에서, 코팅은 적어도 하나의 층을 포함하고, 여기서 코팅의 적어도 하나의 층은 하기 파라미터(들)를 충족한다:
[Si2C3H9O3 -]20/[Si2C3H9O3 -]80 ≥ x1[Si2C3H9O3-]
(여기서, x1[Si2C3H9O3-]은 1.1, 바람직하게는 1.5, 더욱 바람직하게는 2, 더욱 바람직하게는 3임); 및/또는
[Si2C3H9O3 -]20/[Si2C3H9O3 -]80 ≤ x2[Si2C3H9O3-]
(여기서, x2[Si2C3H9O3-]는 100, 바람직하게는 75, 더욱 바람직하게는 50, 더욱 바람직하게는 40, 더욱 바람직하게는 30, 더욱 바람직하게는 20, 더욱 바람직하게는 10, 더욱 바람직하게는 8, 더욱 바람직하게는 6, 더욱 바람직하게는 5, 더욱 바람직하게는 4이고,
[Si2C3H9O3 -]20은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 20%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C3H9O3 -] 이온의 카운트수이고;
[Si2C3H9O3 -]80은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 80%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C3H9O3 -]80 이온의 카운트수임).
이러한 분석을 위해, ToF-SIMS 깊이 프로파일링 측정 프로세스가 사용되며, 여기서 시작은 스퍼터 분석 프로세스가 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 0%로 설정되었다. 이 시점에서, [Si+] 이온의 카운트수에 대한 [Al+] 이온의 카운트수의 비는 바람직하게는 0.00일 수 있다. 특정 분석 시간(스퍼터 시간) 후, [Si+] 이온의 카운트수에 대한 [Al+] 이온의 카운트수의 비의 값은 0.10 이상이다. 이 시점은 알루미늄이 일반적으로 유리 부재로서 지정됨에 따라 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간을 나타낸다. 이 시점은 스퍼터 분석 프로세스가 유리 표면에 도달하는 데 필요한 시간의 100%에 대하여 100%로 설정된다.
이러한 측정에 사용되는 ToF-SIMS 깊이 프로파일링 프로세스는 MCR에 대한 데이터세트를 얻는 데 사용되는 정적 ToF-SIMS 방법과 상이하다.
충전된 약학적 용기
일 양상에서, 본 발명은 본 개시의 제1 내지 제5 양상 중 하나의 약학적 용기 및 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 충전된 약학적 용기를 제공한다.
일 실시양태에서, 지질-기반 담체 시스템 또는 지질 나노입자는 하기 화합물 부류들 중 하나 이상을 포함한다:
a.) 인지질; 및/또는
b.) 선형 또는 분지형 알킬 사슬로 C24 위치에서 작용화된 콜레스테롤 또는 스테로이드(여기서, 선형 또는 분지형 알킬 사슬은 1 내지 50개의 C 원자를 포함하고, C24 위치는 IUPAC 명명법에 따라 정의됨); 및/또는
c.) PEG-변형 지질; 및/또는
d.) 양이온성 지질.
일 실시양태에서, 약학적 조성물은 액체 또는 동결된 액체이고, 하기를 포함한다:
a.) 1.05 mg/mL 내지 1.95 mg/mL의 인지질; 및/또는
b.) 2.3 mg/mL 내지 4.3 mg/mL의 콜레스테롤; 및/또는
c.) 0.56 mg/mL 내지 1.05 mg/mL의 PEG-변형 지질; 및/또는
d.) 0.50 mg/mL 내지 9.40 mg/mL의 양이온성 지질.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 하기 성질들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
Malvern zetasizer를 사용하여 동적 광 산란(DLS)으로 측정된
i) 0.5 미만, 또는 0.1 이하의 다분산 지수(PDI) 값; 및
ii) 최대 200 nm, 최대 150 nm, 또는 최대 100 nm, 예컨대, 10 nm 내지 200 nm, 20 nm 내지 150 nm, 또는 50 내지 100 nm의 z-평균 직경.
일 실시양태에서, 지질 나노입자의 z-평균 직경은 10 nm 이상, 20 nm 이상, 또는 50 nm 이상이다.
입자 크기 및 PDI는 Malvern™(Malvern Instruments Ltd., 우스터셔, 영국)의 zetasizer Nano ZS를 사용하여 실온에서 결정되었다. 크기 및 PDI는 자동 모드를 사용하여 pH 7.4의 10 mM 인산염 완충제로 0.07 mg/ml의 지질 농도까지 희석한 후 측정되었다. Malvern™(Malvern In-struments Ltd., 우스터셔, 영국)의 zetasizer Nano ZS의 자동 모드의 디폴트 설정은 하기와 같았다: 측정 횟수 = 3회; 실행 지속시간 = 60초; 실행 횟수 = 10회; 평형화 시간 = 60초; 굴절률 용매 1.45; 굴절률 분산제 1.335; 점도 = 1.02 cP; 온도 = 24.9℃; 유전 상수 = 78.5 F/m; 후방산란 모드(173°); 자동 전압 선택; Smoluchowski 방정식.
일 실시양태에서, 약학적 조성물은 RNA, 예를 들어, mRNA 또는 siRNA 또는 saRNA를 포함한다.
용도
일 실시양태에서, 본 발명은 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물의 저장 및/또는 수송을 위한 약학적 용기의 용도에 관한 것이다.
(충전된) 약학적 용기는 유리하게는 용기의 내표면에 대한 약학적 조성물의 성분의 접착성을 더 적게 나타낸다. 유리하게는, 약학적 조성물이 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 경우, 용기의 내표면에 대한 지질 및/또는 지질 나노입자의 접착성이 더 적을 수 있다. 따라서, 용량 균일성 및 변경되지 않은 약학적 조성물이 보호된다.
지질 나노입자(LNP)
본 개시에서 "지질-기반 담체 시스템"은 리포솜, 마이셀, SEDDS 및 지질 나노입자와 같은 지질-함유 약물 전달 시스템을 포함한다.
고체 지질 나노입자 또는 지질 나노입자(LNP)는 지질로 구성된 나노입자이다.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 본원에 참조로 포함되는 Buschmann 등의 문헌[Vaccines 9, 2021, 65]의 표 2에 개시된 이온화 가능한 지질들 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 PEG-지질을 포함하고, 여기서 PEG-지질은 지질의 PEG화에 의해 수득 가능하다.
본 개시의 맥락에서, PEG화는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 폴리머 사슬을 (거대)분자, 예컨대, 지질에 공유 및 비-공유 부착한 후 PEG화되는 과정을 지칭한다.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 본원에 참조로서 포함되는 WO 2017/075531 A1의 표 2 및 표 3에 개시된 양이온성 지질 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시의 맥락에서, 지질은 4개의 화합물 또는 화합물 부류: 콜레스테롤; 12개 이상의 탄소 원자 내지 26개 이하의 탄소 원자의 사슬 길이의 지방산; 동일하거나 상이할 수 있는 3개의 지방산과 글리세린의 축합 생성물에 기반한 트리글리세리드; 스핑고지질 및 인지질 중 하나로서 이해될 수 있다.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 이온화 가능한 지질, DSPC(디-스테아로일포스파티딜콜린), 콜레스테롤, 및 PEG-지질을 포함한다.
일 실시양태에서, 지질 나노입자는 폴리뉴클레오티드, 특히 RNA를 추가로 포함한다.
도면의 설명
도 1은 비코팅 유리 바이알 및 코팅 유리 바이알로부터 얻어진 사진을 보여주며, 여기서 유리 바이알은 유리 튜빙(Fiolax® clear, Schott AG, 독일)으로 제조되고, 기준 용액 및 LNP를 함유하는 용액이 주어진다.
도 2a는 유리 바이알의 내표면 상의 흡착된 지질-함유 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 지질 인자1에 대한 로딩을 보여준다.
도 2b는 도 2a에 도시된 로딩을 갖는 지질 인자1에 기반한 MCR 분석으로부터 코팅 및 비코팅 유리 바이알에 대해 얻어진 점수 값을 보여준다. 각각의 실험은 유리 바이알의 내표면의 바닥 벽과 바닥-부근 벽 둘 모두에서 이중으로 수행되었다.
도 3a는 COC-폴리머로 제조된 코팅 및 비코팅 폴리머 시린지의 내표면 상의 흡착된 지질-함유 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 지질 인자1에 대한 로딩을 보여준다.
도 3b는 도 3a에서의 로딩을 갖는 지질 인자에 기반한 MCR 분석으로부터 코팅 및 비코팅 폴리머 시린지에 대해 얻어진 점수 값을 보여준다. 각각의 실험은 내표면의 바닥 벽과 바닥-부근 벽 둘 모두에서 이중으로 수행되었다.
도 4a는 코팅 및 비코팅 유리 바이알, 유리 시린지 및 폴리머 시린지의 내표면 상의 규소-유기 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 규소-유기 인자1에 대한 로딩을 보여준다.
도 4b는 도 4a에 도시된 데이터 매트릭스의 MCR 분석으로부터 코팅 및 비코팅 용기에 대해 얻어진 점수 값을 보여준다. 각각의 실험은 내표면의 바닥 벽과 바닥-부근 벽 둘 모두에서 이중으로 수행되었다.
도 5a는 유리 용기로부터 얻어진, 이들의 강도를 포함하는 원시 ToF-SIMS 데이터로부터 선택된 이온 종의 목록을 보여준다.
도 5b는 폴리머 용기로부터 얻어진, 이들의 강도를 포함하는 원시 ToF-SIMS 데이터로부터 선택된 이온 종의 목록을 보여준다.
도 6a는 코팅 및 비코팅 유리 바이알의 내표면 상의 규소-무기 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 규소-무기 인자1에 대한 로딩을 보여준다.
도 6b는 도 6a에 도시된 데이터 매트릭스의 MCR 분석으로부터 코팅 및 비코팅 용기에 대해 얻어진 점수 값을 보여준다. 각각의 실험은 내표면의 바닥 벽과 바닥-부근 벽 둘 모두에서 이중으로 수행되었다.
도 7a는 코팅 및 비코팅 유리 바이알의 내표면 상의 유기 화합물에 대한 네거티브-ToF-SIMS 스펙트럼의 데이터 매트릭스로부터 얻어진 특징적인 유기 인자1에 대한 로딩을 보여준다.
도 7b는 도 7a에 도시된 데이터 매트릭스의 MCR 분석으로부터 코팅 및 비코팅 유리 바이알에 대해 얻어진 점수 값을 보여준다. 각각의 실험은 내표면의 바닥 벽과 바닥-부근 벽 둘 모두에서 이중으로 수행되었다.
방법
유리 용기 제조
둘 모두 동일한 치수, 동일한 유리 유형 및 유리 조성을 갖는 코팅 유리 용기 및 비코팅 유리 용기(후자는 기준 용기로서 작용함)는 정확히 동일한 조건 하에 처리된다.
LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 측정하기 위해, 각각의 용기가 초순수(25℃에서 0.1 μS/cm 이하로 순도 1 아날로그 DIN ISO 3696)으로 세정되고, 층류 조건 하에 건조된다. 이후, 용기에 기준 LNP-조성물이 충전되고, -80℃로 동결되고, -80℃에서 12시간 동안 인큐베이션된 다음, 12시간 이내에 5℃로 해동된다.
제1 변형예에서, 기준 LNP-조성물은 Comirnaty 백신(라이센스 번호 EU/1/20/1528)이다.
제2 변형예에서, 기준-LNP는 하기 지질을 표시된 양으로 함유한다: 10 중량%의 사카라이드 함량 및 하기 농도로 인산염-완충 염수(PBS)(pH 7.4) 중의 7.2 mg/mL의 (4-하이드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 0.83 mg/mL의 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1.5 mg/mL의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 및 3.3 mg/mL의 콜레스테롤.
둘 모두의 용기는 ToF-SIMS 및 MCR 분석을 통해 분석된다(하기 섹션 참조).
절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수는 하나의 특정 인자에 대해 코팅 유리 용기 또는 비코팅 (기준) 유리 용기의 단일 용기로부터 얻어진 MCR 점수를 의미하며, 여기서 인자는 지질 인자1, 규소-유기 인자1, 규소-무기 인자1 및 유기 인자1로부터 선택되고, 각각의 인자는 인자-특이적 MCR 로딩을 갖는다.
상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 코팅 유리 용기와 비코팅 (기준) 유리 용기 사이의 특정 인자의 MCR 점수의 몫을 지칭한다.
폴리머 용기 제조
둘 모두 동일한 치수, 동일한 유리 유형 및 유리 조성을 갖는 코팅 폴리머 용기 및 비코팅 폴리머 용기는 정확히 동일한 조건 하에 처리된다.
폴리머 용기 제조는 초순수(25℃에서 0.1 μS/cm 이하로 순도 1 아날로그 DIN ISO 3696)에 의한 세정 및 층류 조건 하의 건조가 생략된 것을 제외하고는 유리 용기 제조와 동일하다.
ToF-SIMS(비행 시간 이차 이온 질량 분석법(Time-of-Flight secondary ion mass spectrometry))
하기에서 특정 ToF-SIMS 측정의 측정 방법 및 데이터 평가가 상세히 설명된다. 측정을 위해 Iontof로부터의 TOF.SIMS 4가 사용되었다. 달리 명시되지 않으면, TOF-SIMS는 ASTM E 1829 및 ASTM E 2695에 따라 측정된다.
측정
하기 파라미터 설정이 ToF-SIMS 분석에 사용되었다:
일차 이온: Ga+; (대안적으로 TOF.SIMS 5 및 Bi+를 사용함);
(일차 이온) 에너지: 25000V;
측정 면적: 100 × 100 μm2;
일차 이온 용량 밀도: 6 × 1012 cm-2;
표면 방전: 저에너지 전자를 통해.
스펙트럼 데이터는 후속 통합으로 100초 동안 획득되었다.
샘플 준비
(코팅) 용기의 각각의 샘플은 2개의 조각으로 길이방향으로 절단되고, ToF-SIMS 장치의 일차 이온 건의 중심선이 샘플의 내표면에 부딪치는 방식으로 위치된다. 이에 따라 생성된 본질적으로 이온화된 이차 이온은 비행 시간 분석을 통해 분석되고 상이한 검출 가능 질량/전하 비로 분리되었다. 따라서, 원자 및 분자 이온 종 둘 모두를 포함하는 고해상도 질량 스펙트럼(Si의 경우 3000 초과의 Δm/m)이 얻어진다. 다이 표면 감도는 여러 개의 몇몇 단층을 포함한다.
데이터 준비
ToF-SIMS 데이터는 이온-고유 질량 및 이들의 상응하는 강도로 구성된 n개 데이터세트를 포함한다. 이온 종/질량은 각각 유리 용기 및 폴리머 용기에 대해 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이 이들의 강도를 포함하는 원시 ToF-SIMS 데이터로부터 선택된다. 이온-고유 질량은 실험이 네거티브 모드로 수행되기 때문에 음이온과만 관련이 있다. 질량의 해석을 위해, IONTOF GmbH의 스펙트럼 라이브러리가 사용될 수 있다. 모든 이온 종/질량은 이의 개별 분산에 따라 표준화된다.
다변수 곡선 분해능(MCR)
MCR 인자의 확인을 위해, ToF-SIMS 결과는 MCR(다변수 곡선 분해능)을 통해 후속 다변수 분석을 거친다. MCR은 통계적 분석 방법으로, 이의 가장 일반적인 접근법에서, 방정식 D = CST + E에 따라, 미확인 혼합물의 k 종의 순수한 농도 프로파일 및 순수한 스펙트럼을 각각 함유하는, 2개의 매트릭스 C(m × k) 및 ST(k × n)로 2-원 데이터 매트릭스 D(m × n)를 분해하는 것이고, 상기 방정식에서 E는 데이터의 잔차를 포함하는 오차 행렬이다(Ruckebusch & Blanchet, Analytica Chimica Acta 765, 2013, 28-36). MCR 방법은 ToF-SIMS를 분해하고 분석하도록 조정되었다. 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어, 예를 들어, 소프트웨어 패키지 SurfaceLab Ver 7.1.이 이 작업에 사용될 수 있고, 여기서 선택적으로 인자의 수는 3, 4 또는 5로 설정된다. 스펙트럼 정보가 어떻게 분석될 수 있는지에 대한 일반적인 설명은 문헌[Juan & Tauler (Analytica Chimica Acta 1145, 2021, 59-78)]에 의해 제공된다.
요약하면, 특정 코팅 또는 용기에서 측정된 ToF-SIMS 결과는 n-차원 조성 공간에서의 특정 위치에 기인할 수 있다. MCR은 데이터세트를 소위 "인자"라 불리는 보다 제한된 수의 변수로 요약함으로써 ToF-SIMS 결과의 복잡성을 감소시키는 데 사용된다. MCR의 결과는 인자, 로딩 및 상응하는 점수의 세트이다. 각각의 인자는 상기 인자에 기인할 수 있는 상기 n-차원 조성 공간에서 개념적 성분을 나타내는 인자-특이적 MCR 로딩을 갖고, 여기서 로딩은 상기 인자의 정의에 기여하는 이온을 나열한다는 점에서 인자를 특징화한다. 각각의 인자는 코팅 또는 용기 내에 또는 그 위에 존재하는 물질과 관련된다. 명백하게, 개념적 성분은 실제로 코팅 또는 용기에 존재하지 않는다. 각각의 점수는 상응하는 인자의 강도를 나타낸다. 이는 코팅 또는 용기 내의 또는 그 위의 물질의 존재비와 상관관계가 있다.
스퍼터 건을 사용한 ToF-SIMS 깊이 프로파일링
이온, 예를 들어, 이온 [Al+]20, [Al+]80, [Si2C5H15O2 -]20 및 [Si2C5H15O2 -]80에 대한 깊이 프로파일링 값은 하기 방법에 따라 얻어질 수 있다.
측정 방법
측정을 위해 TOF SIMS(Iontof로부터의 TOF.SIMS 5)가 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않으면, TOF-SIMS는 ASTM E 1829 및 ASTM E 2695에 따라 측정된다.
TOF-SIMS에는 하기 파라미터 설정이 사용되었다:
분석의 경우:
일차 이온: Bi3+;
에너지: 30000 eV;
측정 면적: 200 × 200 μm2;
패턴: 128 × 128 랜덤; 및
비스무트 분석 전류: 0.3 pA.
스퍼터 건의 경우(아르곤 클러스터 소스):
스퍼터 이온: Ar1051(아르곤);
에너지: 5000eV;
스퍼터 면적: 500 × 500 μm2; 및
Ar-클러스터 소스의 스퍼터 전류: 1 nA.
추가:
사이클 시간: 200 μs
분석기 추출기: 2160V;
분석기 검출기: 9000V;
전하 보상: 플루드 건;
일차 이온 비행 시간 보정: 작동; 및
가스 플루딩: 9 × 10-7mbar.
코팅 유리 부재의 샘플, 예를 들어, 2개의 조각으로 길이방향으로 절단된 내부 코팅 용기의 절반은 스퍼터 건의 중심선 및 TOF-SIMS의 액체 금속 이온 건의 중심선이 샘플의 코팅된 영역에 부딪쳐서 스퍼터 영역이 전체 측정 영역을 덮도록, 바람직하게는 스퍼터 건의 중심선과 TOF-SIMS의 액체 금속 이온 건의 중심선이 샘플의 코팅된 영역의 동일한 지점에 부딪치도록 하는 방식으로 위치된다. TOF-SIMS는 양이온 또는 음이온을 측정한다. 두 종류의 이온 모두를 얻기 위해, 각각의 측정에 대해 동일한 샘플의 새로운 영역 또는 새로운 샘플, 예를 들어, 2개의 조각으로 길이방향으로 절단된 코팅 용기의 제1 및 제2 절반을 사용하여 2회의 측정이 수행될 수 있다.
데이터 평가
데이터 평가를 위해, 이온의 모든 카운트수는 각각 [Si+] 이온 및 [Si-] 이온으로 표준화되고, 이에 의해 [Si+] 이온 및 [Si-] 이온은 각각 1로 설정된다.
또한, 시점(스퍼터 시간)은 TOF SIMS 분석이 시작될 때 0%로 설정되고, 유리 표면에 도달하는 시점에 100%로 설정된다. 이는 [Al+] 신호 및 [AlO2 -] 신호에 의해 각각 표시되는데, 이는 이들 신호가 유리에 명확하게 지정될 수 있기 때문이다.
양이온이 측정되는 경우, 스퍼터 건이 유리 표면에 도달하는 시점은, 바람직하게는, [Si+] 이온의 카운트수에 대한 [Al+] 이온의 카운트수의 비가 처음으로 0.10 또는 그 초과의 값일 시점일 수 있고, 바람직하게는 그러한 시점이다.
음이온이 측정되는 경우, 스퍼터 건이 유리 표면에 도달하는 시점은, 바람직하게는, [Si-] 이온의 카운트수에 대한 [AlO2 -] 이온의 카운트수의 비가 처음으로 0.10 또는 그 초과의 값일 시점일 수 있고, 바람직하게는 그러한 시점이다.
분석, 즉, 측정 프로세스가 시작된 시점은 스퍼터 분석 프로세스가 유리 표면에 도달하는 데 필요한 시간의 0%로 설정되었다. 이 시점에, [Si+] 이온의 카운트수에 대한 [Al+] 이온의 카운트수의 비는 0.00일 수 있고, 바람직하게는 0.00이다. 특정 분석 시간(스퍼터 시간) 후, [Si+] 이온의 카운트수에 대한 [Al+] 이온의 카운트수의 비의 값은 0.10 이상이다. 이 시점은 알루미늄이 명확하게 유리 부재로서 지정됨에 따라 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간을 나타낸다. 이 시점까지, 비는 결코 0.10 이상이 아니었다. 결과적으로, 이 시점이 100%로 설정되었는데, 이는 스퍼터 분석 프로세스가 유리 표면에 도달하는 데 필요한 시간의 100%이기 때문이다.
실시예
코팅 유리 바이알
20 R 바이알(유리 튜빙으로 제조된 유리 바이알, Fiolax® clear, Schott AG, 독일)이 제공되었다. 제1 전처리로서, 바이알을 실험실 식기세척기(HAMO AG로부터의 LS-2000)에서 실온에서 2분 동안, 40℃에서 6분 동안, 및 이어서 실온에서 25분 동안, 25℃에서 10 μS/cm 이하로 초순수에 의해 세척하는 세척 전처리를 수행하였다. 이후, 바이알을 300℃에서 20분 동안 건조시켰다.
후속하여, 바이알을 WO 03/015122 A1에 따른 장치를 사용하여 동시에 처리하고 코팅하였다. 모든 플라즈마 처리의 경우, 2.45 GHz의 주파수를 갖는 마이크로파 조사를 사용하였다. 반응 챔버는 바이알의 내부에 있었다. 주변 조건은 바이알 외부에서 우세하였다.
먼저, 0.05 mbar의 값에 도달할 때까지 바이알의 내부를 배기시켰다. 그 후에, 5 mbar의 압력에 도달할 때까지 산소를 25 sccm의 유량으로 바이알에 충전한 다음, 플라즈마 전처리를 시작하였다. 플라즈마를 0.5 ms의 펄스 지속시간, 및 1.8 ms의 펄스 일시정지의 펄스 모드에서 5500 W의 입력 전력으로 여기시켰다. 바이알의 온도가 250℃가 될 때까지 17초 동안 플라즈마 전처리를 수행하고, 바이알의 원통형 부분의 중간에서 고온계로 측정하였다.
직후에 코팅 공정을 수행하였다. 바이알에 12.5 sccm의 유량으로 HMDSO(헥사메틸디실록산)를 충전하고, 압력을 0.8 mbar로 설정하였다. 이후, 바이알을 0.2초 동안 조사하고(압력: 0.8 mbar, 유량 12.5 sccm HMDSO, 입력 전력: 6000 W, 펄스 지속시간: 0.050 ms, 펄스 일시정지: 30 ms), 후속적으로 13초 동안 조사하였다(압력: 0.8 mbar, 유량: 12.5 sccm HMDSO, 입력 전력: 4500 W, 펄스 지속시간: 0.008 ms, 펄스 일시정지: 1 ms).
그 후에, 후처리를 수행하여, 즉, 바이알에 산소를 충전하고 산소의 존재에서 바이알을 실온으로 냉각시켜 코팅 바이알을 수득하였다.
대안적으로, 코팅은 본원에 참조로 포함되는 EP 21164784.7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
코팅 폴리머 바이알
Luer Lock 포맷(1 mL 부피)의 COC(사이클릭 올레핀 코폴리머)로 제조된 폴리머 시린지를 사용하였다. 규소-함유 유체를 분무 공정 또는 배쓰 공정을 통해 용기의 내표면 상에 도포하였다. 규소-함유 유체는 폴리(유기)실록산과 같은 상이한 규소-유기 화합물의 혼합물일 수 있고, 여기서 적어도 하나의 반응성 성분은 열경화되어 네트워크를 형성할 수 있다.
대안적으로, 코팅은 본원에 참조로 포함되는 EP 21164784.7의 설명에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
기준 지질 나노입자(LNP)
코팅 유리 바이알을 인산염-완충 염수(PBS) 용액 또는 동일한 PBS 용액 중 기준-LNP로 처리하였다. 상이하게 처리된 코팅 유리 바이알에 상기 기재된 ToF-SIMS 측정을 수행하고, 상기 기재된 MCR 분석에 따라 데이터를 추출하였다.
제1 변형예에서, 기준 LNP-조성물은 Comirnaty 백신(라이센스 번호 EU/1/20/1528)이었다.
제2 변형예에서, 기준-LNP는 하기 지질을 표시된 양으로 함유하였다: 10 중량%의 사카라이드 함량 및 하기 농도로 인산염-완충 염수(PBS)(pH 7.4) 중의 7.2 mg/mL의 (4-하이드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 0.83 mg/mL의 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1.5 mg/mL의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 및 3.3 mg/mL의 콜레스테롤.
추가의 LNP 제제
유사한 제제를 갖는 LNP가 대안적으로 사용될 수 있으며, 여기서 제제는 주어진 양의 개별 지질 성분으로부터 최대 30 중량%의 편차가 있을 수 있다.
또한, LNP는 특히 아데닌을 함유하는 폴리뉴클레오티드에 기반한 RNA, 예컨대, mRNA를 함유한다.

Claims (32)

  1. 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기로서, 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고,
    코팅된 내표면에 있어서 용기는, 네거티브 모드 ToF-SIMS 데이터에 기초하여, 0.67 미만의 지질 인자1의 상대 지질 나노입자(LNP)-인큐베이션된 MCR 점수 비를 갖는, 약학적 용기.
  2. 제1항에 있어서, 용기는 7 × 1013 미만, 5 × 1013 미만, 또는 2 × 1013 미만의 지질 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수를 갖는, 약학적 용기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용기는
    적어도 1 × 1012의 규소-유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수, 및/또는
    적어도 2의 규소-유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비
    를 갖는, 약학적 용기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 용기는
    적어도 1 × 1013의 규소-무기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수, 및/또는
    최대 5의 규소-무기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비
    를 갖는, 약학적 용기.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용기는
    적어도 1 × 1012의 유기 인자1의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수, 및/또는
    적어도 0.2의 유기 인자1의 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비
    를 갖는, 약학적 용기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    ToF-SIMS 데이터는 특정 코팅 또는 용기에서 측정된 ToF-SIMS 결과가 n-차원 조성 공간에서의 특정 위치에 기인할 수 있는 이온-고유 질량 및 이들의 상응하는 강도로 구성된 n개 데이터세트를 포함하고;
    지질 인자1, 규소-유기 인자1, 규소-무기 인자1 및 유기 인자1로부터 선택된 하나 이상의 인자는 상기 하나 이상의 인자에 기인할 수 있는 상기 n-차원 조성 공간에서 개념적 성분을 나타내는 인자-특이적 MCR 로딩을 갖고, 인자-특이적 MCR 로딩은 상기 인자의 정의에 기여하는 이온을 나열함으로써 하나 이상의 인자를 특징화하고;
    각각의 절대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 또는 상대 LNP-인큐베이션된 MCR 점수 비는 코팅 또는 용기에서 상응하는 인자의 존재비를 나타내는, 약학적 용기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: 지방산-이온; n이 10, 12, 14, 16 또는 18인 [CnH2n-1O2]-; n이 10, 12, 14, 16 또는 18인 [CnH2n-3O2]-; n이 16 또는 18인 [CnH2n-5O2]-; 포스파티딜-콜린 이온; n = 0, 1, 2 또는 3인 [(CH)nH2O4P]- 중 하나 이상을 포함하고/거나;
    - 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: 실란 종, 규소-탄소 종, R1 및 R2가 메틸, 에틸, 프로필로부터 독립적으로 선택되고, n이 2 내지 10의 임의의 정수인 화학식 [OSiR1R2]n -에 기반한 폴리실록산 종 중 하나 이상을 포함하고/거나;
    - 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: 규소 종; 규소 산화물 종, 알루미늄-종, 알루미늄 산화물 종 및/또는 보론 종 및/또는 보론 산화물 종; 할로겐 종; 알칼리 산화물 종; 알칼리 토류 산화물 종 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 용기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: [C10H17O2]-, [C10H19O2]-, [C12H21O2]-, [C16H29O2]-, [C16H31O2]-, [C16H32O2]-, [C18H31O2]-, [C18H33O2]-, [C18H35O2]-, [PO3]-, [PH2O4]-, [CH3O4P]-, [C2H4O4P]- 중 하나 이상을 포함하고/거나;
    - 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: [SiC]-, [SiCH3O]-, [SiCH3O2]-, [SiC2H5O]-, [Si2CHO2]-, [SiC3H9O]-, [Si2C5H15O2]-, [Si3C5H15O4]- 중 하나 이상을 포함하고/거나;
    - 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: OH-, Al-, Si-, P-, Cl-, NaO-, AlO-, BO2 -, SiHO-, AlO2 -, SiO2 -, SiH5O2 -, Si3H3O2 -, Si2HO5 - 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 용기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 지질 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: [C10H19O2]-, [C12H21O2]-, [C16H29O2]-, [C16H31O2]-, 및 [C18H35O2]-을 포함하고/거나;
    - 규소-유기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: [SiCH3O]-, [SiCH3O2]-, [SiC2H5O]-, [SiC3H9O]-, 및 [Si2C5H15O2]-을 포함하고/거나;
    - 규소-무기 인자1은 이의 인자 특이적 MCR 로딩에서 하기 이온들: OH-, Si-, SiO2 -, SiH5O2 -, 및 Si3H3O2 -을 포함하는, 약학적 용기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, MCR 점수는 총 3, 4 또는 5개의 MCR-인자를 갖는 MCR을 사용하여 계산되는, 약학적 용기.
  11. 내표면 및 외표면을 포함하는 약학적 용기로서, 내표면의 적어도 일부는 코팅으로 코팅되고, 코팅된 내표면에 있어서 용기는 하기 조건들:
    - 광원 D65 및 2°옵서버(observer)를 사용하여 ASTM D 1003-13 표준에 따라 측정된 50% 미만, 또는 30% 미만의 LNP-인큐베이션된 헤이즈 값으로서, LNP-인큐베이션은 -80℃로의 동결 및 -80℃에서 4주 동안의 인큐베이션을 포함하는 것인 상기 헤이즈 값; 및/또는
    - DIN 55660-2 - 2011-12에 따라 측정된 적어도 105°의 물 접촉각
    중 하나 이상을 충족하는, 약학적 용기.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 유리 용기 또는 폴리머 용기인, 약학적 용기.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 하기 성질들:
    - 0.50 내지 10.0 mm, 바람직하게는 1.00 내지 4.00 mm의 벽 두께; 및/또는
    - 0.1 ml 내지 1000 ml, 바람직하게는 0.5 ml 내지 500 ml, 더욱 바람직하게는 1 ml 내지 250 ml, 더욱 바람직하게는 2 ml 내지 30 ml, 더욱 바람직하게는 2 ml 내지 15 ml, 더욱 바람직하게는 약 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml 또는 15 ml; 더욱 바람직하게는 5 내지 15 ml의 용기의 부피 용량
    중 하나 이상을 갖는, 약학적 용기.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 시린지, 카트리지, 앰풀 또는 유리 바이알인, 약학적 용기.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는
    - 50 내지 90 중량%의 SiO2, 및 3 내지 25 중량%의 B2O3를 포함하는 유리 조성물, 또는
    - 바람직하게는 55 내지 75 중량%의 SiO2, 및 11.0 내지 25.0 중량%의 Al2O3를 포함하는, 알루미노실리케이트를 포함하는 유리 조성물
    을 포함하는, 약학적 용기.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 70 내지 81 중량%의 SiO2, 1 내지 10 중량%의 Al2O3, 6 내지 14 중량%의 B2O3, 3 내지 10 중량%의 Na2O, 0 내지 3 중량%의 K2O, 0 내지 1 중량%의 Li2O, 0 내지 3 중량%의 MgO, 0 내지 3 중량%의 CaO, 0 내지 5 중량%의 BaO를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 72 내지 82 중량%의 SiO2, 5 내지 8 중량%의 Al2O3, 3 내지 6 중량%의 B2O3, 2 내지 6 중량%의 Na2O, 3 내지 9 중량%의 K2O, 0 내지 1 중량%의 Li2O, 0 내지 1 중량%의 MgO, 0 내지 1 중량%의 CaO를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 60 내지 78 중량%의 SiO2, 7 내지 15 중량%의 B2O3, 0 내지 4 중량%의 Na2O, 3 내지 12 중량%의 K2O, 0 내지 2 중량%의 Li2O, 0 내지 2 중량%의 MgO, 0 내지 2 중량%의 CaO, 0 내지 3 중량%의 BaO, 4 내지 9 중량%의 ZrO2를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 50 내지 70 중량%의 SiO2, 10 내지 26 중량%의 Al2O3, 1 내지 14 중량%의 B2O3, 0 내지 15 중량%의 MgO, 2 내지 12 중량%의 CaO, 0 내지 10 중량%의 BaO, 0 내지 2 중량%의 SrO, 0 내지 8 중량%의 ZnO, 0 내지 2 중량%의 ZrO2를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 55 내지 70 중량%의 SiO2, 11 내지 25 중량%의 Al2O3, 0 내지 10 중량%의 MgO, 1 내지 20 중량%의 CaO, 0 내지 10 중량%의 BaO, 0 내지 8.5 중량%의 SrO, 0 내지 5 중량%의 ZnO, 0 내지 5 중량%의 ZrO2, 0 내지 5 중량%의 TiO2를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 65 내지 72 중량%의 SiO2, 11 내지 17 중량%의 Al2O3, 0.1 내지 8 중량%의 Na2O, 0 내지 8 중량%의 K2O, 3 내지 8 중량%의 MgO, 4 내지 12 중량%의 CaO, 0 내지 10 중량%의 ZnO를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용기는 64 내지 78 중량%의 SiO2, 4 내지 14 중량%의 Al2O3, 0 내지 4 중량%의 B2O3, 6 내지 14 중량%의 Na2O, 0 내지 3 중량%의 K2O, 0 내지 10 중량%의 MgO, 0 내지 15 중량%의 CaO, 0 내지 2 중량%의 ZrO2, 0 내지 2 중량%의 TiO2를 포함하는 유리 조성물을 포함하는, 약학적 용기.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 원소 종 Si, C, O 및 H를 포함하는, 약학적 용기.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 적어도 55%의 탄소 함량을 갖는 적어도 하나의 층을 포함하는, 약학적 용기.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 적어도 하나의 층을 포함하고,
    코팅, 또는 코팅의 적어도 하나의 층은 하기 파라미터를 충족하는, 약학적 용기:
    [Si2C5H15O2 -]20/[Si2C5H15O2 -]80 ≥ x1[Si2C5H15O2-]
    상기 식에서, [Si2C5H15O2 -]20은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 20%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C5H15O2 -] 이온의 카운트수이고;
    [Si2C5H15O2 -]80은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 80%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C5H15O2 -]80 이온의 카운트수이고;
    x1[Si2C5H15O2-]는 1.2, 1.5, 2, 3, 5, 8, 또는 12이다.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 적어도 하나의 층을 포함하고,
    코팅의 적어도 하나의 층은 하기 파라미터(들)를 충족하는, 약학적 용기:
    [Si2C3H9O3 -]20/[Si2C3H9O3 -]80 ≥ x1[Si2C3H9O3-]; 및/또는
    [Si2C3H9O3 -]20/[Si2C3H9O3 -]80 ≤ x2[Si2C3H9O3-];
    상기 식에서,
    x1[Si2C3H9O3-]은 1.1, 바람직하게는 1.5, 더욱 바람직하게는 2, 더욱 바람직하게는 3이고;
    x2[Si2C3H9O3-]는 100, 바람직하게는 75, 더욱 바람직하게는 50, 더욱 바람직하게는 40, 더욱 바람직하게는 30, 더욱 바람직하게는 20, 더욱 바람직하게는 10, 더욱 바람직하게는 8, 더욱 바람직하게는 6, 더욱 바람직하게는 5, 더욱 바람직하게는 4이고,
    [Si2C3H9O3 -]20은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 20%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C3H9O3 -] 이온의 카운트수이고;
    [Si2C3H9O3 -]80은 스퍼터 건 빔이 유리 표면에 도달하는데 필요한 시간의 80%에서 TOF-SIMS에 의해 측정된 [Si2C3H9O3 -]80 이온의 카운트수이다.
  27. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 용기; 및
    - 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물
    을 포함하는, 충전된 약학적 용기.
  28. 제27항에 있어서, 지질-기반 담체 시스템 또는 지질 나노입자는 하기 화합물 부류들
    a.) 인지질; 및/또는
    b.) 선형 또는 분지형 알킬 사슬로 C24 위치에서 작용화된 콜레스테롤 또는 스테로이드로서, 선형 또는 분지형 알킬 사슬은 1 내지 50개의 C 원자를 포함하고, C24 위치는 IUPAC 명명법에 따라 정의되는 것인, 상기 콜레스테롤 또는 스테로이드; 및/또는
    c.) PEG-변형 지질; 및/또는
    d.) 양이온성 지질
    중 하나 이상을 포함하는, 충전된 약학적 용기.
  29. 제27항에 있어서, 약학적 조성물은 액체 또는 동결된 액체이고,
    a.) 1.05 mg/mL 내지 1.95 mg/mL의 인지질; 및/또는
    b.) 2.3 mg/mL 내지 4.3 mg/mL의 콜레스테롤; 및/또는
    c.) 0.56 mg/mL 내지 1.05 mg/mL의 PEG-변형 지질; 및/또는
    d.) 0.50 mg/mL 내지 9.40 mg/mL의 양이온성 지질
    을 포함하는, 충전된 약학적 용기.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 나노입자는 하기 성질들:
    Malvern zetasizer를 사용하여 동적 광 산란(DLS)으로 측정된
    i) 0.5 미만, 또는 0.1 이하의 다분산 지수(PDI) 값; 및
    ii) 50 nm 내지 200 nm, 또는 50 내지 100 nm의 z-평균 직경
    중 하나 이상을 특징으로 하는, 충전된 약학적 용기.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 RNA, 예를 들어, mRNA 또는 siRNA 또는 saRNA를 포함하는, 충전된 약학적 용기.
  32. 지질-기반 담체 시스템, 특히 지질 나노입자를 포함하는 약학적 조성물의 저장 및/또는 수송을 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 용기의 용도.
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